Хронический атрофический гастрит: диагностическое и прогностическое значение иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Джанибекова, Лейла Рамазановна

• Джанибекова, Лейла Рамазановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Джанибекова, Лейла Рамазановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ИМУННОГО ОТВЕТА НА ИНФЕК-

ЦИЮ HELICOBACTER PYLORI У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ

ВАРИАНТАМИ ГАСТРИТА И ВЫРАЖЕННОСТИ АТРОФИИ ЖЕ-

ЛУДКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика исследуемых лиц

2.2. Методы исследования

2.2.1. Эндоскопическое исследование пациентов

2.2.2. Диагностика H.pylori-инфекции на основе уреазной активности микроорганизма

2.2.3. Western Blot - анализ

2.2.4. Методика гистологического исследования слизистой оболочки желудка

2.3. Проведение эрадикационной терапии у исследуемых пациентов

2.4. Методика определения внутригастральной кислотности

2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ИМУННОГО ОТВЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИЧЕСКОГО ВАРИАНТА H.PYLORI - АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Характеристика иммунного ответа на антигены H.pylori у исследуемых пациентов

3.1.1. Характеристика иммунного ответа у пациентов с H.pylori - ассоциированным хроническим атрофическим гастритом

3.1.2. Характеристика иммунного ответа у пациентов с H.pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка

3.1.3. Характеристика иммунного ответа у пациентов с H.pylori - ассоциированной язвенной болезнью 12-перстной кишки

3.1.4. Характеристик иммунного ответа при раннем раке желудка у H.pylori - позитивных пациентов

3.1.5. Сравнительная характеристика иммунного ответа у пациентов с H.pylori - ассоциированной патологией

3.2. Характеристика иммунного ответа на серотипы H.pylori у исследуемых пациентов

3.2.1. Особенности иммунного ответа при инфицировании различными серотипами H.pylori у пациентов с хроническим атрофическим гастритом

3.2.2. Особенности иммунного ответа при инфицировании различ-

ными серотипами H.pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки и при раннем раке желудка

3.2.3. Сравнительная характеристика иммунного ответа при инфицировании различными серотипами H.pylori у пациентов с ассоциированной гастродуоденальной патологией

3.3. Характеристика фенотипов иммунного ответа у исследуемых пациентов

3.3.1. Фенотипы иммунного ответа к антигенам H.pylori при хроническом атрофическом гастрите

3.3.2. Фенотипы иммунного ответа к антигенам H.pylori при ЯБЖ, ЯБДКиРЖ

3.3.3. Сравнительная характеристика фенотипов иммунного ответа к антигенам H.pylori при АГ, ЯБЖ, ЯБДК и РЖ

3.4. Анализ эффективности эрадикационной терапии от степени супрессии кислотообразующей функции желудка

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ИМУННОГО ОТВЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОЦЕНКИ СТАДИИ АТРОФИИ ПО СИСТЕМЕ OLGA (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Оценка стадии развития атрофии слизистой оболочки желудка по системе OLGA при изучаемой патологии

4.1.1. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA при хроническом атрофическом гастрите

4.1.2. Исследование стадии атрофии при язвенной болезни желудка с использованием системы OLGA

4.1.3. Исследование стадии атрофии при язвенной болезни 12-перстной кишки с использованием системы OLGA

4.1.4. Исследование стадии атрофии при раннем раке желудка с использованием системы OLGA

4.1.5. Сравнительный анализ определения стадии атрофии по системе OLGA при различных видах гастродуоденальной патологии

4.2. Оценка стадии развития атрофии слизистой оболочки желудка по системе OLGA в зависимости от иммунного ответа на антигены H.pylori у исследуемых пациентов

4.2.1. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от иммунного ответа на антигены H.pylori при хроническом атрофическом гастрите

4.2.2. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от иммунного ответа на антигены H.pylori при язвенной болезни желудка

4.2.3. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от иммунного ответа на антигены H.pylori при язвенной болезни 12-перстной кишки

4.2.4. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в за-

висимости от иммунного ответа на антигены H.pylori при раннем раке желудка

4.3. Оценка стадии развития атрофии слизистой оболочки желудка по системе OLGA в зависимости от серотипа H.pylori при изучаемой патологии

4.3.1. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от серотипа H.pylori при хроническом атрофическом гастрите

4.3.2. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от серотипа H.pylori при язвенной болезни желудка

4.3.3. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от серотипа H.pylori при язвенной болезни 12-перстной кишки

4.3.4. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от серотипа H.pylori при раннем раке желудка

4.4. Оценка стадии развития атрофии слизистой оболочки желудка по системе OLGA в зависимости от фенотипа иммунного ответа на H.pylori при изучаемой патологии

4.4.1. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от фенотипа иммунного ответа на H.pylori при хроническом атрофическом гастрите

4.4.2. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от фенотипа иммунного ответа на H.pylori при язвенной болезни желудка

4.4.3. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от фенотипа иммунного ответа на H.pylori при язвенной болезни 12-перстной кишки

4.4.4. Исследование стадии развития атрофии по системе OLGA в зависимости от фенотипа иммунного ответа на H.pylori при раннем раке желудка

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT - атрофический гастрит

ДНК - двенадцатиперстная кишка

РЖ - рак желудка

РРЖ - ранний рак желудка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ЯБДК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

CagA - цитотоксин-ассоциированный антиген H.pylori

H.pylori - Helicobacter pylori

OLGA - Operative Link for Gastritis Assessment, международная группа

изучению атрофического гастрита

VacA - вакуолизирующий цитотоксин H.pylori

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический атрофический гастрит: диагностическое и прогностическое значение иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хронический гастрит, индуцированный Helicobacter pylori (H.pylori), увеличивает риск развития широкого спектра заболеваний, включающих, язвенную болезнь обеих локализаций, функциональную диспепсию, и не кар-диальный рак желудка (РЖ). Большинство больных, инфицированных H.pylori, остаются бессимптомными, склонность к развитию заболевания может зависеть от ответа организма «хозяина», инфицированного бактерией, от факторов бактерии, и от взаимодействия между факторами «хозяина» и микроба.

Характеристика определенного фенотипа бактерии Helicobacter pylori тесно связанна с характером клеточного и гуморального ответа больного на присутствие и патогенные проявления микроорганизма. Получить данные о фенотипе поражающего микроба можно, в частности, получить, исследуя иммунный ответ на антигены различных штаммов H.pylori методом Western blot-анализа - определения протеиновых молекул, меченных зондом, подвергнутых разделению по молекулярной массе электрофорезом [19,21, 30,66,80]. Этот метод дал возможность разделить штаммы бактерии H.pylori на 4 серотипа, по признаку наличия или отсутствия цитотоксин-ассоциированного антигена H.pylori (CagA) и вакуолизирующего цитоток-сина H.pylori (VacA) (выработка специфических антител IgG) в сыворотке крови: тип I (CagA+; VacA+), тип la (CagA+; VacA-), тип lb (CagA-; VacA+) и тип II (CagA-; VacA). Вопросу о существовании связи между заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и серотипами инфицирующего H.pylori посвящено много исследований [43,73,79,87,92, 101,191, 200]. Особое внимание в многочисленных исследованиях уделялось корреляции между развитием предраковых состояний и изменений эпителия слизистой оболочки желудка и выработкой факторов вирулентности H.pylori (антигенов и ее продуктов, ферментов микробов, экзотоксинов и др.) [13,18,23,35,64,203,204].

В связи с этим является актуальным изучение взаимодействия между микробом и хозяином посредством изучения иммунного ответа при различных исходах воспаления с формированием атрофии и опухолевого роста в слизистой оболочке желудка.

Несколько лет назад была представлена система стадирования атрофи-ческих изменений слизистой оболочки желудка (Operative Link for Gastritis Assessment [OLGA]) международным обществом патологов и врачей гастроэнтерологов [109,119]. Это система дает информацию о состоянии слизистой оболочки желудка, определяя стадию атрофии (локализацию и степень атро-фических изменений), тем самым позволяя выявить лиц с высоким риском развития рака желудка [29,59,64]. Однако для клинической оценки этой классификационной системы в практике необходимо проведение дополнительных исследований в различных эпидемиологических группах.

Учитывая вышеизложенное, мы предприняли настоящее исследование. Цель исследования Исследование иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori у больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком в зависимости от выраженности и варианта атрофии слизистой оболочки желудка, оценка эффективности эрадикации бактерии в зависимости от супресии кислотообразующей функции желудка Задачи исследования:

1. Охарактеризовать иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori с определением продукции антител к различным антигенам бактерии у больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка.

