Оценка распространенности семейной гиперхолестеринемии среди лиц с различными категориями риска развития сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Близнюк Светлана Александровна

• Близнюк Светлана Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Близнюк Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Семейная гиперхолестеринемия: определение, история изучения, распространенность

1.2 Этиология и патогенез семейной гиперхолестеринемии

1.3 Клинические особенности семейной гиперхолестеринемии

1.4 Полигенная гиперхолестеринемия

1.5 Диагностика семейной гиперхолестеринемии

1.5.1 Диагностические критерии

1.5.2 Генетическое тестирование

1.5.3 Каскадный скрининг

1.5.4 Универсальный скрининг

1.5.5 Оппортунистический скрининг

1.5.6 Таргетный скрининг

1.6 Лечение семейной гиперхолестеринемии

1.6.1 Цели при лечении семейной гиперхолестеринемии

1.6.2 Основные классы гиполипидемических препаратов

1.6.3 Новые классы гиполипидемических препаратов

1.6.4 Аферез липопротеидов

1.6.5 Особенности лечения семейной гиперхолестеринемии у отдельных групп пациентов

1.7 Регистр как инструмент ведения больных с семейной гиперхолестеринемией

1.8 Заключение по литературному обзору

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

21 Дизайн исследования и клинический материал

2 2 Методы исследования

221 Общеклинические методы обследования

22 2 Лабораторные методы обследования

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2 2 4 Проспективное наблюдение

2 2 5 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Изучение частоты определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии среди стационарных больных

Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в период с 2014 по 2017 годы

3.1.1 Изучение связи факторов риска атеросклероза с ишемической болезнью сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией

3.1.2 Изучение предсказательной ценности максимального стеноза сонных артерий в отношении диагностики ишемической болезни сердца

3.2 Клиническая характеристика больных, включенных в группу проспективного наблюдения

3.3 Оценка гиполипидемической терапии и достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией в момент включения

и при повторном визите

3.3.1 Сравнительный анализ гиполипидемической терапии в момент включения и при повторном визите

3.3.2 Оценка эффективности гиполипидемической терапии в момент включения и при повторном визите

3.3.3 Оценка переносимости гиполипидемической терапии

3 3 4 Изучение приверженности лечению статинами

3.4 Частота гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии по данным Российского регистра семейной

гиперхолестеринемии

3.4.1 Оценка частоты гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией

3.4.2 Связь гиперлипопротеидемии(а) и ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией

3.4.3 Проверка предсказательной ценности максимального стеноза сонных артерий в отношении диагностик ишемической болезни сердца

3.5 Анализ клинических исходов и частота достижения конечных точек исследования

3.5.1 Прогностическая значимость признаков в отношении риска развития конечной точки у больных с семейной

гиперхолестеринемией

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Репрезентативность выборки

4.2 Изучение частоты определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии среди больных Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова

4.3 Изучение связи факторов риска атеросклероза с ишемической болезнью сердца у пациентов с семейной

гиперхолестеринемией

4.4 Изучение гиполипидемической терапии и достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности у больных с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией

4.5 Факторы, определяющие низкую приверженность к гиполипидемической терапии

4.6 Изучение частоты гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией

4.7 Изучение частоты сердечно-сосудистых событий в течение двух лет наблюдения у лиц с определенной и вероятной

семейной гиперхолестеринемией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Критерии голландской клиники для диагностики гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Dutch Lipid Clinic Network criteria

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Британские диагностические критерии семейной гиперхолестеринемии Simon Broome Registry

ПРИЛОЖЕНИЕ B Критерии Make Early Diagnosis to

Prevent Early Deaths

ПРИЛОЖЕНИЕ Г Биохимические критерии семейной

гиперхолестеринемии для родственников

ПРИЛОЖЕНИЕ Д Клинические критерии для диагностики семейной гиперхолестеринемии, предложенные

Американской Ассоциацией Сердца

ПРИЛОЖЕНИЕ Е Влияние терапии статинами на снижение холестерина липопротеидов низкой плотности в зависимости от дозы

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж Анкета телефонного интервью

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка распространенности семейной гиперхолестеринемии среди лиц с различными категориями риска развития сердечно-сосудистых заболеваний»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является наиболее распространенным наследственным заболеванием, характеризующимся повышением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и преждевременным развитием ишемической болезни сердца (ИБС). Считалось, что встречаемость гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (геСГХС) в общей популяции составляет один на 500 человек [Nordestgaard B.G. et al, 2013]. Однако результаты последних исследований свидетельствуют о более высокой распространенности СГХС. По данным мета-анализа, включившем 19 исследований (n = 2 458 456) с использованием клинических и генетических методов диагностики, распространенность геСГХС составила один на 250 человек [Akioyamen L.E. et al, 2017]. На основании результатов исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых Заболеваний в регионах Российской Федерации) при дополнительном анализе данных обследования жителей Тюменской и Кемеровской областей, распространенность определенной СГХС составила 1:407 человек, а вероятной СГХС - 1:148 [Ershova A.I. et al, 2017].

Проблема несвоевременной диагностики СГХС актуальна во всем мире. Расчеты показывают, что более 90% больных с СГХС в мире не выявлены, а значит не получают должного лечения [Nordestgaard B.G. et al, 2013; Nordestgaard B.G. et al, 2017]. Ввиду высокого риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных с СГХС [Nordestgaard B.G. et al, 2013], представляется актуальным изучение частоты СГХС среди кардиологических больных с различными факторами риска.

В многочисленных исследованиях доказано, что коррекция гиперлипидемии как наиболее значимого фактора риска развития ССЗ, снижает частоту основных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и улучшает прогноз больных с СГХС. Результаты клинических исследований свидетельствуют о низкой

приверженности к гиполипидемической терапии у больных с СГХС. На момент начала крупномасштабной программы по выявлению больных с СГХС в Нидерландах, из 2 000 лиц с верифицированным диагнозом СГХС, только 39% получали липидснижающую терапию, однако, спустя год уже 93% больных находились на лечении [Umans-Eckenhausen M.A. et al, 2001].

В последнее время имеется достаточно информации, подтверждающих тесную взаимосвязь между высоким уровнем липопротеида(а) [Лп(а)] и повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ [Clarke R. et al, 2009; Erqou S. et al, 2010; Kamstrup P.R. et al, 2010; Kraft H.G. et al, 1996]. Представляется актуальным исследование частоты гиперлипопротеидемии(а) [ГЛп(а)] среди больных с СГХС и ее роль в увеличении риска развития ССЗ.

Таким образом, результаты последних исследований свидетельствуют о высокой распространенности СГХС в Российской Федерации (РФ). Ввиду повышенного риска развития ССЗ, представляется актуальным исследование частоты СГХС среди кардиологических больных с различными факторами риска. Учитывая проблему низкой приверженности и назначения неоптимальной гиполипидемической терапии пациентам с СГХС, представляется важным исследование принимаемой и рекомендованной гиполипидемической терапии, а также оценка ее эффективности у больных с СГХС. Проспективное наблюдение пациентов с СГХС позволит выявить прогностически неблагоприятные факторы в отношении развития ССО у больных с СГХС.

Цель исследования: определить частоту ранее не диагностированной СГХС среди кардиологических больных, провести оценку эффективности гиполипидемической терапии, частоты гиперлипопротеидемии(а) и предикторов сердечно-сосудистых событий у больных c семейной гиперхолестеринемией.

Для достижения поставленной цели нами были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить частоту семейной гиперхолестеринемии среди больных, находившихся в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с 2014 по 2017 годы.

2. Выяснить связь классических факторов риска и атеросклеротического поражения сонных артерий с ИБС у больных с семейной гиперхолестеринемией.

3. Оценить эффективность гиполипидемической терапии и частоты достижения целевых уровней ХС ЛНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией по данным Российского регистра СГХС.

4. Изучить частоту гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с семейной гиперхолестеринемией по данным Российского регистра СГХС.

5. Определить частоту сердечно-сосудистых событий и предикторы их развития у больных с семейной гиперхолестеринемией в течение 2 лет наблюдения по данным Российского регистра СГХС.

Научная новизна

В результате работы впервые:

- при анализе данных Российского регистра СГХС при динамическом наблюдении установлено, что лишь 52% больных с гетерозиготной СГХС принимают гиполипидемические препараты, из них лишь у 13% человек достигаются целевые уровни ХС ЛНП.

- выявлено, что максимальный стеноз сонных артерий более 30% связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СГХС в такой же степени, как и наличие ишемической болезни сердца.

- среди российских больных с СГХС показана ассоциация уровня Лп(а) более 50 мг/дл с возникновением сердечно-сосудистых событий атеросклеротического генеза.

- продемонстрировано, что при сочетании СГХС с ишемической болезнью сердца частота гиперлипопротеидемии(а) [Лп(а) > 30 мг/дл] достигает 57%.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые продемонстрирована высокая частота потенциальной СГХС (1:139) среди пациентов, поступающих в стационар кардиологического профиля, при этом в подавляющем большинстве случаев диагноз врачами не выставляется и не подозревается.

В работе показано, что наличие ишемической болезни сердца, атеросклероза сонных артерий со стенозированием просвета более 30%, уровень липопротеида(а) более 50 мг/дл следует рассматривать как предикторы развития сердечно-сосудистых событий атеросклеротического генеза у больных с СГХС.

В результате проспективного наблюдения показана недостаточная эффективность и низкий процент достижения целевого уровня ХС ЛНП у больных с гетерозиготной СГХС.

Установлено, что с наличием ишемической болезни сердца у больных с СГХС связана гиперлипопротеидемия(а) и атеросклеротическое поражение сонных артерий, что позволяет использовать данные показатели для стратификации риска ишемической болезни сердца.

Выявлена высокая частота (42%) гиперлипопротеидемии(а) среди больных с определенной и вероятной СГХС, что подтверждает высокую значимость Лп(а) для оценки жизненного риска у пациентов с СГХС.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Семейная гиперхолестеринемия: определение, история изучения,

распространенность

СГХС - это генетическое аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется значительным повышением ХС ЛНП и преждевременным развитием атеросклероза. Клиническая картина заболевания зависит от формы заболевания, которая может быть гетерозиготной или гомозиготной. Поскольку клинический исход зависит от степени и продолжительности воздействия повышенного ХС ЛНП раннее начало лечения является жизненно важным.

В 1938 г. СГХС была впервые описана норвежским ученым С. Muller [Muller C., 1938]. В 1940 гг. Wilkinson была доказана генетическая природа заболевания [Wilkinson C.E., 1948]. В 1963 г. Khachadurian на основании генетических исследований были выделены гомозиготная и гетерозиготная формы заболевания [Khachadurian A.K., 1964]. В середине 1970-х гг. американские ученые Brown и Goldstein обнаружили, что генетический дефект при СГХС проявляется отсутствием рецепторов, обладающих высокой аффинностью к липопротеидам низкой плотности (ЛНП) [Goldstein J.L. et al, 1973; Brown M.S. et al, 1974]. В 1985 г. ученым была вручена Нобелевская премия в области медицины и физиологии за открытие рецептора ЛНП и исследование СГХС [Brown M.S. et al, 1986]. В середине 1980-х гг. Grundy и коллеги показали снижение оборота рецепторов ЛНП у части пациентов, не имеющих всех признаков СГХС [Vega G.L., Grundy S.M., 1986]. Позднее был открыт семейный дефект апобелка (апо) В100 [Innerarity T.L. et al, 1987]. В 2013 Abifadel M. и коллеги идентифицировали ген PCSK9, кодирующий пропротеин конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), в качестве третьего причинного гена аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии [Abifadel M. et al, 2003].

СГХС является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний. Ранее считалось, что встречаемость гетерозиготной СГХС (геСГХС) в общей популяции составляет 1:500 [Nordestgaard B.G. et al, 2013]. В группах населения, проявляющих «эффект основателя»: среди жителей Южной Африки, канадской провинции Квебек, Финляндии и ливанцев - распространенность геСГХС достигает 1:100 [Hovingh G.K. et al, 2013]. Под термином «эффект основателя» подразумевают ситуацию, когда у проживающих в определенном географическом регионе представителей обособленного этноса, чаще, чем в общей популяции встречается определенная мутация.

Гомозиготная СГХС (гоСГХС) является редким, орфанным заболеванием, и ее встречаемость в популяции составляет около 1:160 000-300 000 человек [Sjouke B. et al, 2014; Cuchel M. et al, 2014]. Истинная распространенность гоСГХС в мире не известна и была рассчитана на основании данных немногочисленных эпидемиологических исследований [Sjouke B.D. et. al, 2014].

Широкое распространение генетической диагностики, по-видимому, привело к более высокой расчетной распространенности СГХС [Nordestgaard B.G. et al, 2013]. В серии исследований с использованием генетического тестирования распространенность геСГХС составила 1:200-250 человек [Benn M. et al, 2012; Benn M. et al, 2016; Khera A.V. et al, 2016]. В результате мета-анализа, объединившего 19 исследований с использованием клинических и генетических методов диагностики, и 2 458 456 лиц, распространенность геСГХС составила один на 250 человек [Akioyamen L.E. et al, 2017]. С целью изучения распространенности факторов риска ССЗ в 12 регионах РФ проводится исследование ЭССЕ-РФ. При дополнительном анализе данных обследования жителей Тюменской и Кемеровской областей, распространенность определенной СГХС составила 1:407 человек, а вероятной СГХС - 1:148 [Ershova A.I. et al, 2017].

1.2. Этиология и патогенез семейной гиперхолестеринемии

Патогенетической основой клинических проявлений СГХС служит атеросклероз, возникающий в результате нарушения липидного обмена.

