Влияние атерогенных липопротеидов на прогноз и течение атеросклероза у пациентов с ранней манифестацией ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тюрина Александра Вячеславовна

• Тюрина Александра Вячеславовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Тюрина Александра Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Холестерин атерогенных липопротеидов как показатель оценки риска развития ИБС и его осложнений

1.2. Современный взгляд на методы количественной оценки холестерина липопротеидов низкой плотности

1.3 Окисленные липопротеиды низкой плотности как наиболее атерогенные фракции липопротеидов низкой плотности

1.4 Липопротеид(а) - генетический фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

1.5 Провоспалительная активность липопротеида(а): индукция и эскалация воспаления в сосудистой стенке

1.6 Липопротеид(а) и ранняя манифестация ИБС

1.7 Аутоантитела против атерогенных липопротеидов и атеросклероз

1.8 Концентрация сывороточных иммуноглобулинов, атеросклероз и сердечнососудистые осложнения

1.9 Роль С- реактивного белка в возникновении и прогрессировании атеросклероза

1.10 Иммунные клетки крови и течение ИБС

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклиническое обследование

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.2.3.1. Неинвазивные методы

2.2.3.2. Инвазивные методы

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая характеристика пациентов и факторы риска ИБС

3.2. Риск сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от исходных показателей липидного спектра, липопротеида(а) и фенотипа апобелка(а)

3.2.1 Классические факторы риска и показатели липидного профиля у больных с наличием сердечно-сосудистых осложнений и без сердечно-сосудистых осложнений

3.2.2 Концентрация липопротеида(а), фенотип апобелка(а) и риск

сердечно-сосудистых осложнений

3.2.3 Показатели липидного спектра, липопротеид(а) и фенотип апобелка(а) и риск инфаркта миокарда

3.3 Липиды, факторы воспаления и сердечно-сосудистые осложнения

3.3.1 Показатели липидного профиля и течение ИБС

3.3.2 Иммуноглобулины, аутоантитела против атерогенных липопротеидов и маркеры воспаления у больных с ранней манифестацией ИБС

3.3.3 Факторы клеточного иммунитета и риск сердечно-сосудистых осложнений

3.4 Особенности течения ИБС и динамика атеросклероза в коронарном и каротидном бассейнах с учётом приверженности и адекватности гиполипидемической терапии и коррекции факторов риска

3.4.1 Динамика каротидного атеросклероза с учетом коррекции факторов риска атеросклероза, приверженности и адекватности гиполипидемической терапии

3.4.2 Динамика коронарного атеросклероза с учетом коррекции факторов риска атеросклероза, приверженности и адекватности гиполипидемической терапии

3.4.3 Лейкоциты, липопротеид(а), показатели липидного профиля и динамика каротидного атеросклероза

3.4.4 Влияние факторов клеточного иммунитета и показателей липидного обмена на динамику коронарного атеросклероза

3.5. Клинический случай

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Частота классических факторов риска и гиперлипопротеидемии(а) у пациентов с ранней манифестацией ИБС

4.2 Риск сердечно-сосудистых осложнений у лиц с ранней ИБС в зависимости от исходного уровня липопротеидов

4.3 Риск сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от фенотипа апобелка(а)

4.4 Связь липопротеида(а), окисленных липопротеидов и холестерина, не связанного с липопротеидами высокой плотности с течением ИБС

4.5 Иммунные клетки крови и течение ИБС

4.6 Иммунные клетки крови и динамика каротидного и коронарного атеросклероза

4.7 Связь факторов гуморального иммунитета с течением ИБС

4.8 Влияние приверженности и адекватности терапии статинами на течение ИБС

4.9 Сравнение различных формул расчёта холестерина липопротеидов низкой плотности

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

Апо апобелок

аутоАт аутоантитела

ЛИС площадь под кривой

ВМФ высокомолекулярный фенотип

ВСА внутренняя сонная артерия

гиперЛп(а) гиперлипопротеидемия(а)

ДИ доверительный интервал

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМТ индекс массы тела

КЭЭ каротидная эндартерэктомия

ЛМИ лимфоцитарно-моноцитарный индекс

ЛОНП липопротеиды очень низкой плотности

ЛПП липопротеиды промежуточной плотности

Лп(а) липопротеид(а)

НЛИ нейтрофильно-лимфоцитарный индекс

НМ низкомолекулярный фенотип

окЛНП окисленные липопротеиды низкой плотности

ОКС окФЛ ОХС ОР ОШ СГХС СД СОЭ СРБ ССЗ ССО ТГ ХС ЛВП ХС ЛНП ХС ЛНПкорр. ХС неЛВП

О

острый коронарный синдром окисленные фосфолипиды общий холестерин относительный риск отношение шансов

семейная гиперхолестеринемия сахарный диабет скорость оседания эритроцитов С-реактивный белок сердечно-сосудистые заболевания сердечно-сосудистые осложнения

триглицериды

холестерин липопротеидов высокой плотности

холестерин липопротеидов низкой плотности

холестерин липопротеидов низкой плотности, корригированный по холестерину, входящему в

холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности

квартиль

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние атерогенных липопротеидов на прогноз и течение атеросклероза у пациентов с ранней манифестацией ишемической болезни сердца»

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижение в области диагностики и лечения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной смертельных исходов во всем мире. В российской популяции количество лиц, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), превышает 5%, по данным мониторинга Минздрава России, общая заболеваемость ИБС в 2021 г. составила 5101 случай на 100 тыс. населения [1]. Проблематика ССЗ особенно актуальна для молодых лиц трудоспособного возраста: в исследовании PURE (Prospective Urban and Rural Epidemiological study), (n = 155722, 58,3% женщин, средний возраст участников 50,2 ± 9,9 лет), за время наблюдения (медиана 9,5 лет) зарегистрировано 7980 новых случаев ССЗ, описано 10 234 случая смерти, из которых 2917 -вследствие ССЗ [2]. Результаты исследования PURE указывают, что значительное количество сердечно-сосудистых осложнений (ССО) можно было избежать при коррекции модифицируемых факторов риска. В то время как частота госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии среди пожилых пациентов снижается, соответствующей динамики среди лиц в возрасте до 55 лет не наблюдается [3]. Cогласно данным регистра CLARIFY (The prospective observational LongitudinAl Registry oF patients with stable coronary arterY disease), включавшего больных из 45 стран мира продемонстрировал, что средний возраст манифестации ИБС в Российской Федерации ниже, чем в других странах [4]. В совокупности классические факторы риска определяют 90% популяционного риска связанного с инфарктом миокарда у мужчин и 94% - у женщин [5]. Для достижения цели Организации Объединённых Наций по сокращению преждевременной смертности от неинфекционных заболеваний на треть к 2030 году необходимо исследовать дополнительные

факторы и маркеры, которые бы способствовали более раннему выявлению пациентов, имеющих высокий риск ССЗ. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) является основным модифицируемым фактором риска ССЗ. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической ассоциации (АСС/АНА) уровень ХС ЛНП следует строго контролировать для первичной и вторичной профилактики ССО. В настоящее время можно выделить три основные составляющие резидуального риска -липидный, ассоциированный преимущественно с повышенной концентрацией триглицеридов (ТГ) и липопротеида(а) [Лп(а)], воспалительный и тромботический. Лп(а) будучи генетически детерминированным фактором риска атеросклеротических ССЗ за счет уникальности своего строения служит связующим звеном между процессами атеросклероза, тромбоза и воспаления [6]. Хроническое воспаление является важным состоянием, связанным с развитием атеросклеротического процесса. Признаки местного неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе прослеживаются от самых ранних стадий поражения артериальной стенки до стадии дестабилизации и тромбоза атеросклеротической бляшки. Изучение взаимосвязи между иммунной системой и липидным обменом служим предметом многочисленных исследований, но не теряет своей актуальности. Обнаруженная недавно связь повышенной концентрации Лп(а) с процессами воспаления в сосудистой стенке, а также с перераспределением субпопуляций моноцитов, указывает на тесную связь между атерогенными липопротеидами и воспалением, с вовлечением гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Актуальной задачей современной кардиологии является изучение влияния атерогенных липопротеидов и субклинического воспаления на течение атеросклероза у пациентов с ранней манифестацией ИБС.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время установлено, что Лп(а) является причинным фактором ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, стенозирующего атеросклероза периферических и сонных артерий [6, 10, 43, 45, 68, 74]. Однако недостаточно

изученными остаются вопросы распространённости повышенной концентрации Лп(а) среди молодых лиц с ИБС, а также влияние гиперлипопротеидемии(а) [гиперЛп(а)] на развитие ССО и прогрессирование каротидного и коронарного атеросклероза у пациентов с ранней манифестацией ИБС, в зависимости от коррекции классических факторов риска и приверженности терапии статинами. Несмотря на разнообразие исследований, посвящённых изучению роли хронического воспаления в атерогенезе [84, 85, 87, 157, 159], в настоящее время отсутствуют работы о влиянии клеточного и гуморального иммунитета на фоне концентрации Лп(а) >30 мг/дл на развитие ССО и прогрессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях у пациентов с ранней ИБС.

Цель исследования: Изучить влияние атерогенных липопротеидов и адекватности гиполипидемической терапии на прогноз и течение атеросклероза у пациентов с ранней манифестацией ишемической болезни сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости классических факторов риска и гиперлипопротеидемии(а) у пациентов с ранней манифестацией ишемической болезни сердца.

2. Оценить риск сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от исходного уровня атерогенных липопротеидов и фенотипа апобелка(а) у лиц с ранней манифестацией ишемической болезни сердца при проведении длительного наблюдения.

3. Определить связь различных показателей липидного спектра (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов высокой плотности, холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности, корригированный и рассчитанный по разным формулам холестерин липопротеидов низкой плотности), липопротеида(а), окисленных липопротеидов низкой плотности и факторов гуморального и клеточного иммунитета с течением

ишемической болезни сердца у пациентов по данным ретроспективного наблюдения.

4. Оценить особенности течения ИБС и динамику атеросклероза в коронарном и каротидном бассейнах с учётом коррекции факторов риска атеросклероза, приверженности и адекватности гиполипидемической терапии.

Научная новизна. В представленной работе впервые продемонстрировано,

что:

- низкомолекулярный фенотип апо(а) является предиктором более раннего развития инфаркта миокарда у больных с ранней манифестацией ИБС независимо от классических факторов риска, терапии статинами и повышенной концентрации Лп(а);

- лимфоцитарно-моноцитарный индекс менее 4,18 является маркером развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно на фоне повышенной концентрации Лп(а), независимо от классических факторов риска;

- содержание моноцитов крови более 0,54 х 109/л на фоне концентрации Лп(а) >30 мг/дл ассоциируется с прогрессированием каротидного и коронарного атеросклероза независимо от классических факторов риска, терапии статинами и достижения целевого уровня ХС ЛНП;

- сочетание количества моноцитов крови более 0,54 х 109/л и концентрации ХС неЛВП >3,8 ммоль/л связано с увеличением риска прогрессирования атеросклероза как в коронарных, так и сонных артериях.

Теоретическая и практическая значимость. Концентрация Лп(а) >30 мг/дл является предиктором ранней ИБС независимо от классических факторов риска. Низкомолекулярный (НМ) фенотип апо(а) является фактором риска развития инфаркта миокарда после дебюта ИБС вне зависимости от концентрации Лп(а) и факторов риска атеросклероза. У пациентов с ранней манифестацией ИБС содержание моноцитов >0,54 х 109/л и лимфоцитарно-моноцитарный индекс <4,18, но не уровень С-реактивного белка (СРБ) >2 мг/л, являются маркёрами

развития сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования атеросклероза сонных и коронарных артерий. Неадекватный контроль артериальной гипертонии ассоциируется с увеличением вероятности прогрессирования коронарного и каротидного атеросклероза независимо от классических факторов риска атеросклероза и терапии статинами.