2. Выявить частоту различных стадий атрофии слизистой оболочки желудка

»

по системе OLGA у больных с Helicobacter pylori -ассоциированными заболеваниями (хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка)

3. Провести сопоставление иммунного ответа пациентов со стадиями атро-

фии слизистой оболочки желудка у больных с Helicobacter pylori -ассоциированными заболеваниями (хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка).

4. На основании результатов исследования разработать практические рекомендации по использованию результатов исследования иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori в скрининге пациентов с высоким риском развития атрофии слизистой оболочки желудка.

5. Изучить эффективность эрадикации бактерии Helicobacter pylori в зависимости от супрессии кислотообразующей функции желудка.

Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале установлены взаимоотношения между вариантами имунного ответа организма пациента на антигены H.pylori и клиническими исходами хронической #.£у/ог/-инфекции.

Впервые установлены варианты иммунного ответа пациентов с H.pylori - ассоциированными хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка в зависимости от стадии атрофии слизистой оболочки желудка.

Впервые на основе полученных данных о вариабельности иммунного ответа при различных стадиях атрофии слизистой оболочки желудка предложен серологический скрининг пациентов с высоким риском развития предраковой патологии желудка.

Впервые показаны различия в эффективности эрадикации бактерии H.pylori, определяемые степенью супрессии кислотообразования в желудке.

Теоретическая значимость.

Получены новые данные об особенностях иммунного ответа у больных с H.pylori - ассоциированными хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью 12-перстной кишки и ранним раком желудка в зависимости от стадии атрофии слизистой оболочки желудка

Определение параметров иммунного ответа на H.pylori - инфекцию способствует повышению специфичности скрининга пациентов с высоким

риском развития предраковой патологии желудка. Практическая ценность

Для практического применения предложены рекомендации по обследованию пациентов, инфицированных H.pylori (иммунологическое тестирование и гистологического стадирование атрофического гастрита), для выделения когорт с высоким риском развития рака желудка.

Обоснована эффективность эрадикации H.pylori — инфекции при достижении высокого уровня супрессии кислотообразования в желудке. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью 12-перстной кишки и ранним раком желудка обнаружены различные варианты иммунного ответа на H.pylori-инфекцию, характеризующегося значительной вариабельностью.

2. Использование системы OLGA позволило выявить достоверные различия в показателях стадии атрофии при сравнении изучаемых нозологических форм: стадия атрофии желудка была минимальной у большинства больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, максимальной — у больных с раком желудка.

3. Существует взаимосвязь между определенными характеристиками иммунного ответа пациентов на инфицирование H.pylori и наличием тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка (III и IV стадии по системе OLGA).

4. Характер иммунного ответа на H.pylori - инфекцию при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка сопоставим с наличием выраженной атрофии слизистой оболочки желудка, что открывает перспективу серологического скрининга предраковых изменений и состояний.

5. Эффективность эрадикации бактерии H.pylori определяется выраженностью супресии кислотообразования в желудке при использовании схем, включающих ингибиторы протонной помпы

Личный вклад автора. Диссертантом определены основные идеи и

дизайн исследования, самостоятельно проведен аналитический обзор отече-

9

ственной и зарубежной литературы по исследуемому вопросу. Автор непосредственно участвовала в клиническом исследовании больных, совместно с с эндоскопистом и гистологом обсуждала результаты обследования пациентов, выполняла формирование базы данных.

Автором лично проведены исследования иммунного ответа у больных с Н.руЬП - ассоциированными заболеваниями, изучена взаимосвязь между морфологическим состоянием и функциональной активностью иммунной системы путем проведения сопоставлений морфологических и данных иммунологического тестирования.

Соискателем лично проведен анализ полученного материала, выполнена статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы и предложены практические рекомендации

Практическое использование результатов исследования. На основании полученных данных предложены практические рекомендации, используемые в лечебно-диагностическом процессе муниципального бюджетного лечебно-профилактического учреждения «Центральная городская и районная больница» г.Карачаевск, а также муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская поликлиника» г.Черкесска. Методы исследования иммунного ответа на инфекцию Н.ру1оН внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения 2-ой городской клинической больницы г. Ставрополя. Материалы диссертации внедрены в обучение врачей-курсантов и врачей-интернов на кафедре терапии с курсом диетологии факультета последипломного и дополнительного образования ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет Министерства здравохра-нения Российской федерации».

Публикации и апробация работы

Материалы диссертации изложены в 4 печатных работах, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2010; Практическая медицина,2012; Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатоло-

10

гии, 2012), доложены на 10-й Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2010).

Апробация работы проведена на заседании кафедры терапии с курсом диетологии факультета последипломного и дополнительного образования ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской федерации».

ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ИНФЕКЦИЮ HELICOBACTER PYLORI У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГАСТРИТА И ВЫРАЖЕННОСТИ АТРОФИИ ЖЕЛУДКА

(обзор литературы)

Высокая заболеваемость органов пищеварения продолжает оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе России, несмотря на существенный прогресс. Так, в последние десятилетия, появилась возможность идентификации этиологического фактора предраковых состояний желудка - Н. Pylori. Для реализации поставленной задачи необходима ревизия с точки зрения предлагаемой новой идеологии медицинской помощи больным этой категории на всех уровнях с оценкой качества первичной ранней диагностики предраковых заболеваний желудка [2,3,6, 9,11,21,49,81].

Существующие на сегодняшний день подходы профилактики рака желудка включают в себя раннее выявление и лечение предраковых заболеваний желудка, с последующим определением степени риска развития РЖ.

Значимое место в развитии аденокарциномы желудка занимает инфицирование H.pylori.[21,22,81]. Eslick et al. в своих исследованиях показал, что при инфицировании H.pylori, риск развития аденокарциномы желудка выше в 2 раза [1,18,24].

Хронический атрофический гастрит (АГ) вызванный H.pylori, является предраковым заболеванием желудка [18,62,72,204].

Согласно общепринятому представлению, при прогрессировании хронического антрального гастрита с распространением на дно желудка и формировании мультифокального антацидного гастрита вероятность развития неоплазии становится выше. Эндоскопическими проявлениями этого процес-

са является исчезновение в желудке клеток продуцирующих слизь, соляную кислоту, гормоны и появление кишечной метаплазии эпителия [3,6,26].

Следовательно, стратегия выявления пациентов, у которых риск развития онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта выше фокусируется на методе эндоскопического скрининга и последующем динамическом наблюдении пациентов. Раннее выявление этих групп может снизить частоту развития неопластических изменений желудка [31,64].

Следует отметить, что, несмотря высокую вероятность развития пред-рака и рака желудка при Н. pylori- инфицированном атрофическом хроническом гастрите, развивается он у небольшого числа пациентов. Следовательно, необходимо выявлять популяции с высоким риском малигнизации [29,59].

Ранняя и точная диагностика хронического атрофического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori, представляет наибольшую трудность.

Изучение распространения РЖ в различных районах мира (эпидемиология рака желудка) указывает на значительные различия. В последние годы наметилась достаточно устойчивая тенденция к снижению заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта в различных странах, но она всё еще остается высокой в ряде стран, например, в Южной Америке, Японии, Корее, Исландии, Эстонии, Новой Зеландии, России, - и меньшей в Западной Европе, Северной Америке и Австралии [69,71,84,124,130,173,174,211].

В Корее по заболеваемости РЖ занимает первое место, а по смертности второе место. Среди мужчин россиян заболеваемость РЖ занимает второе место (15,3%), а у женщин (11,1%). В Японии так же чаще болеют мужчины, чем женщины. Общая же заболеваемость в России от РЖ — 26 на 100 ООО, в Японии заболеваемость населения раком желудка достигает 75 на 100 000. В мире от РЖ приблизительно ежегодно 760 тысяч случаев смерти [173, 174, 211].

Определенные трудности в ранней диагностике РЖ, представляют отсутствие определенной клиники заболевания на предопухолевых стадиях этого заболевания.

Чаще выявляются уже запущенные стадии рака желудка (75%) [59], что существенно ухудшает результаты лечения и исход заболевания. По данным авторов, при последней стадии пятилетняя выживаемость обычно не превышает 5 %, а 10-летняя выживаемость составляет 2,3 %. [1,62,203]. Метод раннего выявления РЖ основан на методе массового скрининга. Введение этого метода в Японии с 70-х годов привело, по данным ретроспективного мета - анализа, к снижению заболеваемости РЖ в 2 раза [173].

