Липопротеид(а) и фенотипы апобелка(а) при стенозирующем атеросклерозе периферических артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Тмоян Нарек Арамаисович

• Тмоян Нарек Арамаисович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Тмоян Нарек Арамаисович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение. Патогенность липопротеида(а). Липопротеид(а) и коронарный атеросклероз

1.2. Липопротеид(а) и атеросклероз артерий нижних конечностей

1.3. Липопротеид(а) и атеросклероз сонных артерий

1.4. Коррекция гиперлипопротеидемии(а)

1.5. Роль аутоантител против апоВ100-содержащих липопротеидов в

развитии атеросклероза

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Проспективное наблюдение за оперированными пациентами

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.3.3.1. Неинвазивные методы

2.3.3.2. Инвазивные методы

2.4. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Липопротеид(а) и стенозирующий атеросклероз артерий нижних

конечностей

3.1.1. Связь концентрации липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.1.2. Распространенность повышенного уровня липопротеида(а) у больных со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.1.3. Уровень липопротеида(а) у больных со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в зависимости от наличия или отсутствия ишемической болезни сердца

3.2. Липопротеид(а) и стенозирующий атеросклероз сонных артерий

3.2.1. Связь концентрации липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий

3.2.2. Распространенность повышенного уровня липопротеида(а) у больных со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий

3.2.3. Уровень липопротеида(а) у больных со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий в зависимости от наличия или отсутствия ишемической болезни сердца

3.3. Фенотипы апобелка(а) у больных со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий

3.4. Связь классических факторов риска со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий

3.5. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у пациентов различного пола и возраста

3.5.1. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у мужчин со

стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.5.1.1. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у мужчин моложе и старше 55 лет со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.5.2. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у женщин со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.5.3. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у мужчин со

стенозирующим атеросклерозом сонных артерий

3.5.3.1. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у мужчин моложе и старше 55 лет со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий

3.5.4. Уровень липопротеида(а), фенотипы апобелка(а) у женщин со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий

3.6. Связь липопротеида(а), фенотипов апобелка(а) с факторами риска атеросклероза

3.7. Аутоантитела против апоВ100-содержащих липопротеидов и атеросклероз

3.7.1. Аутоантитела против апоВ100-содержащих липопротеидов и

стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

3.7.1.1. Аутоантитела против апоВ100-содержащих липопротеидов и стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей в зависимости от пола

3.7.2. Аутоантитела против апоВ100-содержащих липопротеидов и

стенозирующий атеросклероз сонных артерий

3.7.2.1. Аутоантитела против апоВ100-содержащих липопротеидов и стенозирующий атеросклероз сонных артерий в зависимости от пола

3.8. Липопротеид(а), фенотипы апобелка(а) и сердечно-сосудистые осложнения

3.9. Липопротеид(а), фенотипы апобелка(а) и прогноз после реваскуляризации сонных артерий и/или артерий нижних конечностей

3.9.1. Липопротеид(а) и прогноз после реваскуляризации сонных артерий и/или артерий нижних конечностей

3.9.2. Фенотипы апобелка(а) и прогноз после реваскуляризации сонных артерий и/или артерий нижних конечностей

3.10. Липопротеид(а) и фенотипы апобелка(а) в особых группах пациентов

3.10.1. Липопротеид(а) и фенотипы апобелка(а) у больных с изолированным стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.10.2. Липопротеид(а) и фенотипы апобелка(а) у больных с изолированным стенозирующим атеросклерозом сонных артерий

3.10.3. Липопротеид(а) и фенотипы апобелка(а) у больных с мультифокальным атеросклерозом

3.10.4. Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с уровнем

липопротеида(а) от 30 до 50 мг/дл

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липопротеид(а) и фенотипы апобелка(а) при стенозирующем атеросклерозе периферических артерий»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Одной из проблем современной медицины является диагностика и профилактика болезней сердечно-сосудистой системы, связанных с развитием атеросклероза. Распространенность атеросклероза артерий нижних конечностей (периферического атеросклероза) в общей популяции составляет от 4 до 14% [Shammas N.W., 2007], а у лиц старше 60 лет от 15 до 30% [Selvin E. et al, 2004; Ostchega Y. et al, 2007]. Более 200 млн человек во всем мире и примерно 8,5 млн в Америке имеют периферический атеросклероз [Fowkes F.G. et al, 2013; Mozaffarian D., 2016]. При этом выявлено, что курение, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, повышенный уровень С-реактивного белка, артериальная гипертония связаны с периферическим атеросклерозом [Ostchega Y., 2007]. Клинически периферический атеросклероз проявляется перемежающей хромотой, которая определяется болью в икроножных мышцах при ходьбе, проходящих в покое [Shammas N.W., 2007]. Перемежающая хромота выявляется лишь у 1/3 пациентов с периферическим атеросклерозом, а бессимптомный периферический атеросклероз может быть выявлен с помощью измерения лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) [Lamina C. et al, 2006]. Как симптомный, так и бессимптомный периферический атеросклероз существенно увеличивают риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти [Kollerits B. et al, 2008; Diehm C. et al, 2009; Gerhard-Herman M.D. et al, 2017]. Кроме того, у этих пациентов высокий риск острой ишемии конечности, ампутации и реваскуляризации артерий нижних конечностей [Kumbhani D.J. et al, 2014; Jones W.S. et al, 2017]. Периферический атеросклероз, как правило, распознается на поздних, симптомных стадиях. Лечение периферического атеросклероза, в первую очередь, сосредоточено на контроле факторов риска для предотвращения связанного с ним риска инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой

смерти и сохранения конечности. Несмотря на оптимальную медикаментозную терапию липидснижающими препаратами, лечение сахарного диабета и артериальной гипертонии, а также применение двойной антиагрегантной терапии, риск ССО остается довольно высоким. В исследовании IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) среди 18144 пациентов после острого коронарного синдрома за 6 лет наблюдения частота ССО составила 32,7% в группе больных на комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, достигших уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) 54 мг/дл (1,4 ммоль/л) против 34,7% в группе терапии симвастатином с уровнем ХС ЛНП 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) [Cannon C.P. et al, 2015]. Возникает вопрос - почему треть пациентов, получавших оптимальную медикаментозную терапию, имели повторные ССО? В настоящее время все большее количество данных свидетельствуют, что уровень ХС ЛНП не является единственным фактором риска повторных ССО и дополнительное уменьшение ХС ЛНП <50 мг/дл приводит лишь к небольшому дополнительному снижению риска [Giugliano R.P. et al, 2017].

Согласно исследованию CaRESS (Carotid Revascularization Using Endarterectomy or Stenting Systems) с участием 397 пациентов, риск ССО (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, смерть) после реваскуляризации сонных артерий составил 22-27% в течение 4 лет [Zarins C.K. et al, 2009].

Работы подобного рода являлись основой для поиска новых факторов риска атеросклероза периферических артерий (артерий нижних конечностей и сонных артерий), способствующих его своевременной диагностике и лечению с целью предупреждения прогрессирования заболевания и развития ССО.

Липопротеид(а) [Лп(а)] представляет собой надмолекулярный комплекс, в котором апобелок(а) [апо(а)] связан с апобелком В100 (апоВ) ЛНП-подобной частицы одной дисульфидной связью [Kronenberg F. et al, 2013]. Молекулярная масса различных изоформ апо(а) колеблется от 300 до 800 кДа и определяется полиморфизмом количества повторов крингла IV 2 типа в гене LPA от 2 до 40

[Kronenberg F. et al, 2013]. Концентрация Лп(а) также варьирует от 0,1 мг/дл до 300 мг/дл и более и не зависит от пола, возраста, образа жизни [Langsted A. et al, 2014; Kronenberg F., 2014]. При количестве повторов крингла IV 2 типа 22 и менее принято говорить о низкомолекулярном фенотипе апо(а) [НМФ апо(а)], при наличии >22 повторов - о высокомолекулярном фенотипе апо(а) [ВМФ апо(а)] [Kraft H.G. et al, 1996]. Высокомолекулярные изоформы апо(а) синтезируются гепатоцитами с меньшей скоростью, чем низкомолекулярные, что определяет обратную зависимость между размером апо(а) и концентрацией Лп(а) в плазме [Kronenberg F. et al, 2013]. Большинство исследований, показавших связь повышенной концентрации Лп(а) и НМФ апо(а) с атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий включали небольшое количество участников [Бритарева В.В. и соавт., 2002; Dieplinger B. et al, 2007]. Данные крупных исследований о связи Лп(а) и НМФ апо(а) с атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий противоречивы. В настоящее время активно изучается роль хронического воспаления и иммунных реакций в развитии атеросклероза [Hansson G.K. et al, 2011; Weber C. et al, 2011; Ponnuswamy P. et al, 2012]. Роль гуморального иммунитета (антител) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается неясной. Взаимосвязь уровня аутоантител против Лп(а) с атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий не изучалась.

Цель исследования: выяснить связь липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом периферических артерий и его сердечно-сосудистыми осложнениями.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить связь концентрации липопротеида(а) и фенотипов апобелка(а) со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий.

2. Оценить частоту повышенного уровня липопротеида(а) и фенотипов апобелка(а) у лиц со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий.

3. Определить частоту высокого уровня липопротеида(а) у больных со стенозирующим атеросклерозом периферических артерий и ишемической болезнью сердца.

4. Изучить связь аутоантител против липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий.

