Показатели воспаления, липидного обмена и полиморфизма гена апопротеина(а) в оценке течения ишемической болезни сердца у пациентов после коронарного стенирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Скоробогатова, Юлия Валентиновна

• Скоробогатова, Юлия Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скоробогатова, Юлия Валентиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы риска и патогенез атеросклероза.

1.2. Атеросклероз и медиаторы воспаления.

1.3. Липопротеид (а): строение, клиническое значение.

1.4.Стентирование коронарных артерий: современное состояние проблемы коронарного стентирования в лечении ишемической болезни сердца.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинический материал.

2.1. Реактивы и оборудование.

2.3. Генетические методы.

2.4. Описание биохимических методов: определение липидного спектра крови, липопротеида (а), С-реактивного белка, а-1-антитрипсина.

2.5. Методы статистического математического анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Разработка методов определения полиморфизма апопротеина (а).

3.2. Связь степени поражения сосудов и концентрации ЛП (а) с полиморфизмом апопротеина (а).

3.3. Нарушения липидного обмена и показатели воспаления у пациентов ИБС до стентирования.

3.4. Сравнение прямого и непрямого (по Фридвальду) методов определения ХС ЛПНП. Значение для точной диагностики типа дислипопротеинемии.

3.5. Связь показателей липидного спектра крови и воспаления у пациентов с различной степенью поражения коронарных артерий.

3.6. Показатели липидного обмена и воспаления у пациентов ИБС после стентирования.

3.7. Связь уровня ЛП (а) с показателями липидного обмена.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели воспаления, липидного обмена и полиморфизма гена апопротеина(а) в оценке течения ишемической болезни сердца у пациентов после коронарного стенирования»

Актуальность проблемы

В настоящее время с помощью лабораторных тестов можно> оценить многие аспекты патогенеза атеросклероза. В- тоже1 время высокочувствительное определение концентрации апопротеинов, липопротеинов, показателей воспаления, которые имеют не менее важное патогенетическое значение при атеросклерозе, используется: неполно. Иммуннохимические и генетические методы дополняют результаты клинико-биохимических тестов, информативных при ишемической болезни >■ сердца. В последние годы в патогенезе атеросклероза и ИБС большое внимание уделяют процессам воспаления: Многие авторы считают, что воспаление играет важную роль в происхождении атеросклеротической бляшки, ее прогрессировании, переходе в ранимую бляшку [101]'. В тоже время; в литературе нет единого мнения о том, является ли повышение С- реактивного белка (СРБ) причиной воспаления1 в-сосудистой стенке или только-отражает активность атеросклеротического- процесса, как любое другое воспаление. Некоторые авторы считают [6,7], что источниками медиаторов воспаления/в, крови могут быть окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНПок); которые стимулируют макрофаги и гладкомышечные клетки. С другой1 стороны хронический или.острый воспалительный процесс приводит к синтезу белков острой фазы, в печени, а последние, попадая в кровоток, способствуют развитию и прогрессированию атеросклеротического процесса. На практике активность воспаления оценивают по концентрации СРБ [19]. Однако, изучая корреляционную зависимость между показателями воспаления и течением ИБС, необходимо учитывать наличие воспалительных процессов, обострение сопутствующей хронической- патологии, онкологический, анамнез. Показано, что повышенная концентрация СРБ связана с риском острых коронарных событий [5,40]. В рестенозировании коронарных артерий в первую очередь изучаются процессы тромбоза и гиперплазии интимы, в то же время недостаточно данных о значении воспаления и концентрации острофазных белков в развитии осложнений после стентирования [122]. Кроме того, воспаление — многофакторный процесс с последовательным высвобождением большого числа протеинов, в том числе медленно реагирующих, а также ингибиторов протеаз. Поэтому наблюдение только за одним показателем воспаления при хроническом процессе может быть недостаточным. Таким образом, поиск специфичных для атеросклероза маркеров воспаления и прогрессировать этого заболевания имеет значение не только в теоретическом плане, но также для определения правильного прогноза оперативного и терапевтического лечения больных ИБС. Возможно, такими показателями могут быть а-1-антитрипсин (а-1-АТр) или другие компоненты белковых систем защиты крови от действия малоспецифичных протеиназ, апопротеины (апоА, апоВ), липопротеид (а).

Альфа-1-АТр практически не исследовался в связи с развитием и течением ИБС. В единичных работах изучалась лишь динамика изменения его концентрации при остром инфаркте миокарда вместе с другими острофазовыми белками [21]. Однако, определенный уровень ингибиторов протеиназ, к которым относится а-1-АТр, при воспалительной реакции, необходим для ограничения очага воспаления. Учитывая эту роль а-1-АТр, нельзя исключить его влияние на течение воспаления в сосудистой стенке "у пациентов ИБС.

