Маркерный принцип верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике хронического гастрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Парыгина Мария Николаевна

• Парыгина Мария Николаевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Парыгина Мария Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АТРОФИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА КАК МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН И ПРЕДИКТИВНЫЙ КРИТЕРИЙ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА ЖЕЛУДКА КИШЕЧНОГО ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Этиологические варианты атрофии слизистой оболочки желудка и

их роль в канцерогенезе

1.2. Подходы к диагностике атрофии слизистой оболочки желудка. Эволюция в понимании атрофии как морфологического феномена

1.3. Протоколы взятия биопсийного материала слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите

1.4. Оценка уровня согласия экспертов при диагностике хронического атрофического гастрита

1.5. Возможности использования иммуногистохимических маркеров в диагностике хронического атрофического гастрита

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования

2.2 Материалы исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Методы обеспечения оптимальной пробоподготовки. Получение ориентированных гистологических срезов

2.3.2. Гистологические и гистохимические методы исследования

2.3.3. Иммуногистохимические методы исследования

2.3.4. Методика оценки согласия экспертов при верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике хронического гастрита

2.3.5. Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика основной группы исследования

3.1.1. Хронический атрофический антрум-гастрит

3.1.2. Хронический атрофический мультифокальный гастрит

3.1.3. Атрофический пангастрит

3.1.4. Распределение диагностических случаев по показателям степени и стадии хронического гастрита в соответствии с Международной классификацией OLGA-system

3.2. Характеристика группы сравнения

3.2.1. Распределение диагностических случаев по показателям степени хронического гастрита в соответствии с Международной классификацией OLGA-system

3.3. Обоснование выбора иммуногистохимических маркеров, использованных для диагностики и предикции атрофии слизистой оболочки желудка

3.4. Результаты полуколичественной иммуногистохимической оценки белка CDX2 в характеристике состояния биоптатов слизистой оболочки желудка основной группы исследования

3.5. Результаты полуколичественной иммуногистохимической оценки белка CDX2 в характеристике интегрального состояния слизистой оболочки желудка

3.6. Оценка потенциала индекса белка CDX2 в качестве диагностического маркера хронического атрофического гастрита

3.7. Оценка потенциала индекса белка CDX2 в качестве диагностического маркера хронического атрофического гастрита при дефектах забора диагностического материала

3.8. Оценка потенциала индекса белка CDX2 в качестве предиктивного маркера хронического атрофического гастрита при дефектах забора диагностического материала

3.9. Оценка воспроизводимости диагностики стадии хронического

гастрита иммуногистохимическим методом

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркерный принцип верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике хронического гастрита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Атрофия слизистой оболочки желудка (СОЖ) является «стартовой площадкой», облигатно приводящей к опухолевому росту [93, 159, 160]. Атрофия СОЖ в современном представлении характеризуется возникновением количественного дефицита специализированных (желудочных) желез за счет их убыли или качественного дефицита с развитием метаплазии, что в определениях Международной группы экспертов Atrophy Club и классификации OLGAsystem получило обозначения неметапластической и метапластической атрофии соответственно. В отечественной литературе аналогом неметапластической атрофии является термин абсолютная атрофия, предложенный С.И. Мозговым [5].

Несмотря на наличие валидизированных эндоскопических систем оценки атрофии (классификация Kimura-Takemoto [158, 198]) и кишечной метаплазии (классификация EGGIM - эндоскопическая градация кишечной метаплазии желудка [65]), ведущим методом верификации ранних предраковых изменений СОЖ по-прежнему остается морфологическое исследование биопсийного материала [168, 174]. Однако рутинное исследование с окраской гистологических срезов гематоксилином и эозином (ГЭ) является недостаточно объективным: уровень диагностического согласия врачей-патологоанатомов при оценке наличия и градации атрофических изменений СОЖ низок, что указывает на сложность распознавания морфологического феномена [2, 6, 189].

Дополнительным фактором, затрудняющим диагностику атрофии СОЖ, выступает несоблюдение международного протокола биопсийного исследования, рекомендованного экспертной группой по изучению Helicobacter pylori (H. pylori) в положениях консенсуса Маастрихт V, c получением двух биоптатов из антрального отдела желудка на расстоянии 2 см от привратника по малой и большой кривизне, одного биоптата из угла желудка и двух биоптатов из тела желудка на расстоянии 8 см от розетки

кардии по малой и большой кривизне [128]. Сложность практической реализации существующего стандарта получения и исследования биопсийного материала является причиной отсутствия объективной оценки выраженности атрофических изменений СОЖ у конкретного пациента [16, 122]. Между тем, именно интегральная выраженность атрофии СОЖ, то есть стадия хронического атрофического гастрита, служит основанием для персонифицированной канцерпревенции: чем выше этот показатель, тем выше риск развития рака желудка кишечного типа - аденокарциномы [86, 87, 149].

Таким образом, объективная оценка стадии хронического гастрита представляется чрезвычайно важной задачей. Ее выполнение может быть обеспечено дополнительным использованием в ходе биопсийного исследования вспомогательных иммуногистохимических (ИГХ) маркеров -белков, ассоциированных с клеточной перестройкой в СОЖ.

Степень разработанности темы исследования. В литературе описан диагностический подход с использованием ИГХ маркеров для верификации, прежде всего, метапластической атрофии при хроническом гастрите [2]. В их числе отмечены CDX2, МиС2, CD10. Однако закономерности экспрессии маркеров с расчетом их валидности на этапах развития атрофического гастрита в настоящее время не описаны. Отсутствует интегральный диагностический подход, позволяющий проводить оценку стадии атрофического гастрита с использованием ИГХ метода. Для белка кишечной дифференцировки CDX2, который является наиболее универсальным маркером метапластической атрофии [35, 47, 172], не описаны в полной мере особенности экспрессии в СОЖ при различных градациях (стадиях) хронического гастрита. Неясным остается диагностическое и предиктивное значение появления экспрессии CDX2, то есть формирования белка, являющегося продуктом гена кишечной дифференцировки, в клетках желудочного эпителия при хроническом гастрите. Не разработан диагностический подход, позволяющий проводить оценку атрофических

изменений СОЖ в условиях несоблюдения протокола забора биопсийного материала.

Цель исследования. Разработка метода диагностики атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите с использованием иммуногистохимических маркеров для повышения информативности биопсийного исследования.

Задачи исследования:

1. Исследовать иммуногистохимический профиль абсолютной и метапластической атрофии на материале диагностических гастробиопсий, выполненных в соответствии с международными протоколами исследования.

2. Оценить возможность диагностики атрофии слизистой оболочки желудка на биопсийном материале, полученном при нарушении условий стандартизованного забора фрагментов слизистой оболочки желудка (нарушение международных протоколов взятия биоптатов), на основе иммуногистохимического определения белков, ассоциированных с метаплазией/атрофией.

3. С помощью статистической модели оценить валидность использования метода иммуногистохимических маркеров в диагностике атрофии при хроническом гастрите и проанализировать его воспроизводимость путем оценки согласия экспертов (каппа-статистика).

Научная новизна. В результате проведенного исследования уточнен характер продукции белка CDX2 в эпителиоцитах слизистой оболочки желудка при хроническом неатрофическом и атрофическом гастрите. Разработан способ полуколичественной ИГХ оценки белка CDX2, позволяющий оценивать и ранжировать интенсивность экспрессии CDX2 в слизистой оболочке желудка для определения выраженности атрофических изменений (патент RUS № 2758888, 2020). Продемонстрирована высокая валидность (чувствительность, специфичность) белка CDX2 как маркера атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите. Показана высокая предиктивная значимость индекса CDX2 в отношении прогнозной

оценки риска развития рака желудка кишечного типа (аденокарциномы) при верификации выраженной атрофии (III, IV стадия хронического гастрита).

Теоретическая и практическая значимость. Разработанная в рамках научно-квалификационной работы ориентационная адгезивная полоска для биопсийного материала (патент RUS № 188389, 2018) и способ ориентировки биоптатов с ее использованием (свидетельство государственной регистрации базы данных № 2021622487, 2021) позволяют повысить эффективность патоморфологического исследования материала эндоскопических биопсий слизистой оболочки желудка, а также степень согласованности диагностических заключений и могут быть использованы в практической работе.

Установлены особенности и описаны закономерности экспрессии ИГХ маркеров CDX2, MUC5AC, MUC6, SMA, CD10, Ki-67 в слизистой оболочке желудка при хроническом гастрите с наличием абсолютной и метапластической атрофии.

Разработанный способ полуколичественной ИГХ оценки белка CDX2 может использоваться в практической работе и научных исследованиях для оценки и ранжирования интенсивности экспрессии CDX2 в диагностическом материале, а также применяться для суррогатной оценки интегрального показателя атрофии слизистой оболочки желудка - стадии хронического гастрита.

Предиктивная статистическая модель, основанная на индексе полуколичественной ИГХ оценки белка CDX2 в трех точках слизистой оболочки желудка (большая кривизна антрального отдела, угол, большая кривизна тела), демонстрирует высокую валидность в отношении стратифицированной оценки риска развития рака желудка кишечного типа.