5. Определить связь липопротеида(а) с наличием сердечно-сосудистых осложнений у больных со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и сонных артерий.

6. Оценить частоту сердечно-сосудистых осложнений при длительном проспективном наблюдении больных после операций реваскуляризации артерий нижних конечностей и/или сонных артерий в зависимости от уровня липопротеида(а).

Научная новизна

На большой когорте больных, доказана прямая, независимая от пола и возраста, связь концентрации липопротеида(а) с наличием стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и сонных артерий. В представленной работе впервые показано, что:

- при сравнении двух целевых уровней (30 и 50 мг/дл), липопротеид(а) больше или равно 30 мг/дл [гиперлипопротеидемия(а)] является значимым, независимым фактором риска стенозирующего атеросклероза периферических артерий и его осложнений;

- у больных со стенозирующим атеросклерозом как нижних конечностей, так и сонных артерий гиперлипопротедемия(а) и низкомолекулярный фенотип апобелка(а) встречаются в два раза чаще, чем у пациентов без стенозирующего атеросклероза;

- уровень аутоантител против липопротеида(а), относящихся к иммуноглобулинам класса M, достоверно выше в контрольной группе по сравнению с пациентами со стенозирующим атеросклерозом периферических артерий и снижается по мере увеличения количества пораженных атеросклерозом сосудистых бассейнов;

- в общей когорте обследованных пациентов инфаркт миокарда достоверно чаще встречался у пациентов с гиперлипопротеидемией(а) и/или низкомолекулярным фенотипом апобелка(а);

- при изолированном стенозирующем атеросклерозе сонных артерий медиана концентрации липопротеида(а) значимо выше у больных с ишемическим инсультом в анамнезе, чем у больных без инсульта;

- при трехлетнем проспективном наблюдении за больными после реваскуляризации сонных артерий и/или артерий нижних конечностей наличие гиперлипопротеидемии(а) ассоциируется со значимым увеличением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть - в 4,5 раза.

Практическая значимость исследования

В работе доказано, что повышенную концентрацию липопротеида(а) и наличие у пациента низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) необходимо рассматривать как независимые предикторы стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и сонных артерий. Кроме того, доказано, что уровень липопротеида(а) свыше 30 мг/дл является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений после реваскуляризации артерий нижних конечностей и/или сонных артерий. Обоснована необходимость внедрения метода определения концентрации липопротеида(а) у лиц с умеренным, высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. По нашим данным, концентрация липопротеида(а) >30 мг/дл определяется у 56% больных со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и у 49% больных

со стенозирующим атеросклерозом сонных артерий. Нами установлено, что повышенным уровнем липопротеида(а) (гиперлипопротедемией(а)) следует считать его уровень >30 мг/дл, при котором уже значимо увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. При построении кривых операционных характеристик концентрация липопротеида(а) свыше 26 мг/дл и 21 мг/дл была связана с наличием стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и сонных артерий, соответственно. Обоснована необходимость дальнейших исследований по разработке новых фармакологических препаратов воздействующих на липопротеид(а) с целью снижения риска развития сердечнососудистых катастроф.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение. Патогенность липопротеида(а). Липопротеид(а) и коронарный атеросклероз.

Лп(а) впервые был описан норвежским ученым Kare Ве^ в 1963 году как новый компонент плазмы крови, вариант липопротеида низкой плотности (ЛНП) [Berg K., 1963]. Спустя несколько лет Berg и Garoff показали, что Лп(а) не принадлежит ни к какому известному классу липопротеидов и является независимой липопротеидной частицей [Garoff H. et al, 1970]. Исследования, проведенные в 1970-х годах в Скандинавии, впервые выявили связь между уровнем Лп(а) и ССЗ [Dahlen G. et al, 1976; Frick M.N. et al, 1978, Berg K. et al, 1979]. Дальнейшие исследования подтвердили наличие достоверной связи между концентрацией Лп(а) и коронарным атеросклерозом [Armstrong V.W. et al, 1986; Dahlen G.H. et al, 1986; Kostner G.M. et al, 1981].

Лп(а) состоит из ЛНП-подобной частицы, в которой апоВ ковалентно связан с апо(а) с помощью одной дисульфидной связи (цистеин 4057 на крингле IV 9 типа апо(а) и цистеин 4326 на апо(В)) (рисунок 1). Возможные механизмы образования Лп(а) схематически представлены на рисунке 2.

АпоВ является гидрофобной молекулой, основная функция которой -транспорт липидов (холестерин (ХС), холестериновые эфиры, триглицериды (ТГ) и фосфолипиды). АпоВ является основным апобелком ЛНП, но также встречается в липопротеидах промежуточной плотности (ЛПП) и в липопротеидах очень низкой плотности (ЛОНП). С другой стороны, апо(а) является гидрофильным гликопротеидом и может непосредственно взаимодействовать с сосудистой и эндотелиальной поверхностями клетки. Апо(а) кодируется геном LPA, имеющим высокую гомологию с геном плазминогена и определяющим высокий полиморфизм апо(а) [Schmidt K. et al, 2016]. Апо(а) состоит из множественных копий крингла IV и одной копии крингла V и неактивной протеазы [Kronenberg F.

et а1, 2013]. В отличие от плазминогена, существующего в одной изоформе, апо(а) является полиморфным из-за повторов домена крингла IV 2 типа от 2 до более 40.

Рисунок 1. Строение липопротеида(а). Лп(а) состоит из ЛНП-подобной частицы, в которой молекула апоВ ковалентно связана с молекулой апо(а), имеющей высокую степень гомологии с молекулой плазминогена. Апо(а) является одним из самых полиморфных белков плазмы крови из-за различного числа копий крингла IV 2 типа. В примере, приведенном на рисунке изоформа апо(а) состоит из 13 повторов крингла IV: 1 копия крингла IV1 типа, 1 копия крингла IV с 3 по 10 типы и 4 копии крингла IV 2 типа. Кроме того, в каждой молекуле апо(а) присутствуют 1 копия крингла V, неактивный протеазный домен (Р) и сайт для ковалентного связывания с окисленными фосфолипидами (ОкФЛ). Адаптировано из Tsimikas S., 2016.

При повторах крингла IV 2 типа 22 и менее принято говорить о низкомолекулярных изоформах апо(а), а более 22 - о высокомолекулярных изоформах [Kraft H. et al, 1996]. Низкомолекулярные изоформы апо(а) более атерогенные, чем высокомолекулярные, что, вероятнее всего, связано с большим сродством низкомолекулярных изоформ апо(а) к окисленным фосфолипидам,

большей способностью к накоплению в сосудистой стенке, более выраженными тромбогенными свойствами за счет усиления ингибирующего эффекта на образование плазмина [Scanu A.M., 2003].

Рисунок 2. Механизм образования липопротеида(а) из липопротеида низкой плотности и апобелка(а). Существуют два возможных пути образования Лп(а): внутриклеточный и внеклеточный. Адаптировано из Kostner K.M. et al, 2017.

По данным метаанализа 40 исследований (n=58334), проведенный в Великобритании, выявлено, что у лиц с низкомолекулярными изоформами апо(а) риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта примерно в два раза выше, чем у лиц с высокомолекулярными изоформами [Erqou S. et al, 2010]. Уровень Лп(а) обусловлен геном LPA в локусе 6q26-27, обратно связан с размером изоформы апо(а) и не зависит от питания и средовых факторов, но имеет выраженные этнические различия: выше у афроамериканцев по сравнению с другими этническими группами [Kronenberg F., 2016; Witztum J.L. et al, 2016; Schmidt K. et al, 2016]. Несколько исследований, обследовавших 500 семей, показали аутосомно-доминантный тип наследования Лп(а) [Wendt G.G., 1967].

Аллели гена кодирующие число повторов крингла IV и определяющие размер изоформы апо(а) детерминируют концентрацию Лп(а). НМФ апо(а) ассоциированы с повышенными концентрациями Лп(а), а ВМФ апо(а) - с низкими концентрациями Лп(а). На рисунке 3 показана иллюстрация передачи аллелей от родителей к потомкам, определяющих повышенную или низкую концентрацию Лп(а) и риск ССЗ.

Рисунок 3. Иллюстрация наследования высокого и низкого уровня липопротеида(а) и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень Лп(а) определяется во время зачатия и зависит от того какой из двух аллелей отца и матери передаются потомкам. В первом случае каждый из родителей имеет одну низкомолекулярную (НМ) изоформу апо(а) и одну высокомолекулярную (ВМ) изоформу апо(а). Во втором случае отец имеет одну НМ изоформу апо(а), а мать - две ВМ изоформы апо(а). В последнем случае оба родителя имеют по две ВМ изоформы апо(а). Адаптировано из КгопепЬеГ., 2016.

В состав Лп(а) также могут входить окисленные фосфолипиды, сайт для ковалентного связывания которых присутствует на IV крингле 10 типа молекулы апо(а) [Тв1ш1кав Б., 2016]. Возможно, именно окисленные фосфолипиды,

обладающие провоспалительными свойствами, обусловливают высокую проатерогенность Лп(а).