Методология и методы исследования. Для достижения поставленной цели проведено двухэтапное исследование: первый этап - проспективное исследование риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от исходного уровня атерогенных липопротеидов и фенотипа апобелка(а) у лиц с ранней ИБС при проведении длительного наблюдения, а также прогрессирования атеросклероза коронарных и сонных артерий в зависимости от исходного содержания моноцитов, уровня лимфоцитарно-моноцитарного индекса, концентрации Лп(а), холестерина, не связанного с липопротеидами высокой плотности (ХС неЛВП), ХС ЛНП, корригированного холестерина липопротеидов низкой плотности, учитывающего холестерин в составе Лп(а) (ХС ЛНПкорр). В рамках ретроспективной части исследования определялась связь показателей липидного спектра (общего холестерина (ОХС), ТГ, ХС ЛВП, ХС неЛВП, ХС ЛНП, ХС ЛНПкорр и Лп(а)), окисленных ЛНП и факторов гуморального и клеточного иммунитета с течением ИБС, а также динамика атеросклероза в коронарном и каротидном бассейнах с учётом коррекции факторов риска атеросклероза, приверженности и адекватности гиполипидемической терапии. Набор использованных методов исследования и статистической обработки соответствует поставленной цели и задачам исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Концентрация Лп(а) >30 мг/дл ассоциируется с ранней манифестацией ИБС независимо от классических факторов риска и исходных показателей общего холестерина (ОХС), ХС неЛВП и ХС ЛНП. Манифестация ИБС у пациентов с повышенной концентрацией Лп(а) происходит в среднем на 7 лет раньше, чем у

пациентов с уровнем Лп(а) <30 мг/дл.

2. Уровень аутоантител класса против окисленных ЛНП <52 лаб. ед. на фоне концентрации Лп(а) >30 мг/дл ассоциируется с повышением вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ранней манифестацией ИБС в 2,5 раза.

3. Уровень Лп(а) >30 мг/дл связан с повышением риска развития сердечнососудистых осложнений на 60% независимо от классических факторов риска и терапии статинами у пациентов с ранней манифестацией ИБС. Увеличение лимфоцитарно-моноцитарного индекса на 1 единицу ассоциируется со снижением вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений на 20%, независимо от классических факторов риска, уровня липидов и приема статинов.

4. Низкомолекулярный фенотип апо(а) является предиктором развития инфаркта миокарда у больных с ранней манифестацией ИБС независимо от классических факторов риска, приёма статинов и концентрации Лп(а).

5. Концентрация Лп(а) >30 мг/дл и недостижение целевого уровня артериального давления ассоциируются с прогрессированием атеросклероза в коронарных и сонных артериях независимо от пола, возраста, приверженности к терапии статинами и достижения уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л.

6. Количество моноцитов более 0,54 х 109/л на фоне повышенного уровня Лп(а) и ХС неЛВП ассоциируется с увеличением риска прогрессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях у больных с ранней ИБС.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений (п = 300), современными методами исследования и статистического анализа, которые соответствуют цели работы и поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации основаны на фактических данных, продемонстрированных в приведенных таблицах и рисунках. Материалы диссертации были доложены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций НИИ клинической кардиологии им. А.Л.

Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России 28 июня 2022 года, протокол №94.

Личный вклад автора. Автор проводила отбор пациентов согласно критериям включения и исключения, анализ медицинской документации, создание и заполнение базы данных, расчет ХС ЛНП по различным формулам исходно и в динамике, выполняла статистическую обработку материала, представляла результатов работы в виде публикаций и научных докладов на международных и российских конференциях.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 19 печатных работ: 6 статей в журналах, два из которых входят в перечень Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки РФ, 4 рецензируются в Scopus, 3 - в Web of Science и РИНЦ, а также 13 тезисов. Материалы работы представлены на: 89-91 конгрессах Европейского общества атеросклероза (Хельсинки, Финляндия, 2021; Милан, Италия, 2022; Манхайм, Германия, 2023), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2022); ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше» в 2022 и 2023 гг.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав и приложения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы, включающего 182 публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 47 рисунками.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Холестерин атерогенных липопротеидов как показатель оценки риска

развития ИБС и его осложнений

Липопротеиды представляют собой сложные надмолекулярные комплексы, состоящие из белков, называемых апобелками, и липидов. Выделяют 5 основных классов липопротеидов: хиломикроны; липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП); липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП), липопротеиды высокой плотности (ЛВП) (рис.1) [7].

Рисунок 1 - Классификация липопротеидов в зависимости от плотности и размера частиц. Липопротеиды плотностью менее 0,95 г/мл, диаметром 80-500 нм относят к хиломикронам; плотностью 0,95-1,006 г/мл, диаметром от 25 до 80 нм- к липопротеидам очень низкой плотности (ЛОНП); плотностью 1,006-1,063 г/мл, диаметром 18-28 нм - липопротеиды низкой плотности (ЛНП), плотностью 1,063-1,21 г/мл, диаметром 8-15 нм - к липопротеидам высокой плотности (ЛВП) адаптировано из [8].

В то время как ХС ЛНП многие десятилетия остаётся в центре внимания как причинный фактор сердечно-сосудистого риска, роли ТГ в развитии атеросклероза уделялось меньшее внимание. Однако, в настоящее время появляется всё больше клинических данных, указывающих на то, что ТГ и, главным образом, ремнанты хиломикронов непосредственно вовлечены в патогенез атеросклероза [9, 10]. В крови хиломикроны подвергаются воздействию липопротеинлипазы, по мере гидролиза ТГ в составе хиломикронов, фосфолипиды, апобелки А и С-2 освобождаются с их поверхности и поглощаются ЛВП. Оставшиеся и значительно уменьшившиеся в размерах хиломикроны называются ремнантами или их остатками. В датском исследовании, посвящённом поиску взаимосвязи между ремнантным холестерином (т.е. холестерином, входящим в состав ремнантов хиломикронов, ЛОНП и ЛПП), с развитием ИБС (п = 73513, 48% мужчин) продемонстрировано, что повышение ремнантного холестерина на 1 ммоль/л в 2,8 раз повышает риск развития ИБС, вне зависимости от уровня ХС ЛВП [11]. В целом, концентрации ХС ЛНП, холестерина, не связанного с ЛВП (ХС неЛВП), и ХС апоВ100-содержащих липопротеидов сильно связаны между собой и в большинстве случаев имеют близкую степень риска развития ССЗ [12]. Однако при определении показателей липидного профиля не натощак, а также у пациентов с гипертриглицеридемией или хиломикронемией расчетный или непосредственно измеренный уровень ХС ЛНП недооценивает общую концентрацию апоВ100-содержащих липопротеидов, а значит и риск ССЗ. Примерно у 20% пациентов имеется несоответствие между измеренными уровнями ХС ЛНП и апоВ100-содержащими липопротеидами [13]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2019 г. для пациентов с высоким уровнем ТГ, сахарным диабетом, ожирением или метаболическим синдромом для расчёта риска ССЗ предпочтительнее использовать ХС неЛВП, т.к. этот показатель включает в себя холестерин, входящий в состав не только ЛНП, но и других атерогенных липопротеидов - ЛОНП, ЛПП, Лп(а) и ремнантов хиломикронов [14]. Для вторичной профилактики ССЗ рекомендованы следующие целевые уровни ХС

неЛВП: менее 2,2 ммоль/л для пациентов очень высокого риска, менее 2,6 ммоль/л - для высокого и менее 3,4 ммоль/л для пациентов умеренного риска ССЗ.

1.2. Современный взгляд на методы количественной оценки холестерина

липопротеидов низкой плотности

Несмотря на преимущество оценки уровня ХС неЛВП у определённой категории пациентов, сохраняется важность точного определения концентрации ХС ЛНП для оценки риска ССЗ в общей популяции. Множество проведённых клинических исследований ясно показали, что чем ниже достигнутые значения ХС ЛНП, тем ниже риск будущих ССО, без нижнего предела значений [15]. При этом способы прямого измерения концентрации ХС ЛНП не стандартизированы и плохо коррелируют с Р-количественным анализом, золотым стандартом для определения концентрации ХС ЛНП. Ресурсы, необходимые для выполнения Р-количественного анализа, препятствуют его широкому использованию в клинических лабораториях, поэтому чаще клиницисты имеют дело со значением ХС ЛНП, рассчитанным по формуле Фридвальда [16-20]. Однако, данная формула неприменима у больных с гипертриглицеридемией (ТГ >400 мг/дл), поскольку оценка уровня ХС ЛОНП, определяемая делением концентрации ТГ (ммоль/л) на 2,2 является основным источником ошибок. Это, в свою очередь, приводит к неправильной оценке концентрации ХС ЛОНП и неточным результатам ХС ЛНП, а значит неправильной классификации риска и неоптимальной терапии. Предпринимались неоднократные попытки по разработке других формул, которые могли бы свести к минимуму погрешности в расчётах. Martin S. и соавторы создали и апробировали новый метод расчета ХС ЛНП: в это уравнение введён уникальный коэффициент, основанный на значениях ТГ и ХС неЛВП, который заменяет константный знаменатель 2,2 в уравнении Фридвальда [21]. Для апробации метода и сравнения полученных значений ХС ЛНП по формулам Фридвальда и Мартина-Хопкинса использовали более 70000 исходных значений липидов из базы данных метаанализа VOYAGER

(an individual patient data meta-analysis Of statin therapY in At risk Groups: Effects of Rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin) [19]. Полученные результаты свидетельствуют, что ХС ЛНП, рассчитанный по формуле Мартина-Хопкинса был выше, чем ХС ЛНП, рассчитанный по формуле Фридвальда: 23% лиц, которые достигли целевого значения ХС ЛНП 70 мг/дл с помощью уравнения Фридвальда, не достигли этого целевого значения при расчёте ХС ЛНП по новой формуле. Это значит, чем ниже уровень ХС ЛНП, тем новое уравнение точнее формулы Фридвальда в его оценке, что особенно важно для определения оптимальной терапии у пациентов очень высокого и экстремально высокого риска ССЗ. Тем не менее, новая формула также не подходит в полной мере для пациентов с уровнем ТГ > 400 мг/дл (рис. 2).

300

0-L4-1-,-,-

0 100 200 300

Бета-количественное определение уровня ХС ЛНП

Рисунок 2 - Сравнение уровней ХС ЛНП, рассчитанных по формуле Мартина-Хопкинса и в результате в-количественной оценки - «золотого стандарта» определения концентрации ХС ЛНП у пациентов ТГ >400 мг / дл (база данных метаанализа VOYAGER). Линия равенства показана сплошной синей линией; линия регрессии показана черной пунктирной линией. Адаптировано из [19]

Сэмпсон и соавторы наиболее близко подошли к решению проблемы расчёта ХС ЛНП у пациентов с гипертриглицеридемией (до 800 мг/дл) [22]. Оптимизированное уравнение расчёта ХС ЛНП было разработано с использованием метода наименьших квадратов на когорте из 8656 пациентов, которым проводилось прямое измерение ХС ЛНП и ХС ЛОНП. Результаты

исследования, включившего более 100 000 результатов стандартного липидного профиля из двух разных лабораторий, показали, что при уровне ТГ <2,0 ммоль/л в уравнениях Сэмпсона и Фридвальда получены очень похожие результаты ХС ЛНП, при более высокой концентрации ТГ уровень ХС ЛНП, рассчитанный по формуле Сэмпсона, был выше. Следовательно, уравнение Сэмпсона даёт более точные результаты ХС ЛНП у пациентов с гипертриглицеридемией, чем уравнение Фридвальда [22]. Таким образом, уравнение Сэмпсона для расчёта ХС ЛНП имеет ряд преимуществ как перед уравнением Фридвальда, так и перед уравнением Мартина-Хопкинса: во-первых, оно может заменить уравнение Фридвальда, поскольку при низких концентрациях ТГ (<2,0 ммоль/л), при расчёте по обеих формулам получены близкие значения ХС ЛНП; во-вторых, несмотря на кажущуюся сложность, в отличие от уравнения Мартина-Хопкинса оно может быть автоматически вычислено большинством лабораторных информационных систем; и в третьих, его можно использовать у пациентов с концентрацией ТГ до 9,0 ммоль/л.

Несмотря на несколько исследований, посвящённых сравнению методов расчета ХС ЛНП, к настоящему времени не проводилось исследований, оценивающих предсказательную ценность показателей ХС ЛНП, рассчитанных с использованием различных уравнений (Фридвальда, Мартина-Хопкинса и Сэмпсона), при вторичной профилактике ССО в клинической практике.