Недостаточно изученным среди показателей липидного обмена является липопротеид (а) (ЛП(а)). На сегодняшний день не вызывает сомнения только строение этой частицы [7]. Физиологическая роль этого протеина не достаточно изучена. Концентрация данного показателя в крови, по данным разных авторов, подвержена существенным индивидуальным колебаниям и зависит от методики определения. Большинство исследователей считает уровень ЛП(а) генетически предопределенным и мало меняющимся у одного индивидуума. В тоже время, встречаются мнения о возможном снижении концентрации этого белка и его патогенных свойств в результате лечения, направленного на устранение факторов риска ИБС, в том числе на снижение концентрации ХС ЛПНП [72]. Методом электрофореза в полиакриламидном геле (ПААГ) в сыворотке крови человека определены несколько изоформ этого белка с различной молекулярной массой. Это может свидетельствовать о способности данного белка к агрегации или о существовании генетически предопределенных изоформ, отличающихся по первичной структуре [120].

Патогенетическая роль ЛП(а) в развитии ИБС не столь очевидна. Анализ ряда проспективных исследований г указывает на связь между повышенным уровнем ЛП(а) плазмы и вероятностью-стенокардии [39]. Из 13 проспективных исследований результаты 9 подтверждают связь повышенного уровня ЛП(а) с ИБС, а в четырех из них эта связь отрицается. Связь между концентрацией ЛП(а) и. вероятностью развития рестеноза после стентирования, изученная тремя группами исследователей, также показала разнонаправленные результаты- [48,97,123]. Возможная^ причина разногласий заключается в высокой гетерогенности ЛП(а) [37]. В» связи, с общностью строения апо(а)кИ молекулы плазминогена и их конкурирующее взаимодействие за места связывания на фибрине, нельзя не учитывать возможную роль ЛП(а) в развитии тромбоза [7,72]. Таким образом, его участие в< процессе рестенозирования сосудов после стентирования требует дальнейшего углубленного изучения.

В настоящее время медицинская наука не располагает возможностью предсказания развития атеросклероза. Предполагается, что генетические исследования способны дать ответ на вопросы о начале и скорости прогрессирования> заболевания, индивидуальной чувствительности пациента1 к фармакологическим препаратам различных механизмов действия. Методами молекулярной генетики было установлено, что у человека гены многих ферментов, рецепторов и других белков характеризуются наличием часто встречающихся (с частотой более 5%) мутаций. Такая вариабельность генетического материала получила название структурных полиморфизмов. В большинстве случаев подобная изменчивость не приводит к критическим нарушениям функции белка и, соответственно, очевидным патологическим последствиям, но способна оказывать свое влияние на его функциональную активность. Частота встречаемости различных аллелей генов, характеризующихся структурным полиморфизмом, существенно варьирует в различных популяциях, что дает основания пытаться объяснить с позиций популяционной и экологической генетики этнические различия в распространенности тех или иных заболеваний.

Последовательность изучения роли отдельных генов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний была связана с выделением так называемых «генов-кандидатов», в структуре которых описан функционально значимый полиморфизм, что теоретически может оказывать влияние на развитие поражения «органов-мишеней» при атеросклерозе. Одним из таких «генов-кандидатов» является, без сомнения, ген апопротеина (а).

В ходе расшифровки по программе "Геном человека" обнаружено несколько видов полиморфизма гена апопротеина (а) (Крингл-4 повторы, (ТТТТА)п, О/А-772, С/Т, О/А-121, полиморфизм в кодирующей области гена, вызывающий замену треонина на метионин) [95,129]. Роль того или иного полиморфизма не выяснена и генотип апо(а) не рассматривался в связи с течением ИБС и осложнениями после стентирования. Исключением являются крингл-участки, гомологичные по строению крингл-доменам плазминогена, а так же количество повторов этих участков, которое вариабельно и, по-видимому, определяет длину продукта гена [7,96]. Тем не менее, зависимость между полиморфизмом апо(а) и концентрацией ЛП(а) не изучена.

Коронарная ангиопластика со стентированием является широко применяемым и высокоэффективным методом лечения ИБС. Ее достоинствами являются низкая травматичность и быстрота выполнения* но главным недостатком остается по настоящий день достаточно высокая частота ранних и поздних осложнений [98]. Главным из них является развитие повторных стенозов (рестенозов) артерий в месте постановки стента, частота которых колеблется от 7 до 30%. Лабораторно-биохимические показатели для прогнозирования таких осложнений пока не известны. Таким образом, поиск лабораторных маркеров, определяющих течение ишемической болезни сердца и развитие осложнений после коронарного стентирования, является актуальной задачей для современной клинической лабораторной диагностики и кардиологии.

Цель исследования

Выявить роль биохимических показателей и генетических маркеров в оценке течения и прогнозе ишемической болезни сердца у пациентов после коронарной ангиопластики со стентированием.

Задачи исследования

1. Разработать методики определения полиморфизмов ATG/ACG в кодирующей области и G/A в промоторной области гена апопротеина (а).

2. Оценить связь генотипа апопротеина (а) с концентрацией липопротеида (а) в сыворотке крови и данными коронароангиографии.