Физиологическая роль Лп(а) до конца не ясна [Koschinsky M.L., 2005; Boffa M.B. et al, 2007]. Были высказаны предположения о роли Лп(а) в процессах репарации при заживлении поврежденных кровеносных сосудов [Lawn R.M., 1992; Harpel P.C. et al, 1996], о роли Лп(а) как о молекуле «остро-фазового ответа» [Wade D.P. et al, 1993; Ramharack R. et al, 1998]. Однако концентрация Лп(а) не повышена при сепсисе и ожогах [Mooser V. et al, 2000]. Кроме того, была выявлена отрицательная корреляция между уровнем Лп(а) и С-реактивным белком [Milionis H.J. et al, 2003]. Таким образом, «острофазовый» ответ Лп(а) является достаточно спорным. Ратом и Полингом было высказано предположение о роли Лп(а) как заменителя аскорбиновой кислоты, способность к синтезу которой была утрачена человеком [Rath M. et al, 1990]. При повреждении сосуда кровотечение прекращается за счет образования тромба, а в процессах репарации идет активный рост новых клеток, которые нуждаются в холестерине, как одном из структурных компонентов их мембран. Вероятнее всего, гомологичный плазминогену апо(а), связанный с ЛНП-подобной частицей, играет важную роль в процессах репарации поврежденного сосуда.

В настоящее время механизм патогенности Лп(а) также до конца не изучен, однако обнаружение Лп(а) в месте повреждения стенки сосуда указывает на атерогенные и тромбогенные свойства. Лп(а) усиливает агрегацию тромбоцитов, обладает свойством связываться и ингибировать путь тканевого фактора, уменьшать его антитромботические эффекты. Лп(а) также уменьшает антикоагулянтную функцию эндотелия и приводит к эндотелиальной дисфункции [Bucci M. et al, 2016]. Учитывая способность апо(а) и Лп(а) подавлять образование плазмина, Лп(а) препятствует фибринолизу [Marcovina S.M. et al, 2003]. По данным кинетических исследований присутствие апо(а) замедляет формирование комплекса тканевой активатор плазминогена - плазминоген - фибрин с последующим образованием плазмина, что приводит к ингибированию активации плазминогена [Hancock M.A. et al, 2003]. Лп(а) увеличивает моноцитарную

хемотаксическую активность клеток эндотелия сосудов [Poon M. et al, 1997], увеличивает секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-6 в моноцитах и молекул сосудистой адгезии-1 и Е-селектина [Buechler C. et al, 2003], ингибирует активацию трансформирующего фактора роста в, обладающего способностью подавлять воспалительный ответ [Boffa M.B. et al, 2007] и способствует развитию воспаления. Кроме того, входящие в состав Лп(а) окисленные фосфолипиды могут способствовать поражению эндотелиальных клеток, развитию воспаления и образованию пенистых клеток [Tsimikas S. et al, 2005]. Апо(а) опосредует провоспалительные эффекты, обусловленные регуляцией воспалительных генов и цитокинов (интерлейкин-8) [Scipione C.A. et al, 2015], и перенос моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 [Wiesner P. et al, 2013], который может повысить поглощение Лп(а) сосудистой стенкой. Апо(а) содержит также как минимум один лизин-связывающий сайт, который позволяет апо(а) плотно прикрепляться к открытой поверхности эндотелия в субинтимальных пространствах и створках аортального клапана, приводя к постепенному отложению и способствуя развитию аортального стеноза [O'Brien K.D. et al, 1996].

Таким образом, высокая концентрация Лп(а) является независимым фактором риска ССЗ, при этом его атерогенность обусловлена как наличием ЛНП-подобной частицы, так и свойствами самого апо(а), в связи с чем, если Лп(а) в организме человека содержится в высоких концентрациях, то его можно считать более мощным фактором риска ССЗ, чем ЛНП. Однако, у большинства пациентов уровень ЛНП в плазме крови значимо превышает концентрацию Лп(а), продолжая оставаться мощным фактором риска из-за большей встречаемости высокого уровня ЛНП. Сочетанное повышение уровней ЛНП и Лп(а) увеличивает суммарный риск развития ССЗ, что было продемонстрировано у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Исследование Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study (SAFEHEART) [Alonso R. et al, 2014] включило 2917 пациентов, из них 1960 пациентов (921 мужчин, средний возраст 44,4 ± 15,6 лет) с семейной гиперхолестеринемией и 957 (443 мужчин, средний возраст 40,6 ±

15,9 лет) родственников без семейной гиперхолестеринемии. Пациенты с семейной гиперхолестеринемией имели значительно более высокий уровень общего холестерина (ОХС), ХС ЛНП, Лп(а) и значительно более низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) (р <0,001). Кроме того, количество пациентов с уровнем Лп(а) >50 мг/дл было выше в группе семейной гиперхолестеринемии (р <0,001). У мужчин с семейной гиперхолестеринемией уровень Лп(а) был выше по сравнению с мужчинами без семейной гиперхолестеринемии (23,5 мг/дл и 19,5 мг/дл, соответственно, р <0,001), однако различий в уровне Лп(а) у женщин не было найдено (23,5 мг/дл и 21,5 мг/дл, соответственно). У пациентов с семейной гиперхолестеринемией и ССЗ медиана уровня Лп(а) составила 43,4 мг/дл, а у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, но без ССЗ - 21,3 мг/дл, р <0,001. У женщин с семейной гиперхолестеринемией и ССЗ уровень Лп(а) был значительно выше, чем у мужчин с семейной гиперхолестеринемией и ССЗ (58,4 мг/дл и 35,4 мг/дл, соответственно, p <0,02), а также у них была выше частота уровня Лп(а) >50 мг/дл (56,4% против 41,1%, p <0,03). Можно сказать, что Лп(а) является независимым предиктором ССЗ у мужчин и женщин с семейной гиперхолестеринемией, кроме того риск развития ССЗ выше у пациентов с уровнем Лп(а) более 50 мг/дл [Alonso R. et al, 2014].

До настоящего времени остается неопределенной граница между нормальным и повышенным уровнем Лп(а). У взрослых уровень Лп(а) варьирует в широких пределах - от 0 до более 400 мг/дл. Радиальная иммунодиффузия или радиоиммунный анализ являлись первыми методами для определения уровня Лп(а). В настоящее время применяются более чувствительные и специфичные методы, такие как нефелометрический, турбидиметрический и иммуноферментный анализы [Tsimikas S., 2016].

Распределение Лп(а) в общей популяции показано на рисунке 4 и основано на данных исследования трех тысяч мужчин и такого же количества женщин из Copenhagen General Population Study. В общей популяции 20% мужчин и женщин имели уровень Лп(а) >50 мг/дл (Nordestgaard B.G. et al, 2010).

О 50 100 150 200 0 50 100 150 200 Лп(а) (мг/дл) Лп(а) (мг/дл)

Рисунок 4. Типичное распределение концентрации липопротеида(а) в общей популяции. Оно одинаковое у мужчин и женщин и основывается на данных исследования ~3000 мужчин и 3000 женщин из Copenhagen General Population Study в период с 2003 по 2004 гг. Адаптировано из Nordestgaard B. G. et al, 2010.

Недавно в проведенном в США исследовании с участием более 530000 человек (средний возраст 57 лет, 52% женщины), показано, что Лп(а) >30 мг/дл встречался у 35%, а Лп(а) >50 мг/дл - у 24% населения (рисунок 5) [Varvel S. et al, 2016]. Кроме того, выявлено, что концентрация Лп(а) у женщин была выше, чем у мужчин: 19 [8; 53] против 15 [7; 42] мг/дл (p <0,001).

Крупный метаанализ, включавший 36 проспективных исследований и 126634 участников, показал, что уровень Лп(а) имеет связь с несколькими известными факторами риска: положительная - с ОХС, холестерином не-ЛВП и апоВ, а отрицательная - с ТГ. Уровень Лп(а) на 12% был выше у женщин и на 11% ниже у больных с сахарным диабетом. Кроме того, выявлена независимая связь между уровнем Лп(а) и риском развития ИБС и инсульта: относительный риск (ОР) ИБС, скорректированный по полу и возрасту, при увеличении концентрации Лп(а) в 3,5 раза возрастал в 1,16 раз (95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-1,13), а ОР ишемического инсульта составил 1,10 (95% ДИ 1,02-1,18) [Erqou S. et al, 2009].

Рисунок 5. Распространенность липопротеида(а) в Соединенных Штатах Америки. Адаптировано из Varvel S. et al, 2016.

Исследование Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) [Guan W. et al, 2015] включило 4593 мужчин и женщин в возрасте от 45 до 84 лет без ССЗ: 1323 афроамериканцев, 1677 - белых, 548 - азиатов, 1044 - латиноамериканцев. Медиана периода наблюдения составила 8,5 лет, всего было зарегистрировано 235 коронарных осложнений. Уровень Лп(а) был непрерывно связан с риском развития ИБС (суммарный ОР составил 1,26; 95% ДИ 1,11-2,03, p <0,05): у афроамериканцев ОР - 1,49 (95% ДИ 1,09-2,04, р=0,014), у белых - 1,22 (95% ДИ 1,02-1,45, р=0,028). Не выявлено связи между уровнем Лп(а) и ИБС у азиатской расы (0Р=1,08; 95% ДИ 0,65-1,80, р=0,77) и латиноамериканцев (ОР=1,14; 95% ДИ 0,86-1,50, р=0,36). Уровень Лп(а) более 30 мг/дл связан с высоким риском ИБС только у афроамериканцев (ОР=1,87; 95% ДИ 1,08-3,21), а уровень Лп(а) более 50 мг/дл - у всех групп, за исключением азиатов: у афроамериканцев ОР=1,69 (95% ДИ 1,03-2,76), у белых ОР=1,82 (95% ДИ 1,15-2,88) и у латиноамериканцев (ОР=2,37; 95% ДИ 1,17-4,78) [Guan W. et al, 2015]. Данное исследование свидетельствует о том, что раса имеет значение при рассмотрении вопроса о роли Лп(а) в развитии ИБС.

