Гистопатологический, иммуногистохимический и экспертный методы верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике хронического гастрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Шиманская, Анна Геннадьевна

• Шиманская, Анна Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шиманская, Анна Геннадьевна

Введение.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Биопсийная диагностика хронического атрофического гастрита как основа персонификации риска развития рака желудка кишечного типа

1.1 Атрофия слизистой оболочки как стартовая площадка канцерогенеза в желудке.

1.2 Современные подходы к морфологической диагностике хронического гастрита.

1.3 Особенности клеточного обновления в условиях атрофии слизистой оболочки желудка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Формирование массива выборки диагностических случаев для оценки пригодности материала гастробиопсии пересмотра Международной классификации ОЬОА-8уз1еш.

2.2 Экспертный метод верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике хронического гастрита.

2.3 Обоснование использования методов каппа-статистики при анализе результатов работы групп экспертов при оценке атрофии.

2.4 Оценка параметров валидности признаков атрофии слизистой оболочки желудка (молекулярных и клеточных мишеней) путем расчета чувствительности/специфичности и иммуногистохимических маркеров атрофии. Терминология.

2.5 Дизайн исследования оценки чувствительности и специфичности гистологических, гистохимических и иммуногистохимических маркеров атрофии.

2.6 Гистохимические методы.

2.7 Иммуногистохимические методы.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Гистопатологическая и иммуногистохимическая характеристика основных форм хронического гастрита.

3.1 Хронический поверхностный гастрит.

3.1.1 Гистопатологическая характеристика хронического поверхностного гастрита.

3.1.2 Гистохимическая характеристика хронического поверхностного гастрита.

3.1.3 Иммуногистохимическая характеристика хронического поверхностного гастрита.

3.2 Хронический атрофический антрум-гастрит.

3.2.1 Гистопатологическая характеристика хронического атрофического антрум-гастрита.

3.2.2 Гистохимическая характеристика хронического атрофического антрум-гастрита.

3.2.3 Иммуногистохимическая характеристика хронического атрофического антрум-гастрита.

3.3 Хронический атрофический мультифокальный гастрит.

3.3.1 Гистопатологическая характеристика хронического атрофического мультифокального гастрита.

3.3.2 Гистохимическая характеристика хронического атрофического мультифокального гастрита.

3.3.3. Иммуногистохимическая характеристика хронического атрофического мультифокального гастрита.

3.4 Хронического атрофический пангастрит.

3.4.1 Гистопатологическая характеристика хронического атрофического пангастрита

3.4.2 Гистохимическая характеристика хронического атрофического пангастрита.

3.4.3 Иммуногистохимическая характеристика хронического атрофического пангастрита.

Глава 4. Репрезентативность материала гастробиопсий для использования определения стадии хронического гастрита по Российскому пересмотру классификации хронического гастрита OLGA-system

4.1 Общая характеристика группы

4.2 Дефекты протокола забора биопсийного материала

4.3 Несоответствия гистологических препаратов стандартам Российского пересмотра OLGA-system в результате нарушения технологии обработки биопсийного материала.

Глава 5. Экспертный метод оценки воспроизводимости атрофии слизистой оболочки желудка (стадии хронического гастрита) по критериям Российского пересмотра OLGA-system.

Глава 6. Маркерный принцип идентификации атрофии слизистой оболочки желудка: валидность гистохимических и иммуногистохимических признаков/маркеров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гистопатологический, иммуногистохимический и экспертный методы верификации атрофии слизистой оболочки желудка в биопсийной диагностике хронического гастрита»

Актуальность исследования

Атрофия слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите является стартовой площадкой в многокаскадном процессе канцерогенеза [63]. Интегральная морфологическая оценка степени выраженности атрофических процессов рассматривается в качестве ведущего прогностического фактора риска рака желудка кишечного типа [78, 82].

Группа европейских и американских патологов и гастроэнтерологов, объединившихся в ассоциации Atrophy Club и OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment), предложила оценивать интегральный показатель атрофических изменений слизистой оболочки желудка в качестве персонифицированного риска канцерогенеза, обозначив этот показатель стадией хронического гастрита. Стадия хронического гастрита (0-IV) стала ключевой характеристикой новой его классификации - OLGA system [121, 122] .

Однако внедрению Международной классификации OLGA-system препятствует громоздкая система количественного анализа морфологических изменений и отсутствие визуального аналога градации атрофии. Коллективом кафедры патологической анатомии Омской государственной медицинской академии была предложена модификация OLGA-system, утвержденная III съездом Российского общества патологоанатомов и получившая название Российского пересмотра Международной классификации OLGA-system [4].

В повседневной практике врача-патологоанатома идентификация атрофии осложнена неоднозначной интерпретацией морфологических признаков [13]. Далеко не всегда исследуемый фрагмент слизистой оболочки желудка является репрезентативным (информативным) в связи с ограничениями технического характера, обусловленными существующей в отечественном здравоохранении практикой забора материала при фиброгастроскопии. Актуальным является и поиск дополнительных фенотипических критериев атрофии - разработка молекулярных и клеточных мишеней.

Цель исследования. Оценка возможностей и ограничений методов верификации атрофии слизистой оболочки желудка для улучшения качества биопсийной диагностики хронического атрофического гастрита.

Задачи исследования

1. Оценить пригодность текущего биопсийного материала в рутинной практике анализа материалов гастробиопсии для внедрения в диагностику принципов Российского пересмотра Международной классификации OLGAsystem.