3. Оценить связь показателей воспаления и липидного обмена с течением ИБС, результатами функциональных тестов и коронароангиографии до и после коронарного стентирования.

4. Изучить динамику показателей воспаления и липидного обмена у пациентов ИБС.

5. Сравнить результаты, а также точность определения типа дислипопротеинемии при применении прямого энзиматического и расчетного (по Фридвальду) способов определения холестерина ЛПНП.

Научная новизна исследования

1. Разработаны методики исследования однонуклеотидных полиморфизмов гена апопротеина (a): ATG/ACG в кодирующей области гена и G/A в промоторной области гена в положении -772 от точки начала транскрипции. Установлено влияние генетического полиморфизма апо(а) G/A-772 на концентрацию ЛП(а) в сыворотке крови и характер поражения коронарных артерий. Показана связь генетического полиморфизма ATG/ACG гена апопротеина(а) в кодирующей области гена с уровнем ЛП(а).

2. Изучение динамики показателей липидного обмена у пациентов с ИБС до и после стентирования показало, что повышение концентрации аполипопротеина А-1 является благоприятным прогностическим фактором и снижает риск дальнейшего прогрессирования ИБС.

3. Установлено, что после КАП на фоне повышенной концентрации С-реактивного белка в некоторых случаях снижается концентрация а-1-антитрипсина в сыворотке крови. Вероятно, данные изменения свидетельствуют об истощении защитной системы ингибиторов протеолитических каскадов при активном воспалительном процессе при атеросклерозе.

Практическая значимость

1. Носительство G/G генотипа гена апо(а) (полиморфизм G/A в промоторной области гена в положении -772 от точки начала-транскрипции) определяет более высокий уровень ЛП(а) в крови и может быть использовано в качестве маркера риска развития ИБС.

2. Иммунохимические методы определения концентрации апопротеинов А-1 и В-100, С-реактивного белка, альфа-1-антитрипсина предоставляют дополнительную информацию для оценки состояния больных ИБС и могут быть рекомендованы для комплексного обследования пациентов до и после КАП со стентированием.

3. Прямой энзиматический метод определения ХС ЛПНП более точно отражает тип ДЛП и> является существенным при назначении и в оценке эффективности статинов.

Положения, выносимые на защиту

1. Достоверно более высокая концентрация ЛП(а) в группе гомозигот G/G по сравнению с гомозиготами А/А (однонуклеотидный полиморфизм промоторной области -772 от точки начала транскрипции), свидетельствует о роли данного полиморфизма в регуляции активности промотора гена апопротеина(а), либо о его сцеплении с другим, не изученным ранее полиморфизмом.

2. Концентрация ЛП(а) в крови является постоянной, генетически определенной величиной и не зависит от приема гиполипидемических препаратов.

3. Достоверное увеличение концентрации апопротеина А-1 является благоприятным прогностическим фактором в прогнозе ИБС после стентирования.

4. Стабильно высокая концентрация белков острой фазы является, фактором риска прогрессирования атеросклероза и ИБС после стентирования и, возможно, активирует механизмы рестенозирования коронарных артерий.

Апробация и реализация результатов работы

Основные результаты диссертации доложены на конференции "Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний" в рамках "Недели здорового сердца и мозга" (Санкт-Петербург, 26-27 мая 2004), заседании Проблемной комиссии ФГУ НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург, 12 июня 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Достижения и перспективы профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 25-26 мая 2005), Международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кроветворения» (Санкт-Петербург, 2006). Работа заняла II место в конкурсе в рамках Всероссийской научно-практической конферении «Достижения и перспективы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» в 2005 году и отмечена дипломом I степени конкурса молодых ученых, учрежденного Фондом развития медицинской науки и образования им. В.А.Алмазова в 2006 году.

Разработанные методы используются в практике НИЛ атеросклероза и генной диагностики и в работе медицинского факультета СПбГУ. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 17 таблиц, 11 диаграмм и 6 рисунков. Указатель литературы содержит 130 источников.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Скоробогатова, Юлия Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые методики исследования однонуклеотидных полиполиморфизмов гена апо(а): ATG/ACG в кодирующей области и G/A в промоторной области в положении -772 от точки начала транскрипции.

2. В группе гомозигот С/С обнаружено достоверное повышение концентрации ЛП(а) по сравнению с гомозиготами Т/Т (однонуклеотидный полиморфизм ATG/ACG в кодирующей области гена), что свидетельствует в пользу более высокого риска развития ИБС у носителей С/С генотипа и связи данного генотипа с низкомолекулярными изоформами ЛП(а).

3. Впервые показано достоверное повышение концентрации ЛП(а) в группе гомозигот G/G по сравнению с гомозиготами А/А (однонуклеотидный полиморфизм промотерной области 772 п.о. от точки начала транскрипции), что может свидетельствовать о роли данного полиморфизма в регуляции активности промотора гена апо(а), либо о его сцеплении с другим, не изученным ранее полиморфизмом.

4. Носительство G/G генотипа гена апо(а) (полиморфизм G/A) увеличивает риск развития диффузного поражения коронарных артерий.