В тонкой кишке под воздействием желчных кислот и панкреатической липазы происходит эмульгирование и гидролиз пищевых жиров, которые упаковываются в хиломикроны, основным апобелком которых является апоВ48. Под воздействием липопротеинлипазы, активированной апобелок (апо) CII, хиломикроны распадаются на триглицериды (ТГ) и ремнанты (остаточные хиломикроны), а апоСП переносится обратно на липопротеид высокой плотности (ЛВП). Ремнанты путем взаимодействия с рецепторами попадают в печень и гидролизуются с образованием свободного холестерина (рисунок 1).

Синтез эндогенного холестерина происходит главным образом в печени. Из трех молекул ацетилкофермента А, представляющую собой активированную уксусную кислоту, образуется мевалонат, далее мевалонат превращается в изопентенилдифосфат, шесть молекул которого полимеризуются и образуется сквален, который после отщепления трех атомов углерода переходит в холестерин. Образование мевалоната из ацетилкофермента А в эндоплазматическом ретикулуме происходит под воздействием ключевого регуляторного фермента биосинтеза холестерина - 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы. Стимуляция фермента происходит под воздействием инсулина и тироксина, ингибированию способствует глюкагон, экзогенный холестерин и желчные кислоты [Северин Е. С. и соавт., 2008].

В клетках печени ТГ и холестерин упаковываются в липопротеиды очень низкой плотности. После поступления в кровяное русло и воздействия липопротеинлипазы часть ТГ высвобождаются, образуются липопротеиды промежуточной плотности. По мере уменьшения количества ТГ апоС-II переносится обратно на ЛВП.

Содержание холестерина и его эфиров снижается и достигает 45%; часть липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП) захватывается гепатоцитами через взаимодействие с рецептором к апобелку Е. Воздействие липопротеинлипазы на оставшиеся ЛПП способствует снижению концентрации холестерина и его эфиров и образованию ЛНП (рисунок 1).

Рисунок 1. Транспорт экзогенного и эндогенного холестерина

Примечание. Е - апобелок Е, В-48 - апобелок В48, С-11 - апобелок С11, апоЕ -рецептор - рецептор к апобелку Е, В-100 - апобелок В100, ЛНП-рецептор -рецептор к липопротеидам низкой плотности, ТГ - триглицериды, ЛПЛ -липопротеинлипаза. Разработан автором

Печень - основное место рецептор-опосредованного катаболизма ХС ЛНП. Рецепторы ЛНП, расположенные на гепатоците, удаляют ХС ЛНП из плазмы крови путем связывания ЛНП. Образовавшийся комплекс посредством взаимодействия с белком-адаптером к рецепторам ЛНП (LDLRAP1), путем эндоцитоза проникает в клетку, затем направляется в лизосому, где происходит разрушение ЛНП-частиц. Связывание PCSK9 с рецептором ЛНП на поверхности гепатоцита способствует деградации ЛНП и предотвращает его рециркуляцию через мембрану [Lambert G. et al, 2012].

Холестерин является важной составной частью клеточных мембран, участвует в биосинтезе желчных кислот, используется для биосинтеза стероидных гормонов и витамина D3. Повышение плазменной концентрации ЛНП при СГХС возникает в результате мутаций в генах, кодирующих белки, которые участвуют в катаболизме холестерина. Наиболее распространенным генетическим нарушением при СГХС являются мутации гена рецептора ЛНП, LDLR, локализованного в коротком плече 19 хромосомы [Yamamoto T. et al, 1984; Südhof T.C. et al, 1985]. Нуклеотидная цепь гена рецептора ЛНП состоит из более 45 000 нуклеотидов. В настоящее время идентифицировано пять классов мутаций рецептора ЛНП. При мутациях 1-го класса полностью нарушается синтез рецепторов в эндоплазматическом ретикулуме, при других классах мутаций формируются измененные рецепторы. Мутации 2-го класса нарушают транспорт рецепторов в аппарат Гольджи, мутации 3-го класса препятствуют связыванию ЛНП с рецептором, мутации 4-го класса нарушают формирование комплекса рецептор-лиганд, при мутациях 5-го класса происходит синтез рецепторов, не способных к рециркуляции на поверхность клетки [Hobbs H.H. et al, 1990].

В зависимости от пути наследования выделяют аутосомно-доминантную и аутосомно-рецессивную СГХС, которая встречается крайне редко. За возникновение аутосомно-доминантной СГХС ответственны мутации в гене LDLR [Brown M.S., Goldstein J.L., 1974J, APOB и PCSK9 [Abifadel M. et al, 2003]. Мутации гена LDLRAP1 - белка-адаптера рецепторов ЛНП, наследованные от обоих родителей, приводят к развитию аутосомно-рецессивной СГХС [Austin

M.A. et al, 2004]. При СГХС, связанной с мутациями гена LDLRAP1, наблюдается очень высокий уровень ХС ЛНП и массивные ксантомы, напоминающие гоСГХС. Важным отличием является отсутствие гиперлипидемии у родителей [Harada-ShibaM. et a., 2003].

Причиной СГХС наиболее часто являются мутации потери функции (loss-of-function) в гене LDLR, имеющие кодоминантный аутосомный тип наследования [Soutar A.K. et al, 2007]. АпоВ действует как лиганд для рецептора ЛНП. АпоВ существует в виде двух изоформ: апоВ48 и апоВ100 и контролируется геном APOB. Ген, кодирующий апоВ100, локализуется во второй хромосоме. Мутации гена APOB приводят к нарушению связывания ХС ЛНП с рецептором ЛНП, способствуя увеличению концентрации ХС ЛНП в крови. Данный тип мутации чаще встречается среди народов Западной Европы. Вторым названием заболевания является «семейный дефект апоВ» [Myant N.B. et al, 1993]. Около 12% случаев СГХС связано с мутациями гена PCSK9, кодирующего синтез PCSK9, регулирующего количество рецепторов ЛНП на поверхности клетки и способствующего их деградации [Abifadel M. et al, 2003; Melendez Q. M. et al, 2017; Nordestgaard B. G. et al, 2013]. Мутации усиления функции (gain-of-function) гена PCSK9 способствуют уменьшению рецепторов ЛНП. По данным ретроспективного анализа пациенты с данной мутацией имеют больший уровень ХС ЛНП и более высокий риск преждевременного развития ИБС, чем больные с мутацией гена LDLR [Hopkins P.N. et al, 2015].

В семьях, где один из родителей имеет доминантный мутантный аллель, вероятность наследования патологического аллеля составляет 50%. При наследовании двух мутантных аллелей возникает компаундная гетерозигота, клинически трудно отличимая от гомозиготной формы СГХС, но зачастую имеющая более низкий уровень ХС ЛНП [Goldstein J.L. et al, 2001].

По данным Британского Регистра СГХС, среди 232 больных с генетически подтвержденным диагнозом, около 93% мутаций, связанных с СГХС, были выявлены в гене LDLR, 5% в гене APOB и около 2% в гене PCSK9 [Taylor A. et al, 2010].

1.3. Клинические особенности семейной гиперхолестеринемии

Нарушение липидного обмена при СГХС, как правило, соответствует гиперлипидемии 2а типа по классификации D. Fredrickson [Thompson G.R. et al, 1989] и характеризуется значительным повышением уровня ХС ЛНП. В большинстве случаев концентрация ОХС при геСГХС составляет от 8 до 15 ммоль/л и при гоСГХС от 12 до 30 ммоль/л [Nordestgaard B.G. et al, 2013]. В результате выраженной гиперхолестеринемии возникает атеросклеротическое поражение сосудов, в первую очередь коронарных, приводящее к раннему развитию ИБС. Частота развития цереброваскулярных заболеваний у больных с СГХС составляет 5-10% [Neil H.A. et al, 2005]. Избыток холестерина откладывается в коже и сухожилиях, формируя ксантомы, которые, как правило, локализуются в области сухожилий разгибателей пальцев рук и ахилловых сухожилий [Goldstein J.L. et al, 2001]. Межпальцевые ксантомы, особенно между большим и указательным пальцами, являются патогномоничными для гоСГХС. Менее специфичными являются ксантелазмы, которые могут встречаться у лиц с нормальным уровнем холестерина [Gofman J.W. et al, 1954]. Ксантелазмы более характерны для геСГХС, хотя могут встречаться при гомозиготной форме [Близнюк С.А. с соавт., 2016; Kwiterovich P.O. et al, 1974]. По крайней мере в половине случаев появление ксантелазм не связано с СГХС. Частота выявления липоидной дуги у больных с геСГХС составляет около 10% до 30-летнего возраста и около 50% после 30 лет [Fredrickson D.S., 1972]. Выявление липоидной дуги роговицы у лиц старше 45 лет не применимо в качестве диагностического критерия СГХС. По данным регистра SAFEHEART (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) (n=4132) ксантомы присутствовали у менее 15% больных с подтвержденной генетическим тестированием СГХС, а липоидная дуга роговицы - у 30% лиц [Perez de Isla L. et al, 2016]. Аналогичные результаты были получены в регистре CASCADE FH (Cascade Screening for Awareness and Detection of FHj [Ahmad Z.S. et al, 2016]. По данным национальной программы,

проведенной в США, с применением каскадного генетического скрининга, только 8% родственников имели ксантомы, и 5% - ксантелазмы [leren T.P., 2004].

ГоСГХС характеризуется поражением корня аорты и аортального клапана (чаще встречается надклапанный аортальный стеноз), быстропрогрессирующим атеросклерозом коронарных артерий с развитием стенокардии напряжения и инфаркта миокарда (ИМ) до 20 лет [Goldstein J.L., Hobbs H.H. et al, 2001; Khachadurian A.K. et al, 1973]. Возникновению аортального стеноза может способствовать повышение уровня Лп(а) [Thanassoulis G. et al, 2013]. Длительность воздействия и тяжесть гиперхолестеринемии определяют объем и выраженность атеросклеротического поражения сосудов и ксантоматоза [Schmidt H.H. et al, 1996].

Для вариантов гена LDLR тяжесть фенотипа определяется остаточной активностью ЛНП-рецепторов. В зависимости от степени активности ЛНП-рецепторов на фибробластах кожи различают нулевые (активность ЛНП-рецепторов < 2%) и дефектные (активность ЛНП-рецепторов 2-25%) мутации гена LDLR. При отсутствии рецепторов средняя продолжительность жизни не превышает 30 лет [Cuchel M. et al, 2014]. Как видно из рисунка 2 среди больных, имеющих мутацию к ЛНП-рецептору, наименьшую концентрацию ХС ЛНП имеют больные с геСГХС и дефектными рецепторами, в то время как у больных с нулевой мутацией наблюдается более высокая концентрация ХС ЛНП. Двойные гетерозиготы имеют б0льший уровень ХС ЛНП. Среди гомозигот наименьший уровень ХС ЛНП имеют больные с дефектными рецепторами к апоВ. Б0льшая концентрация ХС ЛНП наблюдается у гомозигот с дефектными рецепторами к ЛНП или LDLRAP1. Наиболее высокий уровень ХС ЛНП среди больных с СГХС имеют гомозиготные носители нулевой мутации LDLR [Santos R.D. et al, 2016].

• гоСГХС с нулевыми мутациями LDLR

• компаунд гетерозиготы с нулевыми или дефектными мутациями LDLR

• гоСГХС С дефектными мутациями LDLR или мутациями LDLRAP1

• гоСГХС с дефектными мутациями АРОВ или мутациями приобретения функции PSCK9

• двойные гетерозиготы (например, LDLR и мутация приобретения функции PSCK9, или LDLR и дефектная мутация АРОВ)

• геСГХС с нулевой мутацией LDLR

• теСГХС с дефектной мутацией LDLR

Рисунок 2. Диапазон концентраций холестерина липопротеидов низкой плотности при семейной гиперхолестеринемии в зависимости от генетического нарушения

Примечание. ГеСГХС - гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, гоСГХС - гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности. Адаптировано из Santos R.D. et al, 2016.

Носители мутации гена APOB имеют менее тяжелые фенотипы, что проявляется в меньшей концентрации ХС ЛНП, нежели больные с СГХС, имеющие мутации гена LDLR [Myant N.B., 1993; VrablikM et al, 2001].

СГХС ассоциируется с повышением уровня Лп(а), который представляет собой частицу ЛНП, в которой апоВ100 ковалентной дисульфидной связью соединен с апо(а) [Goldstein J.L. et al, 2001]. Плазменная концентрация Лп(а) предопределена генетически и находится под контролем гена LPA. Лп(а) обладает выраженным атерогенным потенциалом не только потому, что содержит ЛНП-подобную частицу, но также ввиду наличия протромботических и провоспалительных свойств [Nordestgaard B.G. et al, 2010; Santos R.D., 2014]. Лп(а) является независимым фактором риска развития ИБС, ИМ, ишемического инсульта (ИИ) и периферического атеросклероза [Clarke R. et al, 2009; Erqou S. et al, 2010; Kamstrup P.R. et al, 2010; Kraft H.G. et al, 1996]. Рядом исследователей доказано, что увеличение уровня Лп(а) является независимым предиктором

>10-13 ммоль/л

s

S

и

л

а:

щ

s о

Й-

> 5 ммоль/л

развития атеросклеротических ССЗ у пациентов с СГХС [Chan D.C. et al, 2015; Holmes D.T. et al, 2005; Nenseter M.S. et al, 2011]. Уровень Лп(а) у больных с СГХС и диагностированной ИБС был выше, чем у пациентов, не имеющих ИБС [Alonso R. et al, 2014; Chan D.C. et al, 2015]. Концентрация Лп(а) при гомозиготной форме выше, чем при геСГХС. Было высказано предположение, что поскольку Лп(а) содержит апоВ100, рецепторы ЛНП способны связывать Лп(а) [Utermann G. et al, 1989]. При изучении больных с гоСГХС не выявлено различий в катаболизме Лп(а), несмотря на выраженное снижение катаболизма ЛНП [Rader D.J. et al, 1995], вследствие этого была опровергнута гипотеза связывания Лп(а) с рецептором к ЛНП.