2. Проанализировать применение Российского пересмотра Международной классификации OLGA-system в практике методом оценки согласия экспертов (каппа Коэна).

3. Оценить параметры валидности признаков метапластической и абсолютной атрофии слизистой оболочки желудка (молекулярных и клеточных мишеней) для разработки маркерного принципа детекции атрофии при хроническом гастрите.

Научная новизна

Обозначены причины ограничения применения современной классификации хронического гастрита для патоморфологической верификации атрофии слизистой оболочки желудка, установлены и рубрифицированы причины неинформативности гастробиоптатов. Выявлены причины недостаточной эффективности обучения практикующих врачей-патологоанатомов современным гистологическим классификациям хронического гастрита и разработан многоуровневый учебно-методический комплекс, облегчающий получение врачом умений и навыков для внедрения системы Российского пересмотра Международной классификации OLGAsystem. Определены высоко валидные (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность, отношения правдоподобия результата) гистологические и гистохимические критерии - молекулярные и клеточные мишени для диагностики хронического атрофического гастрита.

Практическая значимость

Учебно-методический комплекс «Многоуровневый визуальный тренажер диагностики/распознавания атрофии слизистой оболочки желудка» с использованием созданной компьютерной базы данных существенно оптимизировал обучение патологоанатомов современным подходам морфологической диагностики хронического атрофического гастрита.

Внедрение результатов исследования

Учебно-методический комплекс «Многоуровневый визуальный тренажер диагностики/распознавания атрофии слизистой оболочки желудка» и собранная база данных (коллекция изображений и гистологических препаратов) для обучения врачей-патологоанатомов методам оценки атрофии слизистой оболочки желудка внедрена в практику дополнительного профессионального образования по специальности патологическая анатомия (тематическое усовершенствование 72 часа). Работа поддержана грантом УМНИК Федерального государственного бюджетного учреждения «Фонд содействия развитию малых форм предприятия в научно-технической сфере» №14179 «Разработка и апробация модуля для мониторинга риска развития рака желудка» (в соавторстве с Мозговым С.И., Новиковым Д.Г. и Маркеловой М.В.).

Апробация работы

Основные положения работы были доложены и представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения.

Вопросы экологической патологии. Современные методы морфологической диагностики в патологоанатомической практике», Миасс , 28-31 мая 2008 года; Юбилейной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, 22 апреля 2010 года; заседаниях Омской областной общественной организации «Ассоциация патологоанатомов», Омск, 20 октября 2010 года, 26 января 2012 года; ежегодной научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора A.C. Зиновьева «Зиновьевские чтения», Омск, 29 октября 2010 года; III научной конференции молодых ученых Омской Государственной Медицинской Академии, Омск, 7-8 февраля 2011 года; Всероссийской научной школе «Превентивная медицина: вызовы XXI века», Омск, 14-15 ноября 2011 года; Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и нутрициологии», Омск, 16 марта 2012 года.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повседневная практика гастробиопсии, а также морфологического исследования гастробиоптатов в 95,97% диагностических случаев не соответствует требованиям Российского пересмотра Международной классификации OLGA-system. Это не позволяет достичь целевого показателя системы - детекции и персонифицированной оценки выраженности атрофии слизистой оболочки желудка как стартовой площадки опухолевого роста при хроническом гастрите.

2. Традиционные дидактические приемы, использованные для внедрения принципов Российского пересмотра Международной OLGA-system в практику патологоанатомических исследований гастробиоптатов, продемонстрировали низкие уровни согласия экспертов-патологоанатомов (обучающихся), быструю утрату созданных компетенций, обусловленную низкой выживаемостью знаний и, как следствие, низкий уровень воспроизводимости диагностической системы.

Эффективность внедрения может быть обеспечена созданием современных обучающих систем с использованием референтной базы данных и модульного принципа обучения.

3. Альтернативным подходом к определению наличия атрофии слизистой оболочки и ее выраженности (стадия хронического гастрита) является разработка маркерного принципа (признак/маркер) с расчетом чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного результата, отношения правдоподобия положительного результата (параметры валидности), который может быть положен в основу создания панели диагностических белков клеточной дифференцировки, маркерных признаков кишечной метаплазии и др. Предпочтительность такого подхода основывается на высоких показателях критерия согласия (к—>1,0) патологоанатомов-экспертов, оценивавших не гистологическую структуру, а маркерный признак.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 3 в журналах по перечню ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 50 рисунками. Список цитированной литературы включает 157 источников, в том числе 38 отечественных и 119 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Шиманская, Анна Геннадьевна

выводы

1. При оценке валового патоморфологического материала гастробиопсий на предмет возможности применения стандартов, заданных Российским пересмотром Международной классификации хронического гастрита ОЬОА-8уз1ет из 9312 диагностических случаев (21 156 биоптатов) пригодны оказались 4,03% (375 диагностических случаев).

2. Причины, препятствующие внедрению современной классификационной системы, подразделяются на 2 группы: нарушения стандарта (протокола) эндоскопического забора биопсийного материала (до 54,34%) и нарушения технологии обработки материала гастробиопсии в патологоанатомическом отделении (до 33,19%).

3. При бинарном принципе оценки «есть атрофия/нет атрофии» практикующие патологоанатомы (эксперты) показали уровень критерия согласия, соответствующий 0,636, вполне сопоставимый с аналогичным показателем группы международных экспертов, дававших оценку классификации ОЬОА-8уз1ет, а также показателю критерия согласия ведущих российских патологов, оценивавших Российский пересмотр Международной классификации ОЬОА-8у81ет. Все значения коэффициентов находятся в одном интервале - от 0,61 до 0,8, что соответствует градации хорошей степени согласованности.