5. Снижение концентрации а-1-антитрипсина в крови на фоне стабильно высокого уровня СРБ отражает истощение защитной системы ингибиторов протеолитических каскадов у больных ИБС. Стабильно высокий уровень СРБ подтверждает роль белков острой фазы в прогрессировании ИБС.

6. Повышение концентрации апопротеина А-1 в плазме играют важную роль в благоприятном течении ИБС после коронарной ангиопластики со стентированием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется определять полиморфизм ATG/ACG в кодирующей области гена и G/A в промоторной области гена в положении -772 от точки начала транскрипции, которые оказывают влияние на концентрацию ЛП(а) в крови.

2. Определение носите л ьства G аллели полиморфизма G/A (однонуклеотидный полиморфизм промоторной области 772 п.о. от точки начала транскрипции) гена апо(а) может свидетельствовать о повышенном риске развития диффузного поражения коронарных артерий.

3. Определение уровеня С-реактивного белка до КАП со стентированием является существенным в прогнозировании дальнейшего течения ИБС после стентирования.

4. Прямое энзиматическое определение ХС J111H11 необходимо для более точного определения типа ДЛП и контроля при назначении статинов особенно у пациентов с высоким уровнем триглицеридов крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скоробогатова Ю.В., Чивикова Н.В., Иванов В.И., Казеннова Н.И.,Дорофейков В.В. Сравнение результатов определения содержания холестерина в липопротеинах высокой и низкой плотности прямым и непрямым методами. // Вестник аритмологии.- 2003 - №31.- стр.25.

2. Скоробогатова Ю.В., Козулин В.Ю, Машек О.Н., Дорофейков В.В. Взаимосвязь ЛП(а) и С-реактивного белка с поражением коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова-2004-т. П.-стр.180.

3. Скоробогатова Ю.В., Козулин В.Ю, Машек О.Н., Дорофейков В.В. Уровень ЛП(а) и функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова-2004-т. П.-стр.180.

4. Skorobogatova U.V., Semyonov V.V., Gavricheva N.A., Dorofeikov V.V., Sorin S.E., Gudkova A., Shlyakhto E.V. Elevated level of TNF-alfa and C-reactive protein in serum from pstients with dilatedcardiomyopathy. // European society of cardiology.- Poster presentation.- 2004.

5. Скоробогатова Ю.В., Машек O.H., Казеннова Н.И., Есипович И.Д., Дорофейков В.В. С-реактивный белок и апопротеин А-1 у больных ИБС после операции коронарного стентирования. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова-2005-т. П.-стр.13.

6. Скоробогатова Ю.В., Машек О.Н., Есипович И.Д., Дорофейков В.В. Сравнительный анализ показателей липидного обмена у больных ИБС до и после операции коронарного стентирования. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова-2005- т. II.-стр. 13-14.

7. Скоробогатова Ю.В. Показатели липидного обмена и С-реактивный белок у больных ИБС с подтвержденным коронарным атеросклерозом. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова.- 2005-т. II — СС. 159-162.

8. Скоробогатова Ю.В., Сошнев A.A. Разработка методики определения полиморфизма гена аполипопротеина(а) G/A (-772) и изучение его роли в патогенезе ишемической болезни сердца у пациентов после стентирования коронарных артерий. // Артериальная гипертензия 2006, т. 12, №3, стр.273-280.

9. Скоробогатова Ю.В., Сошнев A.A., Машек О.Н., Дорофейков В.В. Лабораторные и генетические маркеры в патогенезе ишемической болезни сердца у пациентов после стентирования коронарных артерий. // Современные микроскопические исследования в биологии и медицине. Москва «Лабора», 2006, стр.113-120.

10. Скоробогатова Ю.В., Мальгина М.П., Игнатьева О.И., Морошкина Н.В., Недошивин А.О., Беркович O.A. Исследование эффективности, безопасности и влияния на функциональное состяние эндотелия гиполипидемической терапии аторвастатином у больных ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожные коронарные вмешательства // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, Том 6, №3, С. 50-55.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скоробогатова, Юлия Валентиновна, 2008 год

1. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов // Биохимия. 1997. - Т. 62, вып. 6. - С. 659-668.

2. Грацианский H.A. Статины как противовоспалительные средства. // Кардиология 2001г., т. 41, № 12, стр. 14-26.

3. Ежов М.В., A.A. Лякишев, С.М. Покровский. Липопротеид (а) -независимый фактор риска атеросклероза Терапевтический архив. 2001, №9, с. 76-82.

4. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева O.A. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. // Сердце— 2003— № 4 — стр. 190-193.

5. Карягина И.Ю.,ЭмануэльВ.Л. Последствия нарушений транспорта липопротеинов. // С-Пб. 2001г., стр. 25-45.

6. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // Руководство для врачей. Стр. 120-126, С-Пб. 1999г.

7. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // Руководство для врачей. Стр. 198. С-Пб. 1999г.

8. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // Руководство для врачей. Стр. 174. С-Пб. 1999г.

9. Липовецкий Б.М. Роль адекватной клинической оценки липидного состава крови в выборе статинов и фибратов при лечении больных атеросклерозом коронарных и мозговых артерий. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова 2004 —т. П.-стр.179.

10. Липовецкий Б.М. Основные пути нормализации липидного состава крови при дислипидемиях. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова.-2005.-т. III. стр.12.

11. Лякишев А.А.,Покровский С.Н.Сусеков A.B.// Кардиология.- 1991.-№2.-С. 71-75.

12. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Усп. совр. биол. 1996. - Т.111. №3. - С.48-59.

13. Пауков B.C. Роль нейтрофилов и макрофагов в локализации гноеродной инфекции. // Архив патологии. 1986. - Вып. 3. - С. 30 - 38.

14. Савченко А.П., Абдуллин М.И. и др. Непосредственные и отдаленные результаты эндоваскулярной реканализации при жронической окклюзии коронарной артерии. //Кардиология 2001; 12: 55-61.

15. Соколов Е.И. Диабетическое сердце.// Медицина. 2002г. Стр.219-228.

16. Соколов Е. И., Перова Н. В., Щукина Г. Н. Мелкие плотные частицы липопротеидов низкой плотности: механизмы образования, атерогенные свойства, возможности изменения их содержания в плазме крови // Кардиология; 2005; Том 45; № ю; С. 91-96.

17. Сусеков A.B. Программа клинических исследований розувастатина GALAXY. // Сердце. 2004; т.4;№ 4.

18. В.Н.Титов. Физиологические основы транспорта в крови жирных кислот.// Журн. Лаборатория №9, 1998г., стр.3-5, 6-8.

19. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. // Лабораторная медицина 2003- №6.- стр. 35-41.

20. Яблучанский Н.И. Кинетика активности ферментов крови у больных инфарктом миокарда. // Тез. XII съезда терапевтов УССР. Киев. - 1987. - стр. 129.

21. Albert M.A., Danielson E., Rifai N,.Ridker P.M. foe the PRINCE Investigators. Effect of statin therspyon C-reactiv protein levels.// JAMA 2001; 286:64-70.

22. Anderson L. Candidate-based proteomics in the search for biomarkers of cardiovascular disease. J. Physiol. 563.1 pp. 23-60. 2005.

23. Antoniucci D., Valenti R., Santoro G.M. et al. Restenosis after intracoronary stent placement in current clinical practice. // Am Heart J 1998.- Vol. 135 - pp. 510-518.

24. Armstrong V.W.,Cremer P., Eberle E. Et al.,// Atherosclerosis.-1986.-Vol.62.-P.249-257.

25. Bennet M.R., O'Sullivan M. Mechanisms of angioplasty and stent restenosis: implication for design of rational therapy. // Pharmacol Ther.-2001.-Vol.91.- pp. 149166.

26. Berg K. Genetics of Atherogenic Lipoprotein(a) and Its Relation to Other Atherosclerotic Risk Factors, pp. 211-215. In: Scanu A.M., moderator. Lipoprotein(a) and therosclerosis. // Ann Intern Med. 1991 — Vol.115.— pp. 209218.

27. Berg K. A new serum type system in man the Lp system. // Acta Pathol Microbiol Scand.-1963. - Vol. 59.-pp. 369-82.

28. Bienvenu J. Marker proteins in inflamation. New York. - 1982. - Vol. 1. - P. 139- 158.

29. Bostom S.G., Gagnon D.R., Cupples L.A., et al. A prospective investigation of elevated lipoprotein(a) detection by electroforesis and cardiovascular disease in women:the Framingem heart study. // Circulation. 1994; 90; 1688-1695.

30. Bostom S.G., Cupples L.A., Jenner J.L.,et al. Elevated plasma lipoprotein(a) and coronary heart disease in men aged 55 years and younger: a prospective study. // JAMA. 1996; 276; 544-548.

31. Brophy J.M., Belisle P., Joseph L. Evidence for use of coronary stents: a hierarchical bayesian meta-analysis. // Ann Intern Med 2003 - Vol. 138 — pp. 777786.

32. Brown M.S., Goldshtein J.L. Lipoprotein metabolism in the macrophagy: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu Rev Biochem 52: 223-261,1991.

33. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty// J. Amer. Coll. Cardiology. 1999. - Vol. 34. - P. 1512-1521.

34. Carrel R.W., Cox D.W. Acute phase proteins in inflammation. // J. Clin. Lab. Invest. - 1989. - Vol. 39. - P. 1 - 5.

35. Crystal R.G. Plasma serum enzymes: relative significance as prognostic indicator in acute myocardial infarction. // Clinical Exp. Immunology. 1993. - Vol. 55. - pp. 465 - 472.

36. Carmena R., Duriez P., Fruchart J-C. Atherogenic Lipoprotein Particles in Atherosclerosis. // Circulation.- 2004.- Vol.109 suppl III., III-2 III-7.