1.3 Окисленные липопротеиды низкой плотности как наиболее атерогенные

фракции липопротеидов низкой плотности

Считалось, что накопление липопротеидов вызвано пассивным удержанием частиц ЛНП в сосудистой стенке, однако исследования атеросклероза за последние 50 лет выявили гораздо более сложный механизм. В середине 1980-х годов установили, что макрофаги in vitro трансформировались в пенистые клетки при обработке их окисленными ЛНП, однако подобного превращения не наблюдалось

в аналогичном опыте с нативными ЛНП [23]. Это связано с тем, что нативные частицы ЛНП проникают в макрофаги через рецепторы, экспрессия которых резко снижается при критическом накоплении холестерина в клетке по механизму обратной связи [24].

В 1984 г. Witztum J. и Steinberg D. обнаружили, что окисленные ЛНП связываются с макрофагами через скэвенджер-рецепторы, количество которых не зависит от содержания внутриклеточногско холестерина, но которые могут также действовать как сигнальные рецепторы [25]. В сосудистой системе ЛНП могут подвергаться различным типам окислительных модификаций, основными из которых являются этерификация и перекисное окисление. «Окисленные ЛНП» -это собирательный термин, отражающий результат широкого спектра окислительных процессов, происходящих с частицей ЛНП, включая как свободнорадикальное окисление, индуцированное ионами металлов, так и модификацию ЛНП дикарбонилами, и в частности малоновым диальдегидом, образующимися в ходе перекисного окисления липидов при гиперлипидемии или сахарном диабете [26].

В обычных условиях концентрация окисленных ЛНП в организме низкая, но может увеличиваться при нарушении баланса свободно-радикальных процессов. Концентрация окисленных ЛНП в циркуляции повышается у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом, и ассоциируется с ранними атеросклеротическими изменениями и метаболическими нарушениями, включая диабет и ожирение [27].

Тщательный анализ фракций ЛНП, полученных из крови пациентов с атеросклерозом, показал, что частицы ЛНП могут подвергаться множественным различным модификациям, изменяющим их физико-химические свойства. Выделенные из атеросклеротических бляшек окисленные ЛНП по сравнению с нативными имеют более высокую плотность, фрагментированный апобелок В (апоВ), повышенное содержание перекисей липидов, сниженное содержание ненасыщенных жирных кислот, а также отрицательный заряд, который повышает аффинность окисленных ЛНП к скэвенджер-рецепторам макрофагов [28].

Окисленные ЛНП могут обладать антигенным потенциалом и вносить значительный вклад в воспаление, связанное с атеросклерозом, активируя как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Иммуногистохимический анализ атеросклеротических бляшек человека показал наличие множества различных типов иммунных клеток: моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов, Т-клеток [29, 30]. Это исследование имело первостепенное значение для установления роли иммунной системы в атеросклерозе. Хотя оно предполагало возможность возникновения иммунной реакции, антиген, вызывающий это воспаление, был неизвестен. В эксперименте Stemme et al. продемонстрирована активация окисленными ЛНП клонов Т-клеток, выделенных из атеросклеротических бляшек, что подтвердило теорию о том, что окисленные ЛНП представляют собой иммунологический антиген [31].

Sheedy F. и соавторы продемонстрировали, что при поглощении окисленных ЛНП через CD36-рецептор активируется инфламмасома, что приводит к формированию внутриклеточных отложений кристаллов холестерина, индуцирующих лизосомальное повреждение [32]. Эти исследования убедительно показали, что классический атеросклероз является сложным заболеванием, обусловленным иммунным воспалением, а также подчеркнули важность лучшего понимания того, как окисленные ЛНП активируют воспалительные реакции (рис. 3).

Проатерогенные 1дМ Атерогенные 1дС Опосредованная иммунными комплексами активация инфламмасом

Образование пенистой клетки Активация инфламмасомы Секреция воспалительных цитокинов

макрофаг

Образование пенистой клетки Активация инфламмасомы Секреция воспалительных цитокинов

\

дендритная . клетка

Т- клетка

Специфические реакции СЭ4 Т-клеток Т-зависимый антительный ответ

Рисунок 3 - Модуляция окисленными ЛНП врождённого и адаптивного (приобретённого) иммунитета. Окисленные ЛНП активируют макрофаги и дендритные клетки через опосредованное скэвенджер-рецепторами и Толл-подобными рецепторами поглощение, вызывают специфический CD4+ и CD8+ Т-клеточный ответ и стимулирует системную продукцию антител против окисленных ЛНП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюрина Александра Вячеславовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойцов С. А. Возможности диспансерного наблюдения в снижении смертности от ишемической болезни сердца /Бойцов С. А., Проваторов С.// Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 1. - С. 5-10.

2. Yusuf S. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study /Yusuf S., Joseph P., Rangarajan S., Islam S., Mente A., Hystad P., Brauer M., Kutty V. R., Gupta R., Wielgosz A., AlHabib K.

F., Dans A., Lopez-Jaramillo P., Avezum A., Lanas F., Oguz A., Kruger I. M., Diaz R., Yusoff K., Mony P., Chifamba J., Yeates K., Kelishadi R., Yusufali A., Khatib R., Rahman O., Zatonska K., Iqbal R., Wei L., Bo H., Rosengren A., Kaur M., Mohan V., Lear S. A., Teo K. K., Leong D., O'Donnell M., McKee M., Dagenais

G.// Lancet. - 2020. - V. 395, № 10226. - P. 795-808.

3. Wittlinger T. Prognosis in myocardial infarction of young patients: Results of a prospective registry /Wittlinger T., Seifert C., Simonis G., Gerlach M., Strasser R.

H.// Int J Cardiol. - 2020. - V. 300. - P. 1-6.

4. Mesnier J. International Observational Analysis of Evolution and Outcomes of Chronic Stable Angina: The Multinational CLARIFY Study /Mesnier J., Ducrocq G., Danchin N., Ferrari R., Ford I., Tardif J. C., Tendera M., Fox K. M., Steg P. G.// Circulation. - 2021. - V. 144, № 7. - P. 512-523.

5. Yusuf S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study /Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F., McQueen M., Budaj A., Pais P., Varigos J., Lisheng L.// Lancet. - 2004. - V. 364, № 9438. - P. 937-952.

6. Kronenberg F. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement /Kronenberg F., Mora S., Stroes E. S. G., Ference B. A., Arsenault B. J., Berglund L., Dweck M. R., Koschinsky M., Lambert G., Mach F., McNeal C. J., Moriarty P. M., Natarajan P., Nordestgaard B. G., Parhofer K. G., Virani S. S., von Eckardstein A., Watts G. F.,

Stock J. K., Ray K. K., Tokgözoglu L. S., Catapano A. L.// Eur Heart J. - 2022. -V. 43, № 39. - P. 3925-3946.

7. Ivanova E. A. Small Dense Low-Density Lipoprotein as Biomarker for Atherosclerotic Diseases /Ivanova E. A., Myasoedova V. A., Melnichenko A. A., Grechko A. V., Orekhov A. N.// Oxid Med Cell Longev. - 2017. - V. 2017. - P. 1273042.

8. Yang X. Association between serum level of C-reactive protein and risk of cardiovascular events based on cohort studies /Yang X., Zhang D., Zhao Y., Liu D., Li Q., Guo C., Tian G., Han M., Qie R., Huang S., Zhou Q., Zhao Y., Feng Y., Wu X., Zhang Y., Li Y., Wu Y., Cheng C., Hu D., Sun L.// J Hum Hypertens. - 2021. -P. :e2310909.

9. Libby P. Triglycerides on the rise: should we swap seats on the seesaw? /Libby P.// Eur Heart J. - 2015. - V. 36, № 13. - P. 774-776.

10. Nordestgaard B. G. Triglyceride-Rich Lipoproteins and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From Epidemiology, Genetics, and Biology /Nordestgaard B. G.// Circ Res. - 2016. - V. 118, № 4. - P. 547-563.

11. Varbo A. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease /Varbo A., Benn M., Tybj^rg-Hansen A., J0rgensen A. B., Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B. G.// J Am Coll Cardiol. - 2013. - V. 61, № 4. - P. 427-436.

12. Harari G. Usefulness of Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol as a Predictor of Cardiovascular Disease Mortality in Men in 22-Year Follow-Up /Harari G., Green M. S., Magid A., Zelber-Sagi S.// Am J Cardiol. - 2017. - V. 119, № 8. - P. 11931198.

13. Sathiyakumar V. Fasting Versus Nonfasting and Low-Density Lipoprotein Cholesterol Accuracy /Sathiyakumar V., Park J., Golozar A., Lazo M., Quispe R., Guallar E., Blumenthal R. S., Jones S. R., Martin S. S.// Circulation. - 2018. - V. 137, № 1. - P. 10-19.

14. Mach F. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk /Mach F., Baigent C., Catapano A. L., Koskinas K. C., Casula M., Badimon L., Chapman M. J., De Backer G. G., Delgado

V., Ference B. A., Graham I. M., Halliday A., Landmesser U., Mihaylova B., Pedersen T. R., Riccardi G., Richter D. J., Sabatine M. S., Taskinen M. R., Tokgozoglu L., Wiklund O.// Eur Heart J. - 2020. - V. 41, № 1. - P. 111-188.

15. Pedro-Botet J. LDL-cholesterol: The lower the better /Pedro-Botet J., Pintó X.// Clin Investig Arterioscler. - 2019. - V. 31, № 2. - P. 16-27.

16. Brownstein A. J. More accurate LDL-C calculation: Externally validated, guideline endorsed /Brownstein A. J., Martin S. S.// Clinica Chimica Acta. - 2020. - V. 506.

- P. 149-153.

17. Friedewald W. T. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge /Friedewald W. T., Levy R. I., Fredrickson D. S.// Clin Chem. - 1972. - V. 18, № 6. - P. 499-502.

18. Martínez-Morillo E. Evaluation of a new equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol through the comparison with various recommended methods /Martínez-Morillo E., García-García M., Concha M. A. L., Varas L. R.// Biochem Med (Zagreb). - 2021. - V. 31, № 1. - P. 010701.

19. Palmer M. K. Comparing a novel equation for calculating low-density lipoprotein cholesterol with the Friedewald equation: A VOYAGER analysis /Palmer M. K., Barter P. J., Lundman P., Nicholls S. J., Toth P. P., Karlson B. W.// Clin Biochem.

- 2019. - V. 64. - P. 24-29.

20. Vujovic A. Evaluation of different formulas for LDL-C calculation /Vujovic A., Kotur-Stevuljevic J., Spasic S., Bujisic N., Martinovic J., Vujovic M., Spasojevic-Kalimanovska V., Zeljkovic A., Pajic D.// Lipids in health and disease. - 2010. - V. 9, № 1. - P. 1 -9.

21. Martin S. S. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile /Martin S. S., Blaha M. J., Elshazly M. B., Toth P. P., Kwiterovich P. O., Blumenthal R. S., Jones S. R.// Jama. - 2013. - V. 310, № 19. - P. 2061-2068.

22. Vargas-Vázquez A. Comparative assessment of LDL-C and VLDL-C estimation in familial combined hyperlipidemia using Sampson's, Martin's and Friedewald's equations /Vargas-Vázquez A., Bello-Chavolla O. Y., Antonio-Villa N. E., Mehta

R., Cruz-Bautista I., Aguilar-Salinas C. A.// Lipids Health Dis. - 2021. - V. 20, № 1. - P. 46.

23. Quinn M. T. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis /Quinn M. T., Parthasarathy S., Fong L. G., Steinberg D.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 1987. - V. 84, № 9. - P. 2995-8.

24. Linton M. R. The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis / Linton M. F., Yancey P. G., Davies S. S., Jerome W. G., Linton E. F., Vickers K. C./Endotext [Internet]. - 2019.

25. Mineo C. Lipoprotein receptor signalling in atherosclerosis /Mineo C.// Cardiovascular Research. - 2020. - V. 116, № 7. - P. 1254-1274.