В исследовании Копенгагенской популяции (Copenhagen General Population Study) в 2016 г. представлены данные по анализу 46 200 больных с известным уровнем Лп(а) и полиморфизмом гена LPA, к которым были применены модифицированные критерии диагностики СГХС. Было доказано, что гиперлипопротеидемия(а) [ГЛп(а)] может обуславливать 25% диагностированных случаев СГХС и подтверждена прямая связь между уровнем Лп(а) и риском развития ИМ у больных с СГХС [Langsted A. et al, 2016]. У бессимптомных больных с СГХС, получающих статины, высокий уровень Лп(а) ассоциируется с более высоким риском развития кальциноза аортального клапана, таким образом являясь независимым фактором риска в развитии некоронарного поражения сердца у пациентов с СГХС [Vongpromek R. et al, 2015]. При сравнении 106412 лиц из исследования Копенгагенской популяции и 10 372 пациента из Копенгагенского городского исследования сердца (Copenhagen City Heart Study) не выявлено значимого увеличения риска развития ИИ у больных, имеющих мутации, связанные с СГХС и у пациентов с СГХС, установленной в соответствии с критериями Simon Broome и Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths (MEDPED) (приложение Б, В). Высокий уровень ХС ЛНП так же не оказывал влияние на риск развития ИИ. Тем не менее, клиническая СГХС, диагностированная в соответствии с критериями Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (приложение А) ассоциировалась увеличением риска развития ИИ, но

выявленная связь, по-видимому, была обусловлена предшествующей ИБС (ранняя манифестация ИБС включена в критерии DLCN) [Beheshti S. et al, 2018].

Наличие симптомного или субклинического атеросклероза, инициация липидснижающей терапии после 40 лет, курение, мужской пол, АГ, сахарный диабет (СД) и ГЛп(а) являются факторами риска развития ССО при СГХС [Santos R.D. et al, 2016]. Увеличению ССР также способствует низкий уровень ХС ЛВП, артериальная гипертония (АГ), хроническая болезнь почек (ХБП) и раннее развитие ИБС в семье [Chan D.C. et al, 2015; Nordestgaard B.G. et al, 2013]. Несмотря на то, что у большинства больных с СГХС наблюдается раннее развитие ИБС, у части лиц коронарные события не развиваются совсем или развиваются очень поздно. Защитные генетические факторы не полностью понятны. Тем не менее, пациенты без дополнительных факторов риска, следующие здоровому образу жизни имеют меньший риск развития ИБС [de Sauvage Nolting P.R. et al, 2003; Versmissen J. et al, 2015].

В регистровом исследовании SAFEHEART за период наблюдения, который составил 5,5 лет, у больных с геСГХС зарегистрировано 12 фатальных и 122 нефатальных ССС. По результатам многофакторного анализа независимыми предикторами ССЗ явились: возраст, мужской пол, наличие атеросклеротического ССЗ, АГ, ожирение, активное курение, высокая концентрация ХС ЛНП и Лп(а). Выявленные риски затем были использованы для создания шкалы расчета 5-летнего риска развития атеросклеротических заболеваний SAFEHEART-RE (SAFEHEART risk-equation) у больных с СГХС [Pérez de Isla L. et al, 2017].

1.4. Полигенная гиперхолестеринемия

У лиц, с наиболее выраженными клиническими проявлениями, характерными для СГХС, т.е. при выявлении сухожильных ксантом, обеспечивающих клинический диагноз определенной геСГХС, частота обнаружения патогенной мутации составляет 60-80% [Taylor A. et al, 2010; Humphries S.E. et al, 2006; Graham C.A. et al, 2006]. Очевидно, что использование

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Близнюк Светлана Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида(а) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1995. - T. 120, № 10. - С. 398401.

2. Близнюк С. А., Ежов М. В., Кухарчук В. В., Комар О. А. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у молодой женщины: клинические проявления и современная терапия // Кардиологический вестник. - 2016. - T. 11, № 1. - С. 74-78.

3. Близнюк С.А., Чубыкина У.В., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения // Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). - 2017. - № 4. - С. 71-73.

4. Ежов М.В., Близнюк С.А., Алексеева И.А., Выгодин В.А. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в Российской Федерации. Исследование АЙСБЕРГ - диАгностирование пациентов с гиперхолестеринемиеЙ в уСловиях амБулаторной практики на раннЕм этапе с целью улучшения сеРдечно-сосудистого проГноза // Атеросклероз и дислипидемии.- 2017. - Т. 29, № 4. - С. 5-17.

5. Ежов М.В., Близнюк С.А., Тмоян Н.А., Рожкова Т.А., Дупляков Д.В., Сальченко В.А., Качковский М.А., Шапошник И.И., Генкель В.В., Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Трегубов А.В., Музалевская М.В., Бажан С.С., Тимощенко О.В., Урванцева И.А., Кожокарь К.Г., Соколов А.А., Тишко В.В., Боева О.И., Болотова Е.В., Намитоков А.М., Кушнарёва Ю.Б., Кузнецова Т.Ю., Корнева В.А., Богданов Д.Ю., Чичина Е.Е., Соловьев В.М., Ершова А.И., Мешков А.Н., Макогоненко В.И., Галявич А.С., Садыкова Д.И., Помогайбо Б.В., Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Шутемова Е.А., Исаева И.Г., Хохлов Р.А., Олейников В.Э., Авдеева И.В., Малахов В.В., Чубыкина У.В., Константинов В.О., Алиева А.С., Овсянникова В.В., Фурменко Г.И., Черных Т.М., Абашина О.Е., Джанибекова А.Р., Сластникова Е.С., Галимова Л.Ф.,

Дуплякова П.Д., Воевода М.И. // Российский кардиологический журнал. .2019. - Т. 24, № 5. - С. 7-13.

6. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Ершова А.И., Гуревич В.С., Константинов В.О., Соколов А.А., Щербакова М.Ю., Леонтьева И.В., Бажан С.С., Воевода М.И., Шапошник И.И. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии // Атеросклероз и дислипидемии. - 2016. - № 4. - С. 2129.

7. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М., Бажан С.С., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галявич А.С., Горнякова Н.Б., Гуревич В.С., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Зубарева М.Ю., Карпов Р.С., Карпов Ю.А., Козиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Космачева Е.Д., Мартынов А.И., Небиеридзе Д.В., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Чазова И.Е., Шальнова С.А., Шапошник И.И., Кухарчук В.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. - 2017. - № 3. - С. 5-22.

8. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Дупляко Д.В., Абашина О.Е., Качковский М.А., Шапошник И.И., Генкель В.В., Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Трегубов А.В., Коновалова Т.В., Музалевская М.В., Воевода М.И., Бажан С.С., Макаренкова К.В., Тимощенко О.В., Рагино Ю.И., Урванцева И.А., Кажокарь К.Г., Соколов А.А., Боева О.И., Болотова Е.В., Кушнарева Ю.Б., Кузнецова Т.Ю., Корнева В.А., Богданов Д.Ю., Чичина Е.Е., Соловьев В.М., Смоленская О.Г., Галявич А.С., Сафарова М.С., Попова А.Б., Малахов В.В., Аншелес А.А., Нозазде Д.Н., Семенова А.Е., Рожкова Т.А., Соловьева Е.Ю., Горнякова Н.Б., Карпов Ю.А., Кухарчук В.В. Результаты Российской научно-исследовательской программы по диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией. Высокая распространенность, низкая

информированность, плохая приверженность // Атеросклероз и дислипидемии. - 2017. - № 2. - С. 5-15.

9. Ершова А.И., Мешков А.Н., Якушин С.С., Лукьянов М.М., Мосейчук К.А., Марцевич С.Ю., Загребальный А.В., Воробьев А.Н., Переверзева К.Н., Правкина Е.А., Козьминский А.Н., Бойцов С.А. Диагностика и лечение больных с выраженной гиперхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлинической практике (по данным регистра РЕКВАЗА) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т. 10, № 6. - С. 612-616.

10. Гайсёнок О.В., Курносов П.А., Леонов А.С., Затейщиков Д.А. Скрининг семейной гиперхолестеринемии среди пациентов в возрасте до 40 лет, подвергнутых дуплексному сканированию сонных артерий, по данным локального регистра // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90 , № 09. - С. 3741.

11. Корнева В.А., Кузнецова Т.Ю., Тихова Г.П. Значение определения липопротеида(а) как дополнительного маркера сердечно-сосудистого риска у пациентов с семейной гиперхолестеринемией // РКЖ. - 2016. - Т. 134, №6 - С. 45-49.

12. Корнева В.А., Кузнецова Т.Ю, Тихова Г.П. Анализ влияния традиционных факторов риска на развитие ишемической болезни сердца при семейной гиперхолестеринемии. - Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 145, № 5. - С. 104-110.

13. Мешков А.Н., Ершова А.И., Деев А.И., Метельская В.А., Жернакова Ю.В., Ротарь О.П., Шальнова С.А., Бойцов С.А. Распределение показателей липидного спектра у мужчин и женщин трудоспособного возраста в российской федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 2012-2014 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. -Т. 16, № 4. - С. 62-67.

14. Сафарова М.С., Сергиенко И.В., Ежов М.В., Семенова А.Е., Качковский М.А., Шапошник И.И., Гуревич В.С., Воевода М.И., Никитин Ю.Н., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А. Российская научно-исследовательская программа по

своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн Российского Регистра по семейной ГС(РоСГХС) // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. - Т. 3, № 16. - C. 2-7.

15. Северин Е.С. Биохимия. - Москва: Изд-во Гэотар-Медиа, 2008. - 768 с.

16. Смирнова М. Д., Агеев Ф. Т. Статины — старые мифы и новые факты. РМЖ. -2017 - № 20. - С. 1421-1428.

17. Шальнова С.А., Деев А.Д., Метельская В. А., Ротарь О.П., Жернакова Ю.В., Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Гомыранова Н.В., Имаева А.Э., Капустина А.В., Концевая А.В., Литинская О.А., Мамедов М.Н., Муромцева Г.А., Оганов Р.Г., Суворова Е.И., Худяков М.Б., Баранова Е.И., Конради А.О., Шляхто Е.В., Ильин В.А., Касимов Р.А., Шабунова А.А., Калашников К.Н., Калачикова О.Н., Кондакова О.А., Попов А.В., Устинова Н.А., Азарин О.Г., Бабенко Н.И., Бондарцов Л.В., Минаков Э.В., Хвостикова А.Е., Фурменко Г.И., Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В., Кулакова Н.В., Мокшина М.В., Невзорова

B.А., Родионова Л.В., Шестакова Н.В., Белова О.А., Назарова О.А., Романчук

C.В., Шутемова О.А., Кавешников В.С., Карпов Р.С., Серебрякова В.Н., Трубачева И.А., Аристов А.И., Гринштейн Ю.И., Данилова Л.К., Евсюков А.А., Каскаева Д.С., Косинова А.А., Петрова М.М., Руф Р.Р., Топольская Н.В., Шабалин В.В., Шматова Е.Н., Барбараш О.Л., Артамонова Г.В., Скрипченко А.Е., Индукаева Е.В., Мулерова Т.А., Максимов С.А., Черкасс Н.В., Табакаев М.В., Данильченко Я.В., Басырова И.Р., Исаева Е.Н, Кондратенко В.Ю., Либис Р.А., Лопина Е.А., Сафонова Д.В., Гутнова С.К., Гатагонова Т.М., Толпаров Г.В., Гудкова С.А., Дупляков Д.В., Черепанова Н.А., Ефанов А.Ю., Медведева И.В., Сторожок М.А., Шава В.П., Шалаев С.В. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15 № 4. - С.29-37.

18. Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т. Приверженность лечению в медицинской практике и возможные методы ее повышения // Кардиологический вестник. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 46-53.

19. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В., Карпов Ю.А., Архипов М.В., Барбараш О.Л., Галявич А.С., Гринштейн Ю.И., Ерегин С.Я., Карпов Р.С., Кисляк О.А., Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Кухарчук В.В., Литвин А.Ю., Мартынов А.И., Медведева И.А., Милягин В.А., Небиеридзе Д.В., Невзорова

B.А., Огарков М.Ю., Остроумова О.Д., Перепеч Н.Б., Петричко Т.А., Подзолков В.И., Рогоза А.Н., Скибицкий В.В., Терещенко С.В., Ткачева О.Н., Трубачева И.А., Туев А.В., Тюрина Т.В., Фомин В.В., Чихладзе Н.М., Чукаева И.И., Шалаев С.В., Шестакова М.В., Шлык С.В., Шапошник И. И., Якушин

C.С. Клинические рекомендации диагностика и лечение артериальной гипертонии // Кардиологический вестник. - 2015. - Т. 10, № 1. - С. 3-30.

20. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P., Allard D., Ouguerram K., Devillers M., Cruaud C., Benjannet S., Wickham L., Erlich D., Derre A., Villeger L., Farnier M., Beucler I., Bruckert E., Chambaz J., Chanu B., Lecerf J.M., Luc G., Moulin P., Weissenbach J., Prat A., Krempf M., Junien C., Seidah N.G., Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat Genet. - 2003. - Vol. 34, № 2. - Р.154-156.