Способ оценки выраженности атрофии слизистой оболочки желудка на основании соотношения протяженности покровно-ямочного эпителия, не экспрессирующего MUC6, и глубоких отделов желез желудка, экспрессирующих MUC6, может быть использован в практической

деятельности патологоанатомических отделений для определения выраженности абсолютных атрофических изменений СОЖ антрального отдела в условиях недостаточно репрезентативного биопсийного материала.

Методология и методы исследования. В соответствии с целью и задачами дизайн соответствовал одномоментному исследованию методом поперечного среза. В качестве объектов исследования выступали биоптаты СОЖ, полученные от пациентов, предъявлявших диспепсические жалобы. Предмет исследования - морфологические изменения и продукция белков CDX2, МиС5АС, МиС6, SMA, CD10, Кь67 в слизистой оболочке желудка при хроническом гастрите, оцененная ИГХ методом.

В работе были использованы гистологический, гистохимический и ИГХ методы исследования с последующей обработкой полученных данных методами описательной и аналитической статистики с построением статистической модели.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Белок CDX2 является валидным маркером хронического атрофического гастрита при оценке полуколичественного иммуногистохимического индекса (CDX2CyMM). Использование индекса экспрессии CDX2сyмм в условиях соблюдения международного протокола забора биопсийного материала (OLGA-system) позволяет повысить качество диагностики атрофического гастрита стадии Ш-1У.

2. Разработанная предиктивная статистическая модель, основанная на уравнении простой логистической регрессии с оценкой полуколичественного иммуногистохимического индекса CDX2сyмм в гастробиоптатах из трех точек слизистой оболочки желудка, позволяет обеспечить высокий уровень информативности биопсийного исследования при нарушении протокола взятия биопсийного материала и с высокими валидностью и уровнем воспроизводимости стратифицировать риск развития рака желудка кишечного типа.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности и обоснованность результатов диссертационного исследования обеспечена достаточным объёмом выборок исследуемых групп, превышающим вычисленный минимальный объем выборки. Результаты научной работы получены с помощью широкого спектра гистологических, гистохимических и иммуногистохимических методов исследования; достоверность результатов последнего обеспечивается применением внешнего контроля при проведении реакций. Достоверность выводов подтверждена методами описательной статистики и критериями статистического анализа, выбранными в зависимости от типа данных и задач статистической обработки.

По теме диссертационного исследования опубликовано 16 печатных работ, из них в журналах, входящих в перечень рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций по специальности патологическая анатомия, - 5 статей, 6 публикаций (тезисы докладов) в зарубежном журнале, индексируемом в базах данных Web of science и Scopus. Получено 3 патента на изобретение, 1 патент на полезную модель, зарегистрировано 2 базы данных.

Результаты исследования доложены на научно-практических конференциях и конгрессах: 31 Европейском конгрессе патологов (Ницца, 2019), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека» (Челябинск, 2019), Форуме междисциплинарных исследований в области медицинских наук и технологий (FIRMST) (Москва, 2020), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2020), 32 Европейском конгрессе патологов и XXXIII Международном конгрессе международной академии патологии (в онлайн-формате, Глазго, 2020), 33 Европейском конгрессе патологов (в онлайн-формате, Гётеборг, 2021).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс (специалитет) кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «ОмГМУ» Минздрава России.

Грантовая поддержка. Работа выполнена при поддержке гранта «УМНИК» Омская область Фонда содействия инновациям №14020ГУ/2019 от 14.05.2019 «Разработка технологии обработки диагностического материала для раннего выявления злокачественных новообразований с использованием адгезивной подложки с перфоративными отверстиями на основе ацетата целлюлозы».

Работа выполнена при поддержке программы «СТАРТ» Фонда содействия инновациям №4102ГС1/68692 от 13.07.2021 «Разработка набора для ориентировки биопсийного материала для ранней диагностики злокачественных новообразований».

Личный вклад автора. Автором были выполнены следующие этапы работы: анализ публикаций по теме диссертационного исследования, систематический литературный обзор, сбор и группировка материалов гастробиопсий, ориентировка фрагментов биопсийного материала при заливке в парафин, формирование тканевых матриц, гистологическое, гистохимическое, ИГХ исследование, статистическая обработка и анализ полученных результатов, подготовка к публикации статей и заявок на получение патентов.

Структура и объем научно-квалификационной работы. Научно-квалификационная работа изложена на 219 страницах компьютерного текста. Состоит из введения (7 страниц), обзора литературы (34 страницы), описания материала и методов исследования (29 страниц), результатов собственных исследований (93 страницы), обсуждения результатов собственных исследований (23 страницы), заключения и выводов (4 страницы), практических рекомендаций (1 страница), списка литературы (23 страницы). Работа иллюстрирована 32 таблицами и 86 рисунками. Список литературы состоит из 206 источников, включающих 16 отечественных и 190 зарубежных публикаций.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. АТРОФИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА КАК МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН И ПРЕДИКТИВНЫЙ КРИТЕРИЙ

РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА ЖЕЛУДКА КИШЕЧНОГО ТИПА

1.1. Этиологические варианты атрофии слизистой оболочки желудка

и их роль в канцерогенезе

Рак желудка остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований по всему миру: по данным базы GLOBOCAN Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2020 году ему принадлежит пятое место в структуре онкологической заболеваемости и четвертое - в структуре смертности [91, 204]. Развитие рака на фоне неизмененной СОЖ составляет меньшую часть случаев заболевания, связанных с наследственными синдромами и раком желудка диффузного типа. Подавляющее же большинство случаев формирования опухоли приходится на спорадический рак желудка кишечного типа (аденокарциному), развитию которой предшествует персистирующее хроническое воспаление СОЖ - хронический гастрит [159]. Воспаление является фактором, приводящим к превращению недифференцированных клеток-предшественниц/стволовых клеток в раковые стволовые клетки, вовлеченные в развитие рака желудка как кишечного, так и диффузного типа [34,80, 85, 137].

Представления о каскаде канцерогенеза в желудке в его современном виде сформировал P. Correa в 1988 году [55, 75, 179]. В соответствии с каскадом Корреа, этапное формирование хронического неатрофического гастрита, атрофического гастрита, кишечной метаплазии и дисплазии эпителия ведет к аденокарциноме желудка. Таким образом, хронический

гастрит и атрофия желез в его исходе служат «стартовой площадкой», облигатно приводящей к опухолевому росту [59, 159, 160, 169].

Тот факт, что между начальной точкой каскада - хроническим неатрофическим гастритом - и формированием в финале аденокарциномы проходят десятилетия, создает возможность осуществления вторичной профилактики рака желудка, основанной на выявлении предраковых состояний и изменений слизистой оболочки, среди которых атрофии отводится определяющая роль [49, 51, 109]. Регулярное наблюдение за пациентами группы высокого риска является основой стратегии канцерпревенции и предотвращения смертности от рака желудка [77, 78, 164].

Атрофия (от греч. axpo9ia - отсутствие пищи, голодание, увядание) рассматривается как уменьшение объема морфологических структур органа и ткани, сопровождающееся снижением или полной утратой их функций [4, 159]. Являясь в ряде случаев физиологическим механизмом, приспособительным по своей сути, также атрофия выступает компонентом патологических процессов, в частности, служит этапом морфогенеза хронического гастрита любой этиологии.

Вклад различных этиологических факторов в развитие хронического неатрофического и, затем, атрофического гастрита неодинаков; наиболее часто развитие хронического воспаления СОЖ ассоциировано с микроорганизмом H. pylori [17, 48, 202]. Формирование атрофии при этом этиологическом варианте гастрита обусловлено, в первую очередь, свойствами самого микроорганизма: благодаря гену «островка патогенности» vacA и его продукту - токсину VacA - H. pylori способен индуцировать апоптоз в клетках эпителия СОЖ и тормозить их пролиферацию [101, 102, 103]. Механизм реализации подобного эффекта выяснен не до конца и, предположительно, связан с формированием селективных анионных мембранных каналов в присутствии белков ВАК и ВАХ либо с активацией цитохрома с [104, 176]. Сам по себе не провоцируя канцерогенез, H. pylori

вызывает персистирующее хроническое воспаление, приводящее к дисрегенераторным изменениям клеток эпителия желудка и накоплению в них мутаций [194]. Распространенность же нарушений клеточного обновления, морфологически проявляющихся кишечной метаплазией и атрофией, при H. pylori-ассоциированном гастрите чрезвычайно высока [162].

Формирование атрофии СОЖ характерно и для других этиологических вариантов хронического гастрита, однако в этих случаях опосредовано иными механизмами. Так, при аутоиммунном хроническом гастрите атрофию желез связывают с появлением антител к водород-калиевой аденозинтрифосфатазе (H+/K+ АТФ-аза), расположенной на париетальных клетках, и внутреннему фактору Касла [27, 48, 57, 95, 183]. Решающую роль в развитии аутоиммунных реакций играют CD4+ клетки, в частности, Th1, а гибель клеток и, следовательно, уменьшение числа желез опосредуется путями Fas рецептор (FasR) - Fas лиганд (FasL) и перфорин/гранзим B [146]. Аутоиммунные поражения также могут иметь вторичный характер и активироваться за счет молекулярной мимикрии между антигенами H. pylori и структурными белками париетальных клеток желудка. Длительно текущая хеликобактерная инфекция может спровоцировать появление желудочных CD4+ T-клеток, которые способны перекрестно реагировать с эпитопами, общими для желудочной Н+/К+-АТФазы и белков H. pylori [65, 193].