26. Pandey S. S. A Novel Immunoassay for Malondialdehyde-Conjugated Low-Density Lipoprotein Measures Dynamic Changes in the Blood of Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery /Pandey S. S., Hartley A., Caga-Anan M., Ammari T., Khan A. H. A., Nguyen B. A. V., Kojima C., Anderson J., Lynham S., Johns M., Haskard D. O., Khamis R. Y.// Antioxidants (Basel). - 2021. - V. 10, № 8. - P. 24-36

27. Ishigaki Y. Circulating oxidized LDL: a biomarker and a pathogenic factor /Ishigaki Y., Oka Y., Katagiri H.// Current opinion in lipidology. - 2009. - V. 20, № 5. - P. 363-369.

28. Mushenkova N. V. Recognition of Oxidized Lipids by Macrophages and Its Role in Atherosclerosis Development /Mushenkova N. V., Bezsonov E. E., Orekhova V. A., Popkova T. V., Starodubova A. V., Orekhov A. N.// Biomedicines. - 2021. - V. 9, № 8. - P.

29. Xu Q. B. Immunology of atherosclerosis: cellular composition and major histocompatibility complex class II antigen expression in aortic intima, fatty streaks, and atherosclerotic plaques in young and aged human specimens /Xu Q. B., Oberhuber G., Gruschwitz M., Wick G.// Clin Immunol Immunopathol. - 1990. -V. 56, № 3. - P. 344-59.

30. Jonasson L. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque /Jonasson L., Holm J., Skalli O., Bondjers G., Hansson G. K.// Arteriosclerosis. - 1986. - V. 6, № 2. - P. 131-8.

31. Stemme S. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein /Stemme S., Faber B., Holm J., Wiklund O., Witztum J. L., Hansson G. K.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - V. 92, № 9. - P. 3893-7.

32. Sheedy F. J. CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitating intracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterile inflammation /Sheedy F. J., Grebe A., Rayner K. J., Kalantari P., Ramkhelawon B., Carpenter S. B., Becker C. E., Ediriweera H. N., Mullick A. E., Golenbock D. T., Stuart L. M., Latz E., Fitzgerald K. A., Moore K. J.// Nat Immunol. - 2013. - V. 14, № 8. - P. 812-20.

33. Gao S. Association Between Circulating Oxidized LDL and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Meta-analysis of Observational Studies /Gao S., Zhao D., Wang M., Zhao F., Han X., Qi Y., Liu J.// Can J Cardiol. - 2017. - V. 33, № 12. -P. 1624-1632.

34. Илышев А. М., Шубат О. М. Общая теория статистики: учебное пособие. -2013.

35. Zhang Q. Circulating Oxidized Low-Density Lipoprotein is a Strong Risk Factor for the Early Stage of Coronary Heart Disease /Zhang Q., Ai Y., Dong H., Wang J., Xu L.// IUBMB Life. - 2019. - V. 71, № 2. - P. 277-282.

36. Zingg J.-M. Oxidized ldls as signaling molecules /Zingg J.-M., Vlad A., Ricciarelli R.// Antioxidants. - 2021. - V. 10, № 8. - P. 1184.

37. Maiolino G. Antibodies to malondialdehyde oxidized low-density lipoproteins predict long term cardiovascular mortality in high risk patients /Maiolino G., Pedon L., Cesari M., Frigo A. C., Barisa M., Rossitto G., Seccia T. M., Zanchetta M., Rossi G. P.// Int J Cardiol. - 2013. - V. 168, № 1. - P. 484-489.

38. Schmidt K. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a) /Schmidt K., Noureen A., Kronenberg F., Utermann G.// J Lipid Res. - 2016. - V. 57, № 8. - P. 1339-59.

39. Anuurad E. Lipoprotein(a): a unique risk factor for cardiovascular disease /Anuurad E., Boffa M. B., Koschinsky M. L., Berglund L.// Clin Lab Med. - 2006. - V. 26, № 4. - P. 751-72.

40. Ward N. C. Molecular, Population, and Clinical Aspects of Lipoprotein(a): A Bridge Too Far? /Ward N. C., Kostner K. M., Sullivan D. R., Nestel P., Watts G. F.// J Clin Med. - 2019. - V. 8, № 12. - P.

41. Coassin S. A comprehensive map of single-base polymorphisms in the hypervariable LPA kringle IV type 2 copy number variation region /Coassin S., Schönherr S., Weissensteiner H., Erhart G., Forer L., Losso J. L., Lamina C., Haun M., Utermann G., Paulweber B., Specht G., Kronenberg F.// J Lipid Res. - 2019. - V. 60, № 1. -P. 186-199.

42. Kronenberg F. Prediction of cardiovascular risk by Lp(a) concentrations or genetic variants within the LPA gene region /Kronenberg F.// Clin Res Cardiol Suppl. -2019. - V. 14, № Suppl 1. - P. 5-12.

43. Langsted A. High lipoprotein(a) and high risk of mortality /Langsted A., Kamstrup P. R., Nordestgaard B. G.// Eur Heart J. - 2019. - V. 40, № 33. - P. 2760-2770.

44. Chemello K. Recent advances in demystifying the metabolism of lipoprotein(a) /Chemello K., Chan D. C., Lambert G., Watts G. F.// Atherosclerosis. - 2022. - V. 349. - P. 82-91.

45. Tsimikas S. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis /Tsimikas S., Fazio S., Ferdinand K. C., Ginsberg H. N., Koschinsky M. L., Marcovina S. M., Moriarty P. M., Rader D. J., Remaley A. T., Reyes-Soffer G., Santos R. D., Thanassoulis G., Witztum J. L., Danthi S., Olive M., Liu L.// J Am Coll Cardiol. - 2018. - V. 71, № 2. - P. 177-192.

46. Catapano A. L. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias /Catapano A. L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M. J., Drexel H., Hoes A. W., Jennings C. S., Landmesser U., Pedersen T. R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M. R., Tokgozoglu L., Verschuren W. M. M., Vlachopoulos C., Wood D.

A., Zamorano J. L., Cooney M. T.// Eur Heart J. - 2016. - V. 37, № 39. - P. 2999-3058.

47. Burgess S. Association of LPA Variants With Risk of Coronary Disease and the Implications for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: A Mendelian Randomization Analysis /Burgess S., Ference B. A., Staley J. R., Freitag D. F., Mason A. M., Nielsen S. F., Willeit P., Young R., Surendran P., Karthikeyan S., Bolton T. R., Peters J. E., Kamstrup P. R., Tybjœrg-Hansen A., Benn M., Langsted A., Schnohr P., Vedel-Krogh S., Kobylecki C. J., Ford I., Packard C., Trompet S., Jukema J. W., Sattar N., Di Angelantonio E., Saleheen D., Howson J. M. M., Nordestgaard B. G., Butterworth A. S., Danesh J.// JAMA Cardiol. - 2018. - V. 3, № 7. - P. 619-627.

48. Parish S. Impact of Apolipoprotein(a) Isoform Size on Lipoprotein(a) Lowering in the HPS2-THRIVE Study /Parish S., Hopewell J. C., Hill M. R., Marcovina S., Valdes-Marquez E., Haynes R., Offer A., Pedersen T. R., Baigent C., Collins R., Landray M., Armitage J.// Circ Genom Precis Med. - 2018. - V. 11, № 2. - P. e001696.

49. Kumar P., Swarnkar P., Misra S., Nath M. Lipoprotein (a) level as a risk factor for stroke and its subtype: A systematic review and meta-analysis /Kumar P., Swarnkar P., Misra S., Nath M.// Sci Rep. - 2021. - V. 11, № 1. - P. 15660.

50. Erqou S. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality /Erqou S., Kaptoge S., Perry P. L., Di Angelantonio E., Thompson A., White I. R., Marcovina S. M., Collins R., Thompson S. G., Danesh J.// Jama. - 2009. - V. 302, № 4. - P. 412-23.

51. Афанасьева О. Взаимосвязь концентрации липопротеида (а) и показателей воспаления с мультифокальным атеросклерозом у женщин /Афанасьева О., Тмоян Н., Клесарева Е., Разова О., Ежов М., Афанасьева М., Покровский С.Н.// Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 10. - С. 39-48.

52. Orso E. Lipoprotein(a) and its role in inflammation, atherosclerosis and malignancies /Orso E., Schmitz G.// Clin Res Cardiol Suppl. - 2017. - V. 12, № Suppl 1. - P. 31-37.

53. van der Valk F. M. Oxidized Phospholipids on Lipoprotein(a) Elicit Arterial Wall Inflammation and an Inflammatory Monocyte Response in Humans /van der Valk F. M., Bekkering S., Kroon J., Yeang C., Van den Bossche J., van Buul J. D., Ravandi A., Nederveen A. J., Verberne H. J., Scipione C., Nieuwdorp M., Joosten L. A., Netea M. G., Koschinsky M. L., Witztum J. L., Tsimikas S., Riksen N. P., Stroes E. S.// Circulation. - 2016. - V. 134, № 8. - P. 611-624.

54. Pirro M. Lipoprotein(a) and inflammation: A dangerous duet leading to endothelial loss of integrity /Pirro M., Bianconi V., Paciullo F., Mannarino M. R., Bagaglia F., Sahebkar A.// Pharmacol Res. - 2017. - V. 119. - P. 178-187.

55. Bergmark C. A novel function of lipoprotein [a] as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma /Bergmark C., Dewan A., Orsoni A., Merki E., Miller E. R., Shin M. J., Binder C. J., Horkko S., Krauss R. M., Chapman M. J., Witztum J. L., Tsimikas S.// J Lipid Res. - 2008. - V. 49, № 10. - P. 2230-2239.

56. Tsimikas S. Oxidative biomarkers in the diagnosis and prognosis of cardiovascular disease /Tsimikas S.// Am J Cardiol. - 2006. - V. 98, № 11a. - P. 9-17.

57. Boffa M. B. Oxidized phospholipids as a unifying theory for lipoprotein(a) and cardiovascular disease /Boffa M. B., Koschinsky M. L.// Nat Rev Cardiol. - 2019. -V. 16, № 5. - P. 305-318.

58. Matsis K. Differing Clinical Characteristics Between Young and Older Patients Presenting with Myocardial Infarction /Matsis K., Holley A., Al-Sinan A., Matsis P., Larsen P. D., Harding S. A.// Heart Lung Circ. - 2017. - V. 26, № 6. - P. 566-571.

59. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies /Tsimikas S.// J Am Coll Cardiol. - 2017. - V. 69, № 6. -P. 692-711.

60. Afshar M. Lipoprotein(a) Interactions With Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Other Cardiovascular Risk Factors in Premature Acute Coronary Syndrome (ACS) /Afshar M., Pilote L., Dufresne L., Engert J. C., Thanassoulis G.// J Am Heart Assoc. - 2016. - V. 5, № 4. - P.

61. Rallidis L. S. High levels of lipoprotein (a) and premature acute coronary syndrome /Rallidis L. S., Pavlakis G., Foscolou A., Kotakos C., Katsimardos A., Drosatos A., Zolindaki M., Panagiotakos D. B.// Atherosclerosis. - 2018. - V. 269. - P. 29-34.

62. Jubran A. Lipoprotein(a) screening in young and middle-aged patients presenting with acute coronary syndrome /Jubran A., Zetser A., Zafrir B.// Cardiol J. - 2019. -V. 26, № 5. - P. 511-518.

63. Iseme R. A. A role for autoantibodies in atherogenesis /Iseme R. A., McEvoy M., Kelly B., Agnew L., Walker F. R., Handley T., Oldmeadow C., Attia J., Boyle M.// Cardiovasc Res. - 2017. - V. 113, № 10. - P. 1102-1112.

64. Tabas I., Lichtman A. H. Monocyte-Macrophages and T Cells in Atherosclerosis /Tabas I., Lichtman A. H.// Immunity. - 2017. - V. 47, № 4. - P. 621-634.

65. Климов А. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения /Климов А., Нагорнев В., Денисенко А., Константинов В.// Вестник Российской академии медицинских наук. - 2003. № 12. - С. 29-35.

66. Bjorkbacka H. Low Levels of Apolipoprotein B-100 Autoantibodies Are Associated With Increased Risk of Coronary Events /Bjorkbacka H., Alm R., Persson M., Hedblad B., Nilsson J., Fredrikson G. N.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - V. 36, № 4. - P. 765-71.