21. Abul-Husn N.S., Manickam K., Jones L.K., Jones L.K., Wright E.A., Hartzel D.N., Gonzaga-Jauregui C., O'dushlaine C., Leader J.B., Lester H.K., Lindbuchler D.M., Barr M.L., Giovanni M.A, Ritchie M.D., Overton J.D., Reid J.G., Metpally R.P., Wardeh A.H., Borecki I.B., Yancopoulos G.D., Baras A., Shuldiner A.R., Gottesman O., Ledbetter D.H., Carey D.J., Dewey F.E., Murra M.F. Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system // Science. - 2016. - Vol. 354, №6319. - Р. 1-8.

22. Akioyamen L.E., Genest J., Shan S.D., Reel R.L., Albaum J.M., Anna Chu A., Jack Tu J.V. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis // BMJ Open. - 2017. - Vol. 9, №7. - Р. e016461.

23. Ahmad Z.S., Andersen R.L., Andersen L.H., O'Brien E.C., Kindt I., Shrader P., Vasandani C., Newman C.B., deGoma E.M., Baum S.J., Hemphill L.C., Hudgins L.C., Ahmed C.D., Kullo I.J., Gidding S.S., Duffy D., Neal W., Wilemon K., Roe M.T., Rader D.J., Ballantyne C.M., Linton M.F., Duell P.B., Shapiro M.D., Moriarty P.M., Knowles J.W. US physician practices for diagnosing familial hypercholesterolemia: data from the CASCADE-FH registry // J Clin Lipidol. -2016. - Vol. 10. - P.1223-1229.

24. Alonso R., Andres E., Mata N., Fuentes-Jiménez F., Badimón L., López-Miranda J., Padró T., Muñiz O., Díaz-Díaz J.L., Mauri M., Ordovás J.M., Mata P.; SAFEHEART Investigators. Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 63, № 19. - P.1982-1999.

25. Altmann S.W., Davis H.R., Zhu L., Zhu L.J., Yao X., Hoos L.M., Tetzloff G., Iyer S.P., Maguire M., Golovko A., Zeng M., Wang L., Murgolo N., Graziano M.P. NiemannP-Pick C1 like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption // Science. - 2004. - Vol. 303. - P.1201-1204.

26. Amor-Salamanca A., Castillo S., Gonzalez-Vioque E., Dominguez F., Quintana L., Lluís-Ganella C., Escudier J.M., Ortega J., Lara-Pezzi E., Alonso-Pulpon L., Garcia-Pavia P. Genetically confirmed familial hypercholesterolemia in patients with acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 70, № 14. -P.1732-1740.

27. Andersen L.H., Miserez A.R., Ahmad Z., Andersen R.L. Familial defective apolipoprotein B-100: A review. J Clin Lipidol. - 2016. - Vol. 10, № 6. - P.1297-1302.

28. Austin M.A., Hutter C.M., Zimmern R.L., Humphries S.E. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review // Am J Epidemiol. - 2004. - Vol. 160, № 5. - P.407-420.

29. Austin M.A., Hutter C.M., Zimmern R.L., Humphries S.E. Familial hypercholesterolemia and coronary heart disease: a HuGE association review // Am J Epidemiol. - 2004. - Vol. 160, № 5. - P.421-429.

30. Awan Z., Choi H.Y., Stitziel N., Ruel I., Bamimore M.A., Husa R., Gagnon M.H., Wang R.H., Peloso G.M., Hegele R.A., Seidah N.G., Kathiresan S., Genest J. APOE p.Leu167del mutation in familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2013. -Vol. 231, № 2. - P.218-222.

31. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9493. - P.1267-1278.

32. Beheshti S., Madsen C.M., Varbo A., Benn M., Nordestgaard B.G. Relationship of Familial Hypercholesterolemia and High Low-Density Lipoprotein Cholesterol to Ischemic Stroke // Circulation. - 2018. - Vol. 138, № 6. - P.578-589.

33. Bell D., Hooper A., Bender R., McMahon J., Edwards G., van Bockxmeer F., Watts G., Burnett J. Opportunistic Screening for Familial Hypercholesterolaemia Via a Community Laboratory // Heart, Lung and Circulation. - 2012. - Vol. 21. - S70.

34. Benn M., Watts G.F., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Familial hypercholesterolemia in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. -Vol. 97, № 11. - P.3956-3964.

35. Benn M., Watts G.F., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98,098 individuals from the Copenhagen General Population Study esti- mated a prevalence of 1 in 217 // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37, № 17. - P.1384-1394.

36. Besseling J., Hovingh G.K., Huijgen R., Kastelein J.J., Hutten B.A. Statins in familial hypercholesterolemia: consequences for coronary artery disease and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 68, № 3. - P.252-260.

37. Blom D.J., Averna M., Meagher E.A., Theron H.T., Sirtori C., Hegele R., Shah P., Gaudet D., Stefanutti C., Vigna G., Foulds P., Bloedon L., Rader D., Cuchel M. Long-term Efficacy and Safety of Lomitapide for the Treatment of Homozygous

Familial Hypercholesterolemia: Results of the Phase 3 Extension Trial // Journal of Clinical Lipidology. - 2016. - Vol. 10, № 3. - P.708-710.

38. Braamskamp M.J., Kastelein J.J., Kusters D.M., Hutten B.A., Wiegman A. Statin initiation during childhood in patients with familial hypercholesterolemia: consequences for cardiovascular risk // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 67. - P. 455-456.

39. Braamskamp M.J., Langslet G., McCrindle B.W., Cassiman D., Francis G.A., Gagné C., Gaudet D., Morrison K.M., Wiegman A., Turner T., Kusters D.M., Miller E., Raichlen J.S., Wissmar J., Martin P.D., Stein E.A., Kastelein J.J. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy in children and adolescents with familial hypercholesterolaemia: results from the CHARON study // J Clin Lipidol. - 2015. -Vol. 9, №6. - P. 741-750.

40. Braamskamp M.J., Stefanutti C., Langslet G., Drogari E., Wiegman A., Hounslow N., Kastelein J.J.; PASCAL Study Group. Efficacy and safety of pitavastatin in children and adolescents at high future cardiovascular risk // J Pediatr. - 2015. -Vol. 167, №2. - P. 338-343.

41. Braenne I., Kleinecke M., Reiz B., Graf E., Strom T., Wieland T., Fischer M., Kessler T., Hengstenberg C., Meitinger T., Erdmann J., Schunkert H. Systematic analysis of variants related to familial hypercholesterolemia in families with premature myocardial infarction // Eur J Hum Genet. - 2016. - Vol.24. - P.191-1977.

42. Brown M.S., Goldstein J.L. Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity // Proc Natl Acad Sci U S A. 1974. - Vol. 71, № 3. - P. 788-792.

43. Brown M.S., Goldstein J.L. Expression of the familial hypercholesterolemia gene in heterozygotes: mechanism for a dominant disorder in man // Science. 1974. - Vol. 185, № 4145. - P. 61-63.

44. Brown M.S., Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis // Science. - 1989. - Vol. 232, № 4746. - P. 34-47.

45. Brunham L.R., Cermakova L., Lee T., Priecelova I., Alloul K., de Chantal M., Francis G.A., Fröhlich J. Contemporary Trends in the Management and Outcomes of Patients With Familial Hypercholesterolemia in Canada: A Prospective Observational Study // Can J Cardiol. - 2017. - Vol. 33, № 3. - P. 285-392.

46. Casula M., Catapano A.L., Rossi Bernardi L., Visconti M., Aronica A. Detection of familial hypercholesterolemia in patients from a general practice database // Atheroscler Suppl. - 2017. - Vol. 29. - P. 25-30.

47. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L., Cooney M.T.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37, № 39. - P. 2999-3058.

48. Ceska R., Paragh G., Reiner Z., Banach M., Tokgözoglu L., Susekov A.V., Raslova K., Freiberger T., Vohnout B., Rynkiewicz A., Goudev A., Dan G.A., Gai^ä D., Pojskic B., Pecin I., Kayik5ioglu M., Mitchenko O., Ezhov M.V., Latkovskis G., Petrulioniene Z., Fras Z., Tasic N., Mirrakhimov E.M., Murataliev T., Shek A.B., Tuka V., Tselepis A.D., Moubarak E.M., Rasadi K.A. ScreenPro FH - Screening Project for Familial Hypercholesterolemia in Central, Southern and Eastern Europe: Rationale and Design. Vnitr Lek. - 2017. - Vol. 63, № 1. - P. 43-48.

49. Clarke R., Peden J.F., Hopewell J.C., Kyriakou T., Goel A., Heath S.C., Parish S., Barlera S., Franzosi M.G., Rust S., Benett D., Silveira A., Malarstig A., Green F.R., Lathrop M., Gigante B., Leander K., de Faire U., Seedorf U., Hamsten A., Collins R., Watkins H., Farrall M.; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361, № 26. - P. 2518-2528.

50. Chan D.C., Pang J., Hooper A.J., Burnett J.R., Bell D.A., Bates T.R., van Bockxmeer F.M., Watts G.F. Elevated lipoprotein(a), hypertension and renal insufficiency as predictors of coronary artery disease in patients with genetically

confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia // Int J Cardiol. - 2015. -Vol. 201, № 12. - P. 633-638.

51. Chora J.R., Alves A.C., Medeiros A.M., Mariano C., Lobarinhas G., Guerra A., Mansilha H., Cortez-Pinto H., Bourbon M. Lysosomal acid lipase deficiency: a hidden disease among cohorts of familial hypercholesterolemia? // J Clin Lipidol. -2017. - Vol. 11, № 2. - P. 477-484.

52. Chora J.R., Medeiros A.M., Alves A.C., Bourbon M. Analysis of publicly available LDLR, APOB, and PCSK9 variants associated with familial hypercholesterolemia: application of ACMG guidelines and implications for familial hypercholesterolemia diagnosis // Genet Med. - 2018. - Vol. 20, № 6. - P. 591-598.

53. Cohen J.D., Brinton E.A., Ito M.K., Jacobson T.A. Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin users // J Clin Lipidol. - 2012. - Vol. 6, № 3. - P. 208-215.

54. Cotton R.G., Scriver C.R. Proof of "disease causing" mutation // Hum Mutat. 1998. - Vol. 12, № 1. - P. 1-3.

55. Cuchel M., Bruckert E., Ginsberg H.N., Raal F.J., Santos R.D., Hegele R.A., Kuivenhoven J.A., Nordestgaard B.G., Descamps O.S., Steinhagen-Thiessen E., Tybj^rg-Hansen A., Watts G.F., Averna M., Boileau C., Boren J., Catapano A.L., Defesche J.C., Hovingh G.K., Humphries S.E., Kovanen P.T., Masana L., Pajukanta P., Parhofer K.G., Ray K.K., Stalenhoef A.F., Stroes E., Taskinen M.R., Wiegman A., Wiklund O., Chapman M.J. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. 2014- Vol. 35, № 32. - P. 2146-2157.

56. Cuchel M., Meagher E.A., du Toit Theron H., Blom D.J., Marais A.D., Hegele R.A., Averna M.R., Sirtori C.R., Shah P.K., Gaudet D., Stefanutti C., Vigna G.B., Du Plessis A.M., Propert K.J., Sasiela W.J., Bloedon L.T., Rader D.J. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with

homozygous familial hypercholesterolemia: a single-arm, open-label, phase 3 study // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9860. - P. 40-46.

57. Dahlen G.H. Incidence of Lp(a) among populations. Lipoprotein(a) // New York: Academic Press. - 1990. - P. 151-173.

58. Damgaard D., Larsen M.L., Nissen P.H., Jensen J.M., Jensen H.K., Soerensen V.R., Jensen L.G., Faergeman O. The relationship of molecular genetic to clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in a Danish population // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 180, № 1. - P. 155-160.

59. Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D.; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Pediatric aspects of familial hypercholesterolemias: recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2011. - Vol. 5, № 3. - P. 30-37.

60. De Backer G., Besseling J., Chapman J., Hovingh G.K., Kastelein J.J., Kotseva K., Ray K., Reiner Z., Wood D., De Bacquer D.; EUROASPIRE Investigators. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in coronary patients: an analysis of EUROASPIRE IV, a study of the European Society of Cardiology // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 241, № 1. - P. 169-175.

61. Dedoussis G.V., Schmidt H., Genschel J. LDL - receptor mutations in Europe // Hum Mutat 2004. - Vol. 24, № 6. - P. 443-459.

62. deGoma E.M., Ahmad Z.S., O'Brien E.C., Kindt I., Shrader P., Newman C.B., Pokharel Y., Baum S.J., Hemphill L.C., Hudgins L.C., Ahmed C.D., Gidding S.S., Duffy D., Neal W., Wilemon K., Roe M.T., Rader D.J., Ballantyne C.M., Linton M.F., Duell P.B., Shapiro M.D., Moriarty P.M., Knowles J.W. Treatment Gaps in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in the United States: Data From the CASCADE-FH Registry // Circ Cardiovasc Genet. - 2016. - Vol. 9, № 3. - P. 240-249.

63. de Sauvage Nolting P.R., Defesche J.C., Buirma R.J., Hutten B.A., Lansberg P.J., Kastelein J.J. Prevalence and significance of cardiovascular risk factors in a large

cohort of patients with familial hypercholesterolemia // J Intern Med. - 2003. -Vol. 253, № 2. - P. 161-168.