Больным с распространенными формами РЖ все чаще проводится комбинированное лечение: хирургическое дополняется химиотерапией и/или лучевой терапией [63,154] и носит паллиативный характер.

Необходимость выявления на ранних стадиях неопластических изменений слизистой оболочки желудка, привело к большому числу интервенционных исследований. Так, в одних исследованиях японскими авторами обнаружено, что у пациентов после эндоскопической резекции раннего РЖ с эрадикационной терапией удалось значительно снизить частоту рецидива опухоли и предотвратить её прогрессирование [102,136].

Согласно модели предложенной Соггеа, внешние факторы приводят к развитию предраковой стадии поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) [93]. Изменения в слизистой желудка, происходящие при атрофиче-ском гастрите, приводят к повышению внутрижелудочного рН, что способствует росту микроорганизмов. Происходит окисление нитратов до нитритов, с образованием N-нитрозо-компонентов, которые алкилируют ДНК желудочных эпителиоцитов с формированием промутагенных повреждений. Следовательно, факторы окружающей среды, включая H.pylori, могут быть причиной развития и прогрессирования неопластического процесса в слизистой оболочке желудка. Виды рода Helicobacter являются единственными известными на сегодняшний день микроорганизмами, способными длительно

14

выживать в чрезвычайно кислом содержимом желудка и даже колонизировать его слизистую.

Несмотря на иммунный ответ организма, Н.ру1оп продолжает существовать. В отличие от других микроорганизмов, которые, персистируют длительное время в организме «хозяина» не вызывая изменений, Н.ру1оп становится причиной хронического воспаления СОЖ [78].

В патогенезе хронического АГ идентификация Н.ру1оп занимает значительное место [121]. Н.ру1оп приводит к воспалительным изменениям СОЖ, которые затем могут вызвать атрофию и кишечную метаплазию - состояния, увеличивающие риск развития РЖ [36,114]. Следовательно, исход инфицирования Н.ру1оп зависит от взаимодействий между факторами внешней среды, бактериальными патогенными факторами и ответной реакцией организма [21,28,67,80,201].

Н.ру1оп чаще поражает все отделы желудка, вызывая воспаление, при-водиящее к развитию язвенной болезни желудка (ЯБЖ), атрофии и повышает риск развития РЖ [18,45, 59,64,201]. При этом антрум-доминирующий гастрит сопровождается меньшей вероятностью развития РЖ [113]. Можно сказать, что хронический гастрит, индуцированный Н.ру1оп, повышает риск развития различных заболеваний - от язвенной болезни до неходжкинских лимфом [21,30,67,74, 113,123, 127]. Пептической язве предшествует воспаление СОЖ, являющееся важным этапом в направлении многоступенчатого прогрессирования в развитии РЖ[45].

У всех носителей Н.ру1оп возникает воспаление СОЖ, но не у всех развиваются серьезные клинические проявления. При развитии этих проявлений играет роль особенность взаимодействия инфицированного организма и бактерии: выработка литических ферментов (муциназа, протеаза, липаза а также уреаза)микроорганизмом и вариантов воспаления СОЖ хозяина.

При локализации Н.ру1оп-индуцированного хронического гастрита в

теле желудка, может уменьшаться риск развития Барретт-ассоциированной

аденокарциномы пищевода [28, 66, 64, 72,103]. Такие разноречивые резуль-

15

таты вызывают необходимость более детального изучения механизмов патогенеза Н.ру1оп-индуцированного гастрита [42, 78 ,80, 201].

На сегодняшний день не до конца ясно, почему язвенная болезнь или РЖ - развиваются у меньшинства инфицированных H.pylori пациентов, у которых персистирует воспаление СОЖ. Вместе с тем известно, что если инфицирование, приведшее к развитию активного хронического гастрита [97], существовало достаточно давно, оно может привести к атрофии или даже к неоплазии. Существует мнение, что на развитие серьезных клинических проявлений инфицированных H.pylori пациентов влияет фенотип и/или генотип микроорганизма.

Наиболее вероятным объяснением различий в клинических последствиях инфицирования Helicobacter является то, что различные виды H.pylori имеют разную патогенность. Отмечено так же, что именно более вирулентные штаммы Н. pylori (cagA+, iceA 1) чаще вызывают бессимптомное инфицирование. Следовательно, факторы организма хозяина влияют на окончательный клинический исход инфицирования, что подтверждено на модели инфицирования мышей H.felis [175,200] и H.pylori [128].

С изучением генотипа этого микроорганизма появилась возможность изучить патогенные факторы H.pylori [43, 83,128,160].

По результатам исследований определяется высокий уровень внутривидового полиморфизма штаммов H.pylori, представленный внутригеном-ными перестройками и трансформациями, что объясняет различия между штаммами от одного пациента [17,40, 92,101,175]. Некоторые локусы в генотипе H.pylori вее же определяют как ответственные за вирулентные свойства бактерии, несмотря на гетерогенность бактериальных факторов, ассоциирующихся с развитием различных заболевания. Наиболее известны локусы cagA, vacA, iceA, наличие которых повышает риск развития тяжелой патологии желудочно-кишечного тракта [160, 191,200].

При развитии H.pylori-инфекции в проявлении клинических симптомов имеют значение продуцируемые бактерией протеиновые субстанции:

16

цитотоксин-ассоциированный протеин CagA (патогенный ) и вакуолизирую-щий цитотоксин Vac А цитотоксина Vac А (патогенный) [101,143,191,197, 209].

Изучение биоптатов СОЖ Н. pylori - инфицированных пациентов выявило усиление нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка при опредении цитотоксина [143]. Отмечено, что у пациентов с язвой желудка частота инфицирования VacA+ штаммами H.pylori ниже [191]. Ген vacA только у 55% штаммов вызывает цитотоксическую активность VacA, с дегенерацией и гибелью клеток эпителия in vitro [43, 73,128,175]. В эксперименте специальной инжекторной системой введение на эпителий желудка VacA мышам вызывало воспаление и изъязвления СОЖ [191]. Так же обнаружена продукция эффекторного белка массой 128 кДа (продукт гена cagA), который является диагностическим маркером степени тяжести поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в том числе и аденокарцино-мы [101,128, 160, 175]. В многочисленных исследованиях доказано, что у пациентов, инфицированных штаммами II типа (VacA/CagA-негативными штаммами), ниже риск развития изьязвления и метаплазии эпителия желудка, чем у инфицированных штаммами I типа (VacA и/или CagA - позитивными) [73,79,191,200].

Риск развития патологии желудочно-кишечного тракта у лиц с H.pylori инфицией определяется гетерогенностью генотипа vacA по результатам большого числа исследований [191].

Ген cagA кодирует один из протеин вирулентности CagA, который вызывает тяжелые формы поражения желудка и встречается приблизительно у 80% известных штаммов [43,73,92,200]. Исследования, изучающие взаимосвязь между иммунодоминантным белком CagA и воспалительным цитоки-ном IL-8 эпителиальных клеток и макрофагов, показали, что белок CagA определяется в нескольких генах островка патогенности бактериального гено-Ma(picA и picB), состоящего из 30 генов [200]. Риск развития тяжелого поражения гастродуоденальной зоны желудочно-кишечного тракта увеличивается

17

при инфицировании H.pylori cagA+ штаммами. [43,73, 79,83,101,128, 160,200]. Ген cagA, ответственный за стимуляцию эндотоксином воспалительного цитокина IL-8 и высокую патогенность — протеин из 1186 аминокислот [79, 128,175,197]. Гены cagPAI - гены «островка патогенности», необходимые для транспортировки внутрь клеток организма белка H.pylori, вызывающего выброс провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками желудка [73, 79, 87, 92, 149,197], при этом у микроорганизмов не всегда можно говорить о наличии неизмененного «островка патогенности» [92,175,200].

Исследованиями Israel D. A. et al. определено, что сходные штаммы H.pylori вызывают разные виды воспалительной реакции слизистой оболочки in vivo и in vitro [161].

Ген островка cagPAI - cagE (picB) - штаммоспецифический компонент H.pylori [200]. При инактивации cagE и других генов cagPAI (cagH, cagG, cagl, cagM, cagL, но не cagA), которые индуцируют продукцию IL-8, наблюдается ослабление экспрессии IL-8 и нарушается активация других метаболитов, проявляющих патогенные свойства микроорганизма H.pylori (NF-кВ,) in vitro [79,83, 160, 175,191, 197, 200]. В исследованиях клинические изоляты cagA- инфицирующего микроорганизма в меньшей степени, чем cagA+, вызывают вырабоку продукцию воспалительных цитокинов- IL-1, IL-8 эпителиальными клетками in vitro и in vivo с развитием менее тяжелого воспалительного ответа [79,197,200].