На сегодняшний день Лп(а) представляет большой клинический интерес, так как является новым независимым фактором риска CC3, что подтверждается

многочисленными исследованиями. О роли повышенной концентрации Лп(а), как независимого предиктора ИБС и его осложнений накоплено достаточно много доказательств. О значимости Лп(а) в развитии атеросклероза артерий нижних конечностей и сонных артерий имеющиеся данные достаточно противоречивы.

1.2. Липопротеид(а) и атеросклероз артерий нижних конечностей

За последние 25 лет общее количество исследований о роли Лп(а) в развитии периферического атеросклероза невелико и имеющиеся данные о связи Лп(а) с периферическим атеросклерозом разноречивы.

При исследовании трех независимых когорт (KORA F3, KORA F4 и CAVASIC) [Laschkolnig A. et al, 2014] в Германии обнаружена причинно-следственная связь между Лп(а) и периферическим атеросклерозом. Исследования KORA (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg) F3 и KORA F4 включили 3157 и 3061 лиц в возрасте от 25 до 74 лет из общей популяции города Аугсбург, соответственно. Распределение Лп(а) у этих лиц представлено на рисунке 6. У 200 из когорты F3 и у 144 из F4 был диагностирован периферический атеросклероз, а перемежающая хромота присутствовала у 109 участников из F3 и у 80 из F4. Измерение ЛПИ, который представляет собой соотношение систолического артериального давления, измеренного на лодыжке и плече, является простым и неинвазивным методом диагностики периферического атеросклероза. ЛПИ <0,90 считается пороговым значением для диагностики периферического атеросклероза. ЛПИ измерили у 3143 участников из KORA F3, и у 128 человек (4,1%) составил <0,90, в исследовании KORA F4 провели измерение ЛПИ у 1796 участников старше 51 года и ЛПИ <0,90 выявлен у 103 участников (5,7%).

Рисунок 6. Распределение уровня липопротеида(а) у 6218 лиц из двух популяционных исследований КОЯЛ Р3 и КОЯЛ Р4. Адаптировано из Laschkolnig A. et al, 2014.

В исследовании KORA F3 концентрация Лп(а) и частота НМФ апо(а) были выше у пациентов с периферическим атеросклерозом, чем у лиц без него, но различия не достигли статистической значимости (26,1±29,6 против 21,7±25,8 мг/дл, р=0,07; 27,6% против 23,0%, р=0,14). В исследовании KORA F4 концентрация Лп(а) и частота НМФ апо(а) существенно не отличались у участников обеих групп. При анализе концентрации Лп(а) в зависимости от количества повторов крингла IV, выявлено, что уровень Лп(а) значительно различался в зависимости от фенотипов апо(а): медиана Лп(а) в 5-10 раз была выше у лиц с НМФ апо(а) по сравнению с лицами с ВМФ апо(а) (рисунок 7). В исследовании CAVASIC (Cardiovascular Disease in Intermittent Claudication), включавшем 241 мужчину, страдающего перемежающей хромотой, и 246 мужчин контрольной группы, сопоставимых по возрасту и частоте сахарного диабета, уровень Лп(а) был значительно выше в основной группе: 28,7±31,9 против 19,5±23,1 мг/дл, р=0,006 [Laschkolnig A. et al, 2014].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тмоян Нарек Арамаисович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида(а) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1995. - Т. 120. - № 10. - С. 398-401.

2. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Сравнительное изучение методов выделения липопротеида(а) плазмы крови человека // Бюл экспер биол. - 1992. - № 3. - С. 268-270.

3. Афанасьева О.И., Ежов М.В., Афанасьева М.И., Сафарова М.С., Берестецкая Ю.В., Покровский С.Н. Связь низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) и концентрации липопротеида(а) с мультифокальным атеросклерозом у больных ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6. - № 4. - С. 474-480.

4. Афанасьева О.И., Клесарева Е.А., Левашов П.А., Берестецкая Ю.В., Ежов М.В., Артемьева Н.В., Покровский С.Н. Аутоантитела против липопротеида(а) у больных с ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 2014. - Т. 54. - № 6. - С. 4-8.

5. Афанасьева О.И., Клесарева Е.А., Ефремов Е.Е., Сидорова М.В., Беспалова Ж.Д., Левашов П.А., Ежов М.В., Адамова И.Ю., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод на основе химерной молекулы и олигопептидных фрагментов для определения аутоантител к р1-адренорецептору у больных ДКМП // Журн клин лаб диагн. - 2013. - № 4. -С. 24-27.

6. Афанасьева О.И., Пылаева Е.А., Клесарева Е.А., Потехина А.В., Проваторов С.И., Афанасьева М.И., Красникова Т.И., Масенко В.П., Арефьева Т.И., Покровский С.Н. Липопротеид(а), аутоантитела к нему и циркулирующие субпопуляции Т-лимфоцитов как независимые факторы

риска атеросклероза коронарных артерий // Тер архив. - 2016. - Т. 88. - № 9. - С. 31-38.

7. Бритарева В.В., Афанасьева О.И., Добровольский А.Б., Ежов М.В., Титаева Е.В., Карпов Ю.А., Покровский С.Н. Липопротеид(а) и изоформы апо(а) у больных с перемежающейся хромотой // Тер архив. - 2002. - Т. 74. - № 12.

- С. 49-52.

8. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М., Бажан С.С., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галявич А.С., Горнякова Н.Б., Гуревич В.С., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Зубарева М.Ю., Карпов Р.С., Карпов Ю.А., Козиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Космачева Е.Д., Мартынов А.И., Небиеридзе Д.В., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Чазова И.Е., Шальнова С.А., Шапошник И.И., Кухарчук В.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. - 2017. - № 3. - С. 5-22.

9. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф., Савченко А.П., Балахонова Т.В., Лякишев А.А., Покровский С.Н. Связь липопротеида(а) и фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом у мужчин с ишемической болезнью сердца // Тер архив. - 2000. - Т. 72. - № 1. - С. 28-32.

10. Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Перова Н.В., Покровский С.Н., Кислякова Е.А., Давлетов К.К., Титаева Е.В., Карпов Ю.А. Липидтранспортная система крови и фибринолиз у больных с различной протяженностью атеросклеротического поражения // Кардиология. - 1995. -№ 12. - С. 72-77.

11. Сафарова М.С., Афанасьева О.И. Применение афереза липопротеидов при атеросклерозе и его осложнениях // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014.

- Т. 2. - № 15. - С. 5-16.

12. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L., Bjorck M., Brodmann M., Cohnert T., Collet J.P., Czerny M., De Carlo M., Debus S., Espinola-Klein C., Kahan T., Kownator S., Mazzolai L., Naylor A.R., Roffi M., Rother J., Sprynger M., Tendera M., Tepe G., Venermo M., Vlachopoulos C., Desormais I.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS) // Eur Heart J. - 2018. - Vol. 39. - № 9. - P. 763-816.

13. Albers J.J., Slee A., O'Brien K.D., Robinson J.G., Kashyap M.L., Kwiterovich P.O. Jr., Xu P., Marcovina S.M. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes) // J Am Coll Cardiol. -2013. - Vol. 62. - № 17. - P. 1575-1579.

14. Alberts M.J., Bhatt D.L., Mas J.L., Ohman E.M., Hirsch A.T., Rother J., Salette G., Goto S., Smith S.C. Jr., Liau C.S., Wilson P.W., Steg P.G. Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry Investigators. Three-year follow-up and event rates in the international Reduction of Atherothrombosis for continued Health Registry Collaborators // Eur Heart J. - 2009. - Vol. 30. - № 19. - P. 2318-2326.

15. Alonso R., Andres E., Mata N., Fuentes-Jiménez F., Badimón L., López-Miranda J., Padró T., Muñiz O., Díaz-Díaz J.L., Mauri M., Ordovás J.M., Mata P. Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: An important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - № 19. - P. 1982-1989.

16. Anderson T.J., Grégoire J., Pearson G.J., Barry A.R., Couture P., Dawes M., Francis G.A., Genest J. Jr., Grover S., Gupta M., Hegele R.A., Lau D.C., Leiter L.A., Lonn E., Mancini G.B., McPherson R., Ngui D., Poirier P., Sievenpiper J.L., Stone J.A., Thanassoulis G., Ward R. 2016 Canadian Cardiovascular Society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult // Can J Cardiol. - 2016. - Vol. 32. - № 11. - P. 1263-1282.

17. Armstrong V.W., Cremer P., Eberle E., Manke A., Schulze F., Wieland H., Kreuzer H., Seidel D. The association between serum Lp(a) concentrations and angiographically assessed coronary atherosclerosis. Dependence on serum LDL levels // Atherosclerosis. - 1986. - Vol. 62. - № 3. - P. 249-257.

18. Beheshtian A., Shitole S.G., Segal A.Z., Leifer D., Tracy R.P., Rader D.J., Devereux R.B., Kizer J.R. Lipoprotein(a) level, apolipoprotein(a) size, and risk of unexplained ischemic stroke in young and middle-aged adults // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 253. - P. 47-53.