67. van den Berg V. J. IgM anti-malondialdehyde low density lipoprotein antibody levels indicate coronary heart disease and necrotic core characteristics in the Nordic Diltiazem (NORDIL) study and the Integrated Imaging and Biomarker Study 3 (IBIS-3) /van den Berg V. J., Haskard D. O., Fedorowski A., Hartley A., Kardys I., Caga-Anan M., Akkerhuis K. M., Oemrawsingh R. M., van Geuns R. J., de Jaegere P., van Mieghem N., Regar E., Ligthart J. M. R., Umans V., Serruys P. W., Melander O., Boersma E., Khamis R. Y.// EBioMedicine. - 2018. - V. 36. - P. 63-72.

68. Prasad A. Relationship of Autoantibodies to MDA-LDL and ApoB-Immune Complexes to Sex, Ethnicity, Subclinical Atherosclerosis, and Cardiovascular Events /Prasad A., Clopton P., Ayers C., Khera A., de Lemos J. A., Witztum J. L., Tsimikas S.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - V. 37, № 6. - P. 1213-1221.

69. Ravandi A. Relationship of IgG and IgM autoantibodies and immune complexes to oxidized LDL with markers of oxidation and inflammation and cardiovascular events: results from the EPIC-Norfolk Study /Ravandi A., Boekholdt S. M., Mallat Z., Talmud P. J., Kastelein J. J., Wareham N. J., Miller E. R., Benessiano J., Tedgui A., Witztum J. L., Khaw K. T., Tsimikas S.// J Lipid Res. - 2011. - V. 52, № 10. -P. 1829-36.

70. Romero F. I. Autoantibodies against malondialdehyde-modified lipoprotein(a) in antiphospholipid syndrome /Romero F. I., Atsumi T., Tinahones F. J., Gomez-Zumaquero J. M., Amengual O., Khamashta M. A., Hughes G. R.// Arthritis Rheum. - 1999. - V. 42, № 12. - P. 2606-11.

71. Wang J. Detection of IgG-bound lipoprotein (a) immune complexes in patients with coronary heart disease /Wang J., Qiang H., Zhang C., Liu X., Chen D., Wang S.// Clinica chimica acta. - 2003. - V. 327, № 1-2. - P. 115-122.

72. Hu W. Associations between circulating IgG antibodies to Apolipoprotein B(100)-derived peptide antigens and acute coronary syndrome in a Chinese Han population /Hu W., Zhang X., Han Y., Wang Y., Lei M., Megson I. L., Wei J., Jin Y.// Biosci Rep. - 2018. - V. 38, № 6. - P. 145-157.

73. Афанасьева О. И. Аутоантитела против липопротеида (а) у больных с ишемической болезнью сердца /Афанасьева О. И., Клесарева Е. А., Левашов П. А., Берестецкая Ю. В., Ежов М. В., Артемьева Н. В., Покровский С. Н.//Кардиология. - 2014. - Т. 54. - №. 6. - С. 4-8.

74. Афанасьева О. И. Липопротеид (а), аутоантитела к нему и циркулирующие субпопуляции Т-лимфоцитов как независимые факторы риска атеросклероза коронарных артерий / Афанасьева, О. И., Пылаева, Е. А., Клесарева, Е. А., Потехина, А. В., Проваторов, С. И., Афанасьева, М. И., Покровский, С. Н. // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88. - №. 9. - С. 31-38.

75. Тмоян Н.А. Связь липопротеида(а), фенотипов апобелка(а) и аутоантител против липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей /Тмоян Н.А. Афанасьева О. И., Клесарева Е.А., Афанасьева М.И.,

Разова О.А., Ежов М.В., Покровский С.Н.// Kardiologiia. - 2018. - Т. 58, № 12. - С. 45-51.

76. Tmoyan N. A. Lipoprotein(a), Immunity, and Inflammation in Poly vascular Atherosclerotic Disease /Tmoyan N. A., Afanasieva O. I., Ezhov M. V., Klesareva E. A., Balakhonova T. V., Pokrovsky S. N.// J Cardiovasc Dev Dis. - 2021. - V. 8, № 2. - P. 18-26

77. Boyle J. J. Solid-phase immunoglobulins IgG and IgM activate macrophages with solid-phase IgM acting via a novel scavenger receptor a pathway /Boyle J. J., Christou I., Iqbal M. B., Nguyen A. T., Leung V. W., Evans P. C., Liu Y., Johns M., Kirkham P., Haskard D. O.// Am J Pathol. - 2012. - V. 181, № 1. - P. 347-361.

78. Hartvigsen K. The role of innate immunity in atherogenesis /Hartvigsen K., Chou M. Y., Hansen L. F., Shaw P. X., Tsimikas S., Binder C. J., Witztum J. L.// J Lipid Res. - 2009. - V. 50. - P. 388-393.

79. Lewis M. J. Immunoglobulin M is required for protection against atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice /Lewis M. J., Malik T. H., Ehrenstein M. R., Boyle J. J., Botto M., Haskard D. O.// Circulation. - 2009. - V. 120, № 5. - P. 417-426.

80. Khamis R. Y. High Serum Immunoglobulin G and M Levels Predict Freedom From Adverse Cardiovascular Events in Hypertension: A Nested Case-Control Substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial /Khamis R. Y., Hughes A. D., Caga-Anan M., Chang C. L., Boyle J. J., Kojima C., Welsh P., Sattar N., Johns M., Sever P., Mayet J., Haskard D. O.// EBioMedicine. - 2016. - V. 9. - P. 372-380.

81. Kovanen P. T. Prediction of myocardial infarction in dyslipidemic men by elevated levels of immunoglobulin classes A, E, and G, but not M /Kov anen P. T., Mänttäri M., Palosuo T., Manninen V., Aho K.// Arch Intern Med. - 1998. - V. 158, № 13. -

P. 1434-1439.

82. Muscari A. Association of serum IgA and C4 with severe atherosclerosis /Muscari A., Bozzoli C., Gerratana C., Zaca F., Rovinetti C., Zauli D., La Placa M., Puddu P.// Atherosclerosis. - 1988. - V. 74, № 1-2. - P. 179-186.

83. Gonzalez-Quintela A. Serum levels of immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in a general adult population and their relationship with alcohol consumption, smoking and common metabolic abnormalities /Gonzalez-Quintela A., Alende R., Gude F., Campos J., Rey J., Meijide L. M., Fernandez-Merino C., Vidal C.// Clin Exp Immunol. - 2008. - V. 151, № 1. - P. 42-50.

84. Everett B. M. Inhibition of Interleukin-1p and Reduction in Atherothrombotic Cardiovascular Events in the CANTOS Trial /Everett B. M., MacFadyen J. G., Thuren T., Libby P., Glynn R. J., Ridker P. M.// J Am Coll Cardiol. - 2020. - V. 76, № 14. - P. 1660-1670.

85. Ridker P. M. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events /Ridker P. M., Everett B. M., Pradhan A., MacFadyen J. G., Solomon D. H., Zaharris E., Mam V., Hasan A., Rosenberg Y., Iturriaga E., Gupta M., Tsigoulis M., Verma S., Clearfield M., Libby P., Goldhaber S. Z., Seagle R., Ofori C., Saklayen M., Butman S., Singh N., Le May M., Bertrand O., Johnston J., Paynter N. P., Glynn R. J.// N Engl J Med. - 2019. - V. 380, № 8. - P. 752-762.

86. Hu J. K. Estimating the hazard rate difference from case-cohort studies /Hu J. K., Chan K. C. G., Couper D. J., Breslow N. E.// Eur J Epidemiol. - 2021. - P. 140-148

87. Kaptoge S. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis /Kaptoge S., Di Angelantonio E., Lowe G., Pepys M. B., Thompson S. G., Collins R., Danesh J.// Lancet. - 2010. - V. 375, № 9709. - P. 132-140.

88. Kurl S. The combined effect of blood pressure and C-reactive protein with the risk of mortality from coronary heart and cardiovascular diseases /Kurl S., Jae S. Y., Voutilainen A., Laukkanen J. A.// Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2021. - V. 31, № 7. - P. 2051-2057.

89. Ridker P. M. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score /Ridker P. M., Buring J. E., Rifai N., Cook N. R.// Jama. - 2007. - V. 297, № 6. - P. 611-619.

90. Ridker P. M. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection /Ridker P. M.// Circ Res.

- 2016. - V. 118, № 1. - P. 145-156.

91. Puri R. Effect of C-Reactive Protein on Lipoprotein(a)-Associated Cardiovascular Risk in Optimally Treated Patients With High-Risk Vascular Disease: A Prespecified Secondary Analysis of the ACCELERATE Trial /Puri R., Nissen S. E., Arsenault B. J., St John J., Riesmeyer J. S., Ruotolo G., McErlean E., Menon V., Cho L., Wolski K., Lincoff A. M., Nicholls S. J.// JAMA Cardiol. - 2020. - V. 5, № 10. - P. 1136-1143.

92. Song J. C-reactive protein elevation is associated with increased morbidity and mortality in elderly burned patients /Song J., Ozhathil D. K., El Ayadi A., Golovko G., Wolf S. E.// Burns. - 2022. - P.

93. Flores-Gomez D. Trained Immunity in Atherosclerotic Cardiovascular Disease /Flores-Gomez D., Bekkering S., Netea M. G., Riksen N. P.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2021. - V. 41, № 1. - P. 62-69.

94. van der Laan A. M. A proinflammatory monocyte response is associated with myocardial injury and impaired functional outcome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: monocytes and myocardial infarction /van der Laan

A. M., Hirsch A., Robbers L. F., Nijveldt R., Lommerse I., Delewi R., van der Vleuten P. A., Biemond B. J., Zwaginga J. J., van der Giessen W. J., Zijlstra F., van Rossum A. C., Voermans C., van der Schoot C. E., Piek J. J.// Am Heart J. - 2012.

- V. 163, № 1. - P. 57-65.

95. SahBandar I. N. Relationship between Circulating Inflammatory Monocytes and Cardiovascular Disease Measures of Carotid Intimal Thickness /SahBandar I. N., Ndhlovu L. C., Saiki K., Kohorn L. B., Peterson M. M., D'Antoni M. L., Shiramizu

B., Shikuma C. M., Chow D. C.// J Atheroscler Thromb. - 2020. - V. 27, № 5. - P. 441-448.

96. Lassale C. Elements of the complete blood count associated with cardiovascular disease incidence: Findings from the EPIC-NL cohort study /Lassale C., Curtis A.,

Abete I., van der Schouw Y. T., Verschuren W. M. M., Lu Y., Bueno-de-Mesquita H. B. A.// Sci Rep. - 2018. - V. 8, № 1. - P. 3290.

97. Kronenberg F. Lipoprotein(a) /Kronenberg F.// Handb Exp Pharmacol. - 2022. - V. 270. - P. 201-232.

98. Stiekema L. Potent lipoprotein(a) lowering following apolipoprotein(a) antisense treatment reduces the pro-inflammatory activation of circulating monocytes in patients with elevated lipoprotein(a) /Stiekema L. C. A., Prange K. H. M., Hoogeveen R. M., Verweij S. L., Kroon J., Schnitzler J. G., Dzobo K. E., Cupido A. J., Tsimikas S., Stroes E. S. G., de Winther M. P. J., Bahjat M.// Eur Heart J. - 2020. - V. 41, № 24. - P. 2262-2271.

99. Stiekema L. Persistent arterial wall inflammation in patients with elevated lipoprotein(a) despite strong low-density lipoprotein cholesterol reduction by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibody treatment /Stiekema L., Stroes E. S. G., Verweij S. L., Kassahun H., Chen L., Wasserman S. M., Sabatine M. S., Mani V., Fayad Z. A.// Eur Heart J. - 2019. - V. 40, № 33. - P. 2775-2781.

100. Coassin S., Kronenberg F. Mechanistic insights into lipoprotein(a): from infamous to 'inflammous' /Coassin S., Kronenberg F.// Eur Heart J. - 2020. - V. 41, № 24. -P. 2272-2274.

101. Кобалава Ж.Д., Недогода С.В., Шляхто Е.В. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. /Кобалава Ж.Д., Недогода С.В., Шляхто Е.В.// Российский кардиологический журнал -2020. - Т. 25, №3. -С.46-52.