При рефлюксном гастрите атрофия, вероятнее всего, является следствием многократно рецидивирующего эрозирования СОЖ, связанного с повреждением ее лизолецитином в сочетании с соляной кислотой или желчными кислотами [29]. Аналогичный генез имеет и атрофия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Указанные этиологические факторы могут действовать независимо или содружественно с инфекцией H. pylori, провоцируя формирование атрофии и кишечной метаплазии [128].

С этиологическими вариантами хронического гастрита также связывают и преимущественную локализацию атрофических изменений слизистой оболочки. Так, воспаление, ассоциированное с H. pylori, затрагивает главным образом антральный отдел желудка, приводя к развитию атрофического антрум-гастрита [49]. Преимущественная локализация атрофических изменений в области тела желудка, как правило, связана с первичным аутоиммунным воспалением [27, 48, 57]. Однако существуют варианты, когда атрофические изменения слизистой оболочки регистрируются и в антральном отделе, и в теле желудка («мультифокальный атрофический гастрит»): как правило, это связано с длительно существующей хеликобактерной инфекцией и прогрессирующим проксимальным распространением изменений - «антрализацией» слизистой оболочки тела желудка - или с возникновением вторичного аутоиммунного поражения [49].

1.2. Подходы к диагностике атрофии слизистой оболочки желудка.

Эволюция в понимании атрофии как морфологического феномена

Предварительное суждение о наличии атрофии СОЖ нередко выносится врачом эндоскопической диагностики. В качестве параметров, указывающих на наличие этого феномена, может рассматриваться целый ряд признаков: диффузная, пятнистая и очаговая гиперемия слизистой оболочки, подчеркнутая/сглаженная складчатость, отечность, зернистость СОЖ, четко различимый сосудистый рисунок, схождение собирательных венул, отек желудочных полей, в том числе визуализируемый при контрастировании индигокармином, наличие ксантомы, полипа фундальных желез, плоских или приподнятых кровоточащих эрозивных дефектов, наложений гематина [64, 65]. Однако ни один из диагностических признаков не обладает одновременно и высокой чувствительностью, и высокой специфичностью и

не способен достоверно указать на наличие атрофических изменений слизистой оболочки антрального отдела или тела желудка [64].

В связи с этим ведущим методом диагностики атрофии СОЖ по-прежнему является морфологический метод. Применительно к СОЖ атрофия традиционно рассматривалась как утрата желез собственной пластинки [50, 55]. Однако такое определение, несмотря на кажущуюся простоту, показало себя недостаточно точным. Оно не предполагало указания на морфологический субстрат, замещающий нормальные железы, присущие каждому из отделов желудка. В качестве такового, как правило, рассматривались структуры экстрацеллюлярного матрикса, в частности, соединительнотканные волокна.

В 1989 году Р. Sipponen предложил под атрофией понимать не только абсолютный дефицит желез, но и их замещение метаплазированным эпителием [170]. В соответствии с этой точкой зрения, субстратом, замещающим специализированные железы, присущие каждому из отделов желудка, являются железы с кишечным фенотипом и желудочные железы, фенотипически не соответствующие отделу, в котором они расположены.

Согласуется с этой точкой зрения и современное определение атрофии слизистой оболочки желудка: по предложению Международной группы Atrophy Club, организованной патологоанатомами M. Rugge (Италия) и R. M. Genta (США), сегодня под атрофией принято понимать уменьшение числа желез, характерных для данной области слизистой оболочки [83, 86].

Изменение представлений о природе атрофии нашло отражение в выделении двух ее вариантов: истинной, неметапластической, и метапластической атрофии.

Истинная (неметапластическая, абсолютная) атрофия подразумевает уменьшение массы желез без изменений естественного состава железистого эпителия, то есть исчезновение желез с замещением их склерозированной собственной пластинкой слизистой оболочки [31]. В условиях хронического атрофического гастрита постоянно повреждающийся эпителий не способен к

полноценной регенерации, в связи с чем утраченные железы замещаются экстрацеллюлярным матриксом. При этом структура матрикса имеет особенности: отмечается гиперплазия ретикулярных и, в меньшей степени, эластических волокон и разрастание гладкомышечных элементов СОЖ [100].

Метапластическая атрофия выражается заменой железистого эпителия, присущего в норме определенному отделу желудка, железами из метаплазированных клеток эпителия [133, 174]. Термин «метаплазия» применяется по отношению к процессу, в результате которого стволовая или прогениторная клетка одной ткани, изменяя генетическую программу дифференцировки, становится предшественником другой ткани [90, 147]. В качестве вариантов метаплазии, возможных в СОЖ, рассматривают кишечную метаплазию, панкреатическую метаплазию и пилорическую/псевдопилорическую метаплазию (в теле желудка); наибольшую распространенность имеет кишечная метаплазия. Метапластическая атрофия. Кишечная метаплазия Под кишечной метаплазией понимают замещение эпителия желудка кишечным. В зависимости от клеточного состава эпителия и профиля экспрессируемых эпителиоцитами муцинов различают несколько типов кишечной метаплазии: полную тонко- или толстокишечную (тип 1А и 1В, соответственно), неполную кишечную, желудочный подвариант (тип ПА), неполную кишечную, тонкокишечный подвариант (тип 11В) и неполную кишечную, толстокишечный подвариант (тип III) [3, 70]. Сравнительная характеристика вариантов кишечной метаплазии отражена в таблице 1.

Таблица 1 - Классификация вариантов кишечной метаплазии на основании типа секретируемых муцинов (по С.И. Мозговому, 2004) [3]

Полная кишечная метаплазия Неполная кишечная метаплазия

Тонкокише чная (тип 1А) Толстокише чная (тип 1В) Желудочна я (тип 11А) Тонкокише чная (тип 11В) Толстокише чная (тип III)

бокаловидны е клетки + + + + +

тип экспрессируе мых муцинов сиаломуцин ы сульфомуци ны сиаломуци ны сиаломуцин ы сиаломуцин ы и сульфомуци ны

цилиндричес кие клетки - - + + +

тип экспрессируе мых муцинов нейтральны е гликопроте ины сиаломуцин ы сульфомуци ны

адсорбирую щие клетки + + - - -

каемчатые клетки + - - - -

клетки Панета + - - - -

Эволюцию кишечной метаплазии можно принципиально рассматривать с двух позиций.

Первый вариант предполагает поэтапное повышение уровня экспрессии CDX2 - белка, являющегося продуктом гена кишечной дифференцировки, -вначале приводящее к формированию «гибридного» варианта слизистой оболочки - гастроинтестинального фенотипа (кишечной метаплазии типа IIA (неполной желудочной метаплазии)), при котором светооптически определяется появление между клетками эпителия желудочного фенотипа бокаловидных клеток. При ИГХ исследовании выявляют наличие в цилиндрических клетках продукции MUC5AC, присущего клеткам покровно-ямочного эпителия желудка в норме.

По мере усиления продукции CDX2 фенотип трансформируется в пользу тонкокишечного; бокаловидные клетки сохраняются, а межу ними определяются высокие абсорбтивные цилиндрические клетки с хорошо определяемой на светооптическом уровне щеточной каемкой. При ИГХ

исследовании такие клетки демонстрируют утрату продукции MUC5AC, однако появление экспрессии CD10 на уровне щеточной каемки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парыгина Мария Николаевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аруин Л.И. Атрофический гастрит: проблемы обоснования морфологического диагноза (материалы к пересмотру международных классификаций - OLGA и ATROPHY CLUB) / Л.И. Аруин, А.В. Кононов, С.И. Мозговой // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии». -Самара, 2009. - С. 5-8.

2. Иммуногистохимическая детекция биомолекулярных маркеров метапластической атрофии слизистой оболочки в гастробиоптатах / А.В. Кононов, С.И. Мозговой, А.Г. Шиманская [и др.] // Архив патологии. -2014. - №6 (76). - С. 44-50.

3. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: классификация, методика детекции и сложности гистопатологической интерпретации с позиций современной практической гистохимии / С.И. Мозговой, Э.В. Яковлева, Д.А. Лининг, А.В. Кононов // Эксперим клин гастроэнтерол. -2004. - №1. - С. 114-126.

4. Клиническая патология: руководство для врачей / под ред. В. С. Паукова. - М.: Литтерра, 2018. - 768 с.

5. Мозговой С.И. Алгоритм определения типа кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка с помощью комбинированных гистохимических методов / С.И. Мозговой // Архив патологии. - 2009. - Т. 4. №71. - С. 46-47.