4. Применение традиционных приемов, используемых в дополнительном профессиональном образовании, продемонстрировало низкую эффективность: значение каппа-коэффициента после обучения снизилось.

5. Учебно-методический комплекс «Многоуровневый визуальный тренажер диагностики/распознавания атрофии слизистой оболочки желудка» с использованием референтной базы данных позволил существенно повысить критерий согласия, (увеличение взвешенной каппы Коэна с 0,226 до 0,436), что соответствует умеренному уровню согласованности и обеспечивает воспроизводимость классификационной системы.

6. Оценка маркерного признака - наличие бокаловидных клеток (кишечная метаплазия с молекулярной мишенью МИС2 или без нее) выявила максимальный критерий согласия экспертов к—»1 (метод невзвешенной каппы Коэна), что служит обоснованием для использования маркерного принципа с целью детекции атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите.

7. Разработка маркерного принципа (детекция молекулярных и клеточных мишеней с оценкой их валидности) позволяет выделить молекулы-кандидаты для последующей разработки диагностической панели биомаркеров атрофии слизистой оболочки желудка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспроизводимость практикующими врачами-патологоанатомами Российского пересмотра Международной классификации ОЬОА-8уз1еш для оценки стадии хронического гастрита свидетельствует о необходимости обучения врачей-патологоанатомов. Использованные традиционные технологии обучения малоэффективны. В связи с этим, разработан многоуровневый учебно-методический комплекс с использованием когнитивной графики и тестового курса, направленный на формирование у обучающегося диагностической компетентности - умение поставить диагноз «Хронический атрофический гастрит» с определением стадии 0-1У.

Возможно, альтернативным методом детекции атрофии слизистой оболочки желудка является принцип «молекулярной и клеточной мишени» -признака/маркера. Те признаки/маркеры, которые обладают высокой валидностью, могли бы составить диагностическую панель для верификации стадии хронического гастрита.

На сегодняшний день существует возможность индивидуализировать прогноз в отношении развития рака желудка кишечного типа путем оценки стадии хронического гастрита. Существующие современные классификационные подходы проанализированы в многочисленных исследовательских работах, путем определения межэкспертного согласия. В этих исследованиях в качестве экспертов выступали ведущие специалисты в области патоморфологической диагностики заболеваний желудка. В нашем исследовании проведена оценка воспроизводимости результатов практикующих врачей-патологоанатомов, для которых анализ гастробиоптатов является лишь одной из многочисленных составляющих рутинной работы.

Достигнутый общий уровень согласия, соответствующий хорошей степени согласованности работы патологов, позволяет считать приемлемым широкое использование разработанной визуально-аналоговой шкалы оценки градации атрофии и стадии хронического гастрита в практической деятельности. Однако внедрение в практическую деятельность Российского пересмотра Новой Международной классификации ОЬОА-8уБ1ет сопряжено с необходимостью обучения врачей патологоанатомов, что особенно важно в отношении стажированных «опытных» патологов, показавших меньшее согласие в эксперименте.

Использованные технологии обучения практикующих врачей новым принципам классификации малоэффективны, в связи с чем предложено компьютерное автоматизированное обучение врачей-патологоанатомов по идентификации морфологических предикторов рака желудка с использованием когнитивной графики и тестового курса.

Разработанный общеобучающий блок предусматривает обучение и самоконтроль, имеющие многоуровневую организацию. Несколько уровней разработаны в связи с особенностями индивидуального восприятия обучающихся, в частности графических элементов. Каждому уровню соответствует определенная цель. В итоге использование метода эффективно формирует у обучающегося компетенции целостного подхода - постановка стандартизированного патологоанатомического диагноза хронического гастрита. Это позволит индивидуализировать прогноз в отношении риска развития рака желудка кишечного типа на основании исследования гастробиоптатов с признаками хронического атрофического гастрита.

Проведенное исследование по оценке возможности внедрения принципов современных морфологических классификаций в практику общественного здравоохранения показало несоответствие современных подходов к морфологической диагностике хронического гастрита и реализации задачи по скринингу атрофического гастрита. Таким образом, очевидна невозможность обеспечения качественного патоморфологического диагноза «Хронический атрофический гастрит», а это влечет за собой невозможность его мониторинга, следовательно, рака желудка кишечного типа.

Качество патологоанатомической диагностики во многом зависит от специалистов эндоскопической диагностики, которые осуществляют выбор места для биопсии, само взятие материала и его фиксацию. Отсутствие системы, алгоритма выполнения биопсии (малое количество гастробиоптатов, пренебрежение необходимыми топографическими точками биопсирования), отсутствие маркировки материала, небрежная фиксация материала - все это, в значительной степени, обесценивает результаты патологоанатомического исследования, а подчас являются причиной неинформативных патоморфологических заключений. При организации количественного микроскопического исследования возрастает роль стандартизации техники изготовления препаратов.

Решение задач организации обеспечения стандартизированного эндоскопического и патологоанатомического исследования гастробиоптатов позволит проводить не только оценку риска, но и вторичную профилактику рака желудка, повысить качество диагностики атрофии слизистой оболочки желудка, то есть атрофического гастрита, стать фундаментальной основой изучения эпидемиологии этого заболевания в России, уменьшить социальные потери от такого распространенного онкологического заболевания, каким является рак желудка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шиманская, Анна Геннадьевна, 2012 год

1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии: Учебное пособие. М.: Медицина, 2002. - 240с.