37. Colombo A, Grube E, Koglin J, et al. Early and late stent thrombosis after paclitaxel-eluting stents: analysis from the integrated TAXUS randomized trial program. J Am Coll Cardiol 2006; 47 Suppl A:221A.

38. Danesh J., Collins R., Peto R. Lipoprotein(a) and Coronary Heart Disease Meta-Analysis of Prospective Studies. // Circulation- 2000- Vol. 102.-pp. 1082-1085.

39. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-Reactive Protein and Other Circulating Markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease. // N Engl J Med.- 2004.- Vol. 350.- pp. 1387-1397.

40. Dangas G., Ambrose J.A., D1 Agate D.J. et al. Correlation of Serum Lipoprotein(a) With the Angiographic and Clinical Presentation of Coronary Artery Disease . // Am J Cardiol.- 1999 Vol. 83.- pp. 583-5, Al.

41. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis: the Paul Dudley White Lecture 1995. // Circulation. 1996.- Vol. 94.- pp. 20132020.

42. De Beer F.C., Hind C.R.K., Fox K.M. et. al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction. // Br. Heart J. -1982.-Vol. 47.-pp. 239-243.

43. Engstrom G., Stavenow L., Hedblad B. et al. Inflammation-sensitive plasma proteins and incidence of myocardial infarction in men with low cardiovascular risk. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003 - Vol. 23.- pp. 2247-2251.

44. Futterman L.G., Lemberg L. Fifty percent of patients with coronary artery disease do not have any of the conventional risk factors. // Am J Crit Care.- 1998 — Vol. 7.-pp. 240-244.

45. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in man and women.//JAMA;1996; Vol.276; pp.875-81.

46. Gazzaruso C, Garzaniti A, Falcone C, et al. Restenosis after intracoronary stent placement: can apolipoprotein(a) polymorphism play a role? // Int J Cardiol. -2003.-Vol. 87(1):91- 98.

47. Gazzaruso C, Garzaniti A, Falcone C, et al., Lipoprotein(a), apolipoprotein(a) polymorphism and restenosis after intracoronary stent placement in Type 2 diabetic patients.// J Diabetes Complications.- 2003.- Vol. 17(3): 135-40.

48. Gazzaruso C., Geroldi, D., Garzaniti, A., et al. Apolipoprotein(a) phenotypes as genetic markers of coronary atherosclerosis severity. // International Journal of Cardiology. 1998. - Vol. 64.- pp. 277-284.

49. Giblett E.R. Haptoglobin. Genetic markers in human blood. // Oxford: Blackwell Scientific Publications. 1969. - pp. 55-71.

50. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: The Road Ahead. // Cell 2001 -Vol. 104.-pp. 503-516.

51. Grayston J.T. Background and current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis // J. Infect. Disease. 2000. - Vol. 181 (Suppl. 3). - P. 402-410.

52. Gruntzig A.R., Senning A., Siegenthaler W.E. Nonoperative Dilatation of Coronary Artery Stenosis: Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty. // N Engl J Med. 1979.-Vol. 301,-pp. 61-68.

53. Grube E., Sonoda S., Ikeno F., et. Al. Six and Twelve-Month Results from First Human Experience Using Everolimus-Eluting Stents With Bioabsorble Polymer.//Circulation. 2004.-Vol.109.-pp. 2168-2171.

54. Hannan E.L., Racz M.J:, Walford G. et al. Long-Term Outcomes of Coronary-Artery Bypass Grafting versus Stent Implantation. // N Engl J Med.— 2005.- Vol. 352.-pp. 2174-2183.

55. Hansson G.K. Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. // N Engl J Med.-2005 .-Vol. 352.-pp. 1685-1695.

56. Hirschfield G.M., Pepys M.B. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. // Q J Med. 2003. - Vol. 96.- pp. 793-807.

57. Holmer S.R., Hengstengerg Ch., Kraft H.-G. (2003) Association of Polymorphisms of the Apolipoprotein(a) Gene With Lipoprotein(a) Levels and Myocardial Infarction. Circulation. 107: 696-701.

58. Klein W. Cardiovascular disease at the turn of the millennium: focus on Europe. // Eur Heart J Supplements. 2001.- Vol. 3 - pp. M2-M6.

59. Kraft H.G., Haibach C., Lingenhel A. et al. Sequence polymorphism in kringle IV 37 in linkage disequilibrium with the apolipoprotein (a) size polymorphism. //Hum Genet. 1995-Vol. 95- pp. 275-282.

60. Lawn R.M. The structure and Evolution of Apolipoprotein(a), pp.209-211. In: Scanu A.M., Lipoprotein(a) and atherosclerosis.// Ann Intern Med.-1991,-Vol. 115 .-pp.209-218.

61. Lawn R.M., Knight B.L. et al. Polymorphisms in the apolipoprotein(a) gene and their relationship to allele size and plasma lipoprotein(a) concentration. // Hum Mol Genet. 1997. - Vol. 6.-pp. 1099-1107.