64. Descamps O.S., Tenoutasse S., Stephenne X., Gies I., Beauloye V., Lebrethon M.C., De Beaufort C., DeWaele K., Scheen A., Rietzschel E., Mangano A., Panier J.P., Ducobu J., Langlois M., Balligand J.L., Legat P., Blaton V., Muls E., Van Gaal L., Sokal E., Rooman R., Carpentier Y., De Backer G., Heller F.R. Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization // Atherosclerosis 2011. - Vol. 218, № 2. - P. 272-280.

65. EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration, Vallejo-Vaz A.J., De Marco M., Stevens C.A., Akram A., Freiberger T., Hovingh G.K., Kastelein J.J., Mata P., Raal F.J., Santos R.D., Soran H., Watts G.F., Abifadel M., Aguilar-Salinas C.A., Al-Khnifsawi M., AlKindi F.A., Alnouri F., Alonso R., Al-Rasadi K., Al-Sarraf A., Ashavaid T.F., Binder C.J., Bogsrud M.P., Bourbon M., Bruckert E., Chlebus K., Corral P., Descamps O., Durst R., Ezhov M., Fras Z., Genest J., Groselj U., Harada-Shiba M., Kayikcioglu M., Lalic K., Lam C.S., Latkovskis G., Laufs U., Liberopoulos E., Lin J., Maher V., Majano N., Marais A.D., März W., Mirrakhimov E., Miserez A.R., Mitchenko O., Nawawi H.M., Nordestgaard B.G., Paragh G., Petrulioniene Z., Pojskic B., Postadzhiyan A., Reda A., Reiner Z., Sadoh W.E., Sahebkar A., Shehab A., Shek A.B., Stoll M., Su T.C., Subramaniam T., Susekov A.V., Symeonides P., Tilney M., Tomlinson B., Truong T.H., Tselepis A.D., Tybj^rg-Hansen A., Vázquez-Cárdenas A., Viigimaa M., Vohnout B., Widén E., Yamashita S., Banach M., Gaita D., Jiang L., Nilsson L., Santos L.E., Schunkert H., Tokgözoglu L., Car J., Catapano A.L., Ray K.K.; EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC) Investigators. Overview of the current status of familial hypercholesterolaemia care in over 60 countries - The EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC) // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 277, № 19. - P. 234-255.

66. Ershova A.I., Balakhonova T.V., Meshkov A.N, Rozhkova T.A., Boytsov S.A. Ultrasound markers that describe plaques are more sensitive than mean intima-media thickness in patients with familial hypercholesterolemia // Ultrasound Med Biol. - 2012. - Vol. 38, № 3. - P. 417-22.

67. Ershova A.I., Meshkov A.N., Bazhan S.S., Storozhok M.A., Efanov A.Y., Medvedeva I.V., Indukaeva E.V., Danilchenko Y.V., Kuzmina O.K., Barbarash O.L., Deev A.D., Shalnova S.A., Boytsov S.A. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF // PLoS One. - 2017. - Vol. - 12. - № 7. - P. e0181148.

68. Erqou S., Thompson A., Di Angelantonio E., Saleheen D., Kaptoge S., Marcovina S., Danesh J. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol. - 2010. -Vol. 55, № 19. - P. 2160-2167.

69. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis // Lancet. - 1991. - Vol. 337, № 8752. - P.1235-1243.

70. Faggiano P., Pirillo A., Griffo R., Ambrosetti M., Pedretti R., Scorcu G., Werren M., Febo O., Malfatto G., Favretto G., Sarullo F., Antonini-Canterin F., Zobbi G., Temporelli P., Catapano A.L.; Centro Studi e Formazione - Italian Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Prevalence and management of familial hypercholesterolemia in patients with coronary artery disease: The heredity survey. // Int J Cardiol. - 2018. - Vol.252. - P. 193-198.

71. Fredrickson D.S., Levy R.I. Familial Hyperlipoproteinemia / Stanbury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S. The metabolic Basis of Inherited Disease, 3rd ed. New York, McGraw-Hill. - 1972. - Vol. - 36, № 8. - P. 545.

72. Friedewald W.T., Levy R.L., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. - 1972. - Vol.18. - P. 499-502.

73. Futema M., Shah S., Cooper J.A., Li K., Whittall R.A., Sharifi M., Goldberg O., Drogari E., Mollaki V., Wiegman A., Defesche J., D'Agostino M.N., D'Angelo A., Rubba P., Fortunato G., Walus-Miarka M., Hegele R.A., Aderayo Bamimore M., Durst R., Leitersdorf E., Mulder M.T., Roeters van Lennep J.E., Sijbrands E.J., Whittaker J.C., Talmud P.J., Humphries S.E. Refinement of variant selection for the LDL cholesterol genetic risk score in the diagnosis of the polygenic form of clinical familial hypercholesterolemia and replication in samples from 6 countries // Clin Chem 2015. -Vol. 61. - P. 231-238.

74. Futema M., Whittall R.A., Kiley A., Steel L.K., Cooper J.A., Badmus E., Leigh S.E., Karpe F., Neil H.A., Humphries S.E. Analysis of the frequency and spectrum of mutations recognised to cause familial hypercholesterolaemia in routine clinical practice in a UK specialist hospital lipid clinic. Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 229. - P. 161-168.

75. Gaisenok O., Martsevich S., Tripkosh S., Lukina Y. Analysis of lipid-lowering therapy and factors affecting regularity of statin intake in patients with cardiovascular disease enrolled in the PROFILE registry // Revista Portuguesa de Cardiologia. - 2015. - Vol. 34, № 2. - P. 111-116.

76. Garcia-Calvo M., Lisnock H.G., Bull B.E., Burnett D.A., Braun M.P., Crona J.H., Davis H.R., Dean D.C., Detmers P.A., Graziano M.P., Hughes M., Macintyre D.E., Ogawa A., O'neill K.A., Iyer S.P., Shevell D.E., Smith M.M., Tang Y.S., Makarewicz A.M., Ujjainwalla F., Altmann S.W., Chapman K.T., Thornberry N.A. The target of ezetimibe is NiemannPPick CIPlike 1 (NPC1L1) // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 102, № 23. - P. 8132-8137.

77. Garcia-Garcia A.B., Ivorra C., Martinez-Hervas S., Blesa S., Fuentes M.J., Puig O., Martin-de-Llano J.J., Carmena R., Real J.T., Chaves F.J. Reduced penetrance of autosomal dominant hypercholesterolemia in a high percentage of families: importance of genetic testing in the entire family. Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 218, № 12. - P. 423-430.

78. Genest J., Hegele R., Bergeron J., Bergeron J., Brophy J., Carpentier A., Couture P., Davignon J., Dufour R., Frohlich J., Gaudet D., Gupta M., Krisnamoorthy P.,

Mancini J., McCrindle B., Raggi P., Ruel I., St-Pierre J. Canadian Cardiovascular Society position statement on familial hypercholesterolemia. Can J Cardiol. - 2014.

- Vol. 30, № 12. - P. 1471-1481.

79. Gidding S.S., Champagne M.A., de Ferranti S.D., Defesche J., Ito M.K., Knowles J.W., McCrindle B., Raal F., Rader D., Santos R.D., Lopes-Virella M., Watts G.F., Wierzbicki A.S. The agenda for familial hypercholesterolemia: a scientifi c statement from the American Heart Association // Circulation 2015. - Vol. 132, № 12. - P. 2167-2192.

80. Ginsberg H.N., Rader D.J., Raal F.J., Guyton J.R., Baccara-Dinet M.T., Lorenzato C., Pordy R., Stroes E. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or Higher // Cardiovasc Drugs Ther. - 2016 - Vol. 30, № 5. - P. 473-483.

81. Gofman J.W., Delalla O., Glazier F., Freeman N.K., Lindgren F.T., Nichols A.V., Strisower B., Tamplin A.R. The serum lipoprotein transport system in health, metabolic disorders, atherosclerosis and coronary heart disease // Plasma. - 1954. -P. 2-413.

82. Goldstein J.L, Brown M.S. Familial hypercholesterolemia: identification of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity associated with overproduction of cholesterol // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1973.

- Vol. 70. - P. 2084-2088.

83. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial hypercholesterolemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 8th ed. / Goldstein J.L. et al -New York: McGraw-Hill 2001. - P. 2863-2914.

84. Graham C.A., McIlhatton B.P., Kirk C.W., Beattie E.D., Lyttle K., Hart P., Neely R.D., Young I.S., Nicholls D.P. Genetic screening protocol for familial hypercholesterolemia which includes splicing defects gives an improved mutation detection rate. Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 182, № 2. - P. 331-340.

85. Gray J., Jaiyeola A., Whiting M., Modell M., Wierzbicki A.S. Identifying patients with familial hypercholesterolaemia in primary care: an informatics-based approach in one primary care centre // Heart. - 2008. - Vol. 94, № 6. - P. 754-758.

86. Grœsdal A., Bogsrud M.P., Holven K.B., Nenseter M.S., Narverud I., Langslet G., Brekke M., Retterst0l K., Arnesen K.E., Ose L. Apheresis in homozygous familial hypercholesterolemia: the results of a follow-up of all Norwegian patients with homozygous familial hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2012. - Vol. 6, № 4. - P. 331-339.

87. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., Brewer H.B., Clark L.T., Hunninghake D.B., Pasternak R.C., Smith S.C., Stone N.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association.. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. - 2004. -Vol. 110, № 2. - P. 720-732.

88. Harada-Shiba M., Arai H., Oikawa S., Ohta T., Okada T., Okamura T., Nohara A., Bujo H., Yokote K., Wakatsuki A., Ishibashi S., Yamashita S. Guidelines for the management of familial hypercholesterolemia // J Atheroscler Thromb. - 2012. -Vol. 19, № 12. - P. 1043-1060.

89. Harada-Shiba M., Takagi A., Miyamoto Y., Tsushima M., Ikeda Y., Yokoyama S., Yamamoto A. Clinical features and genetic analysis of autosomal recessive hypercholesterolemia // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88 - № 6. - P. 2541-2547.

90. Haralambos K., Whatley S.D., Edwards R., Gingell R., Townsend D., Ashfield-Watt P., Lansberg P., Datta D.B., McDowell I.F. Clinical experience of scoring criteria for Familial Hypercholesterolaemia (FH) genetic testing in Wales // Atherosclerosis. - 2015. - Vol.240, № 1. - P. 190-196.

91. Hegele R.A., Ban M.R., Cao H., McIntyre A.D., Robinson J.F., Wang J. Targeted next-generation sequencing in monogenic dyslipidemias // Curr Opin Lipidol. -2015. - Vol. 26, № 2. - P. 103-13.

92. Hobbs H.H., Russell D.W., Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein // Annu Rev Genet. - 1990. - Vol. 24. - P. 133-170.

93. Holmes D.T., Schick B.A., Humphries K.H., Frohlich J. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia // Clinical chemistry. - 2005. - Vol. 52, №2. - P. 3067-2073.

94. Hooper A.J., Nguyen L.T., Burnett J.R., Bates T.R., Bell D.A., Redgrave T.G., Watts G.F., van Bockxmeer F.M. Genetic analysis of familial hypercholesterolaemia in Western Australia // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 224, №2. - P. 430-434.

95. Hopkins P.N., Defesche J., Fouchier S.W., Bruckert E., Luc G., Cariou B., Sjouke

B., Leren T.P., Harada-Shiba M., Mabuchi H., Rabes J.P., Carrie A., van Heyningen

C., Carreau V., Farnier M., Teoh Y.P., Bourbon M., Kawashiri M.A., Nohara A., Soran H., Marais A.D., Tada H., Abifadel M., Boileau C., Chanu B., Katsuda S., Kishimoto I., Lambert G., Makino H., Miyamoto Y., Pichelin M., Yagi K., Yamagishi M., Zair Y., Mellis S., Yancopoulos G.D., Stahl N., Mendoza J., Du Y., Hamon S., Krempf M., Swergold G.D. Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody // Circ Cardiovasc Genet. - 2015. - Vol.8, № 6. - P. 823-831.

96. Hopkins P.N, Lane S.R. Genotype-guided diagnosis in familial hypercholesterolemia: clinical management and concerns // Curr Opin Lipidol. -2017. - Vol. 28, № 2. - P. 144-151.

97. Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2011. - Vol. 5, № 3. - P. 9-17.

98. Hovingh G.K., Davidson M.H., Kastelein J.J., O'Connor A.M. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34, № 13. - P. 962-971.

99. Humphries S.E., Norbury G., Leigh S., Hadfield S.G., Nair D. What is the clinical utility of DNA testing in patients with familial hyper- cholesterolaemia? // Curr Opin Lipidol. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 362-368.

100. Humphries S.E., Whittall R.A., Hubbart C.S., Maplebeck S., Cooper J.A., Soutar A.K., Naoumova R., Thompson G.R., Seed M., Durrington P.N., Miller J.P., Betteridge D.J., Neil H.A.; Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group and Scientific Steering Committee. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk // J Med Genet. - 2006. - Vol. 43 - № 12. - P. 943-949.

101. Huxley R.R., Hawkins M.H., Humphries S.E., Karpe F., Neil H.A.; Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group and Scientific Steering Committee. Risk of fatal stroke in patients with treated familial hypercholesterolemia: a prospective registry study // Stroke. - 2003. - Vol. 34, № 1.

- P. 22-25.

102. Jackevicius C.A., Mamdani M., Tu J.V. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes // JAMA 2002. - Vol. 288, №4.

- P. 462-467.

103. Jansen A.C., van Aalst-Cohen Tanck M.W., Tanck M.W., Trip M.D., Lansberg P.J., Liem A.H., van Lennep H.W., Sijbrands E.J., Kastelein J.J. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients // J Intern Med. - 2004. - Vol. 256, № 6. - P. 482-90.