2. Аруин Л.И., Капуллер J1.JI., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, JI.JI. Капуллер,

3. B.А.Исаков // Москва: «Триада-Х», 1998. 496с.

4. Аруин Л.И. Атрофический гастрит: проблемы обоснования морфологического диагноза (материалы к пересмотру международных классификаций OLGA и ATROPHY CLUB) / Л.И. Аруин, A.B. Кононов,

5. C.И. Мозговой // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии». -Самара, 2009. С. 5-8.

6. Аруин Л.И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения / Л.И. Аруин, A.B. Кононов, С.И. Мозговой // Архив патологии. 2009. - № 4 - С. 11-18.

7. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка // Рос. Журнал гастроэнтерологии.- 2002. Т12, №3. - С.7 - 14.

8. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа С, 2001.-392с.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.-459с.

10. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / под ред. И.Н. Денисова, К. И. Сайткулова. 3-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -288 с.

11. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции / Международные рекомендации третьей конференции Европейской группы по изучению H.pylori, 2005г. // клин.фармакология и терапия. 2006. №15 (1). С. 32-45.

12. Кононов A.B. Болезни желудка / Гастроэнтерология. Болезни взрослых // под ред. Л.А.Лазебника и П.Л. Щербакова. М.: МК. - 2011. -С.480 - 495.

13. Кононов A.B. Морфогенез атрофии слизистой оболочки желудка как основа фенотипа хронического гастрита / A.B. Кононов, С.И. Мозговой, М.В. Маркелова, А.Г. Шиманская // Архив патологии. 2011. - № 3. - С. 2631.

14. Кононов A.B. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori / A.B. Кононов// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - Т. 9, №5. - С. 15-22.

15. Кононов A.B. Российский пересмотр классификации хронического гастрита: воспроизводимость оценки патоморфологической картины / A.B. Кононов, С.И. Мозговой, А.Г. Шиманская и др. // Архив патологии. 2011. -№4. - С. 52 - 56.

16. Кононов A.B. Воспаление как основа Helicobacter pylori -ассоциированных болезней / A.B. Кононов // Архив патологии. 2006. -Том, №5. -с. 3-10.

17. Кононов A.B. Полиморфизм генов цитокинов человека и штаммов бактерии при Helicobacter pylori-инфекции и в условиях эрадикации / A.B. Кононов, Е.Г. Поморгайло, Е.А. Потрохова, М.Л. Филипенко // Вестник РАМН. 2009. - №. 4(58) - С. 27 - 30.

18. Кононов A.B. Генетическая регуляция воспаления и фенотип Helicobacter pylori-ассоциированного хронического гастрита // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «100-летие

19. Российского общества патологоанатомов». Санкт-Петербург, 2009. - С. 164- 165.

20. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия.- М.: Мир, 1969.

21. Маев И.В. Кишечная метаплазия СОЖ в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему Маев И.В., Зайратьянц О.В, Кучерявый Ю.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - №4. - С. 38-48.

22. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. Ленинград: «Медицина», 1969.- 423с.

23. Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996.-544с.

24. Мозговой С.И. Алгоритм определения типа кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка с помощью комбинированных гистохимических методов / С.И. Мозговой // Архив патологии. 2009. - № 4 - С. 46-47.

25. Мозговой С.И. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: от природы феномена к прогнозу / С.И. Мозговой // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2009. - № 3. - С. 5-9.

26. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Эпидемиология рака желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002, т.12№3.-с 18-26.

27. Патология: учебник: в 2 т. / под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - Т. 1. - 512с.

28. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс. М., 1962. - 962с.

29. Предрак и рак желудка / Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. и др. К.: Книга плюс, 2001. - 232 с.

30. Предраковые состояния / Под ред. P.J1. Картера. М.: Медицина, 1987.- 432с.

31. Сапожников А.Г., Доросевич А.Е. Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство. Смоленск: САУ, 2000.-476с.

32. Склянская O.JL, Лапина Т.Л., Атрофический гастрит, вызванный Helicobacter pylori, как предраковое заболевание // Архив патологии.- 2004. №6. С57-60.

33. Чернин В.В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: Руководство для врачей.— М.: Мед. информ. агентство, 2010.— 528с.

34. Чернин В.В. Хронический гастрит. — Тверь: Триада, 2006. —304с.

35. Хронический гастрит / Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, В.А. Исаков, Э.П. Яковенко. Амстердам, 1992. -362с.

36. Шпигель А. С. Доказательная медицина. Перспектива для гомотоксикологии. Монография. М.: Арнебия, 2004. 224с.

37. A proinflammatory genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma / J.C. Machado et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125, №2. - P.364-371.

38. A systematic review of meta-analyses on gene polymorphisms and gastric cancer risk / F. Gianfagna et al. // Current genomics. 2008. - Vol. 9, № 6. - P.:361-374.

39. Altman D.G. Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity / D.G. Altman, J.M. Bland // BMJ June 1994. - Vol. 308. - P. 1552.

40. Annibale B. Assessing the severity of atrophic gastritis / B. Annibale, E. Lahner // European journal of gastroenterology & hepatology. 2007. - Vol. 19, № 12.-P. 1059-1063.

41. Aruin L.I. International classification of chronic gastritis: what should be taken and what is in doubt / L.I. Aruin, A.V. Kononov, S.I. Mozgovoi // Arkh Patol. — 2009. — Vol. 71(4). — P. 11-8.