62. Lefkowitz R.J., Willerson J.T. Prospects for Cardiovascular Research. // JAMA. 2001. Vol. 285.-pp. 581-587.

63. Lindahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of Myocardial Damage and Inflammation in Relation to Long-Term Mortality in Unstable Coronary Heart Disease. // N Engl J Med.-2000.-Vol.343/-pp.l 139-1147.

64. Lippi G., Guidi G. Lipoprotein(a): An Emerging Cardiovascular Risk Factor. // Clinical Laboratory Sciences. 40(1): 1-42.- 2003).

65. Liuzzo G., Biasucci L.M., Rebuzzi A.G. et al. Plasma protein acute-phase respons in unstable angina is not induces by iscemic injury. // Circulation.-1996.-Vol.94.-pp.23 73-23 80.

66. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in patients with severe unstable angina //NewEngl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 417-424.

67. Markus H.S., Mendall M.A. Helicobacter pylori: a risk factor for ischaemic cerebrovascular disease and carotid atheroma // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 1998.-Vol. 64.-P. 104-107.

68. McLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W.-J. et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. // Nature. 1987 - Vol. 330.- pp. 132-137., только абстракт.

69. McFadden ЕР, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004;364: pp 1519-1521.

70. Mehilli J, Kastrati A, Wessely R, et al. Randomized trial of a nonpolymer- ^ based rapamycin-eluting stent versus a polymer-based paclitaxel-eluting stent for the reduction of late lumen loss. Circulation 2006; 113:273-9.

71. Min W.-K., Lee J.O., Huh J.W. Relation between lipoprotein(a) concentrations in patients with acute-phase response and risk analysis for coronary heart disease. // Clin Chem. 1997.- Vol. 43.- pp. 1891-1895.

72. Mnuro J.M., Cotran R.S. The pathogenesis of atherosclerosis: atherogenesis and inflammation/Lab invest.-1998.-Vol.58.-P.249-261.

73. Mooser V., Mancini F.P., Bopp. S. et al. Sequence polymorphism in the apo(a) gene associated with specific levels of Lp(a) in plasma. // Hum Mol Genet. — 1995.-Vol. 4.-pp. 173-181.

74. Moreno R, Fernández C, Hernández R, et al. Drug-eluting stent thrombosis results from a pooled analysis including 10 randomized studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 954-9.

75. Munford R.S. Statins and the acute-phase respons. // N Engl J Med -2001.Vol.344. pp.2016-2018.

76. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. // Lancet. 1997 - Vol. 349-pp.1498-1505.

77. Murray C.J.L., Lopez A.D. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. //Lancet. 1997.-Vol. 349.-pp.l269-1277.

78. National Cholesterol Education Program. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). NIH Publication No.93-3095, 1995.

79. Navab M., Ananthramaiah G.M., Reddy S.T., et al. The double jeopardy of HDL.//Ann Med.-2005.-Vol. 37.-pp. 173-178.

80. Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents. A review of available cases from the research on adverse drug events and reports (RADAR) project. J Am Coll Cardiol 2006;47:175-181.

81. Pasceri V., Chang J., Willwrson J.T.et. al. Modulation of C-reactive protein-medilated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endotelialcells by anti-athersclerosis drugs. // Circulation. 2001.- Vol.103.-pp.2531-5134.

82. Pati U., Pati N. Lipoprotein(a), Atherosclerosis and Apolipoprotein(a) Gene Polymorphism. //Mol Genet Metab. 2000.-Vol. 71.-pp. 87-92.

83. Perombelon N.Y.F., Soutar A.K., Knight B.L. Variation in Lipoprotein(a) Concentration Associated with Different Apolipoprotein(a) Alleles. // J Clin Invest. 1994.-Vol. 93.-pp. 1481-1492.

84. Puckey L.H., Lawn R.M., Knight B.L. et al. Polymorphisms in the apolipoprotein(a) gene and their relationship to allele size and plasma lipoprotein(a) concentration. // Hum Mol Genet. 1997 - Vol. 6.- pp. 1099-1107.

85. Ribichini F., Steffenino G., Dellavalle A., et al. Plasma Lipoprotein(a) Is Not a Predictor for Restenosis After Elective High-Pressure Coronary Stenting. // Circulation.-1998. Vol. 98. - pp. 1172-1177.

86. Ridker P.M. Higt- sensitive of C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk aasesment in the primary prevention of cardiovascular desiase. Circulation.- 2001 .-Vol. 103.- pp. 1813-1818.

87. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer MJ. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997 -Vol.33 6.-PP.973-979.

88. Ross R. Atherosclerosis An Inflammatory Disease. // N Engl J Med. -1999.-Vol. 340.-pp. 115-126.

89. Saikku P., Mattila K. Niemien M. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction // Lancet. 1998. - Vol. 2. - P. 983-986.

90. Sander J. Robins. Management of Lipid Disorders: A Basis and Guide for Therapeutic Intervention. // Москва, «Медицина», 2001.