104. Julius U., Milton M., Stoellner D., Rader D., Gordon B., Polk D., Waldmann E., Parhofer K.G., Moriarty P.M. Effects of lipoprotein apheresis on PCSK9 levels // Atheroscler Suppl. - Vol. 18. - P. 180-186.

105. Innerarity T.L., Weisgraber K.H., Arnold K.S, Mahley R.W., Krauss R.M., Vega G.L., Grundy S.M. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1987. - Vol. 84, № 19. - P. 6919-6923.

106. Insull W. Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review // South Med J. - 2006. - Vol. 99, № 3. - P. 257273.

107. Kalia N.K., Miller L.G., Nasir K., Blumenthal R.S., Agrawal N., Budoff M.J. Visualizing coronary calcium is associated with improvements in adherence to statin therapy // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 185, № 2. - P. 394-399.

108. Kamstrup P.R., Tybjaerg-Hanse.n A., Steffensen R., Nordestgaard B.G. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction // JAMA. - 2009. - Vol. 301, № 22. - P. 2331-2339.

109. Kastelein J.J., Akdim F., Stroes E.S., Zwinderman A.H., Bots M.L., Stalenhoef A.F., Visseren F.L., Sijbrands E.J., Trip M.D., Stein E.A., Gaudet D., Duivenvoorden R., Veltri E.P., Marais A.D., de Groot E. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia // N Engl J Med. - 2008. -Vol. 358, № 14. - P. 1431-1443.

110. Kastelein J.J., Ginsberg H.N., Langslet G., Hovingh G.K., Ceska R., Dufour R., Blom D., Civeira F., Krempf M., Lorenzato C., Zhao J., Pordy R., Baccara-Dinet M.T., Gipe D.A., Geiger M.J., Farnier M. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia // Eur Heart J. - 2015. - Vol. 36, № 43. P. 2996-3003.

111. Kastelein J.J., Hovingh G.K., Langslet G., Baccara-Dinet M.T., Gipe D.A., Chaudhari U., Zhao J., Minini P., Farnier M. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody alirocumab vs placebo in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2017. -Vol. 11, № 1. - P. 195-203.

112. Kathiresan S., Willer C.J., Peloso G.M., Demissie S., Musunuru K., Schadt E.E., Kaplan L., Bennett D., Li Y., Tanaka T., Voight B.F., Bonnycastle L.L., Jackson A.U., Crawford G., Surti A., Guiducci C., Burtt N.P., Parish S., Clarke R., Zelenika D., Kubalanza K.A., Morken M.A., Scott L.J., Stringham H.M., Galan P., Swift A.J., Kuusisto J., Bergman R.N., Sundvall J., Laakso M., Ferrucci L., Scheet P., Sanna S., Uda M., Yang Q., Lunetta K.L., Dupuis J., de Bakker P.I., O'Donnell C.J., Chambers J.C., Kooner J.S., Hercberg S., Meneton P., Lakatta E.G., Scuteri A., Schlessinger D., Tuomilehto J., Collins F.S., Groop L., Altshuler D., Collins R., Lathrop G.M., Melander O., Salomaa V., Peltonen L., Orho-Melander M., Ordovas

J.M., Boehnke M., Abecasis G.R., Mohlke K.L., Cupples L.A. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, № 1. -P. 56-65.

113. King R.C., Stansfield W.D., Mulligan P.K. A Dictionary of Genetics. 7th ed. Oxford University Press. - 2006. - P. 609.

114. Klancar G., Groselj U., Kovac J., Bratanic N., Bratina N., Trebusak Podkrajsek K., Battelino T. Universal Screening for Familial Hypercholesterolemia in Children // J Am Coll Cardiol. - 2015. - Vol. 66, № 11. - P. 1250-1257.

115. Knickelbine T., Matthew L., Garberich R., Miedema M., Strauss C., VanWormer J.J. Familial hypercholesterolemia in a large ambulatory population: Statin use, optimal treatment, and identification for advanced medical therapies // Journal of Clinical Lipidology. - 2016. - Vol. 10, № 5. - P. 1182-1187.

116. Khachadurian A.K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia // Am J Med. - 1964. - Vol. 37. - P. 402-407.

117. Khachadurian A.K., Uthman S.M. Experiences with the homozygouscasesof familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients // Nutr Metab. - 1973. - Vol. 15. - P. 132-140.

118. Khera A.V., Won H.H., Peloso G.M., Lawson K.S., Bartz T.M., Deng X., van Leeuwen E.M., Natarajan P., Emdin C.A., Bick A.G., Morrison A.C., Brody J.A., Gupta N., Nomura A., Kessler T., Duga S., Bis J.C., van Duijn C.M., Cupples L.A., Psaty B., Rader D.J., Danesh J., Schunkert H., McPherson R., Farrall M., Watkins H., Lander E., Wilson J.G., Correa A., Boerwinkle E., Merlini P.A., Ardissino D., Saleheen D., Gabriel S., Kathiresan S. Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 67, № 22. - P. 2578-2589.

119. Kraft H.G., Lingenhel A., Köchl S., Hoppichler F., Kronenberg F., Abe A., Mühlberger V., Schönitzer D., Utermann G. Apolipoprotein(a) kringle IV repeat number predicts risk for coronary heart disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -1996. - Vol. 16, № 6. - P. 713-719.

120. Kusters D.M., Lahsinoui H.H., van de Post J.A., Wiegman A., Wijburg F.A., Kastelein J.J., Hutten B.A. Statin use during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2012 - Vol. 10, № 3. - P. 363-378.

121. Kwiterovich P.O., Fredrickson D.S., Levy R.I. Familial hypercholesterolemia (one form of familial type II hyperlipoproteinemia). A study of its biochemical, genetic and clinical presentation in childhood // J Clin Invest. - 1974. - Vol. 53, № 5. - P. 1237-1249.

122. Iacocca M.A., Hegele R.A. Recent advances in genetic testing for familial hypercholesterolemia. Exp Rev Molecular Diagnostics. - 2017. - Vol. 17, № 7. - P. 1-11.

123. Lambert G., Sjouke B., Choque B., Kastelein J.J., Hovingh G.K. The PCSK9 decade. J Lipid Res. - 2012. - Vol. 53, № 12. - P. 2515-2524.

124. Landmesser U., Chapman M.J., Stock J.K., Amarenco P., Belch J.J., Boren J., Farnier M., Ference B.A., Gielen S., Graham I., Grobbee D.E., Hovingh G.K., Lüscher T.F., Piepoli M.F., Ray K.K., Stroes E.S., Wiklund O., Windecker S., Zamorano J.L., Pinto F., Tokgözoglu L., Bax J.J., Catapano A.L. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia // Eur Heart J. - 2018. - Vol. 39, № 14. - P. 1131-1143.

125. Langslet G., Breazna A., Drogari E. A 3-year study of atorvastatin in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. -2016. - Vol. 10, № 5. - P. 1153-1162.

126. Langsted A., Kamstrup P.R., Benn M., Tybj^rg-Hansen A., Nordestgaard B.G. High lipoprotein(a) as a possible cause of clinical familial hypercholesterolaemia: a prospective cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4, № 7. - P. 577-587.

127. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., Shear C., Barter P., Fruchart J.C., Gotto A.M., Greten H., Kastelein J.J., Shepherd J., Wenger N.K. Intensive lipid lowering

with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N Engl J Med. - 2005. -Vol. 352, № 14. - P. 1425-1435.

128. Law M.R., Wald N.J., Thompson S.G. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? // BMJ. - 1994. - Vol. 308, № 6925. - P. 367-72.

129. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. - 2003. - Vol. 326, № 7404. - P. 423.

130. Leigh S., Futema M., Whittall R., Taylor-Beadling A., Williams M., den Dunnen J.T., Humphries S.E. The UCL low-density lipoprotein receptor gene variant database: pathogenicity update // J Med Genet. - 2017. - Vol. 54, № 4. - P. 217223.

131. Leren T.P. Cascade genetic screening for familial hypercholesterolemia // Clin Genet. - 2004. - Vol. 66, № 6. - P. 483-487.

132. Leren T.P., Finborud T.H., Manshaus T.E., Ose L., Berge K.E. Diagnosis of familial hypercholesterolemia in general practice using clinical diagnostic criteria or genetic testing as part of cascade genetic screening // Community Genet. - 2008. -Vol. 11, № 1. - P. 26-35.

133. Marks D., Thorogood M., Neil H.A., Humphries S.E. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. -2003 - Vol. 168, № 1. - P. 1-14.

134. Marks D., Wonderling D., Thorogood M., Lambert H., Humphries S.E., Neil H.A. Screening for hypercholesterolaemia versus case finding for familial hypercholesterolaemia: a systematic review and cost-effectiveness analysis // Health Technol Assess. - 2000. - Vol. 4, № 29. - P. 1-123.

135. Martin A.C., Coakley J., Forbes D.A., Sullivan D.R., Watts G.F. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: a new paediatric model of care // J Paediatr Child Health. - 2013. - Vol. 69, № 4. - P. 263-272.

136. Melendez Q.M., Krishnaji S.T., Wooten C.J., Lopez D. Hypercholesterolemia: The role of PCSK9 // Archives of biochemistry and biophysics. - 2017. - Vol. 625626. - P. 39-53.

137. Muller C. Xanthomata, Hypercholesterolemia, Angina Pectoris // Med Scand. -1938. - Vol. 89. - P. 75-84.

138. Mundal L., Veierod M.B., Halvorsen T., Holven K.B., Ose L., Iversen P.O., Tell G.S., Leren T.P., Retterst0l K. Cardiovascular disease in patients with genotyped familial hypercholesterolemia in Norway during 1994-2009, a registry study // Eur J Prevent Cardiol 2016. - Vol. 23, № 18. - P. 1962-1969.

139. Myant N.B. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisons with familial hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 104, № 1-2. - P. 1-18.

140. Neil H.A., Hawkins M.M., Durrington P.N., Betteridge D.J., Capps N.E., Humphries S.E: Non-coronary heart disease mortality and risk of fatal cancer in patients with treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 179, № 2. - P. 293-297.

141. National Institute for Health and Clinical Excellence. Familial hypercholesterolemia: identification and management. NICE publishes updated familial hypercholesterolaemia guidance // Br J Cardiol. - 2017. - Vol. 24. - P. 129.

142. Neal W.A., Knowles J., Wilemon K. Underutilization of cascade screening for familial hypercholesterolemia // Clin Lipidol. - 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 291-293.

143. Neil A., Cooper J., Betteridge J., Nigel Capps N., McDowell I., Durrington P., Seed M., Humphries S.E. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study // Eur Heart J. - 2008. - Vol. 29, № 21. - P. 2625-2633.

144. Nenseter M.S., Lindvig H.W., Ueland T., Langslet G., Ose L., Holven K.B., Retterstol K. Lipoprotein(a) levels in coronary heart disease-susceptible and -resistant patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. - 2011. -Vol. 216, № 2. - P. 426-432.

145. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Ray K., Borén J., Andreotti F., Watts G.F., Ginsberg H., Amarenco P., Catapano A., Descamps O.S., Fisher E., Kovanen P.T., Kuivenhoven J.A., Lesnik P., Masana L., Reiner Z., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Tybj^rg-Hansen A. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status // Eur Heart J - 2010. - Vol. 31, № 23. - P. 2844-53.

146. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., Ginsberg H.N., Masana L., Descamps O.S., Wiklund O., Hegele R.A., Raal F.J., Defesche J.C., Wiegman A., Santos R.D., Watts G.F., Parhofer K.G., Hovingh G.K., Kovanen P.T., Boileau C., Averna M., Borén J., Bruckert E., Catapano A.L., Kuivenhoven J.A., Pajukanta P., Ray K., Stalenhoef A.F., Stroes E., Taskinen M.R., Tybj^rg-Hansen A. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34, № 45. - P. 3478-3490.

147. Nordestgaard B.G., Benn M. Genetic testing for familial hypercholesterolaemia is essential in individuals with high LDL cholesterol: who does it in the world? // Eur Heart J. - 2017. - Vol. 38, № 20. - P. 1580-1583.

148. Pérez de Isla L., Alonso R., Mata N., Saltijeral A., Muñiz O., Rubio-Marin P., Diaz-Diaz J.L., Fuentes F., de Andrés R., Zambón D., Galiana J., Piedecausa M., Aguado R., Mosquera D., Vidal J.I., Ruiz E., Manjón L., Mauri M., Padró T., Miramontes-González J.P., Mata P. Coronary Heart Disease, Peripheral Arterial Disease, and Stroke in Familial Hypercholesterolaemia: Insights From the SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolaemia Cohort Study) // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - Vol. 36, № 9. - P. 2004-2010.

149. Pérez de Isla L., Alonso R., Mata N., Fernández-Pérez C., Muñiz O., Díaz-Díaz J.L., Saltijeral A., Fuentes-Jiménez F., de Andrés R., Zambón D., Piedecausa M., Cepeda J.M., Mauri M., Galiana J., Brea Á., Sanchez Muñoz-Torrero J.F., Padró T., Argueso R., Miramontes-González J.P., Badimón L., Santos R.D., Watts G.F., Mata P. Predicting Cardiovascular Events in Familial Hypercholesterolemia: The

SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) // Circulation. - 2017. - Vol. 135, № 11. - P. 2133-2144.