Между активностью вакуолизирующего цитотоксина и наличием гена cagA отмечается корреляция. VacA и cagA находятся в двух различных ло-кусах хромосомы H.pylori, причем первый вызывает развитие вакуолизации в клетках-мишенях и способствует к индукции апоптоза, а мутация второго ведет к отсутствию экспрессии его протеина, но не влияет на выработку эндотоксина [73,83,200].

У различных штаммов бактерии H.pylori с цитотоксической активностью или без нее определялись различия в структуре гена vacA [191] , кото-

18

рый реже встречается у пациентов с ЯБ и РЖ, чем при гастрите [79,101,175,200]. VacA имеется у всех штаммов H.pylori [43,128]. Структура vacA мозаична в сигнальных последовательностях vacA (sla, slb, sie и s2) и в срединном регионе (ml и т2) [43,200]. Штаммы sl/m2 вырабатывают менее функционально активный цитотоксин, чем штаммы sl/ml [73].

Оба обсуждаемых протеина вырабатывают специфические антитела [79,101,128,160]. В исследовании, проведенном японскими учеными, в сыворотках крови у 22 из 23 пациентов с РЖ выявили цитотоксин-нейтрализующую активность, при этом у 18 пациентов методом вестерн-блоттинга обнаружили полосы в области 89 кДа (VacA ) на тестовой мембране [197].

Исследования Rudi J. и соавт были посвящены определению в сыворотке крови антител к белкам VacA и CagA, так как они иммуногены, вызывают системную и локальную (в СОЖ) выработку специфических антител * [43,128,160,175]. Исследование проводилось с целью установления роли этих протеинов в развитии РЖ у лиц, инфицированных H.pylori, исследуемые составили 80 пациентов с раком желудка и 80 сопоставимых лиц контрольной группы [87]. Высокая частота обнаружения сывороточных анти-CagA IgG наблюдается у пациентов с РЖ [191]. Наиболее значительным результатом данного исследования явилось определение повышенного риска развития РЖ при наличии сывороточного антитела к белку VacA и CagA. Наличие анти-CagA и анти-VacA сывороточных антител ассоциировалось с усилением развития РЖ более чем в 2 раза. В этом же исследовании [83] 97 % пациентов с РЖ были серопозитивны в отношении определяемых в сыворотке анти-CagA или анти-VacA антител, определенных методом вестерн-блоттинга, при этом в контрольной группе доля таких пациентов составила 84,6% (Р=0,01). Серонегативными оказались 2,7% пациентов с РЖ и соответственно 15,6% лиц контрольной группы (Р=0,046).

Возраст так же является фактором риска. Риск заболевания выше значительно у H.pylori-инфицированных пациентов моложе 65 лет (относитель-

19

ный риск 9,01), чем у лиц более старшего возраста (риск 2,34). VacA- и CagA- позитивность увеличивает риск РЖ в возрасте до 65 лет: в первом случае риск в 2,34 раза, во втором случае риск выше также у лиц моложе 65 лет (Р=0,08). При сравнительной оценке риска между H.pylori-инфицированными VacA -, CagA -позитивными пациентами в возрасте более 66 лет с раком желудка и в контрольной группе статистически достоверных различий не отмечалось.

Выраженная активность воспаления в антральной СОЖ ассоциируется с инфицированием VacA и чаще встречается у пациентов с ЯДК и РЖ [79,128,160]. Согласно гипотезе Correa [93], усилению повреждения СОЖ с последующим развитием атрофии, метаплазии и неопластических изменений способствует повышение активности воспалительного процесса. Исследования Fox и соавторы так же подтверждают это[160].

В нескольких исследованиях последних нескольких лет было отмечено, что у исследуемых с присутствием IgG анти-VacA и отсутствием IgG ан-ти-CagA имело место инфицирование нецитотоксическими видами штаммов изучаемого микроорганизма, которые вырабатывали спектр протеинов с массой от 87 до 94 кДа [43,175].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Джанибекова, Лейла Рамазановна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. АлдалянА.М. Микроспектрофотометрические дифференциально-диагностические критерии оценки дисплазии слизистой оболочки и неинвазивной карциномы желудка / A.M. Алдалян, В.В. Климачев, А.Ф. Лазарев // Вопросы онкологии. - 2005. - Т.51, №4. - С.451-458.

2. Аруин Л.И. Н. pylori и хронизация гастродуоденальных язв / Л.И. Аруин // Клин, медицина. - 2000. - №3. - С.61-65.

3. Аруин Л.И. Новая международная классификация диспла-зий слизистой оболочки желудка / Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - Т .12, №3. - С. 13-17.

4. Аруин Л.И. Новая классификация хронического гастрита / Л.И. Аруин, A.B. Кононов, С.И. Мозговой. - М., 2009. -14 с.

5. Баранская Е.К. Диагностика геликобактериоза у больных и инвалидов с оперированным желудком / Е.К. Баранская, Ж.М. Сизова, К.А. Великолуг II Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, №5.-С. 166.

6. Бокарев И.Н. Желудочная и кишечная диспалазия / И.Н. Бокарев, E.H. Немчинов. - М.: Практическая медицина, 2007. - 176 с.

7. Васильев Ю.В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки / Ю.В. Васильев // Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сборник / под общей редакцией JI.B. Лазебника - М.: Анахарсис, 2005. - С. 82-121.

8. Гаганов Л.Е. Сравнительное изучение пролиферативной активности карцином желудка / Л.Е. Гаганов, Л.Е. Гуревыч, Н.А. Корсакова II Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 24.

9. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / А.В. Калинин, А.И. Хазанов, С.А. Булгаков, А.Ф. Логинов. - М.: Миклош, 2007. - 602 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // -М: Практика, 1998.-457 с.

11. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко // - 2004. - 768 с.

12. Гриневич В.Б. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / В.Б. Гриневич // Гастроэнтерология. - 2005. -№7.-С. 1-8

13. Данилова И.А. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки / И.А. Данилова II Архив патологии. - 2009. - Т.71, № 5. - С.27-39.

14. Диагностическая значимость дыхательных тестов в диагностике Н. Pylori / С.И. Рапопорт, А.А. Самсонов, В.Б. Гречушннков, Л.В. Сакович II Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, №5.-С. 166.

15. Дудкип К.Н. Специализированные информационные системы для анализа изображений в физиологических исследованиях / К.Н. Дудкин // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. -Т.96, № 3. - С.325-339.

16. Евтушенко В.А. Характеристика воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка у больных с дисплазией II-III степе-

132

ни и раком желудка / В.А. Евтушенко // Клиническая медицина. - 2008. -Т.86, №11. - С. 48-59.

17. Значение сывороточных показателей пепсиногена I, пепси-ногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита / К.В. Пюрвее-ва [и др.] // Рос. жури, гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 3. - С. 48-51.

18. Ивашкин В.Т. Предопухолевые заболевания пищеварительной системы / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии. -2002. - Т. 12, №3. - С. 4-11.

19. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология / В.Т. Ивашкин, Т.Д. Лапина. М.: Литерра, 2006. - 704 с.

20. Ильиченко А.А. Очерки современной гастроэнтерологии / А.А. Ильиченко. - М.: Анахархис, 2006. - 448 с.

21. Исаков В. А. Хеликобактериоз / В. А. Исаков, И.В. Дома-радский. - М.: ИД Медпрактика, 2003. - 412 с.

22. Каракешишева М.Б. Морфо-функциональные особенности слизистой оболочки желудка и биохимический состав слизи при предраковых изменениях и раке желудка: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Б. Каракешишева. - Москва, 2008. - 22 с.

23. Кашин С.В. Скрининг и тактика ведения больных ранним раком желудка / С.В. Кашин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. 21, № 2. - С. 41-49.

24. Кашкин С.В. Факторы риска развития рака желудка: обратимы ли эти изменения слизистой оболочки / С.В. Кашкин, А.С. Надежкин, И.О. Иваников // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2006.-№2.- С. 13-18.

25. Кононов А.В. Helicobacter pylori и воспаление: иллюзия решенных проблем / А.В. Кононов // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-тол., колопроктол. - 2003. - № 3. - С. 37-45.