6. Молекулярно-клеточные основы предикции рака желудка. Опыт мультидисциплинарного исследования / А.В. Кононов, С.И. Мозговой, Е.Г. Поморгайло [и др.] // Уральский мед журнал. - 2017. - №4 (148). - С. 9-18.

7. Пат. 188389 Российская Федерация, МПК А 61 В 10/00. Полезная модель : №2018140444/18 : заявл. 15.11.18 : опубл. 09.04.19 / Кононов А. В., Мозговой С. И., Шиманская А. Г., Парыгина М. Н., Рубцов В. А.,

Керученко М. А., Панюшкин Л. В. ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. - 3 с.

8. Пат. 2711621Российская Федерация, МПК A61G01N 1/00. Изобретение : №2018108688/04 : заявл. 13.13.18 : опубл. 17.01.20 / Мозговой С. И., Кононов А. В., Рубцов В. А., Грищенко Р. К., Парыгина М. Н., Керученко М. А., Шиманская А. Г.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. - 3 с.

9. Пат. 2758888 Российская Федерация, МПК G01N 33/53 G01N 1/30 . Изобретение : № 2020143364 : заявл. 28.12.20 : опубл. 02.11.21 / Парыгина М. Н., Кононов А. В., Мозговой С. И., Шиманская А. Г., Остроглядова И. А.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. - 3 с.

10.Патолого-анатомическая диагностика болезней органов пищеварительной системы (класс XI МКБ-10). Клинические рекомендации RPS3.11 (2018) /

A.В. Кононов, С.И. Мозговой, А.Г. Шиманская. - М.: Практическая медицина, 2019. - 192 с.

11.Проблемы современной гастроэнтерологии: пищевод Барретта / О.В. Зайратьянц, Г.О. Зайратьянц, П.Р. Мовтаева // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - №2. - C. 9-16.

12. Российский пересмотр классификации хронического гастрита: воспроизводимость оценки патоморфологической картины / А.В. Кононов, С.И. Мозговой, А.Г. Шиманская [и др.] // Архив патологии. -2011. - Т. 4, №73. - С. 1104-1111.

13. Свидетельство №2020621879/20 : заявл. 05.10.20 : опубл. 14.10.20 / Рубцов

B. А., Мозговой С. И., Керученко М. А., Парыгина М. Н., Поморгайло Е. Г., Шиманская А. Г., Кононов А. В.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. - 11 с.

14. Сравнительная оценка способов ориентировки биопсийного материала слизистой оболочки желудка / М.Н. Парыгина, Е.Г. Поморгайло, А.Г. Шиманская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий.

Электронное издание. - 2020. - №1. -Публикация 3-10. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2020-1/3-10.pdf (дата

обращения: 26.08.2021). - Текст: электронный.

15.Стандартные технологические процедуры при проведении патолого-анатомических исследований. Клинические рекомендации RPS1.1(2016) / П.Г. Мальков, Г.А. Франк, М.А. Пальцев // М.: Практическая медицина, 2017. - 137 c.

16.Шиманская А.Г. Морфологические методы и экспертный подход при верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике атрофического гастрита / А.Г. Шиманская // Молодой ученый. - 2012. - №4. - С. 496-505.

17. A current clinical overview of atrophic gastritis / B. Annibale, G. Esposito, E. Lahner // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 14, №2. - P. 93102.

18.Altered expression of CDX-2, PDX-1 and mucin core proteins in "Ulcer-associated cell lineage (UACL)" in Crohn's disease / Y. Kaneko, T. Nakamura, M. Hayama [et al.] // Journal of molecular histology. - 2008. - Vol. 39, №2. -P. 161-168.

19. An audit of residual cancer burden reproducibility in a UK context / K. Naidoo, D.M. Parham, S.E. Pinder // Histopathology. - 2017. - Vol. 70, №2. - P. 217222.

20. Good staining quality ensuring the reproducibility of Ki67 assessment / Y.H. Wang, C.R. Lai, H.C. Lien, C.Y. Hsu // J Clin Pathol. - 2020. - Vol. 73, №7. -P. 413-417.

21.Analysis of the influence of Interleukin-1p gene polymorphism on gastric inflammatory response and precancerous lesions development in patients with functional dyspepsia / T.F. Rech, L.E. Mazzoleni, F. Mazzoleni [et al.] // Immunol Invest. - 2020. - Vol. №49, 5. - P. 585-596.

22.Association between IL-1B gene polymorphisms and Helicobacter pylori infection: a meta-analysis / H.Y. Ren, L.S. Wen, Y.H. Geng [et al.] // Microb Pathog. - 2019. - №137. - e103769.

23. Assessing CD 10 expression level and its prognostic impact in egyptian patients with urothelial carcinoma / M.T. Hussien, E. Helmy, T.M. Elsaba [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2020. - Vol. 21, №6. - P. 1573-1583.

24.Assessment run 48, CDX2 // Nordic Immunohistochemical Quality Control -2016. - P. 1-7. URL: https://www.nordiqc.org/downloads/assessments/83 39.pdf (access date: 26.08.2021). - Text : electronic.

25.Association of haplotypes of inflammation-related genes with gastric preneoplastic lesions in African Americans and Caucasians / J. Zabaleta, M.C. Camargo, M.D. Ritchie [et al.] // Int J Cancer. - 2011. - №128. - P. 668-675.

26.Association of Helicobacter pylori infection and host cytokine gene polymorphism with gastric cancer / M. Zeyaullah, A.M. AlShahrani, I. Ahmad // Can J Gastroenterol Hepatol. - 2021. -Vol. 2021. - e:8810620.

27. Autoimmune atrophic gastritis —pathogenesis, pathology and management / W.L. Neumann, E. Coss, M. Rugge, R.M. Genta // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - №10. - P. 529-541.

28.Barrett's esophagus and intestinal metaplasia / L. Zhang, B. Sun, X. Zhou [et al.] // Front Oncol. - 2021. - №11. - e630837.

29. Bile acids promote gastric intestinal metaplasia by upregulating CDX2 and MUC2 expression via the FXR/NF-kB signalling pathway / J.H. Yu, J.B. Zheng, J. Qi [et al.] // Int J Oncol. - 2019. - Vol. 54, №3. - P. 879-892.

30.Biopsy strategies for endoscopic surveillance of pre-malignant gastric lesions / A.C. de Vries, J. Haringsma, R.A. de Vries [et al.] // Helicobacter. - 2010. -№15. - P. 259-264.

31.British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of patients at risk of gastric adenocarcinoma / M. Banks, D. Graham, M. Jansen [et al.] // Gut. - 2019. - Vol. 68, №9. - P. 1545-1575.

32.Bronner M.P. Barrett's esophagus / M.P. Bronner // The Korean journal of Helicobacter and upper gastrointestinal research. - 2014. - Vol. 14, №3. -P. 131.

33.Busch M. Trefoil factor family peptides - friends or foes? / M. Busch, N. Dünker // Biomolecular Concepts. - 2015. - Vol. 6. №5-6. -P. 343-359.

34.Cancer stem cells - origins and biomarkers: perspectives for targeted personalized therapies / L. Walcher, A.K. Kistenmacher, H. Suo [et al.] // Front Immunol. - 2020. - №11. - P. 1280.

35. Caudal type homeoboxes as a driving force in Helicobacter pylori infection-induced gastric intestinal metaplasia / H.Y. Chen, Y. Hu, N.H. Lu, Y. Zhu // Gut Microbes. - 2020. - Vol. 12, №1. - P. 1-12.

36.CD10 marks non-canonical PPARy-independent adipocyte maturation and browning potential of adipose-derived stem cells / S. Chakraborty, W.K. Ong, W.W.Y. Yau [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2021, - Vol. 12, №1. - P. 109.

37.CD44 variant isoform 9 emerges in response to injury and contributes to the regeneration of the gastric epithelium / N. Bertaux-Skeirik, M. Wunderlich, E. Teal [et al.] // J Pathol. - 2017. - Vol. 242, №4. - P. 463-475.

38.CDX1/2 and KLF5 expression and epigenetic modulation of Sonic Hedgehog signaling in gastric adenocarcinoma / A.A. Samadani, N. Nikbakhsh, H. Taheri [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2019. - №3. - P. 1215-1222.

39.CDX1 confers intestinal phenotype on gastric epithelial cells via induction of stemness-associated reprogramming factors SALL4 and KLF5 / Y. Fujii, K. Yoshihashi, H. Suzuki [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. -Vol. 109, № 50. - P. 2058420589.

40.CDX1 expression induced by CagA-expressing Helicobacter pylori promotes gastric tumorigenesis / S.I. Choi, C. Yoon, M.R. Park [et al.] // Mol Cancer Res. - 2019. - Vol. 17, №11. - P. 2169-2183.

41.CDX2 as a prognostic marker in gastric cancer / M.A. Masood, A. Loya, M.A. Yusuf // Acta Gastroenterol Belg. - 2016. - Vol. 79, №2. - P. 197-200.

42.CDX2 expression is progressively decreased in human gastric intestinal metaplasia, dysplasia and cancer / Q. Liu, M. Teh, K. Ito [et al.] // Mod Pathol.