150. Perez de Isla L., Alonso R., Watts G.F., Mata N., Saltijeral Cerezo A., Muñiz O., Fuentes F., Diaz-Diaz J.L., de Andrés R., Zambón D., Rubio-Marin P., Barba-Romero M.A., Saenz P., Sanchez Muñoz-Torrero J.F., Martinez-Faedo C., Miramontes-Gonzalez J.P., Badimón L., Mata P. Attainment of LDL-Cholesterol Treatment Goals in Patients With Familial Hypercholesterolemia: 5-Year SAFEHEART Registry Follow-Up // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 67, № 11. -P. 1278-1285.

151. Petrov I.S., Postadzhiyan A.S., Tokmakova M.P., Kitova L.G., Tsonev S.N., Addison J., Petkova R.T., Lachev V. Management of High and Very High-Risk Subjects with Familial Hypercholesterolemia: Results from an Observational Study in Bulgaria // Folia Med. - 2018. - Vol. 60, № 3. - P. 389-396.

152. Pijlman A.H., Huijgen R., Verhagen S.N., Imholz B.P., Liem A.H., Kastelein J.J., Abbink E.J., Stalenhoef A.F., Visseren F.L. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in the Netherlands // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 209, № 1. - P. 189-194.

153. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J., Hovingh G.K., Xu F., Scott R., Wasserman S.M., Stein E.A. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2015. - Vol. 385, № 9965. - P. 341-350.

154. Raal F.J., Hovingh G.K., Blom D., Santos R.D., Harada-Shiba M., Bruckert E., Couture P., Soran H., Watts G.F., Kurtz C., Honarpour N., Tang L., Kasichayanula S., Wasserman S.M., Stein E.A. Long-term treatment with evolocumab added to conventional drug therapy, with or without apheresis, in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: an interim subset analysis of the open-label TAUSSIG study // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2017. - Vol. 5, № 4. - P. 280290.

155. Raal F.J., Santos RD, Blom DJ, Marais A.D., Charng M.J., Cromwell W.C., Lachmann R.H., Gaudet D., Tan J.L., Chasan-Taber S., Tribble D.L., Flaim J.D.,

Crooke S.T. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2010. - Vol. 375, № 9719. - P. 998-1006.

156. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R., Turner T., Civeira F., Burgess L., Langslet G., Scott R., Olsson A.G., Sullivan D., Hovingh G.K., Cariou B., Gouni-Berthold I., Somaratne R., Bridges I., Scott R., Wasserman S.M., Gaudet D. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2015. - Vol. 385, № 9965. - P. 331-340.

157. Rader D.J., Mann W.A., Cain W., Kraft H.G., Usher D., Zech L.A., Hoeg J.M., Davignon J., Lupien P., Grossman M. The low density lipoprotein receptor is not required for normal catabolism of Lp(a) in humans // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95, № 2. - P. 1403-1408.

158. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M., Bergeron J., Luc G., Averna M., Stroes E.S., Langslet G., Raal F.J., Shahawy M., Koren M.J., Lepor N.E., Lorenzato C., Pordy R., Chaudhari U., Kastelein J.J.; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372, № 16. - P. 1489-1499.

159. Rozanski A., Gransar H., Shaw L.J., Kim J., Miranda-Peats L., Wong N.D., Rana J.S., Orakzai R., Hayes S.W., Friedman J.D., Thomson L.E., Polk D., Min J., Budoff M.J., Berman D.S. Impact of coronary artery calcium scanning on coronary risk factors and downstream testing the EISNER (Early Identification of Subclinical Atherosclerosis by Noninvasive Imaging Research) prospective randomized trial // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 18. - P. 1622-1632.

160. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F., Wang H., Liu T., Wasserman S.M., Sever P.S., Pedersen T.R. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 376, № 15. - P. 1713-1722.

161. Safarova M.S., Liu H., Kullo I.J. Rapid identification of familial hypercholesterolemia from electronic health records: The SEARCH study // Journal of Clinical Lipidology. - 2016. - Vol. 10, № 5. - P. 1230-1239.

162. Santos R.D. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia: should we also blame the LDL receptor? // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 19. - P. 1990-1991.

163. Santos R.D., Gidding S., Hegele R.A., Cuchel M.A., Barter P.J., Watts G.F., Baum S.J., Catapano A.L., Chapman M.J., Defesche J.C., Folco E., Freiberger T., Genest J., Hovingh G.K., Haradashiba M., Humphries S.E., Jackson A.S., Mata P., Moriarty P.M., Raal F.J., Alrasidi K., Ray K.K., Reiner Z., Sijbrands E.J., Yamashita S. International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel: Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4, № 10. - P. 850-861.

164. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia // British Medical Journal - 1991. - Vol. 303, № 6807. - P. 893-896.

165. Schmidt H.H., Hill S., Makariou E.V., Feuerstein I.M., Dugi K.A., Hoeg J.M. Relation of cholesterol-year score to severity of calcific atherosclerosis and tissue deposition in homozygous familial hypercholesterolemia // Am J Cardiol - 1996. -Vol. 77, № 8. - P. 575-580.

166. Schwartz J., Allison M.A., Rifkin D.E., Wright C.M. Influence of patients' coronary artery calcium on subsequent medication use patterns // Am J Health Behav. 2012 - Vol. 36, № 5. - P. 628-638.

167. Schwartz J., Padmanabhan A., Aqui N., Balogun R.A., Connelly-Smith L., Delaney M., Dunbar N.M., Witt V., Wu Y., Shaz B.H. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue // J Clin Apher. 2016 - Vol. 31, № 3. - P. 149-162.

168. Shapiro M.D., Fazio S. "Taking a look under the hood"-imaging the phenotypic heterogeneity of familial hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2018 - Vol. 12, № 5. - P. 1095-1098.

169. Silva P.R., Jannes C.E., Oliveira T.G., Miname M.H., Rocha V.Z., Chacra A.P., Gurgel M.H., Montenegro R.M., Rodrigues Sobrinho C.R., Bello Moreira A.S., Assad M.H., Pinto M.R., Tada M.T., Santos R.D., Pereira A.C., Krieger J.E. Evaluation of clinical and laboratory parameters used in the identification of index cases for genetic screening of familial hypercholesterolemia in Brazil // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 263. - P. 257-262.

170. Sjouke B.D., Kusters M., Kindt I., Besseling J., Defesche J.C., Sijbrands E.J., Roeters van Lennep J.E., Stalenhoef A.F., Wiegman A., de Graaf J., Fouchier S.W., Kastelein J.J., Hovingh G.K. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome // Eur Heart J. 2014. - Vol. 36, № 9. - P. 560565.

171. Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states // Lancet. - 1969. - Vol.2, №7635 - P.1380-1382.

172. Smilde T.J., Wissen V.S., Wollersheim H., Trip M.D., Kastelein J.J., Stalenhoef A.F. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial // Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9256. - P. 577-581

173. Soutar A.K., Naoumova R.P. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2007. - Vol. 4, №4 -P.214-225.

174. Stefanutti C., Vivenzio A., S. Giacomo S.D., Mazzarella B., Bosco G., Berni A. Aorta and coronary angiographic follow-up of children with severe hypercholesterolemia treated with low-density lipoprotein apheresis // Transfusion. - 2009. - Vol. 49, № 7 - P.1461-1470.

175. Stein E.A., Honarpour N., Wasserman S.M., Xu F., Scott R., Raal F.J. Effect of the proprotein convertase subtilisin/kexin 9 monoclonal antibody, AMG 145, in

homozygous familial hypercholesterolemia // Circulation. - 2013. - Vol. 128, № 19 - P.2113-2120.

176. Stein E.A., Marais A.D., Szamosi T., Raal F.J., Schurr D., Urbina E.M., Hopkins P.N., Karki S., Xu J., Misir S., Melino M. Colesevelam hydrochloride: efficacy and safety in pediatric subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia // J Pediatr. - 2010. - Vol. 156, № 2 - P.231-236.

177. Steinvil A., Sadeh B., Arbel Y., Justo D., Belei A., Borenstein N., Banai S., Halkin A. Prevalence and predictors of concomitant carotid and coronary artery atherosclerotic disease // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 7. - P.779-783.

178. Stone N.J., Levy R.I., Fredrickson D.S., Verter J. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia // Circulation. - 1974. - Vol.49 -P.476-488.

179. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., Bairey Merz C.N., Blum C.B., Eckel R.H., Goldberg A.C., Gordon D., Levy D., Lloyd-Jones D.M., McBride P., Schwartz J.S., Shero S.T., Smith S.C. Jr., Watson K., Wilson P.W., Eddleman K.M., Jarrett N.M., LaBresh K., Nevo L., Wnek J., Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., Bozkurt B., Brindis R.G., Curtis L.H., DeMets D., Hochman J.S., Kovacs R.J., Ohman E.M., Pressler S.J., Sellke F.W., Shen W.K., Smith S.C. Jr., Tomaselli G.F. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation. - 2014. - Vol. 129, 25 - P.1-45.

180. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

181. Sturm A.C., Knowles J.W., Gidding S.S., Ahmad Z.S., Ahmed C.D., Ballantyne C.M., Baum S.J., Bourbon M., Carrie A., Cuchel M., de Ferranti S.D., Defesche J.C., Freiberger T., Hershberger R.E., Hovingh G.K., Karayan L., Kastelein J.P., Kindt I., Lane S.R., Leigh S.E., Linton M.F., Mata P., Neal W.A., Nordestgaard B.G., Santos R.D., Harada-Shiba M., Sijbrands E.J., Stitziel N.O., Yamashita S., Wilemon K.A., Ledbetter D.H., Rader D.J. Clinical Genetic Testing for Familial

Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel // J Am Coll Cardiol. - 2018. - Vol. 72 - № 6. - P. 662-680.

182. Südhof T.C., Goldstein J.L., Brown M.S., Russell D.W. The LDL receptor gene: a mosaic of exons shared with different proteins. Science. - 2018. - Vol. 228 - № 4701. - P. 815-822.

183. Tada H., Kawashiri M.A., Okada H., Nakahashi T., Sakata K., Nohara A, Inazu A., Mabuchi H., Yamagishi M., Hayashi K. Assessments of Carotid Artery Plaque Burden in Patients With Familial Hypercholesterolemia // Am J Cardiol. - 2017. -Vol. 120, № 11. - P. 1955-1960.

184. Talmud P.J., Shah S., Whittall R., Futema M., Howard P., Cooper J.A., Harrison S.C., Li K.W., Drenos F., arpe F., Neil A.W., Descamps O.S., Langenberg C., Lench N., Kivimaki M., Whittaker J., Hingorani A.D., Kumari M., Humphries S.E. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study // The Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9874. - P. 1293-1301.

185. Tanimoto S., Ikari Y., Tanabe K., Yachi S., Nakajima H., Nakayama T., Hatori M., Nakazawa G., Onuma Y., Higashikuni Y., Yamamoto H., Tooda E., Hara K. Prevalence of carotid artery stenosis in patients with coronary artery disease in Japanese population // Stroke. - 2005. - Vol. 36, № 10. - P. 2094-2098.

186. Taylor A., Wang D., Patel K., Whittall R., Wood G., Farrer M., Neely R.D., Fairgrieve S., Nair D., Barbir M., Jones J.L., Egan S., Everdale R., Lolin Y., Hughes E., Cooper J.A., Hadfield S.G., Norbury G., Humphries S.E. Mutation detection rate and spectrum in familial hypercholesterolaemia patients in the UK pilot cascade project // Clin Genet. - 2010. - Vol. 77 - № 6. - P. 572-580.

187. Thanassoulis G., Campbell C.Y., Owens D.S., Smith J.G., Smith A.V., Peloso G.M., Kerr K.F., Pechlivanis S., Budoff M.J., Harris T.B., Malhotra R., O'Brien K.D., Kamstrup P.R., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A., Allison M.A., Aspelund T., Criqui M.H., Heckbert S.R., Hwang S.J., Liu Y., Sjogren M., van der Pals J., Kälsch H., Mühleisen T.W., Nöthen M.M., Cupples L.A., Caslake M., Di Angelantonio E., Danesh J., Rotter J.I., Sigurdsson S., Wong Q., Erbel R.,

Kathiresan S., Melander O., Gudnason V., O'Donnell C.J., Post W.S.; CHARGE Extracoronary Calcium Working Group. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. - 2013. - Vol. 368, № 6. - P. 503512.

188. Thompson G.R., Lowenthal R., Myant N.B. Plasma exchange in the management of homozygous familial hypercholesterolaemia // Lancet. - 1975. - Vol. 1, № 7918. - P. 1208-1211.

189. Thompson G.R., Seed M., Niththyananthan S., McCarthy S., Thorogood M. Genotypic and phenotypic variation in familial hypercholesterolemia // Arteriosclerosis. 1989. - Vol. 9, № 1. - P. 75-80.

190. Thorogood M., Seed M., De Mott K.; Guideline Development Group. Management of fertility in women with familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance // Br J Obstet Gynaecol. - 2013. - Vol. 116, № 4. - P. 478-479.

191. Touboul P.J., Hennerici M.G., Meairs S., Adams H., Amarenco P., Bornstein N., Csiba L, Desvarieux M., Ebrahim S., Hernandez Hernandez R., Jaff M., Kownator S., Naqvi T., Prati P., Rundek T., Sitzer M., Schminke U., Tardif J.C., Taylor A., Vicaut E., Woo K.S. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness and Plaque Consensus (2004-2006-2011): An Update on Behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006 // Cerebrovasc Dis. - 2012. - Vol. 34, № 4. P. 290-296.

192. Tyerman P.F., Tyerman G.V. Another way of screening for familial hypercholesterolaemia // BMJ. - 2002. - Vol. 325, № 7359. - P. 340.