102. Kobalava Z. D. Arterial Hypertension In Adults. Clinical Guidelines 2020 /Kobalava Z. D., A. O. Konradi, S. V. Nedogoda, E. V. Shlyakhto, G. P. Arutyunov, and E. I. Baranova// Russian Journal Of Cardiology. - 2020. - V. 25(3):3786. - P.46-52.

103. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск. /Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина

Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Р., Артемова Е.В.// Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, № 1S1. -С. 1-144.

104. Visseren F. L. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice /Visseren F. L. J., Mach F., Smulders Y. M., Carballo D., Koskinas K. C., Bäck M., Benetos A., Biffi A., Boavida J. M., Capodanno D., Cosyns B., Crawford C., Davos C. H., Desormais I., Di Angelantonio E., Franco O. H., Halvorsen S., Hobbs F. D. R., Hollander M., Jankowska E. A., Michal M., Sacco S., Sattar N., Tokgozoglu L., Tonstad S., Tsioufis K. P., van Dis I., van Gelder I. C., Wanner C., Williams B.// Eur J Prev Cardiol. - 2021. - P. 3-115.

105. Dahlen G. H. Incidence of Lp(a) lipoproteins among populations. /Dahlen G. H.// Lipoprotein (a) Academic press. - 1990. - P. 151-173.

106. Афанасьева О.И. Иммуноферментный метод определения липопротеида (а) /Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1995. - Т. 120, № 10. - С. 398-401.

107. Афанасьева О.И. Связь низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) и концентрации липопротеида(а) с мультифокальным атеросклерозом у больных ишемической болезнью сердца /Афанасьева О.И. Ежов М.В. Афанасьева М. И.// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - V. 4, № 6. - С. 474-480.

108. Афанасьева О. И. Иммуноферментный метод на основе химерной молекулы и олигопептидных фрагментов для определения аутоантител к ß1-адренорецептору у больных ДКМП /Афанасьева О. И.// Журнал клинической лабораторной диагностики. - 2013. - V. 4. - С. 24-27.

109. Brunelli N., Altamura C., Costa C. M., Altavilla R., Palazzo P., Maggio P., Marcosano M., Vernieri F. Carotid Artery Plaque Progression: Proposal of a New Predictive Score and Role of Carotid Intima-Media Thickness /Brunelli N., Altamura C., Costa C. M., Altavilla R., Palazzo P., Maggio P., Marcosano M., Vernieri F.// Int J Environ Res Public Health. - 2022. - V. 19, № 2. - P. 53-66

110. Berry C., L'Allier P. L., Grégoire J., Lespérance J., Levesque S., Ibrahim R., Tardif J. C. Comparison of intravascular ultrasound and quantitative coronary angiography for the assessment of coronary artery disease progression /Berry C., L'Allier P. L., Grégoire J., Lespérance J., Levesque S., Ibrahim R., Tardif J. C.// Circulation. -2007. - V. 115, № 14. - P. 1851-7.

111. Тюрина А. В. Изолированная гиперлипопротеидемия (а) как фактор, определяющий раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний у двух братьев-близнецов /Тюрина А. В., Афанасьева О., Ежов М. В., Покровский С. Н // Атеросклероз и дислипидемии. - 2021. № 3. - С. 53-55.

112. Pokrovsky S. N. Therapeutic apheresis for management of Lp (a) hyperlipoproteinemia /Pokrovsky S. N., Afanasieva O. I., Ezhov M. V.// Current Atherosclerosis Reports. - 2020. - V. 22, № 11. - P. 1-11.

113. Schettler V. J. Impact of the German Lipoprotein Apheresis Registry (DLAR) on therapeutic options to reduce increased Lp(a) levels /Schettler V. J., Neumann C. L., Peter C., Zimmermann T., Julius U., Roeseler E., Heigl F.// Clin Res Cardiol Suppl.

- 2015. - V. 10, № 1. - P. 14-20.

114. Andersson C. Epidemiology of cardiovascular disease in young individuals /Andersson C., Vasan R. S.// Nat Rev Cardiol. - 2018. - V. 15, № 4. - P. 230-240.

115. Shukor M. F. A. Challenges in Predicting Risks of Premature Coronary Artery Disease (PCAD) /Shukor M. F. A., Ismail N. A. S., Ngah W. Z.// Sains Malaysiana.

- 2018. - V. 47, № 10. - P. 2543-2556.

116. Бойцов С. А. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. по материалам исследования эссе. /Бойцов С. А., Баланова Ю. А., Шальнова С. А., Деев А. Д., Артамонова Г. В., Карпов Р.С. и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 4-14.

117. Гамбарян М. Г. Потребность в медицинской помощи по отказу от курения и ее реализация: результаты российского опроса взрослого населения по оценке государственной политики противодействия потреблению табака ЭПОХА-РФ / Гамбарян М. Г., Калинина А. М., Попович М. В., Старовойтов М. Л.,

Разбирин Д. А., Драпкина О. М., Бойцов С. А. // Профилактическая медицина.

- 2019. - Т. 22, № 4. - С. 26-36.

118. McManus D. D. Thirty-Year (1975 to 2005) Trends in the Incidence Rates, Clinical Features, Treatment Practices, and Short-Term Outcomes of Patients <55 Years of Age Hospitalized With an Initial Acute Myocardial Infarction /McManus D. D., Piacentine S. M., Lessard D., Gore J. M., Yarzebski J., Spencer F. A., Goldberg R. J.// The American Journal of Cardiology. - 2011. - V. 108, № 4. - P. 477-482.

119. Chan C. M. Circadian variation of acute myocardial infarction in young people / Chan, C. M., Chen W. L., Kuo H. Y., Huang C. C., Shen Y. S., Choy C. S., Chen J. H.// The American journal of emergency medicine. - 2012. - Т. 30. - №. 8. - С. 1461-1465.

120. Chan M. Y. Antecedent risk factors and their control in young patients with a first myocardial infarction /Chan M. Y., Woo K. S., Wong H. B., Chia B. L., Sutandar A., Tan H. C.// Singapore Med J. - 2006. - V. 47, № 1. - P. 27-30.

121. Oliveira A. Impact of risk factors for non-fatal acute myocardial infarction /Oliveira A., Barros H., Azevedo A., Bastos J., Lopes C.// Eur J Epidemiol. - 2009. - V. 24, № 8. - P. 425-432.

122. Poorzand H. Risk factors of premature coronary artery disease in Iran: A systematic review and meta-analysis /Poorzand H., Tsarouhas K., Hozhabrossadati S. A., Khorrampazhouh N., Bondarsahebi Y., Bacopoulou F., Rezaee R., Jafarzadeh Esfehani R., Morovatdar N.// European Journal of Clinical Investigation. - 2019. -V. 49, № 7. - P. 124-131.

123. NCD Risk Factor Collaboration et al. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants //The lancet. - 2016. - V. 387. -№. 10026. - P. 1377-1396.

124. Aggarwal A. A retrospective case-control study of modifiable risk factors and cutaneous markers in Indian patients with young coronary artery disease /Aggarwal A., Aggarwal S., Goel A., Sharma V., Dwivedi S.// JRSM Cardiovasc Dis. - 2012.

- V. 1, № 3. - P. cvd.2012.012010

125. McManus D. D. Thirty-year (1975 to 2005) trends in the incidence rates, clinical features, treatment practices, and short-term outcomes of patients <55 years of age hospitalized with an initial acute myocardial infarction /McManus D. D., Piacentine S. M., Lessard D., Gore J. M., Yarzebski J., Spencer F. A., Goldberg R. J.// Am J Cardiol. - 2011. - V. 108, № 4. - P. 477-482.

126. Logue J. Obesity is associated with fatal coronary heart disease independently of traditional risk factors and deprivation /Logue J., Murray H. M., Welsh P., Shepherd J., Packard C., Macfarlane P., Cobbe S., Ford I., Sattar N.// Heart. - 2011. - V. 97, № 7. - P. 564-568.

127. Sandkamp M. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for myocardial infarction at a young age /Sandkamp M., Funke H., Schulte H., Köhler E., Assmann G.// Clin Chem. - 1990. - V. 36, № 1. - P. 20-23.

128. Тюрина А.В. Связь различных показателей липидного спектра с ранним развитием ишемической болезни сердца у мужчин / Тюрина, А. В., Афанасьева, О. И., Клесарева, Е. А., Тмоян, Н. А., Разова, О. А., Ежов, М. В., Покровский, С. Н. // Российский кардиологический журнал.. - 2022. - Т. 27, № 6. - С. 56-63.

129. Tyurina A., Afanasieva O., Klesareva E., Ezhov M., Pokrovsky S. J. A. Lipoprotein (A) and the age of manifestation of coronary heart disease /Tyurina A., Afanasieva O., Klesareva E., Ezhov M., Pokrovsky S. J. A.// Atherosclerosis. - 2023. - V. 379.

- P. S18-S19.

130. Bostom A. G. Elevated plasma lipoprotein(a) and coronary heart disease in men aged 55 years and younger. A prospective study /Bostom A. G., Cupples L. A., Jenner J. L., Ordovas J. M., Seman L. J., Wilson P. W., Schaefer E. J., Castelli W. P.// Jama.

- 1996. - V. 276, № 7. - P. 544-8.

131. Yeang C. Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein Cholesterol /Yeang C., Karwatowska-Prokopczuk E., Su F., Dinh B., Xia S., Witztum J. L., Tsimikas S.// J Am Coll Cardiol. - 2022. - V. 79, № 11. - P. 1035-1046.

132. Nakahashi T. Paradoxical impact of decreased low-density lipoprotein cholesterol level at baseline on the long-term prognosis in patients with acute coronary syndrome /Nakahashi T., Tada H., Sakata K., Yakuta Y., Tanaka Y., Nomura A., Gamou T., Terai H., Horita Y., Ikeda M., Namura M., Takamura M., Hayashi K., Yamagishi M., Kawashiri M. A.// Heart Vessels. - 2018. - V. 33, № 7. - P. 695705.

133. Navarese E. P. Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering: A Systematic Review and Meta-analysis /Navarese E. P., Robinson J. G., Kowalewski M., Kolodziejczak M., Andreotti F., Bliden K., Tantry U., Kubica J., Raggi P., Gurbel P. A.// Jama. - 2018.

- V. 319, № 15. - P. 1566-1579.

134. Afanasieva O. I. Low Molecular Weight Apolipoprotein(a) Phenotype Rather Than Lipoprotein(a) Is Associated With Coronary Atherosclerosis and Myocardial Infarction /Afanasieva O. I., Ezhov M. V., Tmoyan N. A., Razova O. A., Afanasieva M. I., Matchin Y. G., Pokrovsky S. N.// Front Cardiovasc Med. - 2022. - V. 9. - P. 843602.

135. Ezhov M. V. Lipoprotein(a) level and apolipoprotein(a) phenotype as predictors of long-term cardiovascular outcomes after coronary artery bypass grafting /Ezhov M. V., Safarova M. S., Afanasieva O. I., Kukharchuk V. V., Pokrovsky S. N.// Atherosclerosis. - 2014. - V. 235, № 2. - P. 477-482.

136. Dieplinger B. Increased serum lipoprotein(a) concentrations and low molecular weight phenotypes of apolipoprotein(a) are associated with symptomatic peripheral arterial disease /Dieplinger B., Lingenhel A., Baumgartner N., Poelz W., Dieplinger H., Haltmayer M., Kronenberg F., Mueller T.// Clin Chem. - 2007. - V. 53, № 7. -P. 1298-1305.

137. Hoogeveen R. C. Residual Cardiovascular Risk at Low LDL: Remnants, Lipoprotein(a), and Inflammation /Hoogeveen R. C., Ballantyne C. M.// Clin Chem.

- 2021. - V. 67, № 1. - P. 143-153.

138. O'Donoghue M. L. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk /O'Donoghue M. L., Fazio S., Giugliano R. P., Stroes E. S. G., Kanevsky E., Gouni-

Berthold I., Im K., Lira Pineda A., Wasserman S. M., Ceska R., Ezhov M. V., Jukema J. W., Jensen H. K., Tokgözoglu S. L., Mach F., Huber K., Sever P. S., Keech A. C., Pedersen T. R., Sabatine M. S.// Circulation. - 2019. - V. 139, № 12.