91. Scanu A.M., Pfaffinger D., Lee J.С., Hinman J. A single point mutation (Trp72—>Arg) in human apo(a) kringle 4-37 associated with a lysine binding defect inLp(a). //Biochim Biophys Acta. 1994.-Vol. 1227.-pp. 41-45.

92. Scanu A.M. Lp(a) Lipoprotein Coping with Heterogeneity. // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 349. - pp. 2089-2090.

93. Scanu A.M. Lipoprotein(a): Looking ahead.// Nutr Metab Cardiovasc Dis.-2005.-Vol.15.-pp.331-334.

94. Scanu A.M., Wisdom C. Serum-lipoproteins structure and function. // Annu Rev Biochem. 1972.-Vol. 41.-pp. 703-730.

95. Schatz R.A., Palmaz J.C., Tio F.O. et al. Balloon-Expandable Intracoronary Stents in the Adult Dog. // Circulation. 1987- Vol. 76 - pp. 450-457.

96. Seman L.J., McNamara J.R., Schaefer E.J. Lipoprotein(a)? homocysteine and remnantlike particles: emerging risk factors. // Curr Opin Cardiol — 1999 Vol. 14 — pp. 186-191.

97. Sercelik А.//Материалы I Российского Съезда Интервенционных Кардиологов. М.2002. с.83-84.

98. Serruys P.Wet al., A comparison of ballon expandablestent implantation with ballon angioplasty in patient with coronary artery disease. // N Engl J Med 1994;331:496-501.

99. Sigwart U., Puel J., Mirkovitch V. et al. Intravascular Stents to Prevent Occlusion and Restenosis after Transluminal Angioplasty. // N Engl J Med. — 1987.-Vol. 316.-701-706.

100. Sirikci O., Aytekin V., Demiroglu- I.C. et al. Asssociation of lipoprotein(a) concentration and apo(a) isoform size with restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty.// Int J Clin Lab Res.- 2000.- Vol.30.- pp. 93-99.

101. Smith S.J., Bos G., Essvild R. Acute phase proteins from the liver and enzymes from myocardial infarction, a quantitative relationship. // Clin. Chem. Acta. - 1977. - Vol. 81.-pp. 75 - 85.

102. Solberg L.A. et al., Risk factors and atherosclerosis lesions: a review of autopsy studies. Atherosclerosis 3: 187-198, 1983.

103. Srivastava R.A., Srivastava N. High density lipoprotein, apolipoprotein A-I, and coronary artery disease. // Mol Cell Biochem. 2000. - Vol. 209. - pp. 131-144.

104. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part I. // J Lipid Res. — 2004. -Vol. 45. pp. 1583-93.

105. Utermann G., et al., Lp(a) glucoprotein phenotipes: inheritanceand relationto Lp(a) lipoprotein concentration in plasma. J.Clin.Invest. 1987; Vol. - 80; pp.458-465

106. Wade D.P., Clarke J.G., Lindahl G.E. et al 5* Control Regions of Apolipoprotein(a) Gene and Members of the Related Plasminogen Gene Family. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1993.-Vol. 90.- pp. 1369-1373.

107. Walter D.H., Fichtlscherer S., Sellwig M., et al. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. // J Am Coll Cardiol. 2001 - Vol. 37.- pp. 839-846.л

108. Wehinger A., Kastrati A., Elezi S., et al. Lipoprotein(a) and coronary thrombosis and restenosis after stent placement. // J Am Coll Cardiol — 1999 — Vol. 33 pp. 1005-1012., только абстракт.

109. Weissberg P.L. Coronary disease: Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. // Heart. 2000 - Vol. 83- pp. 247-252.

110. Weisz G, Moses JW, Schofer J, et all Late stent thrombosis in sirolimus-eluting versus bare metal stents in 4 randomized clinical trials with 3-year follow-up. J Am Coll Cardiol 2006;47 Suppl B:8B.

111. Whicher J.T. Marker proteins in inflammation. // N-Y. 1984. - Vol. 2. - pp. 88-98.

112. Williams K.J., Dawson P.A., Newman T.S., Rudel L.L. Syntesis of apolipoprotein-E by perypheral tissues — Potencial functions in cholesterol transport and cellular cholesterol metabolism.// Ann. N. Y. Acad. Sci.,-1999.-V.454.- P.222-229.

113. Yee K.O., Schwartz S.M. Why wtherosclerotic vessels narrow: the fibrin hypothesis. // Thromb Haemost. 1999. - Vol. 82.- pp. 762-771.

114. Zysow B.R., Lindahl G.E., Wade D.P. et al. C/T polymorphism in the 5'untranslated region of the apolipoprotein(a) gene introduces an upstream ATG and reduces in vitro translation. // Arterioscler Thromb Vase Biol. — 1995.— Vol. 15 — pp. 58-64.

115. Zwaka T.P., Hombach V., Tozewsky J. C-reactive protein- medilated low density lipoprotein uptake by macrophages: implication for atherosclerosis. Circulation.- 2001.- Vol.103, -pp. 1194-1197.