193. Umans-Eckenhausen M.A., Defesche J.C., van Dam M.J., Kastelein J.J. Long-term Compliance With Lipid-Lowering Medication After Genetic Screening for Familial Hypercholesterolemia // Arch Intern Med. - 2003. - Vol. 163, № 1. - P. 65-68.

194. Umans-Eckenhausen M.A., Defesche J.C., Sijbrands E.J., Scheerder R.L., Kastelein J.J. Review of first 5 years of screening for familial

hypercholesterolaemia in the Netherlands // The Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9251. - P. 165-168.

195. Utermann G., Hoppichler F., Dieplinger H., Seed M., Thompson G., Boerwinkle E. Defects in the low density lipoprotein receptor gene affect lipoprotein (a) levels: multiplicative interaction of two gene loci associated with premature atherosclerosis // Proc Natl Acad Sci. - 1989. - Vol. 86, № 11. - P. 4171-4174.

196. van Driel M.L., Morledge D., Ulep R., Shaffer J.P., Davies P., Deichmann R. Interventions to improve adherence to lipid-lowering medication.// Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - №12. - CD004371.

197. Varvel S., McConnell J.P., Tsimikas S. Prevalence of Elevated Lp(a) Mass Levels and Patient Thresholds in 532 359 Patients in the United States // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - Vol. 36, № 11. - P. 2239-2245.

198. Vega G.L., Grundy S.M. In vivo evidence for reduced binding of low density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia // J Clin Invest. - 1986. - Vol. 78. - P. 1410-1414.

199. Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M., Defesche J.C., Basart D.C., Liem A.H., Heeringa J., Witteman J.C., Lansberg P.J., Kastelein J.J., Sijbrands E.J. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study // BMJ. - 2008. - Vol. 337. - P. a2423.

200. Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M., Dehghan A., Hólm H., Erdman J., Aulchenko Y.S., Thorleifsson G., Schunkert H., Huijgen R., Vongpromek R., Uitterlinden A.G., Defesche J.C., van Duijn C.M., Mulder M., Dadd T., Karlsson H.D., Ordovas J., Kindt I., Jarman A., Hofman A., van Vark-van der Zee L., Blommesteijn-Touw A.C., Kwekkeboom J., Liem A.H., van der Ouderaa F.J., Calandra S., Bertolini S., Averna M., Langslet G., Ose L., Ros E., Almagro F., de Leeuw P.W., Civeira F., Masana L., Pintó X., Simoons M.L., Schinkel A.F., Green M.R., Zwinderman A.H., Johnson K.J., Schaefer A., Neil A., Witteman J.C., Humphries S.E., Kastelein J.J., Sijbrands E.J. Identifying genetic risk variants for coronary heart disease in familial hypercholesterolemia: an extreme genetics approach // Eur J Hum Genet. - 2015. - Vol. 23, № 3. - P. 381-387.

201. Vickery A.W., Ryan J., Pang J., Garton-Smith J., Watts G.F. Increasing the Detection of Familial Hypercholesterolaemia Using General Practice Electronic Databases. Increasing the Detection of Familial Hypercholesterolaemia Using General Practice Electronic Databases // Heart Lung Circ. - 2017. - Vol. 26, № 5. -P. 450-454.

202. Vongpromek R, Bos S, Ten Kate G.J., Verhoeven A.J., de Feyter P.J., Kronenberg F., Roeters van Lennep J.E., Sijbrands E.J., Mulder M.T. Lipoprotein(a) levels are associated with aortic valve calcification in asymptomatic patients with familial hypercholesterolaemia. J Intern Med. - 2015. - Vol. 278, № 2. - P. 166173.

203. Vrablik M., Ceska R., Horinek A. Major apolipoprotein B-100 mutations in lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Physiol Res. - 2001. - Vol. 50, № 4. -P. 337-343.

204. Wang J., Dron J.S., Ban M.R., Robinson J.F., McIntyre A.D., Alazzam M., Zhao P.J., Dilliott A.A., Cao H., Huff M.W., Rhainds D., Low-Kam C., Dube M.P., Lettre G., Tardif J.C., Hegele R.A. Polygenic versus monogenic causes of hypercholesterolemia ascertained clinically // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -2016. - Vol. 36, № 12. - P. 2439-2445.

205. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Brown W.V., Bruckert E., Defeshe J., Lin K.K., Livingston M., Mata P., Parhofer K.G., Raal F.J., Santos R.D., Sijbrands E.J., Simpson W.G., Sullivan D.R., Susekov A.V., Tomlinson B., Wiegman A., Yamashita S., Kastelein J.J. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation // Int J Cardiol. - 2014. - Vol. 171, № 3. - P. 148-172.

206. Wiegman A. Gidding S.S., Watts G.F., Chapman M.J., Ginsberg H.N., Cuchel M., Ose L., Averna M., Boileau C., Boren J., Bruckert E., Catapano A.L., Defesche J.C., Descamps O.S., Hegele R.A., Hovingh G.K., Humphries S.E., Kovanen P.T., Kuivenhoven J.A., Masana L., Nordestgaard B.G., Pajukanta P., Parhofer K.G., Raal F.J., Ray K.K., Santos R.D., Stalenhoef A.F., Steinhagen-Thiessen E., Stroes E.S., Taskinen M.R., Tybj^rg-Hansen A., Wiklund O. Familial

hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment // Eur Heart J. - 2015. - Vol. 36, № 36. - P. 2425-2437.

207. Wiegman A., de Groot E., Hutten B.A., Rodenburg J., Gort J., Bakker H.D., Sijbrands E.J., Kastelein J.J. Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia // Lancet. - 2004. - Vol. 363, № 9406. - P. 369-370.

208. Wilkinson C.E., Hand E.A., Fliegelman M.T. Essential familial hypercholesterolemia // Ann Intern Med. - 1948. - Vol. 29, № 4. - Р. 671.

209. Williams R.R., Hunt S.C., Schumacher M.C.C., Hegele R.A., Leppert M.F., Ludwig E.H., Hopkins P.N. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics // Am J Cardiol. - 1993. - Vol. 72, № 2. - P. 171-176.

210. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation on Obesity, Geneva. World Health Organization; 1995.

211. Yamamoto T., Davis C.G., Brown M.S., Schneider W.J., Casey M.L., Goldstein J.L., Russell D.W. The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA // Cell. - 1984. - Vol. 39, № 1. - P. 27-38.

212. Zamora A., Masana L., Comas-Cufí M., Vila A., Plana N., García-Gil M., Alves-Cabratosa L., Marrugat J., Roman I., Ramos R.; XULA and ISV-Girona groups. Familial hypercholesterolemia in a European Mediterranean population -Prevalence and clinical data from 2.5 million primary care patients // J Clin Lipidol l. - 2017. - Vol. 11, № 4. - P. 1013-1022.

213. Zimmet P., Alberti K.G., Serrano Ríos M. A new international diabetes federation worldwide definition of the metabolic syndrome: the rationale and the results // Rev Esp Cardiol. - 2005. - Vol. 58, № 12. - P. 1371-1376.

Приложение А

Критерии голландской клиники для диагностики гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Dutch Lipid Clinic Network criteria

Семейный анамнез

А. Родственник 1-й степени родства с ранней (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) ИБС или другим сосудистым заболеванием или родственник 1-й степени родства с ХС ЛНП > 95-й перцентили 1

Б. Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы или дети до 18 лет с ХС ЛНП > 95-й перцентили 2

История заболевания

А. У пациента ранняя (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) ИБС 2

Б. У пациента раннее (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) развитие атеросклеротического поражения церебральных/периферических сосудов 1

Физикальное обследование

А. Ксантомы сухожилий 6

Б. Липоидная дуга роговицы в возрасте до 45 лет 4

Лабораторный анализ

А. ХС ЛНП > 8,5 ммоль/л 8

Б. ХС ЛНП 6,5-8,5 ммоль/л 5

В. ХС ЛНП 5-6,4 ммоль/л 3

Г. ХС ЛНП 4-4,9 ммоль/л 1

Генетический анализ

Функциональная мутация генов LDLR, APOB или PCSK9 8

Диагноз СГХС

Определенный > 8 баллов

Вероятный 6-8 баллов

Возможный 3-5 баллов

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, СГХС - семейная гиперхолестеринемия, ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

153

Приложение Б

Британские диагностические критерии семейной гиперхолестеринеми

Simon Broome Registry

«Определенный» диагноз СГХС

ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,0 ммоль/л у ребенка младше 16 лет, Или ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,9 ммоль/л у взрослого Плюс одно из нижеперечисленного:

наличие сухожильных ксантом у пациента или родственника первой степени родства (родители, дети, братья, сестры) или у родственника 2-ой степени родства (дедушки, бабушки, дяди или тети); позитивный тест ДНК-диагностики, подтверждающий мутации гена LDLR, APOВ или PCSK9. «Вероятный» диагноз СГХС

ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,0 ммоль/л у ребенка младше 16 лет, Или ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,9 ммоль/л у взрослого Плюс одно из нижеперечисленного:

наличие сухожильных ксантом у пациента или родственника первой степени отягощенный семейный анамнез до 50 лет у родственника 2-й степени родства, до 60 лет у родственника 1 -й степени родства;

ОХС > 7,5 ммоль/л у взрослого 1-й или 2-й степени родства или повышение ОХС > 6,7 ммоль/л у ребенка или родственника 1 -й степени родства в возрасте менее 16 лет.

Примечание. ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота, ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ОХС - общий холестерин, СГХС - семейная гиперхолестеринемия.

154

Приложение В Критерии Make Early Diagnosis to Prevent Early Dealths

Возраст, лет Степень родства с пробандом Общая популяция

Первая Вторая Третья

< 20 5,7 5,9 6,2 7,0

20 - 29 6,2 6,4 6,7 7,5

30 - 39 7,0 7,2 7,5 8,8

> 40 7,5 7,7 8,0 9,3

Примечание. Диагноз СГХС устанавливается при уровне ОХС выше указанных значений.

Приложение Г

Биохимические критерии семейной гиперхолестеринемии для родственников

Женщины

возраст 0-14 15-24 25-34 35-44 45-54 > 55

5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3

5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2

5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1

5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9

4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8

4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7

^ л 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6

4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5

4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4

^ 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3

С К е 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1

о 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0

X 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9

3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8

3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7

3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6

3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5

3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4

3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3

3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2

Мужчины

0-14 15-24 25-34 35-44 45-54 > 55

5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3

5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2

5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1

5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9

4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8

4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7

4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6

4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5

4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4

4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3

4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1

4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0

3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9

3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8

3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7

3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6

3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5

3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4

3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3

3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2

3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1

3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0

Вероятный диагноз СГХС Возможный диагноз СГХС СГХС отсутствует

Примечание: ХС ЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

156

Приложение Д

Клинические критерии для диагностики семейной гиперхолестеринемии, предложенные Американской Ассоциацией Сердца

Гетерозиготная СГХС

ХС ЛНП > 160 мг/дл (4 ммоль/л) для детей ХС ЛНП > 190 мг/дл (5 ммоль/л) для взрослых плюс родственник 1 -й степени родства с гиперлипидемией или с ранним развитием ИБС

или с положительным результатом генетического тестирования с выявлением мутации гена LDLR, APOB или PCSK9

Гомозиготная СГХС ХС ЛНП > 400 мг/дл (10 ммоль/л) для детей ХС ЛНП > 190 мг/дл (5 ммоль/л) для взрослых

плюс один или оба родителя имеют клинически диагностированную СГХС

или положительный результат генетического тестирования с выявлением

мутаций, связанных с СГХС

ХС ЛНП > 560 мг/дл (14 ммоль/л)

ХС ЛНП > 400 мг/дл (10 ммоль/л)

плюс стеноз аортального клапана

или ксантомы у больного младше 20 лет

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, СГХС - семейная гиперхолестеринемия, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания, ХС ЛНП -холестерин липопротеидов низкой плотности. Адаптировано из Gidding S.S. et al, 2015

157

Приложение Е

Влияние терапии статинами на снижение холестерина липопротеидов низкой

плотности в зависимости от дозы

Снижение уровня ХС ЛНП

Доза, мг 5 10 20 40 80

Флувастатин — — 21% 27% 33%

Правастатин — 20% 24% 29% —

Симвастатин — 27% 32% 37% 42%

Аторвастатин — 37% 43% 49% 55%

Розувастатин 38% 43% 48% 53% —

Примечание. ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности.

Law M.R. et al, 2003

Приложение Ж

Анкета телефонного интервью

СВЕДЕНИЯ О БОЛЬНОМ

Фамилия Имя Отчество

Дата рождения Возраст

Город Область

Телефон Электронная почта

РАЗГОВОР С БОЛЬНЫМ

Дата звонка

Время звонка

Жив

Отказ от общения ФАКТОРЫ РИСКА

Умер Причина

Курение ДА □ НЕТ □ РАНЕЕ □

Артериальная гипертония ДА □ Дата начала НЕТ

Ожирение ДА П Рост (см) Вес (кг) НЕТ □

Сахарный диабет 2 типа ДА П Дата начала НЕТ □

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Препарат Доза Начало приема

Препарат Доза Начало приема

Препарат Доза Начало приема

Примечание

ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР

охс м моль/л ХСЛВП ммоль/л

Текущий уровень липидов ХСЛНП ммоль/л ТГ ммоль/л

Терапия:

Дата анализа:

Лекарственная терапия

НИЗКАЯ ПРИВЕРЖЕННОСТЬ

ДА Низкая мотивация к лечению, боязнь побочного действия, стоимость

лечения, другое

ПЛОХАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ

Повышение А/1Т в 3 раза ДА □ НЕТ □

Повышение КФК в 4 раза ДА □ НЕТ □