- P. 1483-1492.

139. Wang Z. Prognostic value of lipoprotein (a) level in patients with coronary artery disease: a meta-analysis /Wang Z., Zhai X., Xue M., Cheng W., Hu H.// Lipids Health Dis. - 2019. - V. 18, № 1. - P. 150-156.

140. Wiggins B. S. Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association /Wiggins B. S., Saseen J. J., Page R. L., 2nd, Reed B. N., Sneed K., Kostis J. B., Lanfear D., Virani S., Morris P. B.// Circulation. - 2016. - V. 134, № 21. - P. e468-e495.

141. Cannon C. P. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes /Cannon C. P., Braunwald E., McCabe C. H., Rader D. J., Rouleau J. L., Belder R., Joyal S. V., Hill K. A., Pfeffer M. A., Skene A. M.// N Engl J Med. - 2004. - V. 350, № 15. - P. 1495-1504.

142. Ferraro R. A. Contemporary Management of Dyslipidemia /Ferraro R. A., Leucker T., Martin S. S., Banach M., Jones S. R., Toth P. P.// Drugs. - 2022. - V. 82, № 5.

- P. 559-576.

143. Kraler S. Soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 predicts premature death in acute coronary syndromes /Kraler S., Wenzl F. A., Georgiopoulos G., Obeid S., Liberale L., von Eckardstein A., Muller O., Mach F., Räber L., Losdat S., Schmiady M. O., Stellos K., Stamatelopoulos K., Camici G. G., Srdic A., Paneni F., Akhmedov A., Lüscher T. F.// European Heart Journal. - 2022.

- V. 43, № 19. - P. 1849-1860.

144. Mohammed H. S. E. Lectin-Like OLR1 3'UTR Rs1050286 Gene Polymorphism and Plasma Oxidized-LDL in Coronary Artery Disease and Their Relation to Cardiovascular Risk and Outcomes /Mohammed H. S. E., Kamal M. M., ElBadre H.

M., Hosni A., Elfadl A. A., Mostafa M. A., El-Mahdy R. I.// Rep Biochem Mol Biol.

- 2022. - V. 10, № 4. - P. 537-553.

145. Matsuo Y. Circulating malondialdehyde-modified low-density lipoprotein levels are associated with the presence of thin-cap fibroatheromas determined by optical coherence tomography in coronary artery disease /Matsuo Y., Kubo T., Okumoto Y., Ishibashi K., Komukai K., Tanimoto T., Ino Y., Kitabata H., Hirata K., Imanishi T., Akagi H., Akasaka T.// Eur Heart J Cardiovasc Imaging. - 2013. - V. 14, № 1.

- P. 43-50.

146. Bittner V. Lp (a) and cardiovascular outcomes: an analysis from the ODYSSEY OUTCOMES trial /Bittner V., Szarek M., Aylward P. E., Bhatt D. L., Diaz R., Fras Z., Goodman S., Hanotin C., Harrington R., Jukema J.// Atherosclerosis Supplements. - 2018. - V. 32. - P. 24-25.

147. Zhang Y. Non-HDL-C is a Better Predictor for the Severity of Coronary Atherosclerosis Compared with LDL-C /Zhang Y., Wu N. Q., Li S., Zhu C. G., Guo Y. L., Qing P., Gao Y., Li X. L., Liu G., Dong Q., Li J. J.// Heart Lung Circ. - 2016.

- V. 25, № 10. - P. 975-81.

148. Johannesen C. D. Apolipoprotein B and Non-HDL Cholesterol Better Reflect Residual Risk Than LDL Cholesterol in Statin-Treated Patients /Johannesen C. D., Mortensen M. B., Langsted A., Nordestgaard B. G.// J Am Coll Cardiol. - 2021. -V. 77, № 11. - P. 1439-1450.

149. Boekholdt S. M. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis /Boekholdt S. M., Arsenault B. J., Mora S., Pedersen T. R., LaRosa J. C., Nestel P. J., Simes R. J., Durrington P., Hitman G. A., Welch K. M., DeMicco D. A., Zwinderman A. H., Clearfield M. B., Downs J. R., Tonkin A. M., Colhoun H. M., Gotto A. M., Jr., Ridker P. M., Kastelein J. J.// Jama. - 2012.

- V. 307, № 12. - P. 1302-1309.

150. Pant S. Inflammation and atherosclerosis--revisited /Pant S., Deshmukh A., Gurumurthy G. S., Pothineni N. V., Watts T. E., Romeo F., Mehta J. L.// J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2014. - V. 19, № 2. - P. 170-178.

151. Dragu R. Predictive value of white blood cell subtypes for long-term outcome following myocardial infarction /Dragu R., Huri S., Zukermann R., Suleiman M., Mutlak D., Agmon Y., Kapeliovich M., Beyar R., Markiewicz W., Hammerman H., Aronson D.// Atherosclerosis. - 2008. - V. 196, № 1. - P. 405-412.

152. Berg K. E. Elevated CD14++CD16- monocytes predict cardiovascular events /Berg K. E., Ljungcrantz I., Andersson L., Bryngelsson C., Hedblad B., Fredrikson G. N., Nilsson J., Bjorkbacka H.// Circ Cardiovasc Genet. - 2012. - V. 5, № 1. - P. 122131.

153. Papa A. Predictive value of elevated neutrophil-lymphocyte ratio on cardiac mortality in patients with stable coronary artery disease /Papa A., Emdin M., Passino C., Michelassi C., Battaglia D., Cocci F.// Clin Chim Acta. - 2008. - V. 395, № 1 -2. - P. 27-31.

154. Rodrigues S. F., Granger D. N. Leukocyte-mediated tissue injury in ischemic stroke /Rodrigues S. F., Granger D. N.// Curr Med Chem. - 2014. - V. 21, № 19. - P. 21302137.

155. Si Y. Association of lymphocyte-to-monocyte ratio with total coronary plaque burden in patients with coronary artery disease /Si Y., Liu J., Shan W., Zhang Y., Han C., Wang R., Sun L.// Coron Artery Dis. - 2020. - V. 31, № 7. - P. 650-655.

156. Gong S. Association of lymphocyte to monocyte ratio with severity of coronary artery disease /Gong S., Gao X., Xu F., Shang Z., Li S., Chen W., Yang J., Li J.// Medicine (Baltimore). - 2018. - V. 97, № 43. - P. e12813.

157. Ridker P. M. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease /Ridker P. M., Everett B. M., Thuren T., MacFadyen J. G., Chang W. H., Ballantyne C., Fonseca F., Nicolau J., Koenig W., Anker S. D., Kastelein J. J. P., Cornel J. H., Pais P., Pella D., Genest J., Cifkova R., Lorenzatti A., Forster T., Kobalava Z., Vida-Simiti L., Flather M., Shimokawa H., Ogawa H., Dellborg M., Rossi P. R. F., Troquay R. P. T., Libby P., Glynn R. J.// N Engl J Med. - 2017. - V. 377, № 12. - P. 1119-1131.

158. Tardif J. C. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction /Tardif J. C., Kouz S., Waters D. D., Bertrand O. F., Diaz R., Maggioni A. P., Pinto

F. J., Ibrahim R., Gamra H., Kiwan G. S., Berry C., Lopez-Sendon J., Ostadal P., Koenig W., Angoulvant D., Grégoire J. C., Lavoie M. A., Dubé M. P., Rhainds D., Provencher M., Blondeau L., Orfanos A., L'Allier P. L., Guertin M. C., Roubille F.// N Engl J Med. - 2019. - V. 381, № 26. - P. 2497-2505.

159. Nidorf S. M. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease /Nidorf S. M., Fiolet A. T. L., Mosterd A., Eikelboom J. W., Schut A., Opstal T. S. J., The S. H. K., Xu X. F., Ireland M. A., Lenderink T., Latchem D., Hoogslag P., Jerzewski A., Nierop P., Whelan A., Hendriks R., Swart H., Schaap J., Kuijper A. F. M., van Hessen M. W. J., Saklani P., Tan I., Thompson A. G., Morton A., Judkins C., Bax W. A., Dirksen M., Alings M., Hankey G. J., Budgeon C. A., Tijssen J. G. P., Cornel J. H., Thompson P. L.// N Engl J Med. - 2020. - V. 383, № 19. - P. 1838-1847.

160. Yeang C. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a) / Yeang C., Hung M. Y., Byun Y. S., Clopton P., Yang X., Witztum J. L., Tsimikas S.// J Clin Lipidol. - 2016. - V. 10, № 3. - P. 594-603.

161. Koschinsky M. L. Oxidized phospholipid modification of lipoprotein(a): Epidemiology, biochemistry and pathophysiology /Koschinsky M. L., Boffa M. B.// Atherosclerosis. - 2022. - V. 349. - P. 92-100.

162. Boes M. Role of natural and immune IgM antibodies in immune responses /Boes M.// Molecular immunology. - 2000. - V. 37, № 18. - P. 1141-1149.

163. Piro A. Paul Ehrlich: the Nobel Prize in physiology or medicine 1908 /Piro A., Tagarelli A., Tagarelli G., Lagonia P., Quattrone A.// International reviews of immunology. - 2008. - V. 27, № 1-2. - P. 1-17.

164. Hayakawa K. Immunoglobulin-bearing B cells reconstitute and maintain the murine Ly-1 B cell lineage /Hayakawa K., Hardy R. R., Stall A. M., Herzenberg L. A., Herzenberg L. A.// European journal of immunology. - 1986. - V. 16, № 10. - P. 1313-1316.

165. Клесарева Е. А., Тюрина А. В., Афанасьева О. И. Аутоантитела класса иммуноглобулинов М против атерогенных липопротеидов и ранняя

манифестация ИБС /Клесарева Е. А., Тюрина А. В., Афанасьева О. И.// Кардиологический вестник. - 2022. - Т. 17, № 2-2. - С. 47-48.

166. Garrido-Sánchez L. A higher level of IgM anti-oxidized LDL antibodies is associated with a lower severity of coronary atherosclerosis in patients on statins /Garrido-Sánchez L., Chinchurreta P., García-Fuentes E., Mora M., Tinahones F. J.// Int J Cardiol. - 2010. - V. 145, № 2. - P. 263-264.

167. Tsimikas S. Relationship of IgG and IgM autoantibodies to oxidized low density lipoprotein with coronary artery disease and cardiovascular events /Tsimikas S., Brilakis E. S., Lennon R. J., Miller E. R., Witztum J. L., McConnell J. P., Kornman K. S., Berger P. B.// Journal of Lipid Research. - 2007. - V. 48, № 2. - P. 425-433.

168. Engelbertsen D. Low Levels of IgM Antibodies against an Advanced Glycation Endproduct-Modified Apolipoprotein B100 Peptide Predict Cardiovascular Events in Nondiabetic Subjects /Engelbertsen D., Vallejo J., Quách T. D., Fredrikson G. N., Alm R., Hedblad B., Bjorkbacka H., Rothstein T. L., Nilsson J., Bengtsson E.// J Immunol. - 2015. - V. 195, № 7. - P. 3020-3025.

169. Tsimikas S. Oxidation-specific biomarkers, prospective 15-year cardiovascular and stroke outcomes, and net reclassification of cardiovascular events /Tsimikas S., Willeit P., Willeit J., Santer P., Mayr M., Xu Q., Mayr A., Witztum J. L., Kiechl S.// J Am Coll Cardiol. - 2012. - V. 60, № 21. - P. 2218-2229.

170. Mazhar F. Intensity of and Adherence to Lipid-Lowering Therapy as Predictors of Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Coronary Heart Disease /Mazhar F., Hjemdahl P., Clase C. M., Johnell K., Jernberg T., Sjolander A., Carrero J. J.// J Am Heart Assoc. - 2022. - V. 11, № 14. - P. e025813.

171. Khunti K. Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe /Khunti K., Danese M. D., Kutikova L., Catterick D., Sorio-Vilela F., Gleeson M., Kondapally Seshasai S. R., Brownrigg J., Ray K. K.// JAMA Netw Open. - 2018. - V. 1, № 8. - P. e185554.