19. Bérard A.M., Bedel A., Le Trequesser R., Freyburger G., Nurden A., Colomer S., Guérin V., Vergnes M.C., Becker F., Camelot G., Bressolette L., Lacroix P., Cambou J.P., Bura-Riviere A., Emmerich J., Darmon M., Deletraz A.M., Mesli S., Colombies B., Vanbrugghe V., Conri C., Constans J. Novel risk factors for premature peripheral arterial occlusive disease in non-diabetic patients: a case-control study // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 3. - P. e37882.

20. Berg K. "A new serum type system in man - the Lp system" // Acta Pathol Microbiol Scand. - 1963. - Vol. 59. - P. 369-382.

21. Berg K., Dahlén G., B0rresen A.L. Lp(a) phenotypes, other lipoprotein parameters, and a family history of coronary heart disease in middle-aged males // Clin Genet. - 1979. - Vol. 16. - № 5. - P. 347-352.

22. Boden-Albala B., Kargman D.E., Lin I.F., Paik M.C., Sacco R.L., Berglund L. Increased stroke risk and lipoprotein(a) in a multiethnic community: the Northern

Manhattan Stroke Study // Cerebrovasc Dis. - 2010. - Vol. 30. - № 3. - P. 237-243.

23. Boffa M.B., Marcovina S.M., Koschinsky M.L., lipoprotein(a) as an Emerging Risk Factor for Atherothrombosis. In: Davidson M.H., Toth P.P., Maki K.C., Gotto Jr. A.M. Therapeutic Lipidology // Humana Press. - 2007. - P. 241-266.

24. Bonaca M.P., Nault P., Giugliano R.P., Keech A.C., Pineda A.L., Kanevsky E., Kuder J., Murphy S.A., Jukema J.W., Lewis B.S., Tokgozoglu L., Somaratne R., Sever P.S., Pedersen T.R., Sabatine M.S. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) // Circulation. - 2018. - Vol. 137. - № 4. - P. 338-350.

25. Bos S., Duvekot M.H., Touw-Blommesteijn A.C., Verhoeven A.J., Mulder M.T., Watts G.F., Sijbrands E.J., Roeters van Lennep J.E. Lipoprotein(a) levels are not associated with carotid plaques and carotid intima media thickness in statin-treated patients with familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2015. -Vol. 242. - № 1. - P. 226-229.

26. Bucci M., Tana C., Giamberardino M.A., Cipollone F. Lp(a) and cardiovascular risk: Investigating the hidden side of the moon // Nutr Metab Cardiovasc Dis. -2016. - Vol. 26. - № 11. - P. 980-986.

27. Buechler C., Ullrich H., Aslanidis C., Bared S.M., Lingenhel A., Ritter M., Schmitz G. Lipoprotein(a) downregulates lysosomal acid lipase and induces interleukin-6 in human blood monocytes // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1642. - № 1-2. - P. 25-31.

28. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Theroux P., Darius H., Lewis B.S., Ophuis T.O., Jukema J.W., De Ferrari G.M., Ruzyllo W., De Lucca P., Im K., Bohula E.A., Reist C., Wiviott S.D., Tershakovec A.M., Musliner T.A., Braunwald E., Califf R.M.; IMPROVE-IT Investigators.

Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372. - № 25. - P. 2387-2397.

29. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L., Cooney M.T.; ESC Scientific Document Group. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37. - № 39. - P. 2999-3058.

30. Conte M.S., Pomposelli F.B., Clair D.G., Geraghty P.J., McKinsey J.F., Mills J.L., Moneta G.L., Murad M.H., Powell R.J., Reed A.B., Schanzer A., Sidawy A.N.; Society for Vascular Surgery Lower Extremity Guidelines Writing Group. Society for Vascular Surgery Practice Guidelines for Atherosclerotic Occlusive Disease of the Lower Extremities: Management of Asymptomatic Disease and Claudication // J Vasc Surg. - 2015. - Vol. 61. - № 3. - P. 2S-41S.

31. Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A., Feigelson H.F., Klauber M.R., McCann T.J., Browner D. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease // N Engl J Med. - 1992. - Vol. 326. - № 6. - P. 381-386.

32. Cuchel M., Meagher E.A., du Toit Theron H., Blom D.J., Marais A.D., Hegele R.A., Averna M.R., Sirtori C.R., Shah P.K., Gaudet D., Stefanutti C., Vigna G.B., Du Plessis A.M., Propert K.J., Sasiela W.J., Bloedon L.T., Rader D.J. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - № 9860. - P. 40-46.

33. Dahlen G.H. Incidence of Lp(a) among populations. In: Scanu A.M., editor. Lipoprotein(a) // New York: Academic Press. - 1990. - P. 151-173.

34. Dahlen G., Berg K., Frick M.H. Lp(a) lipoprotein/pre-beta1-lipoprotein, serum lipids and atherosclerotic disease // Clin Genet. - 976. - Vol. 9. - № 6. - P. 558566.

35. Dahlen G.H., Guyton J.R., Attar M., Farmer J.A., Kautz J.A., Gotto A.M. Jr. Association of levels of lipoprotein Lp(a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography // Circulation. - 1986. -Vol. 74. - № 4. - P. 758-765.

36. Desai N.R., Kohli P., Giugliano R.P., O'Donoghue M.L., Somaratne R., Zhou J., Hoffman E.B., Huang F., Rogers W.J., Wasserman S.M., Scott R., Sabatine M.S. AMG145, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin kexin type 9, significantly reduces lipoprotein(a) in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy: an analysis from the LDL-C assessment with proprotein convertase subtilisin Kexin Type 9 monoclonal antibody inhibition combined with statin therapy (LAPLACE)-thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 57 trial // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - № 9. - P. 962-969.

37. Diehm C., Allenberg J.R., Pittrow D., Mahn M., Tepohl G., Haberl R.L., Darius

H., Burghaus I., Trampisch H.J. Mortality and vascular morbidity in older adults with asymptomatic versus symptomatic peripheral artery disease // Circulation. -2009. - Vol. 120. - № 21. - P. 2053-2061.

38. Dieplinger B., Lingenhel A., Baumgartner N., Poelz W., Dieplinger H., Haltmayer M., Kronenberg F., Mueller T. Increased serum lipoprotein(a) concentrations and low molecular weight phenotypes of apolipoprotein(a) are associated with symptomatic peripheral arterial disease // Clin Chem. - 2007. -Vol. 53. - № 7. - P. 1298-1305.

39. Erqou S., Kaptoge S., Perry P.L., Di Angelantonio E., Thompson A., White

I.R., Marcovina S.M., Collins R., Thompson S.G., Danesh J. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - № 4. - P. 412-423.

40. Erqou S., Thompson A., Di Angelantonio E., Saleheen D., Kaptoge S., Marcovina S., Danesh J. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - № 19. - P. 2160-2167.

41. Ezhov M.V., Safarova M.S., Afanasieva O.I., Pogorelova O.A., Tripoten M.I., Adamova I.Y., Konovalov G.A., Balakhonova T.V., Pokrovsky S.N. Specific Lipoprotein(a) apheresis attenuates progression of carotid intima-media thickness in coronary heart disease patients with high lipoprotein(a) levels // Atheroscler Suppl. - 2015. - Vol. 18. - P. 163-169.

42. Ezhov M.V., Safarova M.S., Afanasieva O.I., Kukharchuk V.V., Pokrovsky S.N. Lipoprotein(a) level and apolipoprotein(a) phenotype as predictors of long-term cardiovascular outcomes after coronary artery bypass grafting // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 235. - № 2. - P. 477-482.

43. Ference B.A. Causal Effect of Lipids and Lipoproteins on Atherosclerosis: Lessons from Genomic Studies // Cardiol Clin. - 2018. - Vol. 36. - № 2. - P. 203-211.

44. Fowkes F.G.R., Rudan D., Rudan I., Aboyans V., Denenberg J.O., McDermott M.M., Norman P.E., Sampson U.K.A., Williams L.J., Mensah G.A., Criqui M.H. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis // Lancet. - 2013. - Vol. 382. - № 9901. - P. 1329-1340.

45. Frick M.H., Dahlén G., Berg K., Valle M., Hekali P. Serum lipids in angiographically assessed coronary atherosclerosis // Chest. - 1978. - Vol. 73. -№ 1. - P. 62-65.

46. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin Chem. - 1972. - Vol. 18. - № 6. - P. 499-502.

47. Garoff H., Simons K., Ehnholm C., Berg K. Demonstration by disc electrophoresis of the lipoprotein carrying the Lp(a) antigen in human sera // Acta Pathol Microbiol Scand B Microbiol Immunol. - 1970. - Vol. 78. - № 2. -P. 253-254.

48. Gaudet D., Watts G.F., Robinson J.G., Minini P., Sasiela W.J., Edelberg J., Louie M.J., Raal F.J. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) Over >1.5 years (from the

Phase 3 ODYSSEY Program) // Am J Cardiol. - 2017. - Vol. 119. - № 1. - P. 40-46.

49. Gerhard-Herman M.D., Gornik H.L., Barrett C., Barshes N.R., Corriere M.A., Drachman D.E., Fleisher L.A., Fowkes F.G., Hamburg N.M., Kinlay S., Lookstein R., Misra S., Mureebe L., Olin J.W., Patel R.A., Regensteiner J.G., Schanzer A., Shishehbor M.H., Stewart K.J., Treat-Jacobson D., Walsh M.E. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // Circulation. - 2017. - Vol. 135. - № 12. - P. e726-e779.

50. Giugliano R.P., Pedersen T.R., Park J.G., De Ferrari G.M., Gaciong Z.A., Ceska R., Toth K., Gouni-Berthold I., Lopez-Miranda J., Schiele F., Mach F., Ott B.R., Kanevsky E., Pineda A.L., Somaratne R., Wasserman S.M., Keech A.C., Sever P.S., Sabatine M.S.; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - № 10106. - P. 1962-1971.

51. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L. F., Choi S. H., Tsimikas S. Antibodies to oxidized low density lipoprotein: epidemiological studies and potential clinical applications in cardiovascular disease // Minerva Cardioangiol. - 2007. - Vol. 55. - № 6. - P. 821-837.

52. Graham M.J., Viney N., Crooke R.M., Tsimikas S. Antisense inhibition of apolipoprotein(a) to lower plasma lipoprotein(a) levels in humans // J Lipid Res 2016. - Vol. 57. - № 3. - P. 340-351.

53. Guan W., Cao J., Steffen B.T., Post W.S., Stein J.H., Tattersall M.C., Kaufman J.D., McConnell J.P., Hoefner D.M., Warnick R., Tsai M.Y. Race is a key variable in assigning lipoprotein(a) cutoff values for coronary heart disease risk assessment: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. - Vol. 35. - № 4. - P. 996-1001.

54. Guo X., Li J., Pang W., Zhao M., Luo Y., Sun Y., Hu D. Sensitivity and specificity of ankle-brachial index for detecting angiographic stenosis of peripheral arteries // Circ J. - 2008. - Vol. 72. - № 4. - P. 605-610.

55. Gurdasani D., Sjouke B., Tsimikas S., Hovingh G.K., Luben R.N., Wainwright N.W., Pomilla C., Wareham N.J., Khaw K.T., Boekholdt S.M., Sandhu M.S. Lipoprotein(a) and risk of coronary, cerebrovascular, and peripheral artery disease: the EPIC-Norfolk prospective population study // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - Vol. 32. - № 12. - P. 3058-3065.

56. Hakim N.A., Hafizan M.T., Baizurah M.H., Zainal A.A. Serum lipoprotein(a) levels in patients with atherosclerotic peripheral vascular disease in Hospital Kuala Lumpur // Asian J Surg. - 2008. - Vol. 31. - № 1. - P. 11-15.

57. Hancock M.A., Boffa M.B., Marcovina S.M., Nesheim M.E., Koschinsky M.L. Inhibition of plasminogen activation by lipoprotein(a): critical domains in apolipoprotein(a) and mechanism of inhibition on fibrin and degraded fibrin surfaces // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - № 26. - P. 23260-23269.

58. Hansson G.K., Hermansson A. The immune system in atherosclerosis // Nat Immunol. - 2011. - Vol. 12. - № 3. - P. 204-212.

59. Harpel P.C., Poon M., Zhang X., Taubman M.B. Lipoprotein(a): searching for a function // Trans Am Clin Climatol Assoc. - 1996. - Vol. 107. - P. 125-133.

60. Hippe D.S., Phan B.A.P., Sun J., Isquith D.A., O'Brien K.D., Crouse J.R., Anderson T., Huston J., Marcovina S.M., Hatsukami T.S., Yuan C., Zhao X.Q. Lp(a) (Lipoprotein(a)) Levels Predict Progression of Carotid Atherosclerosis in Subjects With Atherosclerotic Cardiovascular Disease on Intensive Lipid Therapy: An Analysis of the AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) Carotid Magnetic Resonance Imaging Substudy-Brief Report // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2018. - Vol. 38. - № 3. - P. 673-678.

61. Hirsch A.T., Criqui M.H., Treat-Jacobson D., Regensteiner J.G., Creager M.A., Olin J.W., Krook S.H., Hunninghake D.B., Comerota A.J., Walsh M.E., McDermott M.M., Hiatt W.R. Peripheral arterial disease detection, awareness, and treatment in primary care // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - № 11. -P. 1317-1324.

62. Hishikari K., Hikita H., Nakamura S., Nakagama S., Mizusawa M., Yamamoto T., Doi J., Utsugi Y., Sudo Y., Kimura S., Ashikaga T., Takahashi A., Isobe M. Usefulness of Lipoprotein(a) for Predicting Clinical Outcomes After Endovascular Therapy for Aortoiliac Atherosclerotic Lesions // J Endovasc Ther. - 2017. - Vol. 24. - № 6. - P. 793-799.

63. Jaeger B.R., Richter Y., Nagel D., Heigl F., Vogt A., Roeseler E., Parhofer K., Ramlow W., Koch M., Utermann G., Labarrere C.A., Seidel D. Longitudinal cohort study on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2009. - Vol. 6. - № 3. - P. 229-239.

64. Jones W.S., Baumgartner I., Hiatt W.R., Heizer G., Conte M.S., White C.J., Berger J.S., Held P., Katona B.G., Mahaffey K.W., Norgren L., Blomster J., Millegärd M., Reist C., Patel M.R., Fowkes F.G.; International Steering Committee and Investigators of the EUCLID Trial. Ticagrelor Compared With Clopidogrel in Patients With Prior Lower Extremity Revascularization for Peripheral Artery Disease // Circulation. - 2017. - Vol. 135. - № 3. - P. 241250.

65. Kamstrup P.R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B.G. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction // JAMA. - 2009. - Vol. 301. - № 22. - P. 2331-2339.

66. Khera A.V., Everett B.M., Caulfield M.P., Hantash F.M., Wohlgemuth J., Ridker P.M., Mora S. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of

Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) // Circulation. - 2014. - Vol. 129. - № 6. - P. 635-642.

67. Kim B.S., Jung H.S., Bang O.Y., Chung C.S., Lee K.H., Kim G.M. Elevated serum lipoprotein(a) as a potential predictor for combined intracranial and extracranial artery stenosis in patients with ischemic stroke // Atherosclerosis. -2010. - Vol. 212. - № 2. - P. 682-688.

68. Kim S.J., Song P., Park J.H., Lee Y.T., Kim W.S., Park Y.G., Bang O.Y., Chung C.S., Lee K.H., Kim G.M. Biomarkers of asymptomatic carotid stenosis in patients undergoing coronary artery bypass grafting // Stroke. - 2011. - Vol. 42.

- № 3. - P. 734-739.

69. Kollerits B., Heinrich J., Pichler M., Rantner B., Klein-Weigel P., Wölke G., Brasche S., Strube G., Kronenberg F. Intermittent claudication in the Erfurt Male Cohort (ERFORT) Study: its determinants and the impact on mortality. A population-based prospective cohort study with 30 years of follow-up // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198. - № 1. - P. 214-222.

70. Koschinsky M.L. Lipoprotein(a) and atherosclerosis: new perspectives on the mechanism of action of an enigmatic lipoprotein // Curr Atheroscler Rep. - 2005.

- Vol. 7. - № 5. - P. 389-395.

71. Kostner G.M., Avogaro P., Cazzolato G., Marth E., Bittolo-Bon G., Qunici G.B. Lipoprotein Lp(a) and the risk for myocardial infarction // Atherosclerosis. -1981. - Vol. 38. - № 1-2. - P. 51-61.

72. Kostner K.M., Kostner G.M. Lipoprotein(a): a historical appraisal // J Lipid Res.

- 2017. - Vol. 58. - № 1. - P. 1-14.

73. Kraft H.G., Lingenhel A., Köchl S., Hoppichler F., Kronenberg F., Abe A., Mühlberger V., Schönitzer D., Utermann G. Apolipoprotein(a) kringle IV repeat number predicts risk for coronary heart disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol.

- 1996. - Vol. 16. - № 6. - P. 713-719.

74. Kronenberg F. Lipoprotein(a) in various conditions: to keep a sense of proportions // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 234. - № 1. - P. 249-251.

75. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein(a): Resurrected by genetics // J Intern Med. - 2013. - Vol. 273. - № 1. - P. 6-30.

76. Kronenberg F. Human genetics and the causal role of lipoprotein(a) for various diseases // Cardiovasc Drugs Ther. - 2016. - Vol. 30. - № 1. - P. 87-100.

77. Kumbhani D.J., Steg P.G., Cannon C.P., Eagle K.A., Smith S.C. Jr., Goto S., Ohman E.M., Elbez Y., Sritara P., Baumgartner I., Banerjee S., Creager M.A., Bhatt D.L.; REACH Registry Investigators. Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the REACH registry // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35. - № 41. - P. 28642872.

78. Kyaw T., Tay C., Khan A., Dumouchel V., Cao A., To K., Kehry M., Dunn R., Agrotis A., Tipping P., Bobik A., Toh B.H. Conventional B2 B cell depletion ameliorates whereas its adoptive transfer aggravates atherosclerosis // J Immunol. - 2010. - Vol. 185. - № 7. - P. 4410-4419.

79. Kyaw T., Tipping P., Bobik A., Toh B.H. Protective role of natural IgM-producing B1a cells in atherosclerosis // Trends Cardiovasc Med. - 2012. - Vol. 22. - № 2. - P. 48-53.

80. Lamina C., Meisinger C., Heid I.M., Lowel H., Rantner B., Koenig W., Kronenberg F.; KORA Study Group. Association of ankle-brachial index and plaques in the carotid and femoral arteries with cardiovascular events and total mortality in a population-based study with 13-years of follow-up // Eur Heart J. -2006. - Vol. 27. - № 21. - P. 2580-2587.

81. Lange K.S., Nave A.H., Liman T.G., Grittner U., Endres M., Ebinger M. Lipoprotein(a) Levels and Recurrent Vascular Events After First Ischemic Stroke // Stroke. - 2017. - Vol. 48. - № 1. - P. 36-42.

82. Langsted A., Kamstrup P.R., Nordestgaard B.G. Lipoprotein(a): fasting and nonfasting levels, inflammation, and cardiovascular risk // Atherosclerosis. -2014. - Vol. 234. - № 1. - P. 95-101.

83. Laschkolnig A., Kollerits B., Lamina C., Meisinger C., Rantner B., Stadler M., Peters A., Koenig W., Stöckl A., Dähnhardt D., Böger C.A., Krämer B.K., Fraedrich G., Strauch K., Kronenberg F. Lipoprotein(a) concentrations, apolipoprotein(a) phenotypes, and peripheral arterial disease in three independent cohorts // Cardiovasc Res. - 2014. - Vol. 103. - № 1. - P. 28-36.

84. Lawn R.M. Lipoprotein(a) in heart disease // Sci Am. - 1992. - Vol. 266. - № 6. - P. 54-60.

85. Leebmann J., Roeseler E., Julius U., Heigl F., Spitthoever R., Heutling D., Breitenberger P., Maerz W., Lehmacher W., Heibges A., Klingel R. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease: prospective observational multicenter study // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - № 24. - P. 2567-2576.

86. Malyar N., Fürstenberg T., Wellmann J., Meyborg M., Lüders F., Gebauer K., Bunzemeier H., Roeder N., Reinecke H. Recent trends in morbidity and inhospital outcomes of in-patients with peripheral arterial disease: a nationwide population-based analysis // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34. - № 34. - P. 27062714.

87. Marcovina S.M., Koschinsky M.L. Evaluation of lipoprotein(a) as a prothrombotic factor: progress from bench to bedside // Curr Opin Lipidol. -2003. - Vol. 14. - № 4. - P. 361-366.

88. McCarthy M. Niacin fails to reduce vascular events in large randomised trial // BMJ. - 2014. - Vol. 349. - P. g4774.

89. Milionis H.J., Mittari V., Exarchakos G., Kalaitzidis R., Skevas A.T., Elisaf M.S. Lipoprotein (a) and acute-phase response in patients with vestibular neuronitis // Eur J Clin Invest. - 2003. - Vol. 33. - № 12. - P. 1045-1050.

90. Molgaard J., Klausen I.C., Lassvik C., Faergeman O., Gerdes L.U., Olsson A.G. Significant association between low-molecular-weight apo(a) isoforms and

intermittent claudication // Arterioscler Thromb. - 1992. - Vol. 12. - № 8. - P. 895-901.

91. Mooser V., Berger M.M., Tappy L., Cayeux C., Marcovina S.M., Darioli R., Nicod P., Chioléro R. Major reduction in plasma Lp(a) levels during sepsis and burns // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - Vol. 20. - № 4. - P. 11371142.

92. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M., Das S.R., de Ferranti S., Després J.P., Fullerton H.J., Howard V.J., Huffman M.D., Isasi C.R., Jiménez M.C., Judd S.E., Kissela B.M., Lichtman J.H., Lisabeth L.D., Liu S., Mackey R.H., Magid D.J., McGuire D.K., Mohler E.R. 3rd, Moy C.S., Muntner P., Mussolino M.E., Nasir K., Neumar R.W., Nichol G., Palaniappan L., Pandey D.K., Reeves M.J., Rodriguez C.J., Rosamond W., Sorlie P.D., Stein J., Towfighi A., Turan T.N., Virani S.S., Woo D., Yeh R.W., Turner M.B.; American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2016 update: a report from the American Heart Association // Circulation. - 2016. - Vol. 133. -№ 4. - P. e38-e360.

93. Nasr N., Ruidavets J.B., Farghali A., Guidolin B., Perret B., Larrue V. Lipoprotein(a) and carotid atherosclerosis in young patients with stroke // Stroke.

- 2011. - Vol. 42. - № 12. - P. 3616-3618.

94. Nave A.H., Lange K.S., Leonards C.O., Siegerink B., Doehner W., Landmesser U., Steinhagen-Thiessen E., Endres M., Ebinger M. Lipoprotein(a) as a risk factor for ischemic stroke: a meta-analysis // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 242.

- № 2. - P. 496-503.

95. Nestel P.J., Barnes E.H., Tonkin A.M., Simes J., Fournier M., White H.D., Colquhoun D.M., Blankenberg S., Sullivan D.R. Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - Vol. 33. - № 12. - P. 2902-2908.

96. Nicholls S.J., Ruotolo G., Brewer H.B., Wang M.D., Liu L., Willey M.B., Deeg M.A., Krueger K.A., Nissen S.E. Evacetrapib alone or in combination with statins lowers lipoprotein(a) and total and small LDL particle concentrations in mildly hypercholesterolemic patients // J Clin Lipidol. - 2016. - Vol. 10. - № 3. - P. 519-527.

97. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Ray K., Boren J., Andreotti F., Watts G.F., Ginsberg H., Amarenco P., Catapano A., Descamps O.S., Fisher

E., Kovanen P.T., Kuivenhoven J.A., Lesnik P., Masana L., Reiner Z., Taskinen M.R., Tokgözoglu L., Tybj^rg-Hansen A. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - № 23. - P. 2844-2853.

98. O'Brien K.D., Reichenbach D.D., Marcovina S.M., Kuusisto J., Alpers C.E., Otto C.M. Apolipoproteins B, (a), and E accumulate in the morphologically early lesion of «degenerative» valvular aortic stenosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1996. - Vol. 16. - № 4. - P. 523-532.

99. Ostchega Y., Paulose-Ram R., Dillon C.F., Gu Q., Hughes J.P. Prevalence of peripheral arterial disease and risk factors in persons aged 60 and older: data from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004 // J Am Geriatr Soc. - 2007. - Vol. 55. - № 4. - P. 583-589.

100. Palinski W., Tangirala R. K., Miller E., Young S. G., Witztum J. L. Increased autoantibody titers against epitopes of oxidized LDL in LDL receptor-deficient mice with increased atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1995. -Vol. 15. - № 10. - P. 1569-1576.

101. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., Albus C., Brotons C., Catapano A.L., Cooney M.T., Corra U., Cosyns B., Deaton C., Graham I., Hall M.S., Hobbs

F.D., L0chen M.L., Löllgen H., Marques-Vidal P., Perk J., Prescott E., Redon J., Richter D.J., Sattar N., Smulders Y., Tiberi M., van der Worp H.B., van Dis I., Verschuren W.M.; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10

societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37. - № 29. - P. 2315-2381.

102. Pokrovsky S.N., Afanasieva O.I., Ezhov M.V. Lipoprotein(a) apheresis // Curr Opin Lipidol. - 2016. - Vol. 27. - № 4. - P. 351-358.

103. Ponnuswamy P., Van Vre E.A., Mallat Z., Tedgui A. Humoral and cellular immune responses in atherosclerosis: spotlight on B- and T-cells // Vascul Pharmacol. - 2012. - Vol. 56. - № 5-6. - P. 193-203.

104. Poon M., Zhang X., Dunsky K.G., Taubmann M.B., Harpel P.C. Apolipoprotein(a) induces monocyte chemotactic activity in human vascular endothelial cells // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - № 8. - P. 2514-2519.

105. Prasad A., Clopton P., Ayers C., Khera A., de Lemos J.A., Witztum J.L., Tsimikas S. Relationship of Autoantibodies to MDA-LDL and ApoB-Immune Complexes to Sex, Ethnicity, Subclinical Atherosclerosis, and Cardiovascular Events // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - Vol. 37. - № 6. - P. 1213-1221.

106. Price J.F., Lee A.J., Rumley A., Lowe G.D., Fowkes F.G. Lipoprotein(a) and development of intermittent claudication and major cardiovascular events in men and women: the Edinburgh Artery Study // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 157. -№ 1. - P. 241-249.

107. Puurunen M., Manttari M., Manninen V., Tenkanen L., Alfthan G., Ehnholm C., Vaarala O., Aho K., Palosuo T. Antibody against oxidized low-density lipoprotein predicting myocardial infarction // Arch Intern Med. - 1994. - Vol. 154. - № 22. - P. 2605-2609.

108. Ramharack R., Barkalow D., Spahr M.A. Dominant negative effect of TGF-beta1 and TNF-alpha on basal and IL-6-induced lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) mRNA expression in primary monkey hepatocyte cultures // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1998. - Vol. 18. - № 6. - P. 984-990.

109. Rath M., Pauling L. Hypothesis: lipoprotein(a) is a surrogate for ascorbate // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1990. - Vol. 87. - № 16. - P. 6204-6207.

110. Ravandi A., Boekholdt S.M., Mallat Z., Talmud P.J., Kastelein J.J., Wareham N.J., Miller E.R., Benessiano J., Tedgui A., Witztum J.L., Khaw K.T., Tsimikas S. Relationship of IgG and IgM autoantibodies and immune complexes to oxidized LDL with markers of oxidation and inflammation and cardiovascular events: results from the EPIC-Norfolk Study // J Lipid Res. - 2011. - Vol. 52. -№ 10. - P. 1829-1836.

111. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C., Fonseca F., Nicolau J., Koenig W., Anker S.D., Kastelein J.J.P., Cornel J.H., Pais P., Pella D., Genest J., Cifkova R., Lorenzatti A., Forster T., Kobalava Z., Vida-Simiti L., Flather M., Shimokawa H., Ogawa H., Dellborg M., Rossi P.R.F., Troquay R.P.T., Libby P., Glynn R.J.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease // N Engl J Med. - 2017. -Vol. 377. - № 12. - P. 1119-1131.

112. Safarova M.S., Ezhov M.V., Afanasieva O.I., Matchin Y.G., Atanesyan R.V., Adamova I.Y., Utkina E.A., Konovalov G.A., Pokrovsky S.N. Effect of specific lipoprotein(a) apheresis on coronary atherosclerosis regression assessed by quantitative coronary angiography // Atheroscler Suppl. - 2013. - Vol. 14. - №

1. - 93-99.

113. Sanchez Muñoz-Torrero J.F., Rico-Martín S., Álvarez L.R., Aguilar E., Alcalá J.N., Monreal M.; FRENA Investigators. Lipoprotein (a) levels and outcomes in stable outpatients with symptomatic artery disease // Atherosclerosis. - 2018. -Vol. 276. - P. 10-14.

114. Scanu A.M. Lipoprotein(a) and the atherothrombotic process: mechanistic insights and clinical implications // Curr Atheroscler Rep. - 2003. - Vol. 5. - №

2. - P. 106-113.

115. Schmidt K., Noureen A., Kronenberg F., Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein(a) // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - № 8. - P. 1339-1359.

116. Scipione C.A., Sayegh S.E., Romagnuolo R., Tsimikas S., Marcovina S.M., Boffa M.B., Koschinsky M.L. Mechanistic insights into Lp(a)-induced IL-8 expression: A role for oxidized phospholipid modification of apo(a) // J Lipid Res. - 2015. - Vol. 56. - № 12. - P. 2273-2285.

117. Selvin E., Erlinger T.P. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000 // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - № 6. - P. 738-743.

118. Shammas N.W. Epidemiology, classification, and modifiable risk factors of peripheral arterial disease // Vasc Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3. - № 2. - 229-234.

119. Sigvant B., Wiberg-Hedman K., Bergqvist D., Rolandsson O., Andersson B., Persson E., Wahlberg E. A population-based study of peripheral arterial disease prevalence with special focus on critical limb ischemia and sex differences // J Vasc Surg. - 2007. - Vol. 45. - № 6. - P. 1185-1191.

120. Smolders B., Lemmens R., Thijs V. Lipoprotein(a) and stroke: a meta-analysis of observational studies // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - № 6. - P. 1959-1966.

121. Steg P.G., Bhatt D.L., Wilson P.W., D'Agostino R. Sr., Ohman E.M., Rother J., Liau C.S., Hirsch A.T., Mas J.L., Ikeda Y., Pencina M.J., Goto S.; REACH Registry Investigators. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis // JAMA. - 2007. - Vol. 297. - № 11. - P. 1197-1206.

122. Sutton-Tyrrell K., Evans R.W., Meilahn E., Alcorn H.G. Lipoprotein(a) and peripheral atherosclerosis in older adults // Atherosclerosis. - 1996. - Vol. 122. -№ 1. - P. 11-19.

123. Thomas G.S., Cromwell W.C., Ali S., Chin W., Flaim J.D., Davidson M. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, reduces atherogenic lipoproteins in patients with severe hypercholesterolemia at high cardiovascular

risk: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Am Coll Cardiol. -2013. - Vol. 62. - № 23. - P. 2178-2184.

124. Tsimikas S. Oxidative biomarkers in the diagnosis and prognosis of cardiovascular disease // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 98, № 11A. - P. 9P-17P.

125. Tsimikas S. The re-emergence of lipoprotein(a) in a broader clinical arena // Prog Cardiovasc Dis. - 2016. - Vol. 59. - № 2. - P. 135-144.

126. Tsimikas S., Bergmark C., Beyer R.W., Patel R., Pattison J., Miller E., Juliano J., Witztum J.L. Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipoprotein strongly reflect the presence of acute coronary syndromes // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - № 3. - P. 360-370.

127. Tsimikas S., Brilakis E.S., Miller E.R., McConnell J.P., Lennon R.J., Kornman K.S., Witztum J.L., Berger P.B. Oxidized Phospholipids, Lp(a) Lipoprotein, and Coronary Artery Disease // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 353. - № 1. - P. 46-57.

128. Tsimikas S., Palinski W., Witztum J. L. Circulating autoantibodies to oxidized LDL correlate with arterial accumulation and depletion of oxidized LDL in LDL receptor-deficient mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2001. - Vol. 21. - № 1. - P. 95-100.

129. Tsimikas S., Viney N.J., Hughes S.G., Singleton W., Graham M.J., Baker B.F., Burkey J.L., Yang Q., Marcovina S.M., Geary R.S., Crooke R.M., Witztum J.L. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 study // Lancet. - 2015. - Vol. 386. - № 10002. - P. 1472-1483.

130. Tsimikas S., Witztum J.L., Miller E.R., Sasiela W.J., Szarek M., Olsson A.G., Schwartz G.G. High-dose atorvastatin reduces total plasma levels of oxidized phospholipids and immune complexes present on apolipoprotein B-100 in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL trial // Circulation. -2004. - Vol. 110. - № 11. - P. 1406-1412.

131. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies // J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 69. - № 6. - P. 692-711.

132. Unal E., Mungan S., Bilen S., Karadag Y., Oztekin N., Bakir F., Ak F. The effects of lipoprotein(a) and homocysteine on prognosis and risk factors in acute ischemic stroke // Int J Neurosci. - 2013. - Vol. 123. - № 8. - P. 532-536.

133. van Buuren F., Sommer J.A., Kottmann T., Horstkotte D., Mellwig K.P. Extracardiac manifestation of elevated lipoprotein(a) levels—cumulative incidence of peripheral arterial disease and stenosis of the carotid artery // Clin Res Cardiol Suppl. - 2015. - Vol. 10. - P. 39-45.

134. Varvel S., McConnell J.P., Tsimikas S. Prevalence of Elevated Lp(a) Mass Levels and Patient Thresholds in 532 359 Patients in the United States // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - Vol. 36. - № 11. - P. 2239-2245.

135. Viola J., Soehnlein O. Atherosclerosis - a matter of unresolved inflammation // Semin Immunol. - 2015. - Vol. 27. - № 3. - P. 184-193.

136. Wade D.P., Clarke J.G., Lindahl G.E., Liu A.C., Zysow B.R., Meer K., Schwartz K., Lawn R.M. 5' control regions of the apolipoprotein(a) gene and members of the related plasminogen gene family // Proc Natl Acad Sci U S A. -1993. - Vol. 90. - № 4. - P. 1369-1373.

137. Weber C., Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options // Nat Med. - 2011. - Vol. 17. - № 11. - P. 1410-1422.

138. Wendt G.G. International Lp-workshop // Humangenetik. - 1967. - Vol. 3. - № 3. - P. 269-272.

139. Wiesner P., Tafelmeier M., Chittka D., Choi S.H., Zhang L., Byun Y.S., Almazan F., Yang X., Iqbal N., Chowdhury P., Maisel A., Witztum J.L., Handel T.M., Tsimikas S., Miller Y.I. MCP-1 binds to oxidized LDL and is carried by lipoprotein(a) in human plasma // J Lipid Res. - 2013. - Vol. 54. - № 7. - P. 1877-1883.

140. Witztum J.L., Ginsberg H.N. Lipoprotein (a): Coming of age at last // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - № 3. - P. 336-339.

141. Wu R., Nityanand S., Berglund L., Lithell H., Holm G., Lefvert A. K. Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict

myocardial infarction // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1997. - Vol. 17. - № 11. - P. 3159-3163.

142. Zarins C.K., White R.A., Diethrich E.B., Shackelton R.J., Siami F.S.; CaRESS Steering Committee and CaRESS Investigators. Carotid revascularization using endarterectomy or stenting systems (CaRESS): 4-year outcomes // J Endovasc Ther. - 2009. - Vol. 16. - № 4. - P. 397-409.

157

ПРИЛОЖЕНИЕ

Анкета-опросник при проспективном наблюдении больных после реваскуляризации сонных артерий и/или артерий нижних конечностей

ФИО пациента_

Дата телефонного контакта_

Жалобы_

Клиника перемежающей хромоты - нет (1), боли в нижних конечностях при ходьбе более 200 м (2), боли в нижних конечностях при ходьбе менее 200 м (3), боли в состоянии покоя (4) (подчеркнуть). При ответах 2, 3 или 4 указать дату

появления или возобновления_

Ампутация нижней конечности - нет (1), да (2) (подчеркнуть). Если да, то

указать дату_

Нефатальный инфаркт миокарда - нет (1), да (2) (подчеркнуть). Если да, то

указать дату_

Нестабильная стенокардия - нет (1), да (2) (подчеркнуть). Если да, то указать дату_

Инсульт - нет (1), да (2) (подчеркнуть). Если да, то указать дату_

Транзиторная ишемическая атака - нет (1), да (2) (подчеркнуть). Если да, то указать дату_

Операции реваскуляризации - нет (1), реваскуляризация коронарных артерий (2), реваскуляризация сонных артерий (3), реваскуляризация артерий нижних

конечностей (4). При ответах 2, 3 или 4 указать дату_

и указать вид реваскуляризации_

(ангиопластика, стентирование, шунтирование и т.д.)

Сердечно-сосудистая смерть - нет (1), да (2) (подчеркнуть). Если да, то указать дату_

Дата заполнения

Подпись