26. Кононов А.В. Атрофический гастрит, кишечная метаплазия

133

и дисплазия существует ли последовательная зависимость? / А.В. Кононов // Материалы симпозиума: Хронический гастрит. Лечение банального заболевания или путь канцерпревенции?: материалы симпозиума. - М, 2008. - С. 7.

27. Креймер В.Д. Атрофический гастрит как предраковое состояние желудка: новый взгляд на старую проблему / В.Д. Креймер // Клиническая медицина. - 2011. - Т.89, №1. - С. 34-39.

28. Кудрявцева JI.B. Биологически свойства Helicobacter pylori / Л.В. Кудрявцева // Альманах клинической медицины. - 2006. - Т XIV. - С. 39-47.

29. Лазарев А.Ф. Многофакторный анализ при формировании групп риска рака желудка / А.Ф. Лазарев // Архив патологии. - 2007. - Т. 69, № 4. - С.4-9.

30. Лазебник Л.Б. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение / Л.Б. Лазебник, П.Л. Щербаков, С.Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №2. - С. 3-7.

31. Леонтьева Н.И. Клиническая оценка диагностики хелико-бактериоза у больных с хронической патологией желудочно-кишечного тракта диагностической тест-системой «Гастропанель» / Н.И. Леонтьева, Н.М. Грачева, Л.И. Новикова // Эксперим. клин, гастроэнтерол. - 2009. - № 2. - С. 80.

32. Ливзан М.А. Постэрадикационный период хронического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori / М.А. Ливзан, А.В. Кононов, С.И. Мозговой // Consilium Medicum. - 2008. - №8. - С. 15-21.

33. Луд А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Н. Луд. - Москва, 2010.-24 с.

34. Мерабишвили В.М. Сравнительные данные пятилетней выживаемости больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, леченных в специализированных онкологических учреждениях и хирургических стационарах общей лечебной сети / В.М. Мераби-

134

швили // Вопросы онкологии. - 2007. - № 3. - С. 269-275

35. Миханов В.А. Сравнительная оценка информативности цитологического и гистологического исследований гастробиоптатов в диагностике предопухолевых процессов и рака желудка: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Миханов. - Барнаул, 2010. - 26 с.

36. Москвина JI.B. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка / JI.B. Москвина // Архив патологии. - 2010. - Т.72, № 4. - С.58-68.

37. Неинвазивный скрининг атрофического гастрита при массовых осмотрах населения / C.B. Герман, И.Е. Зыкова, A.B. Модестова, Н.В. Ермаков // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5.- С. 25.

38. Никитаев В.Г. Компьютерные системы в цитологической диагностике: концептуальное построение и клиническая практика / В.Г. Никитаев, О.С. Цека, Е.Ю. Бердникович // Сборник научных трудов. Научная сессия МИФИ. - 2006. -Т.1. - С.271-277.

39. Олешнк А.И. Неинвазивная диагностика хронического атрофического гастрита / А.И. Олейник, A.A. Кремзер, H.H. Шевченко II Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 33.

40. Осадчук A.M. Показатели пролиферации и апоптоза в патогенезе и прогнозировании течения заболеваний желудка, ассоциированных с Н. pylori / A.M. Осадчук, Н.Ю. Коган, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. - 2007. - Т. 17, № 4. - С. 20-25.

41. Особенности апоптозпой активности и экспрессии регуля-торных молекул эпителиоцитов слизистой оболочки желудка в реализации каскада Корреа / Ф.И. Комаров, A.M. Осадчук, М.А. Осадчук [и др.] // Клин, мед. - 2007. - №85 (10). - С. 48-51.

42. Особенности распространенности инфекции и вирулентности штаммов Helicobacter pylori в СанктПетербурге / Н.В. Барышникова,

ЮЛ. Успенский, A.C. Смирнова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.

135

колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 21.

43. Оценка диагностической значимости уровня CA 72-4 у больных раком желудка / Е.Ю. Златник, С Д. Дмитриева, Л.В. Семченкова /и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. -С. 27.

44. Пасечников В.Д. Доказательства Н. Pylori ассоциированного желудочного канцерогенеза и разработка стратегий профилактики рака желудка / В.Д. Пасечников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 5. - С.82-97

45. Патофизиологические и морфологические сдвиги при формировании язвенного пилородуоденального стеноза (ПДС) / Д.М. Кадыров, Ф.Д. Кодиров, Д.М. Курбонов, З.В. Табаров // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. Колопроктология. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 28.

46. Предопухолевые изменения слизистой оболочки желудка: морфологические аспекты изучения биопсийного материала / Д.С. Мельчен-ко , Г.В. Белова, Д.В. Сазонов, A.A. Будзинский // Клин, эндоскоп. - 2008. -№ 3. - С. 37-49.

47. Рапопорт С.И. Практическая гастроэетерология: клиника, диагностика, лечение / С.И. Рапопорт, К.В. Лядов, Н.К. Малиновская // М. :Медпрактика, 2005. - 92 с.

48. Рапопорт С.И. Гастриты: пособие для врачей / С.И. Рапопорт. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010. - 20 с.

49. Распространенность инфекции Н. pylori среди населения Москвы / С.В. Герман, И.Е. Зыкова, A.B. Модестова, И.В. Ермаков II Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 2. - С. 25-30.

50. Решетников О.В. Распространенность атрофического гастрита в разных популяциях Сибири по данным серологического исследования / О.В. Решетников, С.А. Курилович, С.А. Кротов // Клин. мед. - 2008. - № 7. -С. 35-38.

51. Рысс Е.С. Введение в гастроэнтерологию / Е.С. Рысс. -

136

СПб: СпецЛит, 2005. - 54 с.

52. Состав кишечной микрофлоры при эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью / JI.M. Мосина, J1.B. Матвеева, Е.А. Митина, А.Е. Гераськин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2011.-Т. 21, №5,- С. 54.

53. Сотников В.Н. Эндоскопическая диагностика и эндоскопические методы лечения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта: учебное пособие / В.Н. Сотников, Т.К. Дубинская, A.A. Раз.живина. -М.: РМАПО, 2000.-48 с.

54. Социально значимые заболевания населения России в 2010 году (статистические данные). - М.: Минздравсоцразвития РФ, 2011. -С. 6566.

55. Сравнительное изучение эффективности различных методов диагностики хеликобактерной инфекции / Л.Б. Лазебник [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - № 1. - С. 15-17.

56. Старостин Б.Д. Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом / Б.Д. Старостин, Г.А. Старостина II Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5.-С. 36.

57. Субботин A.M. Опыт внедрения скрининга раннего рака и предраковых изменений слизистой желудка в условиях практической медицины / A.M. Субботин, A.B. Разумовский // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2005. - № 19. - С. 163-169.

58. Субпопуляционный состав лимфоцитов слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим гастритом / Ii.В. Бычкова Н.В., H.A. Михайлова, H.H. Давыдова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 22.

59. Трофимов Д.Н. Опухолевая патология желудка в общей врачебной практике: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / Д.Н. Трофимов. - Ниж.Новгород, 2007. -

137

С. 87-88.

60. Хомерики С.Г. Новые подходы к морфологической классификации хронического гастрита / С.Г. Хомерики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2008. - № 1.-С. 11-15.

61. Циммерман Я.С. Актуальные проблемы клинической гастроэнтерологии: клинические очерки / Я.С. Циммерман. - Пермь, 2008. - 167 с.

62. Цуканов В.В. Заболеваемость, факторы риска и возмжности профилактики рака желудка у населения России / В.В. Цуканов, О.С. Амелъ-чугова // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5.-С. 38.

63. Чиссов В.И. Онкология. Клинические рекомендации / В.И. Чиссов, C.JL Дарьялова. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. - 317с.

64. Шапошников А.В. Предраковые заболевания желудка / А.В. Шапошников // Клиническая медицина. - 2007. - № 2. - С.4-8.

65. Шептулин А.А. Хронический гастрит и функциональная диспепсия: есть ли выход из тупика? / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 2. - С. 84-87.

66. A Coordinated Cytotoxic Effect of IFN-y and Cross-Reactive Antibodies in the Pathogenesis of Helicobacter pylori Gastritis / T. Itoh [et al.] // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8, N 4. - P. 268-278.

67. A whole-genome microarray reveals genetic diversity among Helicobacter pylori strains / N. Salama [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. -Vol.97.-P. 14668-14673.

68. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford // World J Gastroenterol. - 2008. - N48. - P. 7361-7371.

69. Alcohol and tobacco use in relation to gastric cancer: a prospective study of men in Shanghai, China / K.A. Moy [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19. - P. 2287-2297.

70. Alteration of histological gastritis after cure of Helicobacter pylori / M. Hojo [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 19231932.

71. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan / N. Horiki [et al.] // Helicobacter. - 2009. - N 14. -P. 86-91.

72. Aspirin use and the risk of gastric cancer: a meta-analysis / P. Yang [et al.] // Dig. Dis. Sei. - 2010. - Vol. 55. - P. 1533-1539.

73. Association of peptic ulcer with increased expression of Lewis antigens but not cagA, iceA, and vacA in Helicobacter pylori isolates in an Asian population / P.Y. Zheng [et al.] // Gut. - 2000. - Vol.47. - P. 18-22.

74. Axon A. H. pylori eradication for prevention gastric cancer / A. Axon // Management of H. pylori infection: The Maastricht 4 Consensus. Symposium 19.UEGW. - Stockholm, 2011. - Oral presentation.

75. Bae S.Effect of eradication of Helicobacter pylori on recurrence after endoscopic mucosal resection of gastric adenoma and early gastric cancer / S. Bae, H. Jung, K. Choi // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16 (suppl. 1). - P. 92 (Abstract).

76. Biopsy from the base of gastric ulcer may find gastric cancer earlier / S.X. Lv [et al.] // Med Hypotheses. - 2011. - N 76(2). - P. 249-253.

77. Bisschops R. Confocal laser endomicroscopy: finally ready to change clinical practice? / R. Bisschops // Gastrointest Endosc. - 2011.- Oct;74(4). -P. 781-787.

78. Broccoli consumption and chronic atrophic gastritis among Japanese males: an epidemiological investigation / K. Sato [et al.] // Acta Med. Okayama. - 2004. - Vol. 58, N 3. - P. 127-133.

79. CagA protein seropositivity in a random sample of adult population and gastric cancer patients in Estonia / T. Vorobjova [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2001. - Vol.9. - P. 41-47.

80. Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference:

139

Update on the management of Helicobacter pylori - an evidence-based evaluation of six topics relevant to clinical outcomes in patients evaluated for H. pylori infection / R. Hunt [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18. - P. 547-554.

81. Ceung T.K. Treatment of Helicobacter pylori and prevention of gastric cancer / T.K. Ceung, B. Cy Wong // J. Dig. Dis. - 2008. - Vol. 9. - P. 813.

82. Chapman M.A. The role of the colonic flora in maintaining a healthy large bowel mucosa / M.A. Chapman // Ann R Coll Surg Engl. - 2001. -Vol.83.-P. 75-80.

83. Clinical and pathological implications of IgG antibody responses to Helicobacter pylori and its virulence factors in non-ulcer dyspepsia / H.H. Xia [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - Vol.17. - P. 935-943.

84. Clinical features of gastric cancer discovered after successful eradication of Helicobacter pylori: results from 9-year prospective follow-up study in Japan / T. Kamada [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 1121-1126.

85. Clinical impact of MMP and TIMP gene polymorphisms in gastric cancer / H. Alakus [et al.] // World J Surg. - 2010. - N 34(12). - P. 28532859.

86. Clinical prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review / M. Ito [et al.] // J. Gastroenterol. -2009. - Vol. 44. - P. 365-371.

87. Clinical relevance of the cagA, vacA, and iceA status of Helicobacter pylori / L.J. Van Doom [et al.] // Gastroenterology. - 2001. -Vol.117.-P. 58-67.

88. Clonal analysis of gastric carcinoma and precancerous lesions and its relation to Ki-67 protein expression / L. Zheng, S.Y. Wang [et al.] // Neoplasma. - 2009. -N 56(1). - P. 48-57.

89. Clustering of Clinical Strains of Helicobacter pylori Analyzed

140

by Two-Dimensional Gel Electrophoresis / H. Enroth // Clin, diagn. lab. immunol. - 2000. - Vol. 7, N 2. - P. 301-306.

90. Colagar A.H. Fourier transform infrared microspectroscopy as a diagnostic tool for distinguishing between normal and malignant human gastric tissue / A.H. Colagar, M.J. Chaichi, T. Khadjvand // J Biosci. - 2011. - N 36(4). -P. 669-677.

91. Colloidal bismuth subcitrate-based twice-a-day quadruple therapy as primary or salvage therapy for Helicobacter pylori infection / M.P. Dore [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2002. - N 97. - P. 857-869.

92. Colonization with cagA-positive Helicobacter pylori strains inversely associated with reflux esophagitis and Barrett's esophagus / R.J. Loffeld [et al.] // Digestion. - 2000. - Vol.62. - P. 95-99.

93. Correa P. Pathology of gastric intestinal metaplasia: clinical implications / P. Correa, M.B. Piazuelo, K.T. Wilson // Am J Gastroenterol. -2010.-N105(3). -P. 493-499.

94. Could the 10-days sequential therapy be considered a first choice treatment for the eradication of Helicobacter pjVo/vinfection? / R. Focareta [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2003. - Vol. 35 (suppl. 4). - P. 33.

95. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial / E.J. Kuipers [et al.] // Gut. - 2004. - N1. - P. 12-23.

96. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner [et al.] // Gut. -2007. - Vol. 56. - P. 772-781.

97. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer does not provoke gastroesophageal reflux disease / R. Befrits [et al.] // Helicobacter. - 2000. - Vol.5. - P. 202-205.

98. Development of type I gastric carcinoid in patients with chronic

atrophic gastritis / L. Vannella [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - N

141

33(12).-P. 1361-1367.

99. Di Mario F. Usefulness of serum pepsinogens in Helicobacter pylori chronic gastritis: relationship with inflammation, activity, and density of the bacterium / F. Di Mario, L.G. Cavallaro, A.M. Moussa // Dig. Dis. Sei. - 2006. -Vol. 51, N 10.-P. 1791-1795.

100. Dirschmid K. Gastric lesions in patients with autoimmune metaplastic atrophic gastritis / K. Dirschmid, M. Stolte // Am J Surg Pathol. -2011.-N35(8).-P. 1245.

101. Discrepancy Between Polymerase Chain Reaction Assay and Western Blot Analysis in the Assessment of CagA Status in Dyspeptic Patients / O.A. Paoluzi [et al.] // Helicobacter. - 2001. - Vol.6, N 2. - P. 130-135.

102. Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomized controlled trial / K. Fukase // Lancet. - 2008. - Vol. 372.-P. 392-397.

103. Effect of Helicobacter pylori eradication on malignant transformation of gastric adenoma / K. Saito [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2000. -Vol.52.-P. 27-32.

104. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia / V. De Francesco [et al.] II Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004.- Vol. 19. - P. 993-998.

105. Effectiveness of a 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice / J. Delgado [et al.] II Gastroenterology. -2007.-Vol. 132.-P. 112.

106. Epidemiologic features of upper gastrointestinal tract cancers in Northeastern Iran / F. Islami [et al.] // Br J Cancer. - 2004. - N 90. - P. 14021406.

107. Epidemiological trends of pre-malignant gastric lesions; a long-term nationwide study in the Netherlands / A.C. De Vries [et al.] // Gut. - 2007. -56.-P. 1665-70.

108. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century / M.P. Coleman [et al.] // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 5 (suppl. 14).-P. 128-149.

109. Evaluation of Gastric Atrophy. Comparison between Sidney and OLGA Systems / P. Ramírez-Mendoza, J. González-Angulo, U. Angeles-Garay, G.A. Segovia-Cueva //Rev Med Inst Mex Seguro Soc. - 2008. - 46 (2). -P. 135-9.

110. Ferlay J. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence world-wide / J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani. - Lion: IARC Press, 2004.

111. Field cancerization, clonality, and epithelial stem cells: the spread of mutated clones in epithelial sheets / S.B. Garcia [et al.] // J Pathol. -1999.-N 187.-P. 61-81.

112. Functional gastroduodenal disorders / J. Tack [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, N 5. - P. 1466-1479.

113. Fundal atrophic gastritis as a risk factor for gastric cancer / M. Tatsuta [et al.] // Int J Cancer. - 2003. - N 55. - P. 70-3.

114. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis / J. Wang [et al.] // Digestion. - 2011. - Vol. 83. - P. 253-260.

115. Gastric cancer, basic aspects / C. Resende [et al.] // Helicobacter.-2011.-Vol. 16(suppl. l).-P.38-44.

116. Gastric cancer: clinical aspects, epidemiology and molecular background / L. Bornschein, T. Rokkas, M. Selgrad, P. Malfertheiner // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16 (suppl. 1). - P. 45-52.

117. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands / A.C. De Vries [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, N 4. - P. 945-952.

118. Gastric foveolar metaplasia and gastric heterotopia in the duodenum: no evidence of an etiologic role for Helicobacter pylori / R.M. Genta [et al.] //Hum Pathol. - 2010.-N 41(11). - P. 1593-1600.

119. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system / M. Rugge, A. Meggio, G. Pennelli [et al.] // Gut. - 2007. - N 56. - P. 631-639.

120. Gene structure of the Helicobucter pylori cytotoxin and evidence of its key role in gastricdisease / J.L. Telford [et al.] // JExpMed. - 2003. -Vol.169.-P. 1653-1659.

121. Gillen D. Effect of H. pylori eradication on precancerous lesions / D. Gillen // Gut. - 2005. - 54. - P. 1511.

122. Global cancer statistics, 2002 / D.M. Parkin [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 74-108.

123. Gonzales C.A. Helicobacter pylori, nutrition and smoking interactions: their impact in gastric carcinogenesis / C.A. Gonzales, L. Lopez-Carillo // Scand. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 45. - P. 6-14.

124. Graham D.Y. Eradication of gastric cancer and more efficient gastric cancer surveillance in Japan: two peas in a pod / D.Y. Graham, M. Asaka // J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 45, N 1. - P. 1-8.

125. H. pylori eradication prevents the progression of gastric intestinal metaplasia in reflux esophagitis patients using long-term esomeprazole / H.B. Yang [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2009. - N 7. - P. 1642-9.

126. Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and H. pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts // Gut. - 2001. - Vol. 49. - P. 347-353.

127. Helicobacter pylori and the development of atrophic gastritis / S. Takahashi [et al.] // Nippon Rinsho. - 2003. - Vol.51(12).- P. 3231-3235.

128. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis / R.M. Jr. Peek [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol.79.-P. 763-768.

129. Helicobacter pylori eradication has the potential to prevent gastric cancer: a state-of-the art critique / P. Malfertheiner [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P. 2100-2115.

130. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a

144

high-risk region of China: a randomized controlled trial / B.C. Wong [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291, N 2. - P. 187-194.

131. Helicobacter pylori infection and gastric histology in first degree relatives of gastric cancer patients: a metaanalysis / T. Rokkas [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 83. - P. 253-260.

132. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer / N. Uemura [et al.] // N Engl J Med. - 2001. - N 345. - P. 784-789.

133. Helicobacter pylori membrane protein 1. A new carcinogenic factor of Helicobacter pylori / M. Suganuma [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61.-P. 6356-6359.

134. Helicobacter pylori strain-specific differences in genetic content, identified by microarray, influence host inflammatory responses / D.A. Israel [et al.] // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol.107. - P. 611-620.

135. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment / A. Zullo [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17.-P. 719-726.

136. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication / Q. Sun [et al.] // Helicobacter. - 2010. - N 15(3). - P. 233-9.

137. High prevalence of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori strains and risk factors associated with resistance in Madrid, Spain / S. Agudo [et al.]//J Clin Microbiol. -2010.-N 48(10).-P. 3703-8.

138. Histologic and immunohistochemical analyses of a-fetoprotein—producing cancer of the stomach / T. Kinjo [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2012. - N 36 (1). - P. 56-69.

139. Houghton J. Helicobacter pylori and gastric cancer: a new paradigm for inflammation-associated epithelial cancers / J. Houghton, T. C. Wang //Gastroenterology.-2005. -№6. -V.128. - P. 1567-1573.

140. Hunt R.H. Risks of untreated H. pylori infection/R. H. Hunt // AGA Institute Postgraduate Course. - 2006. - P. 333-348.

141. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial / R. Francavilla [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P. 1414-1419.

142. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori / E.M. El Omar [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. 22-30.

143. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms / E.M. Omar [et al.] // Gastroenterology. - 2003.- Vol.124.- P. 1193-1201.

144. Indefinite for non-invasive neoplasia lesions in gastric intestinal metaplasia: the immunophenotype / M. Cassaro J [et al.] // Clin Pathol. - 2007. - N 60 (6).-P. 615-21.

145. Interferon-gamma induced cell death in a cultured human salivary gland cell line / A.J. Wu [et al.] // J Cell Physiol. - 2002. - Vol.163. - P. 297-307.

146. Interferon-gamma induces interleukin-1 converting enzyme expression in pancreatic islets by an interferon regulatory factor-l-dependent mechanism / A.E. Karlsen [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol.85. -P. 830-836.

147. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / E.M. El Omar [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 398-402.

148. Investigation of gastric cancer occured in successful H. pylori eradication and persistent H. pylori infected patients / M. Kato [et al.] // Gastroenterology - 2005. - Vol. 128 (suppl. 2). - Abstract M1346.

149. Israel D.A. Review article: pathogenesis of Helicobacter pylori-induced gastric inflammation / D.A. Israel, R.M. Peek // Aliment Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 15. - P. 1271-1290.

150. Kashiwagi H. Ulcers and gastritis / H. Kashiwagi // J. Tradit Chin Med. - 2004. - Vol.24 (4). - P. 252-255.

151. Kato S. Primary antimicrobial resistance of Helicobacter pylori

146

in children during the past 9 years / S. Kato, S. Fujimura // Pediatr Int. - 2010. - N 52(2).-P. 187-92.

152. Koh T.C. Tumors of the stomach / T.C. Koh, T.C.Wang // Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease / Ed. Feldman M. [et al.]. - 7th ed. - Philadelphia- London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo, 2002. -P. 829-855.

153. Kuniyasu H. Helicobacter pylori infection and carcinogenesis of the stomach / H. Kuniyasu, W. Yasui, H. Yokozaki // Langenbecks Arch Surg. -2000. - Vol. 385, N 2. - P.69-77.

154. Leja M. Gastric cancer: epidemiology, diversity and pathogenesis / M. Leja / GI Oncology and Innovative Aspects in Gastroenterology / Ed. Arnold R. [et al.]. - Paris, 2005. - P. 63-68.

155. Longterm results of gastric cancer screening using the the serum pepsinogen test method among an asymptomatic middle-aged Japanese population / K. Miki [et al.] // Dig. Endosc. - 2009. - Vol. 21, N 2. - P. 78-81.

156. Lu L. Pathologic and physiologic interactions of bacteria with the gastrointestinal epithelium / L. Lu, W.A. Walker // Am J Clin Nutr. - 2001. -Vol.73.-P. 1124S-1130S.

157. MacDonald T.T. Bacterial regulation of intestinal immune responses / T.T. MacDonald, S. Pettersson // Inflamm Bowel Dis. - 2000. - Vol.6. -P. 116-122.

158. Matsumoto M. Posttranslational phosphorylation of mutant p53 protein in tumor development / M. Matsumoto, M. Furihata, Y. Ohtsuki // Med Mol Morphol. -2006.- N39(2).-P. 79-89.

159. Meining A. Features of gastritis predisposing to gastric adenoma and early gastric cancer / A. Meining, B. Riedl, M. Stolte // J Clin Pathol. - 2002.-N 55. -P.770-5.

160. Metaanalysis of the relationship between CagA seropositivity and gastric cancer / J.Q. Huang [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. -P. 1636-1644.

161. Moayyedi P. Clinical and economic consequences of dyspepsia in the community / P. Moayyedi, J. Mason // Gut 2002. - N 50 (suppl. 4). - P. 1013.

162. Morphometric evaluation of gastric antral atrophy: improvement after cure H. pylori infection / B. Ruiz [el al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.16 (80). - P. 1449-1456.

163. Narrow band imaging for the detection of gastric intestinal metaplasia and dysplasia during surveillance endoscopy / L.G. Capelle [et al.] // Dig Dis Sci. - 2010. - N 55(12). - P. 3442-3449.

164. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomachspecific plasma biomarkers / L. Agreus [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. -2012. - Vol. 47, N 2. - P. 136-147.

165. O'Morain C. Indications for H. pylori treatment / C. O'Morain // Management of H. pylori infection: The Maastricht 4 Consensus. Symposium 19.UEGW. - Stockholm, 2011. - Oral presentation.

166. Prevalence of atrophic gastritis in dyspeptic patients in Piedmont. A survey using the GastroPanel test / L. Lombardo [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. -2010. - Vol. 48. - P. 1327-1332.

167. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy / V. De Francesco [et al.] 11 J Antimicrob Chemother. - 2007. - 59. - P. 783-783.

168. Primary clarithromycin resistance to Helicobacter pylori and therapy failure in children: the experience in West Virginia / Y. Elitsur [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - N 42. - P. 327-331.

169. Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer / H. Ohata [et al.] // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol.109 (1). - P. 138-143.

170. Prospective study of physical activity and risk of primary

adenocarcinoma of the esophagus and stomach in the EPIC (Kuropean Prospective

Investigation into Cancer and Nutrition) cohort / J.M. Huerta [et al.] // Cancer

148

Causes Control. -2010. - Vol. 21. - P. 657-659.

171. Quantitative detection of Helicobacter pylori gene expression in vivo and relationship to gastric pathology / R.M. Jr. Peek [et al.] // Infect Immunol. - 2000. - Vol.68. - P. 5488-5495.

172. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomachspecific plasma biomarkers / L. Agreus [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. -2012. - Vol. 47, N 2. - P. 136-147.

173. Relation of Helicobacter pylori infection and lifestyle to the risk of chronic atrophic gastritis: a cross-sectional study in Japan / K. Shibata [et al.] // J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 12, N2.-P. 105-111.

174. Rodgers C. A meta-analysis of the success rate of Helicobacter pylori therapy in Canada / C. Rodgers, S.V. van Zanten // Can J Gastroenterol. -2007.-N21(5).-P. 295-303.

175. Role of Helicobacter pylori cagA (+) strains and specific host immune responses on the development of premalignant and malignant lesions in the gastric cardia / R.M. Jr. Peek [et al.] // Int J Cancer. - 2005. - Vol.82. - P. 520-524.

176. Role of Helicobacter pylori serology in atrophic body gastritis after eradication treatment / E. Lahner, C. Bordi, E. Di Gitilio [et al] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16 (3). - P. 507-513.

177. Rugge M. Secondary prevention of gastric cancer / M. Rugge // Gut. - 2007. - N 56. - P.1646-1647.

178. Salt intake and gastric cancer risk according to Helicobacter pylori infection, smoking, tumor site and histological type / B. Peleteiro [et al.] // Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 104. -P. 198-207.

179. Sansonetti P.J. Microbes and microbial toxins: paradigms for microbialmucosal interactions III. Shigellosis: from symptoms to molecular pathogenesis /P.J. Sansonetti//Am J Physiol.-2001.-Vol.280.-P. 319-323.

180. Sartor R.B. Intestinal microflora in human and experimental

inflammatory bowel disease / R.B. Sartor // Curr Opin Gastroenterol. - 2001. -

149

Vol.17.-P. 324-330.

181. Sequential alterations in gastric biopsies and tumor tissues support the multistep process of carcinogenesis / H. Al-Awadhi [et al.] // Histol Histopathol. -2011.-N26(9).-P. 1153-1163.

182. Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: improving the cost of pharmacotherapy / C. Hassan [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 18. - P. 641-646.

183. Serologic response to lower-molecular-weight proteins of H. pylori is related to clinical outcome of H. pylori infection in Taiwan / S.C. Shiesh [et al.] // Dig Dis Sei. - 2000. - Vol.45. - P. 781-788.

184. Seropositivity to Helicobacter pylori heat shock protein 60 is strongly associated with intensity of chronic inflammation, particularly in antrum mucosa: an extension of an 18-year follow— up study of chronic gastritis in Saaremaa, Estonia / T. Vorobjova [et al.] // FEMS Immunol Med Microbiol. -2001.-Vol.30.-P. 143-149.

185. Seroreactivity to 19.5-kDa Antigen in Combination with Absence of Seroreactivity to 35-kDa Antigen is Associated with an Increased Risk of Gastric Adenocarcinoma / T.S. Chua [et al.] // Helicobacter. - 2002. - Vol. 7, N 4.-P. 257-264.

186. Serum anti-Lewis X antibody is associated with VacA seropositivity but not atrophic gastritis in patients with Helicobacter pylori infection / T. Shimoyama [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2001. - Vol.13. -P. 227-231.

187. Sipponen P. Natural history of gastritis and its relationship to peptic ulcer disease / P. Sipponen // Digestion. - 2002. - N 51(Suppl 1). - P.70 - 5.

188. Sipponen P. Importance of atrophic gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers / P. Sipponen, D.Y. Graham // Scand J Gastroenterol. - 2007. - N 42. - P. 2-10.

189. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is

not caused by intracellular iron deprivation / M.V. Bland [et al.] //Antimicrob

150

Agents Chemother. - 2004. - N 48(6). - P. 1983-7.

190. The complete genome sequence of the Helicobacter pylori / J.F. Tomb [et al.] // Nature. - 2002. - Vol.378. - P. 539-547.

191. The Helicobacter pylori vacA si, ml genotype and cagA is associated with gastric carcinoma in Germany / S. Miehlke [et al.] // Int J Cancer. -

2000. - Vol.87. - P. 322-327.

192. The immuno-inflammatory mechanism for tissue injury in inflammatory bowel disease and Helicobacter pyloriinfected chronic active gastritis. Roles of the mucosal immune system / H. Nagura [et al.] // Digestion. -

2001.-Vol.63.-P. 12-21.

193. The incidence of reflux oesophagitis after cure of Helicobacter pylori in a Japanese population / T. Murai [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. -2000.-Vol.14 (Suppl. 1).-P. 161-165.

194. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus / N. Vakil [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101, N 8. - P. 1900-1920.

195. The N-terminal 34 kDa fragment of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin targets mitochondria and induces cytochrome c release / A. Galmiche [et al.] // EMBO J. - 2000. - Vol.19. - P. 6361-6370.

196. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomized study / V. De Francesco [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 36. -P. 322-326.

197. The seroprevalence of cagA-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of reflux disease / J.J. Vicari [et al.] // Gastroenterology. - 2002. -Vol.115.-P. 50-57.

198. The validity of a biomarker method for indirect detection of gastric mucosal atrophy versus standart histopathoiogy / M. Leja [et al.] // Dig. Dis. Sei. - 2009. - Vol. 54, N 11. - P. 2377-2384.

199. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia

151

/ RJ. Schlemper [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 251-255.

200. Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion / S. Odenbreit [et al.] // Science. - 2000. -Vol.287.-P. 1497-1500.

201. Uemura N. Helicobacter pylori infection / N. Uemura // N Engl J Med. - 2000. - Vol.315. - P. 584-589.

202. Vakil N. Antimicrobial resistance and eradication strategies for Helicobacter pylori / N. Vakil // Rev Gastroenterol Disord. - 2009. - N 9. - P. 7888.

203. Van de Velde C.J.H. What is optimal surgery for gastric cancer? / C.J.H. Van de Velde // 13th World Congress on Gastrointestinal Cancer. -Barcelona, 2011.-P. 131-150.

204. Van Cutsem E. The diagnosis and management of gastric cancer: expert discussion and recommendations from the 12th ESMO / Worlds Congress on Gastrointestinal Cancer / E. Van Cutsem, M. Dicato, R. Geva // Ann. Oncology. - 2011. - Vol. 22 (suppl. 5). - P. 1-9.

205. Virulence factors of Helicobacter pylori responsible for gastric diseases in Mongolian gerbils / K. Ogura [et al.] // J Exp Med. - 2000. - Vol.192. -P. 1601-1610.

206. Water extract of Helicobacter pylori stimulates interleukin-8 secretion by a human gastric epithelial cell line (JR-St) through protein tyrosine phosphorylation / K. Yakabi [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2000. - Vol. 15. -P. 263-270.

207. Webb P.M. Helicobacter pylori as a risk factor for cancer / P.M. Webb // Baillieres Clin Gastroenterol. - 2003. - Vol.9. - P. 553-572.

208. Week M.N. Prevalence of chronic atrophic gastritis in different parts of the world / M.N. Week, H. Brenner // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2006.-Vol. 15, N6.-P. 1083-1094.

209. Weel J.F. The interrelationship between cytotoxin and

Helicobacter pylori-related diseases / J.F. Weel // J Infect Dis. - 2003. - Vol.

152

163(5).-P. 1151-1155.

210. Werdmuller B.F. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis / B.F. Werdmuller // Dig Dis Sei. - 2002. -Vol.42.-P. 103-105.

211. Why does Japan have a high incidence of gastric cancer? Comparison of gastritis between UK and Japanese patients / G.M. Naylor, T. Gotoda, M. Dixon [et al.] // Gut. - 2006. - N 55. - P.1545-57.