42. Assessment of atrophic gastritis using the OLGA system / K. Satoh, H. Osawa, M. Yoshizawa et al. // Helicobacter. 2008. - Vol. 13, № 3. - P. 225229.

43. Association between a pro-inflammatory genetic profile and the risk of chronic atrophic gastritis among older adults from Germany./ L. Gao, M.N. Week, A. Nieters et al. // Eur J Cancer. — 2009. — Vol. 45, №3. — P. 428-434.

44. Association of gastric disease with polymorphisms in the inflammatory related genes IL-1B, IL-1RN, IL-10, TNF and TLR4 / G. Murphy et al. // European journal of gastroenterology & hepatology. 2009. - Vol. 21, № 6. -P. 630-635.

45. Atrophic gastritis, but not antibody to Helicobacter pylori, is associated with body mass index in a Japanese population / T. Torisu, T. Matsumoto, Y. Takata et al.// J Gastroenterol. — 2008. — Vol. 43, №10. — P. 762-766.

46. Bile acids induce cdx2 expression through the farnesoid x receptor in gastric epithelial cells / Y. Xu, T. Watanabe, T. Tanigawa et al. // J Clin Biochem Nutr. 2010. - Vol. 46, № 1. - P. 2198-2134.

47. CDX2 autoregulation in human intestinal metaplasia of the stomach: impact on the stability of the phenotype / R. Barros, Luis Teixeira da Costa et al. // Gut. 2011. - 60. - P. 290-298.

48. CD44v6, MMP-7 and nuclear Cdx2 are significant biomarkers for prediction of lymph node metastasis in primary gastric cancer / H. Okayama, K. Kumamoto, K. Saitou et al. // Oncol Rep. 2009. - Vol. 22, № 4. - P. 745-755.

49. Chao C. Gastrin, inflammation, and carcinogenesis / C. Chao, M.R. Hellmich // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. — 2010. — Vol.17, №1. — P. 33-339.

50. Chronic atrophic antral gastritis and risk of metaplasia and dysplasia in an area with low prevalence of Helicobacter pylori. / L.Y. Yeh, M. Raj, S. Hassan et al. // Indian J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 28, №2. — P. 49-52.

51. Cicchetti D.V., Feinstein A.R. High agreement but low kappa: I. The problems of two paradoxes. // J. Clin. Epidemiol. 1990. - Vol. 43(6). - P. 543549.

52. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 / M.L. Dixon, R. Genta, J. Yardley // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol. 20. - P. 11611181.

53. Cohen J. Weighted kappa: nominal scale agreement with provision for scaled disagreement or partial credit // Psychol. Bull. 1968. - Vol. 70(4). - P. 213-220.

54. Complete and incomplete intestinal metaplasia at the oesophagogastric junction: prevalences and associations with endoscopic erosive oesophagitis and gastritis / M. Voutilainen, M. Farkkila, M. Juhola et al.// Gut. -1999.-Vol.45.-P.644-648.

55. Concordance between pathologists in the diagnosis of gastric atrophy according with the OLGA system / P. Ramírez-Mendoza, A. Angeles-Angeles, J. Aguirre-Garcia et al. // Revista de gastroenterología de México. 2009. - Vol.74, №2. - P.88-93.

56. Correa P. Carcinogenesis of Helicobacter pylori / P. Correa, J. Houghton // Gastroenterology. 2007. - Vol. 133. - P. 659-672.

57. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis // Cancer Res. 1988. Vol.48. - P.3554-3560.

58. De Vries A.C. Epidemiology of premalignant gastric lesions: implications for the development of screening and surveillance strategies / A.C. de Vries, E.J. Kuipers // Helicobacter. — 2007. — Vol. 12 Suppl 2. — P. 22-31.

59. De Vries A.C. Review article: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer / A.C. de Vries, E.J. Kuipers // Aliment Pharmacol Ther. — 2007 — Vol. 26 Supp 12 — P. 25-35.

60. Detection rate of Helicobacter pylori against a background of atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia / J.Y. Yoo, N. Kim, Y.S. Park et al. // Journal of clinical gastroenterology. 2007. - Vol. 41, № 8. - P.751-755.

61. Effect of eradication of Helicobacter pylori on the histology and cellular phenotype of gastric intestinal metaplasia / J. Watari, K.K. Das, P.S. Amenta et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2008. — Vol. 6, №4. — P. 409417.

62. Effect of Helicobacter pylori eradication on oncogenes and cell proliferation / Y. Zhu, X. Shu, J. Chen et al. // Eur J Clin Invest. — 2008. — Vol. 38, №9,—P. 628-633.

63. Effects of Helicobacter pylori Infection on gastric mucin expression / H.M. Kang, N. Kim, Y.S. Park et al. // J Clin Gastroenterol. — 2008. — Vol. 42, №1. —P. 29-35.

64. El-Zimaity H.M. Histological features do not define NSAID-induced gastritis / H.M. El-Zimaity, R.M. Genta, D.Y. Graham // Hum. Pathology. — 1996. — Vol. 27, №6. — P. 1348-54.

65. Endoscopic grading of atrophic gastritis is inversely associated with gastroesophageal reflux and gastropharyngeal reflux / D. H. Kim, G.H. Kim, J.Y.

66. Kim et al. // The Korean journal of internal medicine. 2007. - Vol. 22, № 4. -Vol. 231-236.

67. Evaluation of Gastric Atrophy. Comparison between Sidney and OLGA Systems / P. Ramírez-Mendoza, J. González-Angulo, U. Angeles-Garay et al. // Revista médica del Instituto Mexicano del Seguro Social. 2008. - Vol.46, №2. - P.135-139.

68. Expression of Cdx2 and claudin-2 in the multistage tissue of gastric carcinogenesis / S. Xin, C. Huixin, S. Benchang et al. // Oncology. 2007. - Vol. 73, №5-6.-P. 357-365.

69. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands / A.C. de Vries, N.C. van Grieken, C.W. Looman et al. // Gastroenterology. — 2008 — Vol. 134, №4. — P. 945952.

70. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history / H. M. T. El-Zimaity, J. Ramchatesingh, M. Ali Saeed et al. //J. Clin. Pathol. 2001. -Vol.54. - P. 679-683.

71. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system / M. Rugge, A. Meggio, G. Pennelli et al. // Gut. 2007. - Vol. 56. - P. 631-636.

72. Gastritis OLGA-staging & gastric cancer risk: a twelve year clinico-pathological follow-up study / Rugge M., De Boni M., Pennelli G. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2010. — 31 (10). P. 1104-1111.

73. Genetic alterations of the Cdx2 gene in gastric cancer / J.H. Song, C.J. Kim, Y.G. Cho et al. // APMIS. 2008. - Vol. 116, № 1. - P. 74-80.

74. Goldenring J.R., Nam K.T. Oxyntic atrophy, metaplasia, and gastric cancer // Prog. Mol. Biol. Transí. Sci. 2010. - Vol. 96. - P. 117- 131.

75. Graham D.Y. African, Asian or Indian enigma, the East Asian Helicobacter pylori: facts or medical myths / D.Y. Graham, H. Lu, Y. Yamaoka // J Dig Dis. — 2009. — Vol. 10, №2. — P. 77-84.

76. Graham D.Y. Eradication of gastric cancer and more efficient gastric cancer surveillance in Japan: two peas in a pod / D.Y. Graham, M. Asaka // J Gastroenterol. — 2010. — Vol. 45, №1 — P. 1-8.

77. Guidelines for the management of Helicobacter pylori Maastricht III-2005 and Japanese guidelines / M. Kodama, K. Murakami, T. Okimoto et al.// Nippon Rinsho. — 2008. — Vol. 66, №4. — P. 804-810.

78. Gutiérrez-González L. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration / L. Gutiérrez-González, N.A. Wright // Dig Liver Dis. 2008. - Vol. 40, № 7. - P. 510-522.

79. Hattorf, T. Pathogenesis of Barrett's esophagus new findings in the experimental studies of duodenal reflux models / T. Hattorf, K. Mukaisho, K. Miwa //Nippon Rinsho. -2005. - Vol. 63(8). - P. 1341- 1349.

80. Helicobacter pylori: bacterial factors and the role of cytokines in the immune response / T.B. Romero-Adrián, J. Leal-Montiel, F. Monsalve-Castillo et al. // Curr Microbiol. — 2010. — Vol. 60, №2. — P. 143-155.

81. Helicobacter pylori eradication prevents extension of intestinalization even in the high-risk group for gastric cancer / A. Shiotani, R. Nishi, N. Uedo et al. // Digestion. — 2010. — Vol. 81, №4. — P. 223-230.

82. Helicobacter pylori infection and gastropathy: a comparison between Indonesian and Japanese patients / M. Abdullah, H. Ohtsuka, A.A. Rani et al.// World J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, №39. — P. 4928-4931.

83. Histological changes of gastric atrophy and intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradication / Y. Lee, Y.C. Jeon, T.Y. Koo et al. // The Korean journal of gastroenterology. 2007. - Vol. 50, № 5. - P. 299-305.

84. Impact of H. Pylori on Growth: Is the Infection or Mucosal Disease Related to Growth Impairment? / M. Gulcan, A. Ozen, H.O. et al. // Dig Dis Sci. — 2010. — Vol. 29. — 3278-3299.

85. Increased risk of esophageal squamous cell carcinoma in patients with gastric atrophy: independent of the severity of atrophic changes / A.C. de Vries, L.G. Capelle, L C.Wooman et al.// Int J Cancer. — 2009. — Vol. 124, №9. — P. 2135-2138.

86. Indistinguishable cellular changes in gastric mucosa between Helicobacter pylori infected asymptomatic tribal and duodenal ulcer patients / D.R. Saha, S. Datta, S. Chattopadhyay et al. // World J Gastroenterol. — 2009.— Vol. 15, №9. —P. 1105-1112.

87. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer/ E. M. El-Omar et al. //Nature. 2000. - Vol. 404. - P.398-402.

88. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha regulation of CDX2 homeobox gene through nuclear factor kappa B-dependent pathway in the intestinal-type gastric cancer / J. Li, R. Sun, K. Tao et al. // Med Oncol. 2009. -P. 176- 188.

89. Interobserver variations in histopathological assessment of gastric pathology / Y. Talebkhan, M. Mohammadi, N. Rakhshani et al. // Pathology. — 2009. — Vol. 41, №5. — P. 428-432.

90. Intestinal Metaplasia of Human Stomach Displays Distinct Patterns of Mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) Expression / C.A. Reis, L. David, P. Correa et al. // Cancer Research. 1999. - Vol.59. - P. 1003-1007.

91. Is interleukin-1 genotyping useful for the clinical management of patients with atrophic body gastritis? / E. Lahner, V.D. Corleto, G. D'Ambra et al.// Aliment Pharmacol Ther. — 2008. — Vol. 27, №4. — P. 355-365.

92. Ito M. // Expert Rev. Anticancer Ther. 2010. - V. 10, №1. - P. 1-3.

93. Juvenile polyps have gastric differentiation with MUC5AC expression and downregulation of CDX2 and SMAD4 / R. Barros, N. Mendes, J.R. Howe et al. // Histochem Cell Biol. 2009. - Vol. 131, № 6. - P. 765-772.

94. Kabir S. Effect of Helicobacter pylori eradication on incidence of gastric cancer in human and animal models: underlying biochemical and molecular events / S. Kabir // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14, №3. — P. 159-171.

95. Karam S.M. A focus on parietal cells as a renewing cell population / S.M. Karam // World J. Gastroenterol. —2010. —Vol. 16, №5. — P. 538-546.

96. Kato S. When does gastric atrophy develop in Japanese children? / S. Kato, S. Kikuchi, S. Nakajima // Helicobacter. 2008. - Vol. 13, № 4. - P. 278281.

97. Khalid O. Reinterpretation of histology of proximal colon polyps called hyperplastic in 2001 / O. Khalid, S. Radaideh, O.W. Cummings // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, № 30. — P. 3767-3770.

98. Konturek P.C. Helicobacter pylori infection in gastric cancerogenesis / P.C. Konturek, S.J. Konturek, T. Brzozowski // J Physiol Pharmacol. — 2009. — Vol. 60, №3. —P. 3-21.

99. Landis J.R., Koch G.G. An application of hierarchical kappa-type statistics in the assessment of majority agreement among multiple observers // Biometrics. —1977. — Vol 33, № 2. — P. 363-374.

100. Landis J.R., Koch G.G. The measurement of observer agreement for categorical data // Biometrics. — 1977. — Vol 33, № 1. — P. 159-174.

101. Lauers G.Y. Gastric epithelial dysplasia / G.Y. Lauers, R.H. Riddell //

102. Gut. -1999. Vol.45. - P. 784-790.

103. Liu SQ. Characteristics of mucins and CEA in globoid dysplastic cells of human stomach sand its relationhip with signet ring cell carcinoma / S.Q. Liu // Zhonghua. Zhong. Liu. Za. Zhi. 1989. -Vol.11, №3.- P. 176-179.

104. Liihrs H. Special gastrointestinal problems of elderly patients / H. Liihrs, R. Melcher // MMW Fortschritte der Medizin. 2007. - Vol. 149, № 45. -P. 29-32.

105. Marchevsky A.M., Mark R.W. Evidence Based Pathology and Laboratory Medicine / Springer New York Dordrecht Heidelberg. London. -2011, -361p.

106. Marusawa H. Mechanisms of H. pylori infection-induced gastric carcinogenesis / H. Marusawa // Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy. -2010.-Vol. 37, № l.-P. 23-27.

107. Molecular basis of therapeutic approaches to gastric cancer / K. Wu, Y. Nie, C. Guo et al.// J Gastroenterol Hepatol. — 2009. — Vol. 24, №1. — P. 37-41.

108. Morris J.A. Information and observer disagreement in histopathology // Histopathology . — 1994. — Vol. 25, № 2. — P.123-128.

109. Muscovite reverses gastric gland atrophy and intestinal metaplasia by promoting cell proliferation in rats with atrophic gastritis / L.J. Wang, Q.Y. Zhou, Y. Chen et al. // Digestion. 2009. - Vol. 79, № 2. - P. 79-91.

110. Naumova L.A. Clinico-morphological variants of gastric mucosa atrophic lesions / L.A. Naumova LA, A.I. Pal'tsev, L.U. Beliaeva // Terapevticheskii arkhiv. 2009. - Vol. 81, № 2. - P. 17-23.

111. OLGA can guard the barn / M. Rugge, M. de Boni, G. Pennelli et al. // Am J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104, №12. — P. 3099.

112. OLGA gastritis staging in young adults and country-specific gastric cancer risk / M. Rugge, J.G. Kim, V. Mahachai et al. // Int. J. Surg. Pathol. -2008. Vol.16, №2. - P.150-154.

113. OLGA staging for gastritis: A tutorial / M. Rugge, P. Correa, F. Di Mario et al. // Digestive and liver disease. 2008. - Vol.40, №8. - P.650-658.

114. Overexpression of Cdx2 inhibits progression of gastric cancer in vitro / Y. Xie, L. Li, X. Wang et al. // Int J Oncol. 2010. - Vol. 36, № 2. - P. 509516.

115. Prevalence of cagA and vacA genotypes of Helicobacter pylori isolated from Turkish patients with active or non-active chronic gastritis / B. Safak, I.H. Ciftci, F.H. Dilek et al. // Scand J Infect Dis. — 2010. — Vol. 8. — P. 335360.

116. Purification of Caudal-related homeodomain transcription factor and its binding characterization / M.S. Jeong, E.Y. Hwang, H.T. Kim et al. // J Microbiol Biotechnol. 2009. - Vol. 19, № 12. - P. 1557-1564.

117. Rugge M., Rugge M. Secondary prevention of gastric cancer / Gut. -2007. Vol. 56, № 12. - P. 1646-1647.

118. Rugge M., Genta R.M. Staging and grading of chronic gastritis / Human Pathology. 2005. - Vol. 36. - P. 228-233.

119. Rugge M. Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading / M. Rugge, P. Correa, M.F. Dixon // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 1249-1259.

120. Satoh K., Kawata H., Tokumaru K. // Dig. Liver Dis. 2003. - V. 35, №2. - P. 78-84.

121. Sim J., Wright C.C. The kappa statistic in reliability studies: use, interpretation, and sample size requirements // Phys. Ther. — 2005. — Vol. 85, № 3. — P. 257-268.

122. Sipponen P. Atrophic gastritis as a premalignant condition. Ann. Med. - 1989. - Vol.21. - P.287-290.

123. Sipponen P. Chronic gastritis in former times and now / Helicobacter. -2007.-Vol. 12. Suppl. 2.-P. 16-21.

124. Sipponen P., Price A.B. The Sydney System for classification of gastritis 20 years ago / J. Gastroenterol. Hepatol. 2011. - Vol. 26. - Suppl. 1. -P.31-34.

125. Sepulveda A.R. Practical approach to the pathologic diagnosis of gastritis / A.R. Sepulveda, M. Patil // Arch Pathol Lab Med.— 2008. — Vol. 132, №10. —P. 1586-1593.

126. Sherman A.E. Role of Sonic Hedgehog signaling during progression from inflammation to cancer in the stomach / Sherman A.E., Zavros Y. // World Journal of gastrointestinal Pathophysiology. 2011. - Vol. 2. - P.103-108.

127. Shi X.Y. CDX2 and villin are useful markers of intestinal metaplasia in the diagnosis of Barrett esophagus / X.Y. Shi, B. Bhagwandeen, A.S. Leong // Am J Clin Pathol. 2008. - Vol. 129, № 4. - P. 571-577.

128. Significance of acid-mucin-positive nongoblet columnar cells in the distal esophagus and gastroesophageal junction / Y.Y. Chen, H.H. Wang, D.A. Antonioli et al. // Hum. Pathol. 1999. Vol.30(12). - P. 1488-1495.

129. Sonic hedgehog and CDX2 expression in the stomach / A. Shiotani, T. Kamada, Y. Yamanaka et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. -2008. Suppl. 2.-P. 161-166.

130. Souza R.F. Acid, bile, and CDX: the ABCs of making Barrett's metaplasia / R.F. Souza, K. Krishnan, S.J. Spechler // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008. - Vol. 295, № 2. - P. G211-218.

131. Stanton B.Z., Peng L.F., Maloof N., et al. // Nat Chem Biol. 2009. -V. 5, № 3. P. 154-160.

132. Stolte M., Heilmann K. A new classification and grading of gastritis // Leber, Magen, Darm. 1989. - Bd. 5. - P. 220-226.

133. Suzuki M. Proton pump inhibitors and gastritis / M. Suzuki, H. Suzuki, T. Hibi // Journal of clinical biochemistry and nutrition. 2008. - Vol. 42, №2.-P. 71-75.

134. The prevalence of atrophic gastritis and intestinal metaplasia according to gender, age and Helicobacter pylori infection in a rural population / H.J. Kim, B.Y. Choi, T.J. Byun et al. // J Prev Med Public Health. — 2008. — Vol. 41, №6. —P. 373-379.

135. The validity of a biomarker method for indirect detection of gastric mucosal atrophy versus standard histopathology / M. Leja, L. Kupcinskas,K. Funka et al.// Dig Dis Sci. — 2009. — Vol. 54, №11. — P. 2377-2384.

136. Transgenic Cdx2 induces endogenous Cdxl in intestinal metaplasia of Cdx2-transgenic mouse stomach / H. Mutoh, H. Hayakawa, H. Sakamoto et al. // FEBS J. 2009. - Vol. 276, № 20. - P. 5821-5831.

137. Tooth L.R. Ottenbacher K.J. The kappa statistic in rehabilitation research: an examination // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 2004. — Vol. 85, № 8. — P. 1371-1376.

138. Validation of diagnostic tests for Helicobacter pylori with regard to grade of atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia / C.M. Shin, N Kim, H.S. Lee et al. // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14, №6. — P. 512-519.

139. Van Dop W.A. Sonic Hedgehog, A Link Between Inflammation, Gastric Atrophy, and Acid Suppression? / W.A. Van Dop, G.R. Van Den Brink // Gastroenterology.— 2010. — Vol. 21. — P. 2856-2859.

140. Vorobjova T. Immune response to Helicobacter pylori and its association with the dynamics of chronic gastritis in the antrum and corpus / T. Vorobjova, H.I. Maaroos, R. Uibo // APMIS. —2008. — Vol. 116, №6. — P. 465476.

141. Walker M. M. Is intestinal metaplasia of the stomach reversible? / M. M. Walker // Gut. 2003. - Vol.52. -P. 1-4.

142. Wani Y. Aberrant expression of an "intestinal marker" Cdx2 in pyloric gland adenoma of the gallbladder / Y. Wani, K. Notohara, M. Fujisawa // Virchows Arch. 2008. - Vol. 453, № 5. - P. 521-527.

143. Week M.N. Association of Helicobacter pylori infection with chronic atrophic gastritis: Meta-analyses according to type of disease definition / M.N. Week, H. Brenner // International journal of cancer. 2008. - Vol. 123, № 4. - P. 874-881.

144. Week M.N. Helicobacter pylori infection and chronic atrophic gastritis: associations according to severity of disease / M.N. Week, L. Gao, H. Brenner // Epidemiology. — 2009. — Vol. 20, №4. — P. 569-574.

145. Wyatt J.I. Chronic gastritis a pathogenetic approach / J.I. Wyatt, M.F. Dixon // J. Pathol. - 1988. - Vol. 154. - P. 113-124.