- 2007. - №20. - P. 1286-1297.

43.CDX2 inhibits epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer by modulation of Snail expression and P-catenin stabilisation via transactivation of PTEN expression / J.H. Yu, S. Li, Z.S. Xu [et al.] // Br J Cancer. - 2021. - Vol. 124, №1. - P. 270-280.

44.CDX2 protein expression in colorectal cancer and its correlation with clinical and pathological characteristics, prognosis, and survival rate of patients / S. Asgari-Karchekani, M. Karimian, T. Mazoochi [et al.] // J Gastrointest Cancer.

- 2020. - Vol. 51, №3. - P. 844-849.

45.Cdx2 regulates patterning of the intestinal epithelium / S. Grainger, J.G. Savory, D. Lohnes // Dev Biol. - 2010. - №339. - P. 155-165.

46.CDX2 regulation by the RNA-binding protein MEX3A: impact on intestinal differentiation and sternness / B. Pereira, S. Sousa, R. Barros [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2013. - Vol. 41, №7. - P. 3986-99.

47.Chawengsaksophak K. Cdx2 animal models reveal developmental origins of cancers / K. Chawengsaksophak // Genes (Basel). - 2019. - Vol. 10, №11. - P. 928.

48. Chronic atrophic gastritis: a review / Y. Li, R. Xia, B. Zhang, C. Li // J Environ Pathol Toxicol Oncol. - 2018. - Vol. 37, №3. - P. 241-259.

49. Chronicles of a cancer foretold: 35 years of gastric cancer risk assessment / M. Rugge, R.M. Genta, D.Y. Graham [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65, №5. - P. 721-725.

50.Classification and grading of gastritis. The updated Sydney system. International Workshop on the Histopathology of gastritis, Houston 1994 / M. F. Dixon, R. M. Genta, J. H. Yardley // Am J Surg Pathol. -1996. - Vol. 20. -P. 1161-1181.

51.Clinicopathological features and prognosis of developed gastric cancer based on the diagnosis of mucosal atrophy and enlarged folds of stomach by double-

contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography / N. Yamamichi, T. Shimamoto, C. Hirano [et al.] // Clin J Gastroenterol. - 2021. - Vol. 14, №4. -P. 947-954.

52.Columnar metaplasia in three types of surgical mouse models of esophageal reflux / F. Terabe, S. Aikou, J. Aida [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. -2017. - Vol. 4, №1. - P. 115-123.

53. Construction and analysis of tissue microarrays in the era of digital pathology: a pilot study targeting CDX1 and CDX2 in a colon cancer cohort of 612 patients / S. Nolte, I. Zlobec, A. Lugli [et al.] // J Pathol Clin Res. - 2017. - Vol. 3, №1. -P. 58-70.

54.Control of intestinal promoter activity of the cellular migratory regulator gene ELMO3 by CDX2 and SP1 / M. Coskun, M. Boyd, J. Olsen, J.T. Troelsen // J Cell Biochem. - 2010. - Vol. 109, №6. - P. 1118-1128.

55.Correa P. Chronic gastritis: a clinico-pathological classification / P. Correa // Am Journal Gastroenterol. - 1988. - №83. - P. 504-509.

56.Current and potential biomarkers in gastric cancer: a critical review of the literature / R.A. de Mello, G.A. Amaral, N.M. Neves [et al.] // Future Oncol. -2021. - Jul 22. Epub ahead of print.

57. Current perspectives in atrophic gastritis / E. Lahner, L. Conti, B. Annibale, V.D. Corleto // Curr Gastroenterol Rep. - 2020. - Vol. 22, №8. - P. 38.

58.Defining the intestinal stem cell niche for tissue engineering and disease modeling / S.W. Kim, A. Banerjee, A. Starchenko [et al.]. - Reis, Encyclopedia of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Academic Press, 2019. - PP. 375-385.

59.Diagnosis: gastric intestinal metaplasia - what to do next? / D.Y. Graham, M. Rugge, R.M. Genta // Curr Opin Gastroenterol. - 2019. - Vol. 35, №6. - P. 535-543.

60.Diagnosis and management of gastric intestinal metaplasia: current status and future directions/ R.J. Huang, A.Y. Choi, C.D. Truong [et al.] // Gut Liver. -2019. - Vol. 13, №6. - P. 596-603.

61. Differential expression of miRNA-146a and miRNA-155 in gastritis induced by Helicobacter pylori infection in paediatric patients, adults, and an animal model / A.C. Cortés-Márquez, S. Mendoza-Elizalde, F. Arenas-Huertero [et al.] // BMC Infect Dis - 2018. - №18. -P. 463.

62.Effect of biopsy site on detection of gastric cancer high-risk groups by OLGA and OLGIM stages / Y.I. Kim, M.C. Kook, S.J. Cho [et al.] // Helicobacter. -2017. -Vol. 22, №6. - e12442.

63.Effects of long-term aspirin use on molecular alterations in precancerous gastric mucosa in patients with and without gastric cancer / Y. Michigami, J. Watari, C. Ito [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, №1. - e13384.

64.Endoscopic diagnosis of gastric mucosal atrophy: multicenter prospective study / S. Nomura, K. Ida, S. Terao [et al.] // Digestive Endoscopy. - 2014. - Vol. 6, № 26. - P. 709-719.

65.Endoscopic Kyoto classification of Helicobacter pylori infection and gastric cancer risk diagnosis / O. Toyoshima, T. Nishizawa, K. Koike // World J Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, №5. - P. 466-477.

66.Epithelial regeneration after gastric ulceration causes prolonged cell type alterations / E. Aihar, A.L. Matthis, R.A. Karns [et al.] // Cell Molec Gastroent Hepatol. - 2016. - №2. - P. 625-647.

67. Essential and redundant functions of caudal family proteins in activating adult intestinal genes / M.P. Verzi, H. Shin, L.L. Ho [et al.] // Molecular and cellular biology. - 2011. - Vol. 31, №10. - P. 2026-2039.

68.Expression of Cdx1 and Cdx2 mRNAs and relevance of this expression to differentiation in human gastrointestinal mucosa —with special emphasis on participation in intestinal metaplasia ofthe human stomach / T. Mizoshita, K. Inada, T. Tsukamoto [et al.] // Gastric Cancer/ - 2001. - №4. - P. 185-191.

69.Expression of CDX2 protein in gastric mucosa with intestinal metaplasia and gastric carcinoma / S. Sandhya, C.F. Mathew, K.T. Jisha // Indian Journal of Pathology and Oncology. -2015. - Vol. 2, №3. - P. 150-157.

70. Expression of GCRG213p, LINE-1 endonuclease variant, significantly different in gastric complete and incomplete intestinal metaplasia / X. Duan, H. Lian, J. Li [et al.] // Diagn Pathol. - 2019. - Vol. 14, №1. - 61.

71.Expression of the gut-enriched Krüppel-like factor (Krüppel-like factor 4) gene in the human colon cancer cell line RKO is dependent on CDX2 / D.T. Dang, C.S. Mahatan, L.H. Dang [et al.] // Oncogene. - 2001. - Vol. 20, №35. - P. 4884-4890.

72.Extending the functions of the homeotic transcription factor Cdx2 in the digestive system through nontranscriptional activities / J.N. Freund, I. Duluc, J.M. Reimund [et al.] // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, №5. - P. 1436-1443.

73.Factors associated with the progression of gastric intestinal metaplasia: a multicenter, prospective cohort study / S.A.V. Nieuwenburg, M.C. Mommersteeg, E.L. Eikenboom [et al.] // Endosc. Int. Open. - 2021. - №9. -E297-E305.

74. Faller G. Immunological and morphogenic basis of gastric mucosa atrophy and metaplasia / G. Faller, T. Kirchner // Virchows Arch. - 2005. - №446. - P. 1-9.

75.From Sidney to OLGA: an overview of atrophic gastritis / P. Crafa, M. Russo, C. Miraglia [et al.] // Acta Biomed. - 2018. - Vol. 89, №8. - P. 93-99.

76. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis / J. Wang, L. Xu, R. Shi [et al.] // Digestion. -2011. - №83. - P. 253-260.

77.Gastric cancer: epidemiology, biology, and prevention: a mini review / K. Lyons, L.C. Le, Y.T. Pham [et al.] // Eur J Cancer Prev. - 2019. - Vol. 28, №5. - P. 397-412.

78.Gastric cancer prevention strategies: a global perspective / L.H. Eusebi, A. Telese, G. Marasco [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 35, №9. -P. 1495-1502.

79. Gastric cancer prevention targeted on risk assessment: Gastritis OLGA staging / M. Rugge, K. Sugano, C. Scarpignato [et al.] // Helicobacter. - 2019. - Vol. 24, №2. - e12571.

80. Gastric cancer stem cells: mechanisms and therapeutic approaches / Y. Fu, P. Du, J. Zhao [et al.] // Yonsei Med J. - 2018. -Vol. 59, №10. - P. 1150-1158.

81. Gastric endoscopy in the 21st century: appropriate use of an invasive procedure in the era of non-invasive testing / D.Y. Graham, M. Kato, M. Asaka // Dig Liver Dis. - 2008. - №40. -P. 497-503.

82.Gastric intestinal metaplasia in mucosa adjacent to gastric cancers is rarely associated with the aneuploidy that is characteristic of gastric dysplasia or cancer / R. Zhang, P.S. Rabinovitch, A.N. Mattis [et al.]// Am J Surg Pathol. -2021. -Jun 7. Epub ahead of print.

83.Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading / M. Rugge, P. Correa, M.F. Dixon [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2002. - Vol. 16, №7. - P. 1249-1259.

84.Gastric PDX-1 expression in pancreatic metaplasia and endocrine cell hyperplasia in atrophic corpus gastritis / M. Buettner, A. Dimmler, A. Magener [et al.] // Mod Pathol. - 2004. - №17. - P. 56-61.

85. Gastric stem cell and cellular origin of cancer / M. Hata, Y. Hyakawa, K. Koike // Biomedicines. - 2018. - Vol. 6, №4. - P. 100-109.

86.Gastritis: the clinico-pathological spectrum / M. Rugge, E. Savarino, M. Sbaraglia [et al.] // Dig Liver Dis. - 2021. -S1590-8658(21)00100-6. Epub ahead of print.

87. Gastritis: update on etiological features and histological practical approach / G. Pennelli, F. Grillo, F. Galuppini [et al.] // Pathologica. - 2020. - Vol. 112, №3. - P. 153-165

88.Genetic alterations in gastric cancer associated with Helicobacter pylori infection / C.I. Rivas-Ortiz, Y. Lopez-Vidal, L.J.R. Arredondo-Hernandez, G. Castillo-Rojas // Front Med (Lausanne). - 2017. - №4 - P. 47.

89.Genta R.M. Editorial: the post-Helicobacter stomach—not the same for cohorts and individuals / R.M. Genta // Aliment Pharmacol Ther. - 2018. - №47. - P. 846-847.

90.Giroux V. Metaplasia: tissue injury adaptation and a precursor to the dysplasia-cancer sequence / V. Giroux, A.K. Rustgi // Nat Rev Cancer. - 2017. - Vol. 17, №10. - P. 594-604.

91.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2021. - Vol. 71, №3. -P. 209-249.

92.Goldenring J.R. Pyloric metaplasia, pseudopyloric metaplasia, ulcer-associated cell lineage and spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia: reparative lineages in the gastrointestinal mucosa / J.R. Goldenring // J Pathol. - 2018. -Vol. 245. №2. - P. 132-137.

93. Graham D.Y. Guilt by association: intestinal metaplasia does not progress to gastric cancer / D.Y. Graham, W.Y. Zou // Curr Opin Gastroenterol. - 2018. -Vol. 34, №6. - P. 458-464.

94. Graham D.Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits / D.Y. Graham // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148, №4. -P. 719-731.

95. Hall S.N. Autoimmune gastritis / S.N. Hall, H.D. Appelman // Arch Pathol Lab Med. - 2019. - Vol. 143, №11. - P. 1327-1331.

96.Hansson G.C. Mucins and the microbiome / G.C. Hansson // Annu Rev Biochem. - 2020. - №89. - P. 769-793.

97.Helicobacter pylori and cytokine gene variants as predictors of premalignant gastric lesions / A. Negovan, M. Iancu, E. Fülop, C. Banescu // World J Gastroenterol. - 2019. - Vol. 25, №30. - P. 4105-4124.

98.Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis / H.N. Chen, Z. Wang, X. Li, Z.G. Zhou // Gastric Cancer. - 2016. - №19. - P. 166-175.

99.Helicobacter pylori infection induces a reversible expression of the CDX2 transcription factor protein in human gastric epithelium / M. Vauhkonen, H. Vauhkonen, P. Sipponen // Scand J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43, №8. - P. 915-921.

100. Helicobacter pylori infection promotes epithelial-to-mesenchymal transition of gastric cells by upregulating LAPTM4B / S. Zhou, H. Chen, P. Yuan[et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2019. - Vol. 514, №3. - P. 893-900.

101. Helicobacter pylori VacA, a distinct toxin exerts diverse functionalities in numerous cells: An overview / N. Chauhan, A. Chin, Y. Tay [et al.] // Helicobacter. - 2019. - Vol. 24, №1. - e12544.

102. Helicobacter pylori vacA genotype is a predominant determinant of immune response to Helicobacter pylori CagA / A. Link, C. Langner, W. Schirrmeister [et al.] // World J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23, №26. - P. 4712-4723.

103. Helicobacter pylori vacuolating toxin and gastric cancer / M.S. McClain, A.C. Beckett, T.L. Cover // Toxins (Basel). - 2017. - Vol. 9, №10. - P. 316.

104. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin induces apoptosis via activation of endoplasmic reticulum stress in dendritic cells / J.M. Kim, J.S. Kim, N. Kim [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2015. - №30. - P. 99-108.

105. High-risk individuals for gastric cancer would be missed for surveillance without subtyping of intestinal metaplasia / S. Isajevs, S. Savcenko, I. Liepniece-Karele [et al.] // Virchows Arch. - 2021. - Epub ahead of print, 2021 May 14.

106. Histology for pathologists / ed. S.E. Mills. - Philadelphia: Wolters Kluwer, 2020. - 3155 p.

107. Impact of the angulus biopsy for the detection of gastric preneoplastic conditions and gastric cancer risk assessment / M. Varbanova, T. Wex, D. Jechorek [et al.] // J Clin Pathol. - 2016. - №69. - P. 19-25.

108. Immunohistochemical expressions of MUC2, MUC5AC, and MUC6 in normal, Helicobacter pylori infected and metaplastic gastric mucosa of children

and adolescents / J.S. Park, J.S. Yeom, J.H. Seo [et al.] // Helicobacter. - 2015.

- №20. - P. 260-268.

109. Incidence of gastric cancer in the USA during 1999 to 2013: a 50-state analysis / Z. Wang, D.Y. Graham, A. Khan [et al.] // Int J Epid. - 2018. - Vol. 47, №3. - P. 966-975.

110. Increased Listeria monocytogenes dissemination and altered population dynamics in Muc2-deficient mice / T. Zhang, J. Sasabe, K. Hullahalli [et al.] // Infect Immun. - 2021. - Vol. 89, №4. - e00667-20.

111. Interobserver variability in application of the revised Sydney classification for gastritis / J. Guarner, R. Herrera-Goepfert, A. Mohar [et al.] // Hum Pathol.

- 1999. - Vol. 30, № 12. - P. 1431-1434.

112. Interobserver variation in histopathological assessment of Helicobacter pylori gastritis / O. Aydin, R. Egilmez, T. Karabacak [et al.] // World J Gastroenterol. - 2003. - №9. - P. 2232-2235.

113. Interobserver variation in the histopathological scoring of Helicobacter pylori related gastritis / X.Y. Chen, R.W.M. van der Hulst, M.J. Bruno [et al.] // J Clin Pathol. - 1999. - №52. - P. 612-615.

114. Interleukin-1ß and Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in pediatric patients with Helicobacter pylori-associated chronic gastritis / S.H. Barakat, M.A. Meheissen, S.M. El-Gendi [et al.] // J Trop Pediatr. - 2021. -Vol. 67, №3. - fmab061.

115. Jaslove J.M. Smooth muscle: a stiff sculptor of epithelial shapes / J.M. Jaslove, C.M. Nelson // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2018. - Vol. 373, №1759. - e20170318.

116. Johansson M.E.V. Encyclopedia of immunobiology. The mucins / M.E.E. Johansson, G.C. Hansson. - London: Academic Press, 2016. - PP. 381-388.

117. Kadivar M. Assessment of Ki67 in breast cancer: a comparison between the eye-10 method, stepwise counting strategy, and international system of ki67 evaluation / M. Kadivar, F. Aram // Iran J Pathol. -2020. - Vol. 15, №1. - P. 13-18.

118. Kappa statistic to measure agreement beyond chance in free-response assessments / M. Carpentier, C. Combescure, L. Merlini, T.V. Perneger // BMC Med Res Methodol. - 2017. - Vol. 17, №1. - P. 62-70.

119. Ki67 index and mitotic count: correlation and variables affecting the accuracy of the quantification in endocrine/neuroendocrine tumors / W. Huang, C. Nebiolo, K. Esbona [et al.] // Ann Diagn Pathol. - 2020. - №48. - e151586.

120. La structure des mucines conditionne les propriétés viscoélastiques des gels de mucus [Gel-forming mucins structure governs mucus gels viscoelasticity] / B. Demouveaux, V. Gouyer, M. Magnien [et al.] // Med Sci (Paris). - 2018. -Vol. 34, №10. - P. 806-812.

121. Lack of association between gene polymorphisms of Angiotensin converting enzyme, Nod-like receptor 1, Toll-like receptor 4, FAS/FASL and the presence of Helicobacter pylori-induced premalignant gastric lesions and gastric cancer in Caucasians / J. Kupcinskas, T. Wex, J. Bornschein [et al.] // BMC Med. Genet. - 2011. - №12. - P. 112.

122. Lash J.G. Adherence to the Sydney System guidelines increases the detection of Helicobacter gastritis and intestinal metaplasia in 400738 sets of gastric biopsies / J.G. Lash, R.M. Genta //Aliment Pharmacol Ther. - 2013. -Vol. 38, №4. - P. 424-31.

123. Lesions indefinite for intraepithelial neoplasia and OLGA staging for gastric atrophy / M. Fassan, M. Pizzi, F. Farinati [et al.] //Am J Clin Pathol. - 2012. -№137. - P. 727-732.

124. Lgr5-expressing chief cells drive epithelial regeneration and cancer in the oxyntic stomach / M. Leushacke, S.H. Tan, A. Wong [et al.] // Nat Cell Biol. -2017. - Vol. 19, №7. - P. 774-786.

125. Long-term follow-up of gastric precancerous lesions in a low GC incidence area / N. Chapelle, M. Péron, L. Quénéhervé [et al.] // Clin Transl Gastroenterol. - 2020. - Vol. 11, №12. - e00237.

126. Loss of CDX2 expression is associated with poor prognosis in colorectal cancer patients / J.M. Bae, T.H. Lee, N.Y. Cho [et al.] // World J Gastroenterol.

- 2015. - Vol. 21, №5. - P. 1457-1467.

127. Making a tissue microarray / M. Koo, J.M. Squires, D. Ying, J. Huang // Methods Mol Biol. - 2019. - №1897. - P. 313-323.

128. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C.A. O'Morain [et al.] // Gut.

- 2017. - Vol. 66, №1. - P. 6-30.

129. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) / M. Dinis-Ribeiro, M. Areia, A.C. de Vries [et al.] // Endoscopy. -2012. - Vol. 44, №1. - P. 74-94.

130. Maulbecker C.C. The oncogenic potential of deregulated homeobox genes / C.C. Maulbecker, P. Gruss // Cell Growth Differ. - 1993. - №4. - P. 431-441.

131. Membrane metalloendopeptidase // The human protein atlas: website. -Access mode: free. - URL: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000196549-MME (access date: 26.08.2021). - Text: electronic.

132. Metaplastic cells in the stomach arise, independently of stem cells, via dedifferentiation or transdifferentiation of chief cells / M.D. Radyk, J. Burclaff, S.G. Willet, J.C. Mills // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 54, №4. - P. 839843.

133. Meyer A.R. Injury, repair, inflammation and metaplasia in the stomach / A.R. Meyer, J.R. Goldenring // J Physiol. - 2018. - Vol. 596, №17. - P. 38613867.

134. MicroRNA-92a-1-5p increases CDX2 by targeting FOXD1 in bile acids-induced gastric intestinal metaplasia / T. Li, H. Guo, H. Li [et al.] - Gut. -2019. - №68. - P. 1751-1763.

135. Molecular alterations in gastric intestinal metaplasia / P. Jonaitis, L. Kupcinskas, J. Kupcinskas // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, №11. - P. 5758.

136. Molecular alterations in gastric preneoplastic lesions and early gastric cancer / S. Battista, M.R. Ambrosio, F. Limarzi [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, №13. - e6652.

137. Molecular carcinogenesis of gastric cancer: Lauren classification, mucin phenotype expression, and cancer stem cells / N. Oue, K. Sentani, N. Sakamoto [et al.] // Int J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 24, №7. - P. 771-778.

138. Molecular ontogeny of the stomach in the catshark Scyliorhinus canicular / O. Gon?alves, R. Freitas, P. Ferreira [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, №1. -P. 586.

139. MUC1 mucin: a putative regulatory (checkpoint) molecule of T cells / B. Agrawal, N. Gupta, J.D. Konowalchuk // Immunol. - 2018. - №9. - P. 2391.

140. MUC1 story: great expectations, disappointments and the renaissance / M.S. Syrkina, Y.S. Vassetzky, M.A. Rubtsov // Curr Med Chem. - 2019. - Vol. 26, №3. - P. 554-563.

141. Muc2 mucin and nonmucin microbiota confer distinct innate host defense in disease susceptibility and colonic injury / A. Leon-Coria, M. Kumar, M. Workentine [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 11, №1. -P. 77-98.

142. Muc5b is required for airway defence / M.G. Roy, A. Livraghi-Butrico, A.A. Fletcher [et al.] // Nature. - 2014. - №505. - P. 412-416.

143. Mucin-1 // UniProt: website. - Access mode: free. - URL: https://www.uniprot.org/uniprot/P15941 (access date: 26.08.2021). - Text: electronic.

144. Mucins, mucus, and goblet cells / J. Ma, B.K. Rubin, J.A. Voynow // Chest. - 2018. - Vol. 154, №1. - P. 169-176.

145. Murine models of gastric corpus preneoplasia / C.P. Petersen, J.C. Mills, J.R. Goldenring // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2017. - №3. - P. 11-26.

146. New insights into immune mechanisms underlying autoimmune diseases of the gastrointestinal tract / A. Di Sabatino, M.V. Lenti, P. Giuffrida [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2015. - Vol. 14, №12. - P. 1161-1169.

147. Nomura S. Mind the gap: crossing boundaries to establish reparative metaplasia / S. Nomura, J.R. Goldenring // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. -2018. - Vol. 6, №4. - P. 468-469.

148. Observer agreement on the grading of gastric atrophy / G.J. Offerhaus, A.B. Price, J. Haot [et al.] // Histopathology. - 1999. - №34. - P. 320-325.

149. OLGA staging for gastritis: a tutorial / M. Rugge, P. Correa, F. Di Mario [et al.] // Dig Liver Dis. - 2008. - №40. - P. 650-658.

150. Pancreatic acinar cells—a normal finding at the gastroesophageal junction?: data from a prospective central European multicenter study / N.I. Schneider, W. Plieschnegger, M. Geppert [et al.] // Virchows Arch. - 2013. - Vol. 463, №5. -P. 643-650.

151. Pancreatic acinar cell metaplasia in autoimmune gastritis / N.C. Jhala, M. Montemor, D. Jhala [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2003. - №127. - P. 854857.

152. Particular morphological features in the diagnosis of pediatric Helicobacter pylori gastritis: a morphometry-based study / A.T. Domsa, D. Gheban, C. Lazär [et al.] // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9, №11. - P. 3639-3650.

153. Patterns of gastric atrophy in intestinal type gastric carcinoma / H.M. el-Zimaity, H. Ota, D.Y. Graham [et al.] // Cancer. - 2002. - №94. - P. 14281436.

154. Petrou G. Mucins as multifunctional building blocks of biomaterials / G. Petrou, T. Crouzier // Biomater Sci. - 2018. - Vol. 6, №9. - P. 2282-2297.

155. Proliferation and differentiation of gastric mucous neck and chief cells during homeostasis and injury-induced metaplasia / J. Burclaff, S.G. Willet, J.B. Saenz, J.C. Mills // Gastroenterology. - 2020 - Vol. 158, №3. - P. 598609.

156. Pseudopyloric metaplasia is not associated with the development of gastric cancer / E. Dilaghi, F. Baldaro, E. Pilozzi [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2021. - Jul 27. Epub ahead of print.

157. Pyloric and foveolar type metaplasia are important diagnostic features in Crohn's disease that are frequently missed in routine pathology / S. Meditskou, A. Grekou, A. Toskas [et al.] // Histol Histopathol. - 2020. - Vol. 35, №6. - P. 553-558.

158. Quach D.T. Assessment of endoscopic gastric atrophy according to the Kimura-Takemoto classification and its potential application in daily practice / D.T. Quach, T. Hiyama // Clin Endosc. - 2019. - Vol. 52, №4. - P. 321-327.

159. Raza M. Atrophic Gastritis / M. Raza, H. Blatt. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing - 2020. - 354 p.

160. Recent guidelines on the management of patients with gastric atrophy: common points and controversies / T. Matysiak-Budnik, M.C. Camargo, M.B. Piazuelo, M. Leja // Dig Dis Sci. - 2020. - Vol. 65, №7. - P. 1899-1903.

161. Regulation of gastric smooth muscle contraction via Ca2+-dependent and Ca2+-independent actin polymerization / S. Mahavadi, A.D. Nalli, H. Wang [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, №12. - e0209359.

162. Responses of gastric epithelial stem cells and their niche to Helicobacter pylori infection / J. Wizenty, F. Tacke, M. Sigal // Ann Transl Med. - 2020. -Vol. 8, №8. - P. 568-578.

163. Reversibility of atrophic gastritis and intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradication - a prospective study for up to 10 years / Y.J. Hwang, N. Kim, H.S. Lee [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2018. - №47. - P. 380-390.

164. Review: prevention and management of gastric cancer / M. Venerito, A.C. Ford, T. Rokkas, P. Malfertheiner // Helicobacter. - 2020. - Vol. 25. - Suppl 1:e12740.

165. Role of CD10 marker in differentiating malignant thyroid neoplasms from benign thyroid lesions (immunohistochemical & histopathological study) / S.M.

Gabal, M.M. Salem, R.R. Mostafa, S.M. Abdelsalam // Open Access Maced J Med Sci. - 2018. - Vol. 6, №12. - P. 2295-2300.

166. Role of Helicobacter pylori-induced antralization in gastric carcinogenesis and its implications in clinical practice / Z.N. Ye, R. Zhang, X.X. He, H.H.X. Xia // Explor Res Hypothesis Med. - 2019. - Vol. 4, №3. - P. 43-51.

167. Role of metaplasia during gastric regeneration / E. Teal, M. Dua-Awereh, S.T. Hirshorn, Y. Zavros // Am J Physiol Cell Physiol. - 2020. - Vol. 319, №6.

- C947-C954.

168. Secondary prevention of gastric cancer: merging the endoscopic atrophic border with OLGA staging / M. Rugge, D. Sacchi, D.Y. Graham, R.M. Genta // Gut. - 2020. - Vol. 69, №6. - P. 1151-1152.

169. Shichijo S. Characteristics and predictors of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication / S. Shichijo, Y. Hirata // World J Gastroenterol. - 2018. -Vol. 24, №20. - P. 2163-2172.

170. Sipponen P. Atrophic gastritis as a premalignant condition / P. Sipponen // Ann Med. - 1989. - №21. - P. 287-290.

171. Smooth muscle actin isoforms: a tug of war between contraction and compliance / R. Arnoldi, A. Hiltbrunner, V. Dugina [et al.] // Eur J Cell Biol. -2013. - Vol. 92, №6-7. - P. 187-200.

172. SOX2 interferes with the function of CDX2 in bile acid-induced gastric intestinal metaplasia / T. Yuan, Z. Ni, C. Han [et al.] // Cancer Cell Int. - 2019.

- №19. - P. 24.

173. Spasmolytic polypeptide expressing metaplasia (SPEM) to pre-neoplasia in H. felis-infected mice / S. Nomura, S. Baxter, T. Yamaguchi [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127, №2. - P. 582-594.

174. Spotlight: gastric intestinal metaplasia / S.C. Shah, S. Gupta, D. Li [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, №3. - P. 704.

175. Staging of intestinal- and diffuse-type gastric cancers with the OLGA and OLGIM staging systems / S.J. Cho, I.J. Choi, M.C. Kook [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - №38. - P. 1292-1302.

176. Status of kinases in Epstein-Barr virus and Helicobacter pylori coinfection in gastric cancer cells / C. Sonkar, T. Verma, D. Chatterji [et al.] // BMC Cancer.

- 2020. - Vol. 20, №1. - P. 925.

177. Stromal CD10 expression in breast cancer correlates with tumor invasion and cancer stem cell phenotype / T. Louhichi, H. Saad, M.B. Dhiab [et al.] // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, 1. - P. 49.

178. Study the expression of CD10 in prostate carcinoma and its correlation with various clinicopathological parameters / L. Singh, N. Marwah, N. Bhutani [et al.] // Iran J Pathol. - 2019. - Vol. 14, №2. - P. 135-145.

179. Surveillance of premalignant gastric cardia lesions: a population-based prospective cohort study in China / J. Gu, S. Xie, S. Wang [et al.] // Int J Cancer. - 2021. - Jun 28. Epub ahead of print.

180. Synchronously multiple gastric adenocarcinomas with intestinal mucin phenotype in a patient not infected with Helicobacter pylori, showing a gastritis-like appearance / K. Kishimoto, K. Shibagaki, A. Itawaki [et al.] // Intern Med. - 2020. - Vol. 59, №24. - P. 3155-3159.

181. The K-statistics approach to epidemiology / G. Kaniadakis, M.M. Baldi, T.S. Deisboeck [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, №1. - e19949.

182. The caudal-related homeodomain protein Cdx1 inhibits proliferation of intestinal epithelial cells by downregulation of D-type cyclins / J. Lynch, E.R. Suh, D.G. Silberg [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - №275. - P. 4499-4506.

183. The changing face of chronic autoimmune atrophic gastritis: an updated comprehensive perspective / S. Massironi, A. Zilli, A. Elvevi, P. Invernizzi //Autoimmun Rev. - 2019. - Vol. 18, №3. - P. 215-222.

184. The corpus-predominant gastritis index can be an early and reversible marker to identify the gastric cancer risk of Helicobacter pylori-infected nonulcer dyspepsia / H.C. Cheng, Y.C. Tsai, H.B. Yang [et al.] // Helicobacter.

- 2017. -Vol. 22, №4. - e12385.

185. The development of spasmolytic polypeptide/TFF2-expressing metaplasia (SPEM) during gastric repair is absent in the aged stomach / A.C. Engevik, R.

Feng, E. Choi [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2016. - №2. - P. 605-624.

186. The diverse roles of the mucin gene cluster located on chromosome 11p15.5 in colorectal cancer / G.L. Gan, J. Liu, W.J. Chen [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2020. - №8. - P. 514.

187. The effect of incisura angularis biopsy sampling on the assessment of gastritis stage / S. Isajevs, I. Liepniece-Karele, D. Janciauskas [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - №26. - P. 510-513.

188. The miR-17-92 cluster as a potential biomarker for the early diagnosis of gastric cancer: Evidence and literature review / H. Li, Q. Wu, T. Li [et al.] // Oncotarget. - 2017. - №8. -P. 45060-45071.

189. The orientation of gastric biopsy samples improves the inter-observer agreement of the OLGA staging system / B. Cotruta, C. Gheorghe, R. Iacob [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. - 2017. -№4. - P. 351-356.

190. The significance of E266K polymorphism in the NOD1 gene on Helicobacter pylori infection: an effective force on pathogenesis? / B. Kara, H. Akkiz, F. Doran [et al.] // Clin. Exp. Med. - 2009. - №10. - P. 107-112.

191. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis / L.G. Capelle, A.C. de Vries, J. Haringsma [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2010. - №71. - P. 1150-1158.

192. The transition from gastric intestinal metaplasia to gastric cancer involves POPDC1 and POPDC3 downregulation / R. Gingold-Belfer, G. Kessler-Icekson, S. Morgenstern [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, №10. - P. 5359.

193. Toh B.H. Diagnosis and classification of autoimmune gastritis / B.H Toh // Autoimmun Rev. - 2014. - Vol. 13, № 4. - P. 459-462.

194. Toh J.W.T. Pathways of gastric carcinogenesis, Helicobacter pylori virulence and interactions with antioxidant systems, vitamin C and phytochemicals / J.W.T. Toh, R.B. Wilson // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, №17. - P. 6451.

195. Transduced caudal-type homeobox (CDX) 2/CDX1 can induce growth inhibition on CDX-deficient gastric cancer by rapid intestinal differentiation / C. Nakayama, N. Yamamichi, S. Tomida [et al.] // Cancer Sci. - 2018. -№109(12). - P. 3853-3864.

196. Treatment of Helicobacter pylori infection in atrophic gastritis / E. Lahner, M. Carabotti, B. Annibale // World J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24, №22. -P. 2373-2380.

197. Ulceration induces a novel epidermal growth factor-secreting cell lineage in human gastrointestinal mucosa / N.A. Wright, C.M. Pike, G. Elia // Digestion. -1990. - Vol. 46 (Suppl 2). - P. 125-133.

198. Updated Kimura-Takemoto classification of atrophic gastritis / S.M. Kotelevets, S.A. Chekh, S.Z. Chukov // World J Clin Cases. - 2021. - Vol. 9, №13. - P. 3014-3023.

199. Usefulness of OLGA and OLGIM system not only for intestinal type but also for diffuse type of gastric cancer, and no interaction among the gastric cancer risk factors / C.Y. Yun, N. Kim, J. Lee [et al.] // Helicobacter. - 2018. -Vol. 23, №6. - e12542.

200. Validation of residual cancer burden as prognostic factor for breast cancer patients after neoadjuvant therapy / H.D. Müller, F. Posch, C. Suppan [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2019. - Vol. 26, №13. - P. 4274-4283.

201. Vlahopoulos S.A. Aberrant control of NF-kB in cancer permits transcriptional and phenotypic plasticity, to curtail dependence on host tissue: molecular mode / S.A. Vlahopoulos // Cancer Biology & Medicine. - 2017. -Vol. 14, 3. - P. 254-270.

202. Waldum H. Gastritis, Gastric Polyps and Gastric Cancer / H. Waldum, R. Fossmark // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, №12. - P. 6548.

203. WHO Classification of Tumours. Digestive System Tumours / I. A. Cree [et al.] - 5th ed. - IARC, 2019. - 635 p.

204. World cancer report / ed. C.P. Wild, E. Weiderpass, B.W. Stewart - L: WHO Press, 2020. - 613 p.

205. Yamashita M.S.A. Mucin 2 (MUC2) promoter characterization: an overview / M.S.A. Yamashita, E.O. Melo // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 374, №3. - P. 455-463.

206. Yang J. Identification of novel biomarkers, MUC5AC, MUC1, KRT7, GAPDH, CD44 for gastric cancer / J. Yang // Med Oncol. - 2020. - Vol. 37, №5. - P. 34.