172. Chen Y. A modified formula for calculating low-density lipoprotein cholesterol values /Chen Y., Zhang X., Pan B., Jin X., Yao H., Chen B., Zou Y., Ge J., Chen H.// Lipids in health and disease. - 2010. - V. 9, № 1. - P. 1-5.

173. Barakett-Hamade V. Is machine learning-derived low-density lipoprotein cholesterol estimation more reliable than standard closed form equations? Insights from a laboratory database by comparison with a direct homogeneous assay /Barakett-Hamade V., Ghayad J. P., Mchantaf G., Sleilaty G.// Clinica Chimica Acta. - 2021. - V. 519. - P. 220-226.

174. Gencer B. Management of LDL-cholesterol after an acute coronary syndrome: Key comparisons of the American and European clinical guidelines to the attention of the healthcare providers /Gencer B., Giugliano R. P.// Clin Cardiol. - 2020. - V. 43, № 7. - P. 684-690.

175. Singh A. Familial hypercholesterolemia among young adults with myocardial infarction /Singh A., Gupta A., Collins B. L., Qamar A., Monda K. L., Biery D., Lopez J. A. G., de Ferranti S. D., Plutzky J., Cannon C. P.// Journal of the American College of Cardiology. - 2019. - V. 73, № 19. - P. 2439-2450.

176. Wang W. T. Lipid testing and statin dosing after acute myocardial infarction /Wang W. T., Hellkamp A., Doll J. A., Thomas L., Navar A. M., Fonarow G. C., Julien H. M., Peterson E. D., Wang T. Y.// Journal of the American Heart Association. - 2018. - V. 7, № 3. - P. e006460.

177. Nordestgaard B. G. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: consensus-based recommendations from EAS and EFLM /Nordestgaard B. G., Langlois M. R., Langsted A., Chapman M. J., Aakre K. M., Baum H., Boren J., Bruckert E., Catapano A., Cobbaert C.// Atherosclerosis. - 2020. - V. 294. - P. 46-61.

178. WHO. The Top 10 Causes of Death. World Health Organization; Geneva S. Geneva, Switzerland /WHO. The Top 10 Causes of Death. World Health Organization; Geneva S.//. - 2018.

179. Kannel W. B. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study /Kannel W. B., Dawber T. R., Kagan A., Revotskie N., Stokes J., 3rd// Ann Intern Med. - 1961. - V. 55. - P. 33-50.

180. Varvel S. Prevalence of Elevated Lp(a) Mass Levels and Patient Thresholds in 532 359 Patients in the United States /Varvel S., McConnell J. P., Tsimikas S.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - V. 36, № 11. - P. 2239-2245.

181. Афанасьева О.И. Определение концентрации липопротеида (а) в клинической практике: актуальность и нерешенные вопросы /Афанасьева О.И., Ежов М. В., Покровский С. Н.// Атеросклероз и дислипидемии. - 2021. № 2. - С. 47-56.

182. Grundy S. M. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines /Grundy S. M., Stone N. J., Bailey A. L., Beam C., Birtcher K. K., Blumenthal R. S., Braun L. T., De Ferranti S., Faiella-Tommasino J., Forman D. E.// Journal of the American College of Cardiology. - 2019. - V. 73, № 24. - P. e285-e350.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Сравнение расчетных значений ХС ЛНП при использовании формул Фридвальда, Мартина-Хопкинса и Сэмпсона

Ввиду ограничений широко используемой в клинической практике для расчета ХС ЛНП формулы Фридвальда, и наличия описанных в литературе еще двух формул, мы провели сравнительный анализ значений ХС ЛНП, полученных с использованием всех трех формул расчета.

Как систематические (А = 0,05 (0,03 - 0,06)), так и пропорциональные (В = 0,98 (0,97 - 0,98)) различия были выявлены при сравнении между собой результатов, полученных при проведении расчета методом Мартина-Хопкинса и Сэмпсона (рис. П1В). При сравнении формул Фридвальда и Мартина-Хопкинса, а также формул Фридвальда и Сэмпсона обнаружены только систематические различия (рис. П1А,Б). Все три формулы имели высокий коэффициент корреляции (рис. П1А,Б,В). Значимое отклонение от линейности выявлено только при сравнении расчётов по формулам Сэмпсона и Фридвальда, где стандартное отклонение выборки относительно среднего значения составило 0,21 (95% ДИ 0,11-до 0,41) р = 0,01 (рис П1 Б). Площадь под ЯОС-кривой, классифицирующей пациентов с ранней манифестацией ИБС в общей когорте при использовании значений ХС ЛНП, рассчитанных по уравнению Сэмпсона была выше (АиС = 0,69 (95% ДИ 0,64 - 0,75)), чем для формулы Фридвальда (АИС = 0,68 (0,62 - 0,73)), р <0,05.

12

10

§

г 2

с

I

12

10

2

га О

§

2 2

С Г

с;

а

Коэффициент корреляции Спирмена = 0,969

_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_1_

Коэффициент корреляции Спирмена = 0,983

_1_

10

12

А

ХС ЛНП, ммоль/л (Фридвальда)

12

2 4 6 8 10 12

ХС ЛНП, ммоль/л (Фридвальд)

Б

о X

10

2

г

с

I

=

8

о

Коэффициент корреляции Спирмена = 0,983

-I_I_I_I_I_,_I_I_I_I_|_

2 4 6 8 10 12

ХС ЛНП, ммоль/л (Сампсон)

В

Рисунок П1. Графики линейной регрессии Пассинга-Баблока, демонстрирующие пределы согласованности результатов, полученных при использовании различных формул расчёта концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП): формулам Фридвальда и Мартина-Хопкинса (А); Сэмпсона и Фридвальда (Б) и Мартина-Хопкинса и Сэмпсона (В).

Для оценки согласованности между тремя методами расчёта, значения ХС ЛНП разделили на 5 категорий в соответствии с клинически значимыми пороговыми значениями: <1,4 ммоль/л, 1,4 - 1,7 ммоль/л, 1,8 - 2,5 ммоль/л, 2,6 - 3,0 ммоль/л, >3,0 ммоль/л. Согласованность между категориями ХС ЛНП оказалась самой низкой при сравнении уравнений Мартина-Хопкинса и Фридвальда - 95,1%, несколько выше между уравнениями Сэмпсона и Фридвальда - 96,8%, наивысшая степень согласованности отмечена при сравнении уравнений Сэмпсона и Фридвальда - 97,3%.

При использовании формулы Мартина-Хопкинса для расчёта ХС ЛНП, 10,6% результатов были реклассифицированы в более высокую, чем при расчёте по формуле Фридвальда, категорию ХС ЛНП. Это означает, что, используя формулу Фридвальда вместо формулы Мартина-Хопкинса, мы недооцениваем уровень ХС ЛНП каждого десятого пациента.

При использовании формулы Сэмпсона для расчёта ХС ЛНП, 5,6% результатов были реклассифицированы в более высокую, чем при расчёте по формуле Фридвальда, категорию ХС ЛНП. Это означает, что, используя формулу Фридвальда вместо формулы Сэмпсона, мы недооцениваем уровень ХС ЛНП каждого двадцатого пациента (рис. П2).

^ - пациенты, реклассифнцированные в более высокую категорию ХС ЛНП

Рисунок П2 — Упущенные возможности интенсификации гиполипидемической терапии у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с ХС ЛНП <1,4 ммоль/л при расчёте по формуле Фридвальда.

Мы также провели сравнительный анализ использования различных формул при расчете ХС ЛНПкорр - корригированного по концентрации ХС входящего в состав Лп(а). При оценке связи различного уровня Лп(а) с разницей между ХС ЛНПкорр и ХС ЛНП в качестве отрезных использовались пороговые значения Лп(а) равные 30 мг/дл [14] и 50 мг/дл [180], а также 75 перцентилю Лп(а) в исследуемой когорте -75 мг/дл.

Максимальная системная ошибка от «завышенных» за счет холестерина Лп(а) значений ХС ЛНП наблюдается при концентрации Лп(а) от 75 мг/дл (рис. П3).

ю

5 8

8

Лп{а) <30 мг/дл

у = - 0,07 + 1.00 х ¿Г

■ /

■I

-

- ^

0 2 4 6 8 10

10

^ 2

О

Лп(а) от 30 до 50 мг/дл

_ У = -0,32 + 1.00 х ...............I................... .... . /

-

] у?

>

-

.¿¿г

/

0 2 4 С 8 10

ХС ЛНП, ммоль/л

ХС ЛНП, ммоль/л

10

Е 8

8

Лп(а) от 51 до 74 мг/дл

В

ХС ЛНП, ммоль/л

- у =-0,53 + 1.00 х

- /Яг

1........... ......... /¿Г

У'

0 2 4 6 £ 10

12

10

О 2

Лп(а) >75 мг/дл

У = -0,89 + 1.00 х

Ш > °в I 1 . 1

4 6 8 ХС ЛНП, ммоль/л

10

12

Рисунок П3 — Диаграмма рассеяния, показывающая корреляцию между уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и холестерином липопротеидов низкой плотности, корригированного по холестерину, входящему в состав липопротеида(а) (ХС ЛНПкорр) при различных концентрациях липопротеида(а) [Лп(а)/: А) Лп(а) <30 мг/дл, Б) Лп(а) от 30 до 49 мг/дл; В) Лп(а) от 50 до 74 мг/дл; Г) Лп(а) >75 мг/дл.

У пациентов с крайне высокой концентрацией Лп(а) эта погрешность может составлять до 99% от полученного по формуле Фридвальда ХС ЛНП (рис. П4).

ХС ЛНП = ХС ЛНПкорр + ХС Лп(а)

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

1 97 5 3 1 9 7 5 3 1 9 7 53 1 9 7 5 3 1 9 7 5 3 1 9 7 5 3 1 9 7 5 13 5 7 9 0 2 4 6 8 9 1 35 7 8 0 2 4 6 7 9 1 3 5 6 8 0 2 4 5 7 9 1 1 1 1 1 1 2 22 2 2 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5

ХС ЛНП корр ХС Лп(а)

Рисунок П4 — Доля холестерина липопротеидов низкой плотности, корригированного по холестерину, входящему в состав липопротеида(а) (ХС ЛНПкорр) от ХС ЛНП, рассчитанного по формуле Фридвальда, в зависимости от уровня Лп(а). По оси Х указано количество проанализированных значений ХС ЛНП

корр-

Подобные результаты были получены и при использовании формулы Мартина-Хопкинса для расчёта ХС ЛНП (рис. П5).

Рисунок П5 - Диаграмма рассеяния, показывающая корреляцию между уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и холестерином липопротеидов низкой плотности, корригированного по холестерину, входящему в состав липопротеида(а) (ХС ЛНПкорр при) различных концентрациях липопротеида(а) [Лп(а)] А) Лп(а) <30 мг/дл, Б) Лп(а) от 30 до 49 мг/дл; В) Лп(а) от 50 до 74 мг/дл; Г) Лп(а) >75 мг/дл.

Таким образом, видно, что систематические различия возрастают с увеличением концентрации Лп(а) и также как и в случае расчета с использованием формулы Фридвальда может составлять до 99% (рис. П6).

ХС ЛНП = ХС ЛНПкорр + ХС Лп(а) (формула Мартина-Хопкинса)

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

i-COintNO)(Df)ONt^COLn(NO)(D(OON"ÎT-OOlDtMa)(D[')ON^i-(DinNai(D

Рисунок П6 - Доля холестерина липопротеидов низкой плотности, корригированного по холестерину, входящему в состав липопротеида(а) (ХС ЛНПкорр) от ХС ЛНП, рассчитанного по формуле Мартина-Хопкинса, в зависимости от уровня Лп(а). По оси Хуказано количество проанализированных значений ХС ЛНПкот.

1. Использование уравнения Сэмпсона для расчета исходных концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности обладало диагностическим преимуществом (разница в площади под ROC кривыми 0,013, p <0,05) относительно формулы Фридвальда для выявления больных с ранней манифестацией ИБС

2. ХС ЛНПкорр с увеличением концентрации Лп(а) может составлять до 99% ХС ЛНП независимо от формулы расчёта последнего.

100% 90%

ХС ЛНП корр ХС Лп(а)

Выводы: