Оценка частоты семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) у больных с ранней манифестацией и высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Чубыкина Ульяна Валериевна

• Чубыкина Ульяна Валериевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Чубыкина Ульяна Валериевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение. Патогенность холестерина липопротеидов низкой плотности и липопротеида(а)

1.2 Семейная гиперхолестеринемия и атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания

1.3 Гиперлипопротеидемия(а) и атеросклеротические сердечнососудистые заболевания

1.4 Гиперлипопротеидемия(а) при семейной гиперхолестеринемии

1.5 Программы скрининга больных на семейную гиперхолестеринемию

1.6 Лечение семейной гиперхолестеринемии и его влияние на уровень липопротеида(а)

1.7 Заключение по литературному обзору

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования и клинический материал

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.2.3.1 Неинвазивные методы

2.2.3.2 Инвазивные методы

2.3 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Частота гиперлипопротеидемии(а) и ее связь с тяжестью клинического проявления атеросклеротического поражения

при семейной гиперхолестеринемии

3.2 Частота выявления гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) у родственников больных с потенциальной семейной гиперхолестеринемией

3.3 Наличие и выраженность атеросклероза у родственников первой степени родства

3.4 Влияние гиперлипопротеидемии(а) на постановку клинического диагноза семейной 65 гиперхолестеринемии

3.5 Семейная гиперхолестеринемия и гиперлипопротеидемия(а) у больных с развитием острого коронарного синдрома до 60 лет

3.6 Клинический случай

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка частоты семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) у больных с ранней манифестацией и высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний»

Актуальность проблемы

Российская Федерация (РФ) относится к странам с высокими показателями сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности, что во многом обусловлено недооценкой значимости наследственных нарушений липидного обмена, таких как семейная гиперхолестеринемия (СГХС) и гиперлипопротедемия(а) [гиперЛп(а)]. Учитывая дополнительный анализ исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска в некоторых регионах России), определяющего распространенность СГХС в Кемеровской и Тюменской областях как 1:125, можно предполагать, что число пациентов с СГХС в нашей стране может превышать 1 миллион человек [47]. Результаты мета-анализа ВютагеСаге указали, что медиана и средний уровень липопротеида(а) [Лп(а)] в российской популяции выше, чем в странах Европы [150]. У больных с СГХС наблюдается увеличение риска преждевременного развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в 2,5-10 раз [50]. При ранней диагностике и лечении СГХС риск ССО снижается на 80% [50]. Повышенный уровень Лп(а) является независимым фактором риска ССЗ [16, 101, 122]. Лп(а) генетически детерминирован и участвует в процессах атерогенеза, тромбогенеза и воспаления [139]. В популяции около 20% мужчин и женщин имеют уровень Лп(а) более 50 мг/дл [139], тогда как среди лиц с СГХС гиперЛп(а) определяется в 40% случаев [15]. Наличие повышенной концентрации Лп(а) в крови в сочетании с клиническим диагнозом СГХС ассоциируется с увеличением риска инфаркта миокарда более чем в 5 раз [98].

В настоящее время в мире проблемам диагностики и лечения наследственных дислипидемий уделяется большое внимание. Однако их истинная распространенность в РФ неизвестна в связи с низким уровнем настороженности в отношении пациентов с высокими показателями концентрации общего

холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП). Ещё меньшее внимание уделяется Лп(а), который связан с существенным увеличением риска развития ССО [77].

Стандартные методы определения концентрации ХС ЛНП учитывают холестерин, входящий как в ЛНП, так и в Лп(а) [156], что может приводить к гипердиагностике СГХС, основанной исключительно на уровне ХС ЛНП. В исследовании Копенгагенской популяции (Copenhagen General Population Study) было показано, что гиперЛп(а) может отвечать за четверть ранее диагностированных случаев СГХС [77].

Проведение скрининга для ранней диагностики СГХС и гиперЛп(а), выявление индексных пациентов (пробандов, первых диагностированных пациентов в семье) позволяет начать своевременное лечение и предупредить развитие ССЗ и осложнений, как у обследованных лиц, так и у их близких родственников.

В настоящее время для поиска пациентов с наследственными нарушениями липидного обмена могут применяться четыре вида скрининга [10].

1. Универсальный скрининг направлен на обследование широких слоёв населения с целью выявления новых случаев наследственных нарушений липидного обмена.

2. Оппортунистический (возможностный) скрининг основан на исследовании липидных показателей крови у взрослых и детей, обращающихся в медицинские учреждения первичного звена.

3. Таргетный (прицельный) скрининг направлен на поиск наследственной дислипидемии у взрослых с преждевременным развитием ССЗ (у мужчин моложе 55 лет и женщин - 60 лет).

4. Каскадный скрининг основывается на идентификации пробанда и родственников первой степени родства (родители, сибсы, дети) - цикл, который повторяется (каскадом) для каждого родственника с диагнозом наследственного

нарушения липидного обмена, тем самым расширяя количество лиц и потенциальных пациентов.

Каскадный скрининг наследственных дислипидемий с определением ХС ЛНП являются наиболее эффективным и экономически выгодным для выявления новых случаев СГХС. Национальная программа в Нидерландах показала, что для каждого нового диагностированного случая СГХС было сохранено 3,3 года жизни [153]. По данным регистра острого коронарного синдрома (ОКС) в Швейцарии, из 1451 пациентов моложе 60 лет у 4,8% диагностирована вероятная или определенная СГХС по диагностическим критериям голландских липидных клиник и у 47,1% - возможная [95]. Высокая частота СГХС у молодых пациентов с манифестацией ишемической болезни сердца (ИБС) в виде ОКС требует проведения эффективного лечения и идентификации членов семьи с наследственными нарушениями липидного обмена.

В РФ не проводились исследования по оценке различных видов скрининга с целью своевременной диагностики и коррекции наследственных нарушений липидного обмена. Кроме того, не учитывался уровень Лп(а) и его вклад в клиническое проявление СГХС. Исследования в данном направлении являются актуальными и направлены на решение задач по глобальному воздействию на факторы риска атеросклероза в России.

Целью данного исследования явилась оценка частоты семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) у больных с ранней манифестацией и высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

Для достижения поставленной цели нами были сформулированы следующие задачи:

1. Определить частоту гиперлипопротеидемии(а) и ее связь с тяжестью атеросклеротического поражения при потенциальной семейной гиперхолестеринемии.

2. Оценить частоту выявления гиперхолестеринемии, гиперлипопротеидемии(а) у родственников первой степени родства больных с потенциальной семейной гиперхолестеринемией.

3. Изучить наличие и выраженность атеросклероза у родственников первой степени родства больных с потенциальной семейной гиперхолестеринемией.

4. Оценить влияние концентрации липопротеида(а) на показатель уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и постановку клинического диагноза семейной гиперхолестеринемии по критериям голландских липидных клиник.

5. Определить частоту семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) у больных с развитием острого коронарного синдрома до 60 лет.

Научная новизна

В представленной работе впервые:

- продемонстрирована высокая эффективность каскадного скрининга семейной гиперхолестеринемии, посредством которого выявлено 10 новых случаев заболевания на 13 скринированных пробандов. Среди родственников индексных пациентов с семейной гиперхолестеринемией и гиперлипопротеидемией(а) концентрация липопротеида(а)>30 мг/дл выявлена у пяти лиц из семерых скринированных индексных пациентов.

- показано, что частота наследования высокого уровня липопротеида(а) у родственников индексных пациентов с семейной гиперхолестеринемией достигает 71%.

- у пациентов с семейной гиперхолестеринемией установлена связь между уровнем липопротеида(а)>30 мг/дл с многососудистым поражением коронарных артерий и стенозирующим атеросклерозом сонных артерий.

- выявлено, что коррекция уровня холестерина липопротеидов низкой плотности по уровню липопротеида(а) при постановке диагноза семейной гиперхолестеринемии по критериям голландских липидных клиник приводит к пересчету баллов в меньшее количество у 17% и реклассификации диагноза в маловероятную семейную гиперхолестеринемию у 6% больных. У пациентов с концентрацией липопротеида(а)>40 мг/дл коррекция диагноза проводится в 34% случаев.

- показано, что частота гиперлипопротеидемии(а) у пациентов с преждевременной манифестацией острого коронарного синдрома достигает 41%, потенциальной семейной гиперхолестеринемии - 18%, сочетания семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) - 13%.

- продемонстрировано, что при многососудистом поражении коронарных артерий у больных с развитием острого коронарного синдрома до 60 лет частота гиперлипопротеидемии(а) достигает 84% и концентрация липопротеида(а)>15 мг/дл ассоциирована с многососудистым поражением коронарных артерий.

Теоретическая и практическая значимость

В работе показано, что гиперлипопротеидемию(а) имеет каждый третий пациент с семейной гиперхолестеринемией и каждый второй - при сочетании семейной гиперхолестеринемии с ишемической болезнью сердца. Гиперлипопротеидемия(а) связана с ишемической болезнью сердца, многососудистым поражением коронарных и стенозирующим атеросклерозом сонных артерий у пациенов с семейной гиперхолестеринемии. Использование показателя холестерина липопротеидов низкой плотности, корригированного по холестерину входящему в состав липопротеида(а), приводит к пересчету баллов у 51% лиц и снижает вероятность постановки диагноза потенциальной семейной гиперхолестеринемии по критериям голландских липидных клиник.

Родственники индексных пациентов с семейной гиперхолестеринемией имеют низкую заинтересованность в липидном тестировании (24%).

Среди пациентов с манифестацией острого коронарного синдрома до 60 лет семейная гиперхолестеринемия встречается у каждого пятого больного, гиперлипопротеидемия(а) - у каждого второго, и сочетание семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) имеет каждый восьмой больной.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение. Патогенность холестерина липопротеидов низкой плотности и

липопротеида(а)

СГХС и повышенный уровень Лп(а) являются наследственными нарушениями липидного обмена, которые связаны с повышенным риском развития ИБС [98, 99]. Около 1,4 миллиарда человек во всем мире имеют уровень Лп(а) более 50 мг/дл [138], 30 миллионов пациентов - СГХС [12], и не менее 5 миллионов - сочетание СГХС и гиперЛп(а) [145].

СГХС характеризуется пожизненным повышением уровня ХС ЛНП и преждевременным развитием ССЗ [99]. Повышенный уровень ХС ЛНП является основным фактором риска развития ССЗ [120]. Поверхность частицы ЛНП содержит одну копию апобелка - a^B-100, который действует как лиганд для рецептора ЛНП и имеет решающее значение для печеночного клиренса ЛНП [28]. AnoB-100 также опосредует связывание частиц ЛНП с протеогликанами в пределах артериальной стенки и тем самым приводит к их удержанию и модификации in situ с последующим развитием атеросклеротических поражений [25]. Несмотря на сильную пенетрантность, у пациентов с СГХС наблюдается гетерогенность в возникновении ССЗ [14, 60, 119]. Это может быть связано с различиями в ответе на гиполипидемическую терапию или с наличием других независимых факторов риска, включая высокий уровень Лп(а).

Лп(а) является наиболее сложной и полиморфной из липопротеидных частиц. Патогномоничным для Лп(а) является наличие уникального апобелка(а) [апо(а)], который ковалентно связан одной дисульфидной связью с апоВ-100 ЛНП-подобной частицы [70]. Апо(а) кодируется геном LPA и является гидрофильным высокогликозилированным белком, синтезируемым и секретируемым печенью [73].

Согласно одному из предположений, около 40 миллионов лет назад ЬРЛ эволюционировал от гена РЬО, что может объяснить высокую степень гомологии (78-100%) апо(а) с одним из основных проферментов системы гемостаза -молекулой плазминогена [93]. По аналогии с плазминогеном, структуре апо(а) присуще наличие специфических доменов - кринглей. Однако типы кринглей и число копий в апо(а) и в плазминогене различны. В то время как плазминоген содержит пять различных крингл-структур (от К1 до КУ), апо(а) утерял К1, К11 и КШ и содержит одну копию КУ и 10 типов К1У (К1У ыо) [122]. Количество повторов одного из кринглов - К1У тип 2 (ЮУг), определено количеством соответствующих повторов в гене ЬРЛ, обусловливает вариабельность молекулярной массы апо(а) от 200 до 800 кДа и 50% вариабельности концентрации Лп(а) [46, 75]. Следствием структурного сходства между апо(а) и плазминогеном, является то, что апо(а) может конкурентно ингибировать активацию плазминогена. Таким образом, антифибринолитическая активность Лп(а) может объяснить его потенциальную роль как медиатора атеротромбогенеза [27]. Кроме того, Лп(а) усиливает окислительный стресс [127, 137], связан с эндотелиальной дисфункцией [111, 127, 151]. Также атерогенность Лп(а) может быть обусловлена наличием в его составе провоспалительных окисленных фосфолипидов, которые, по-видимому, ответственны за активацию моноцитов, адгезию к эндотелиальным клеткам и высвобождение провоспалительных цитокинов [82]. Кроме того, Лп(а) обогащен фактором активации тромбоцитов, который способствует их агрегации [30, 136]. Таким образом, в силу своих структурных особенностей Лп(а) может быть даже более атерогенным, чем ЛНП [128].

1.2. Семейная гиперхолестеринемия и атеросклеротические сердечнососудистые заболевания

СГХС является второй наиболее распространенной моногенной причиной наследственных нарушений липидного обмена после гиперЛп(а). Согласно последним оценкам, по крайней мере, один из 313 человек имеет повышенный уровень ХС ЛНП, обусловленный наличием гетерозиготной СГХС [123]. У пациентов с атеросклеротическими ССЗ СГХС встречается у 1 из 17 человек (95% ДИ, 1:12-1:24), с ИБС - у 1 из 16 (95% ДИ, 1:12-1:23) [59].

СГХС имеет аутосомно-доминантный тип наследования и обусловлена наличием патогенных мутаций в гене рецептора ЛНП (ЬОЬК), аполипопротеина В (ЛРОВ) и пропротеин конвертазы субтилизин-кексин 9 типа (РСБК9) [21]. Также встречается и редкая форма СГХС с аутосомно-рецессивным типом наследования, которая связана с мутацией в гене белка адаптера рецепторов к ЛНП (ЬОЬЯЛР!) [17]. Каждый из этих генов кодирует специфический белок, который участвует в клиренсе ХС ЛНП из кровообращения. Уровень ХС ЛНП в плазме обратно пропорционален активности рецепторов к ЛНП. Примерно 90% всех случаев СГХС связаны с мутациями в гене ЬВЬЯ [138]. Они приводят к частичной и полной потере функции рецептора к ЛНП. В зависимости от степени снижения активности рецепторов, происходит деление на 2 типа: «рецептор-негативные» (нулевые мутации) -активность рецепторов менее 2%, и «рецептор-дефектные» -активность рецепторов от 2 до 25% [137]. Мутации гена ЛРОВ выявляются менее чем в 5% случаев и приводят к нарушению связывания ХС ЛНП с рецептором ЛНП [92]. Мутации гена РСБК9 выявляются менее чем в 1% случаев и приводят к увеличению активности фермента пропротеин конвертазы субтилизин-кексин 9 типа (РСБК9), замедлению рециклинга рецепторов к ЛНП и уменьшению их количества [91].

Гетерозиготная форма СГХС обусловлена наследованием одной мутантной аллели в одном из трех генов, тогда как гомозиготная форма опосредована наследованием двух мутантных аллелей в одном из генов. Промежуточное

положение между гомо- и гетерозиготным вариантом занимают так называемые комбинированные гетерозиготные формы СГХС, которые обусловлены наследованием разных мутаций в пределах одного и того же гена (compound heterozygosity genotype), или мутантных аллелей двух из трех генов (double heterozygosity phenotype) [37]. Больные с гомозиготной СГХС имеют значительно более высокие уровни ХС ЛНП и более раннюю манифестацию ИБС, чем с гетерозиготной формой [99]. У пациентов с гетерозиготной формой СГХС концентрация ХС ЛНП варьирует от 5 до 13 ммоль/л, гомозиготной формой -превышает 13 ммоль/л [99]. В популяциях, где отсутствует эффект основателя, мутации в гене LDLR, APOB или PCSK9 могут быть выявлены менее чем у половины больных с клинически диагнозом СГХС [129]. Полигенная СГХС без идентифицированных мутаций в генах LDLR, APOB или PCSK9, обусловлена наследованием большего, чем в обычным случаях, количества распространенных однонуклеотидных полиморфизмов в генах, влияющих на концентрацию ХС ЛНП [134]. Наличие моногенной мутации повышает риск развития ИБС в 22 раза и оказывает более высокое кумулятивное воздействие ХС ЛНП на протяжении жизни, в то время как полигенный характер гиперхолестеринемии (ГХС) связан с увеличением риска развития ИБС в 6 раз [67].

Объективными знаками СГХС являются ксантомы сухожилий, ксантелазмы (в возрасте до 25 лет) и липоидная дуга роговицы (в возрасте до 45 лет) [29]. Перечисленные признаки присутствуют не у всех пациентов с СГХС, но это не исключает клинического диагноза [29].

В соответствии с рекомендациями Европейского Общества Кардиологов, настороженность в отношении СГХС должен вызвать пациент с ранним развитием ИБС (моложе 55 лет для мужчин и 60 лет для женщин), при выявлении объективных знаков СГХС и высокого уровня ХС ЛНП (более 5 ммоль/л у взрослых и 4 ммоль/л у детей), и имеющий родственников с ранним развитием ССЗ [86].

Наиболее часто используемыми клиническими инструментами для диагностики гетерозиготной СГХС являются критерии голландских липидных

клиник (Dutch Lipid Clinic Network criteria) [141] и британские критерии Саймона Брума [119]. Диагностические критерии учитывают ряд переменных, таких как генетический анализ, концентрацию ХС ЛНП, внешние проявления СГХС (ксантомы и липоидная дуга роговицы), персональный и семейный анамнез ранних ССЗ и наличие ГХС у родственников. В зависимости от наличия тех или иных признаков, в критериях голландских липидных клиник полученные баллы суммируют и верифицируют диагноз определенной, вероятной или возможной гетерозиготной СГХС. Критерии Саймона Брума верифицируют диагноз определенной или вероятной гетерозиготной СГХС по совокупности указанных признаков. Для диагностики гомозиготной СГХС используюи критерии, предложенные Европейским Обществом Кардиологов [37]. Диагнозу гомозиготной СГХС соответствует наличие одного из нижеперечисленных признаков: 1) генетически подтвержденная мутация двух аллелей гена LDLR, APOB, PCSK9 или LDLRAP1; 2) уровень ХС ЛНП до лечения>13 ммоль/л или на фоне лечения>8 ммоль/л, 3) появление кожных или сухожильных ксантом в возрасте до 10 лет и повышенный уровень ХС ЛНП у обоих родителей [37].

Пациенты с СГХС относятся к группе высокого и очень высокого риска развития ССЗ как в России, так и во всем мире [3, 86]. Предполагаемый риск преждевременного ССЗ у пациентов с СГХС в 20 раз выше, чем в популяции [57], а развитие в течение жизни ССО в 3,9 раза более вероятно, чем у пациентов с аналогичными факторами риска, но без СГХС [144]. Несмотря на накопленные знания и достижения в диагностике и лечении, распространенность СГХС неизвестна в 90% стран мира [23].

У пациентов с СГХС повышение уровня ХС ЛНП наблюдается с детства [99], и уже во втором десятилетие жизни обнаруживается утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий [56, 152]. В дополнение к генетически обусловленному повышению концентрации ХС ЛНП, три четверти пациентов с СГХС в течение жизни приобретают другие факторы риска атеросклероза, такие как курение и ожирение, что еще более увеличивает риск атеросклеротических ССЗ [20]. Риск развития ИБС у мужчин с СГХС в возрасте 50 лет достигает 50% и

30% у женщин 60 лет [125]. В исследовании, которое включило 2554644 человек из средиземноморской популяции, пациенты с СГХС (n=14699) имели в 3,5 раза более высокую распространенность ИБС, чем в общей популяции, а у лиц 35-59 лет (средний возраст 50 лет) распространенность ИБС возросла в 4,5 раза [158]. Среди пациентов моложе 55 лет ИБС диагностирована у 31% больных, и этот показатель возрос до 63% у лиц моложе 65 лет [158]. В проведенном во Франции исследовании [123], включившем 179 пациентов с генетически подтвержденным диагнозом СГХС и 147 человек без идентифицированных мутаций, средний возраст манифестации ИБС для пациентов с выявленными мутациями СГХС составил 48 лет, в сравнении с 56 годами у пациентов без диагностированных мутаций (р<0,03). Наличие мутаций СГХС ассоциировалось с преждевременной ИБС с отношением шансов (ОШ) 3,0 при 95% ДИ от 1,38 до 6,55 (р<0,01) [123]. По данным российского популяционного исследования ЭССЕ-РФ, 40% пациентов с диагнозом определенной/вероятной СГХС имели ИБС в возрасте от 25 до 64 лет [48]. В 2019 году опубликован мета-анализ, объединивший данные 22 исследований (n=31436), согласно которому общая распространенность СГХС у пациентов с ОКС составила 4,7% (95% ДИ: 3,0-7,3%) [72]. Распространенность СГХС была сопоставима по критериям, основанным на ДНК-секвенировании, и критериям голландских липидных клиник: 5,0% (95% ДИ: 2,6-9,3%) и 5,5% (95% ДИ: 3,0-10,0%) соответственно. У пациентов в возрасте моложе 60 лет распространенность СГХС составила 7,3% (95% ДИ: 5,3-10,0%) и достигала 13,7% (95% ДИ: 8,2-22%) у лиц моложе 45 лет [72]. Таким образом, 1 из 21 пациента с ОКС имел СГХС, и частота увеличивалась до 1 из 7 у больных моложе 45 лет [72]. По данным федерального регистра ОКС среди 924 пациентов, госпитализированных с диагнозом ОКС, частота потенциальной СГХС в России составила 10% (n=95) [2].

В регистре SAFEHEART (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study), который является одним из наиболее крупных регистров по СГХС и включает пациентов из всей Испании, оценена распространенность атеросклеротических ССЗ во всех сосудистых бассейнах [107]. Исследование

включило 4132 человека, среди которых 2752 пациентов имели генетически подтвержденный диагноз СГХС (средний возраст 44 года, 46% мужчины) и 1380 их родственников без СГХС (средний возраст 40 лет, 47% мужчины). Атеросклеротические ССЗ присутствовали у 358 (13%) пациентов с СГХС и 47 (5%) их родственников (р<0,001). Преждевременные атеросклеротические ССЗ были более распространены у пациентов с СГХС, чем у их родственников без СГХС (10% и 2% соответственно, р<0,001). Больные с СГХС чаще их родственников имели ИБС (11,8 против 3,6%, соответственно, р<0,001), атеросклеротические заболевания периферических артерий (1,4 против 0,2%, соответственно, р<0,001), но никаких существенных различий в отношении атеросклеротических цереброваскулярных заболеваний (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА)) не обнаружено (1,8 и 1,5%, соответственно, р=0,3) [107]. В Италии проведено исследование, которое включило 154 пациента с СГХС без атеросклеротических ССЗ [90]. Им были выполнены мультиспиральная компьютерная томография на скрининг коронарного кальция и дуплексное сканирование сонных и бедренных артерий. Признаки атеросклеротического поражения (кальциевый индекс>0, наличие атеросклеротических бляшек в сонных и бедренных артериях) были выявлены у 62% человек в коронарных артериях, 55% в сонных и 56% в бедренных артериях. У женщин чаще встречался атеросклероз бедренных и сонных артерий, тогда как у мужчин - бедренных и коронарных [90]. В исследовании, включившем пациентов из Великобритании и Нидерландов, изучена распространенность атеросклеротического поражения в разных сосудистых бассейнах у пациентов с моно- и полигенной СГХС [131]. Измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий проведено 86 пациентам (56 человек с моногенной и 30 с полигенной СГХС; возраст от 30 до 70 лет) и определение коронарного кальция 166 пациентам (124 с моногенной и 42 с полигенной СГХС; возраст 40-70 лет). После поправки на возраст и пол среднее значение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии и величина кальциевого индекса были значимо выше у пациентов с моногенной СГХС, чем с полигенной: средняя толщина комплекса

интима-медиа сонной артерии 0,74 мм (95% ДИ: 0,7-0,79) для моногенной СГХС и 0,66 мм (95% ДИ: 0,61-0,72) для полигенной; средняя величина кальциевого индекса 24,4 (95% ДИ: 24,5 14,4-41,8) и 2,65 (95% ДИ: 0,94-7,44), соответственно [131]. Недавно опубликовано крупное ретроспективное исследование с участием 14097 пациентов с СГХС из Великобритании (средний возраст 42,5±11,7 года, 53% женщины) [84]. Период наблюдения составил 13,8 лет. Риск ИБС, инсульта/ТИА и заболеваний периферических артерий был выше у больных с СГХС, по сравнению с пациентами без СГХС: ИБС (относительный риск (ОР) 10,63, 95% ДИ: 9,82-11,49), инсульт/ ТИА (ОР 6,74, 95% ДИ: 5,84-7,77), заболевания периферических артерий (ОР 7,17, 95% ДИ: 6,08-8,46). Общая распространенность сочетания атеросклеротических ССЗ (включая ИБС, инсульт/ТИА и заболевания периферических артерий) составила 31,7% у пациентов с СГХС по сравнению с 4,1% у лиц без СГХС [84]. Однако по данным мета-анализа, включившего 179835 пациентов, СГХС была ассоциирована с атеросклеротическими заболеваниями периферических артерий (ОШ 3,59, 95% ДИ: 1,30-9,89), но не с ишемическим инсультом (ОШ 0,76, 95% ДИ: 0,37-1,58). Однако, уровень ХС ЛНП>4,9 ммоль/л ассоциировался с ишемическим инсультом с ОШ 1,42 (95% ДИ: 1,06-1,89) [13].

1.3. Гиперлипопротеидемия(а) и атеросклеротические сердечно-сосудистые

заболевания

В популяции 35% пациентов имеют уровень Лп(а)>30 мг/дл, 20% - более 60 мг/дл и 1% более 180 мг/дл [139]. В 2019 году Европейское Общество Кардиологов представило рекомендации по диагностике и лечению дислипидемий, где приравнивает пациентов с уровнем Лп(а)>180 мг/дл к пациентам с гетерозиготной СГХС по риску развития атеросклеротических ССЗ [86]. Кроме того, рекомендовано измерение Лп(а) по меньшей мере один раз в жизни у каждого человека с целью выявления пациентов с очень высоким уровнем Лп(а) (>180 мг/дл) [86]. В настоящее время нет согласованного мнения о

пороговом уровне Лп(а) в стратификации риска ССЗ. Согласно рекомендациям Европейского Общество по атеросклерозу гиперЛп(а) соответвует уровень 50 мг/дл и выше, в то время как в России, Китае, Соединенных Штатах Америки и Канаде - 30 мг/дл и более [3, 139].

Лп(а) является фактором резидуального риска у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, которые получают статины и достигли концентрации ХС ЛНП <1,8 ммоль/л [68, 159]. По данным мета-анализа [155], включившего 29069 пациентов (из них 14536 (50%) принимали статины), выявлено, что повышеный уровень Лп(а) независимо ассоциировался с фатальными или нефатальными осложениями ИБС, ишемического инсульта или реваскуляризации в течение 3 лет наблюдения. Терапия статинами приводила к снижению уровня ХС ЛНП в среднем на 39%, но без значимого изменения концентрации Лп(а). Выявлена линейная ассоцииация исходного уровня Лп(а) и на фоне статинов с риском развития ССЗ: ОР 1,04 (95% ДИ: 0,91-1,18) для 15<Лп(а)<30 мг/дл, 1,11 (95% ДИ: 1,00-1,22) для 30<Лп(а)<50 мг/дл, 1,31 (95% ДИ: 1,08-1,58) для Лп(а)>50 мг/дл; соответствующий ОР для Лп(а) на терапии статинами составил 0,94 (95% ДИ: 0,81-1,10), 1,06 (95% ДИ: 0,94-1,21) и 1,43 (95% ДИ: 1,151,76), в сравнении с пациентами с уровнем Лп(а)<15 мг/дл. Таким образом, у пациентов с уровнем Лп(а)>50 мг/дл как на терапии статинами, так и без терапии, увеличивался риск ССЗ на 43% и 31% соответственно, по сравнению с пациентами с уровнем Лп(а) менее 15 мг/дл [155]. В проспективном китайском исследовании, включившем 1602 пациента с ИБС и получавших оптимальное медикаментозное лечение, установлена прямая связь уровня Лп(а) с тяжестью ИБС [38]. В течение 39,6 месяцев у 166 (10,4%) больных развились такие осложения как смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда, ишемический инсульт и реваскуляризация миокарда. Наблюдалась достоверная разница в развитии ССО между группами, разделенными по квартилям уровня Лп(а). При увеличении концентрации Лп(а) на величину стандартного отклонения риск ССО увеличивался в 1,29 раз (95% ДИ: 1,09-1,53, р=0,003) независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чубыкина Ульяна Валериевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида(а) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1995. - T. 120. - № 10. - С. 398-401.

2. Ежов М.В., Близнюк С.А., Сагайдак О.В., Выгодин В.А., Чубыкина У.В., Колмакова Т.Е., Ощепкова Е.В. Возможность выявления семейной гиперхолестеринемии при остром коронарном синдроме (по данным Федерального регистра острого коронарного синдрома) // Кардиологический вестник. - 2019. - Т. 14. №4. - С. 48-52.

3. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Арабидзе Г.Г., Бубнова М.Г., Балахонова Т.В., Гуревич В.С., Качковский М.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Малышев П.П., Покровский С.Н., Соколов А.А., Сумароков А.Б., Горнякова Н.Б., Обрезан А.Г., Шапошник И.И. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. -2020. - Т. 1, №38. - С. 7-42.

4. Покровский С.Н., Адамова И.Ю., Афанасьева О.И., Алтынова Е.В., Кузнецова Ю.В., Кипор С.Г., Коновалов Г.А., Кухарчук В.В. Сорбционные технологии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиологический вестник. - 2006. - Т. 1. - С. 47-50.

5. Староверов И.И., Шахнович Р.М., Гиляров М.Ю., Комаров А.Л., Константинова Е.В., Панченко Е.П., Явелов И.С. "Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST)" // Евразийский кардиологический журнал. -2020. - T. 1 - C. 4-77.

6. Тмоян Н.А., Афанасьева О.И., Клесарева Е.А., Афанасьева М.И., Разова О.А., Ежов М.В., Покровский С. Н. Связь липопротеида(а), фенотипов

апобелка(а) и аутоантител против липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Кардиология. - 2018. - Т. 58, №12. - С. 45-51.

7. Тмоян Н.А., Афанасьева О.И., Ежов М.В., Клесарева Е.А., Афанасьева М.И., Разова О.А., Балахонова Т.В., Покровский С.Н. Липопротеид(а), полиморфизм апобелка(а) и аутоантитела против липопротеида(а) при стенозирующем атеросклерозе сонных артерий // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 12. - С. 20-27.

8. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В., Карпов Ю.А., Архипов М.В., Барбараш О.Л., Галявич А.С., Гринштейн Ю.И., Ерегин С.Я., Карпов Р.С., Кисляк О.А., Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Кухарчук В.В., Литвин А.Ю., Мартынов А.И., Медведева И.А., Милягин В.А., Небиеридзе Д.В., Невзорова В.А., Огарков М.Ю., Остроумова О.Д., Перепеч Н.Б., Петричко Т.А., Подзолков В.И., Рогоза А.Н., Скибицкий В.В., Терещенко С.В., Ткачева О.Н., Трубачева И.А., Туев А.В., Тюрина Т.В., Фомин В.В., Чихладзе Н.М., Чукаева И.И., Шалаев С.В., Шестакова М.В., Шлык С.В., Шапошник И. И., Якушин С.С. Клинические рекомендации диагностика и лечение артериальной гипертонии // Кардиологический вестник. - 2015. - Т. 10, № 1. - С. 3-30.

9. Чубыкина У.В., Афанасьева О.И., Хачатрян Н.Т., Кукава Н.Г., Васильев В.П., Ежов М.В. Выраженная гиперлипопротеидемия(а) как фактор быстропрогрессирующей ИБС у молодой женщины с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, №5. - С. 72-73.

10. Чубыкина У.В., Афанасьева О.И., Тмоян Н.А., Ежов М.В. Программы наблюдения и скрининга больных с семейной гиперхолестеринемией // Атеросклероз и дислипидемии. - 2020. - Т. 2, №39. - С. 43-49.

11. Ademi Z., Watts G.F., Pang J., Sijbrands E.J.G., van Bockxmeer F.M., O'Leary P., Geelhoed E., Liew D. Cascade screening based on genetic testing is

costeffective: evidence for the implementation of models of care for familial hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2014 - Vol. 8, №4. - P. 390-400.

12. Akioyamen L.E., Genest J., Shan S.D., Reel R.L., Albaum J.M., Chu A., Tu J.V. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7. - P. e016461.

13. Akioyamen L.E., Tu J.V., Genest J., Ko D.T., Coutin A.J.S., Shan S.D., Chu A. Risk of ischemic stroke and peripheral arterial disease in heterozygous familial hypercholesterolemia: a meta-analysis // Angiology. - 2019. - Vol. 70, №8. - P. 726736.

14. Alonso R., Castillo S., Civeira F., Puzo J., Cruz J., Pocoví M., Mata P. Heterozygous familial hypercholesterolemia in Spain. Description of 819 non-related cases // Med Clin (Barc). - 2002. - Vol. 118. - P. 487-492.

15. Alonso R., Andres E., Mata N., Fuentes-Jiménez F., Badimón L., López-Miranda J., Padró T., Muñiz O., Díaz-Díaz J.L., Mauri M., Ordovás J.M., Mata P. Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: An important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63, №19. - P. 1982-1989.

16. Alonso R., Mata P., Muñiz O., Fuentes-Jimenez F., Díaz J.L., Zambón D., Tomás M., Martin C., Moyon T., Croyal M., Thedrez A., Lambert G. PCSK9 and lipoprotein(a) levels are two predictors of coronary artery calcification in asymptomatic patients with familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 254. - P. 249-253.

17. Austin M.A., Hutter C.M., Zimmern R.L. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review // Am J Epidemiol. - 2004. - Vol. 160. - P. 407-420.

18. Bennet A., DiAngelantonio E., Erqou S., Eiriksdottir G., Sigurdsson G., Woodward M., Rumley A., Lowe G.D.O., Danesh J., Gudnason V. Lipoprotein(a)

levels and risk of future coronary heart disease: large-scale prospective data // Arch Intern Med. - 2008. - Vol. 168. - P.598-608.

19. Bell D.A., Pang J., Burrows S., O'Leary P., Burnett J.R., Watts G.F. Effectiveness of genetic cascade screening for familial hypercholesterolaemia using a centrally co-ordinated clinical service: An Australian experience // Atherosclerosis -2015. - Vol. 239, №1. - P. 93-100.

20. Beliard S., Millier A., Carreau V., Moulin P., Fredenrich A., Farnier M., Luc G., Rosenbaum D., Toumi M., Bruckert E., French FH Registry group. The very high cardiovascular risk in heterozygous familial hypercholesterolemia: Analysis of 734 French patients // J Clin Lipidol. - 2016. - Vol. 10. - P. 1129-1136.

21. Benn M., Watts G.F., Tybj^rg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217 // Eur Heart J.

- 2016. - Vol. 37. - P. 1384-1394.

22. Besseling J., Hovingh G.K., Huijgen R., Kastelein J., Hutten B. Statins in familial hypercholesterolemia: consequences for coronary artery disease and all-cause mortality // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 68. - P. 252-260.

23. Behesht S., Madse C., Varbo A., Nordestgaard B. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects // J Am Coll Cardiol. - 2020. - Vol. 75, №20. - P. 2553-2566.

24. Bos S., Duvekot M.H.C., Touw-Blommesteijn A.C., Verhoeven A.J.M., Mulder M.T., Watts G.F., Sijbrands E.J.G., van Lennep J.E. Lipoprotein (a) levels are not associated with carotid plaques and carotid intima media thickness in statin-treated patients with familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 242, №1.

- P. 226-229.

25. Boren J., Williams K.J. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph simplicity // Curr Opin Lipidol. - 2016. - Vol. 27. - P. 473-483.

26. Boffa M.B., Koschinsky M.L. Lipoprotein (a): truly a direct prothrombotic factor in cardiovascular disease? // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - P. 745-757.

27. Boffa M.B., Koschinsky M.L. Oxidized phospholipids as a unifying theory for lipoprotein(a) and cardiovascular disease // Nat Rev Cardiol. - 2019. - Vol. 16. - P. 305-318.

28. Brown M.S., Kovanen P.T., Goldstein J.L. Regulation of plasma cholesterol by lipoprotein receptors // Science. - 1981. - Vol. 212. - P. 628-635.

29. Bouhairie V.E, Goldberg AC. Familial hypercholesterolemia // Cardiol. Clin. - 2015. - Vol. 33. - P. 169-179.

30. Bucci M., Tana C., Giamberardino M.A., Cipollone F. Lp(a) and cardiovascular risk: investigating the hidden side of the moon // Nutr Metab Cardiovasc Dis. -2016. - Vol. 26. - P. 980-986.

31. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Theroux P., Darius H., Lewis B.S., Ophuis T.O., Jukema J.W., De Ferrari G.M., Ruzyllo W., De Lucca P., Im K., Bohula E.A., Reist C., Wiviott S.D., Tershakovec A.M., Musliner T.A., Braunwald E., Califf R.M.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes // The New England journal of medicine. - 2015. - Vol. 372, №25. - P. 2387-2397.

32. Choudhury L, Marsh JD. Myocardial infarction in young patients // Am J Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 254-261.

33. Chan D.C., Pang J., Hooper A.J., Burnett J.R., Bell D.A., Bates T.R., van Bockxmeer F.M., Watts G.F. Elevated lipoprotein(a), hypertension and renal insufficiency as predictors of coronary artery disease in patients with genetically confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 201. - P. 633-638.

34. Chan D.C., Pang J., Hooper A.J., Bell D.A., Burnett J.R., Watts G.F. Effect of Lipoprotein(a) on the Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia: Does It Make a Difference in the Clinic? // Clin Chem. - 2019. - Vol. 65, №10. - P. 1258-1266.

35. Chieng D., Pang J., Ellis K.L., Hillis G.S., Watts G.F., Schultz C.J. Elevated lipoprotein(a) and low-density lipoprotein cholesterol as predictors of the severity and complexity of angiographic lesions in patients with premature coronary artery disease // J Clin Lipidol. - 2018. - Vol. 12, №4. - P. 1019-1026.

36. Cuchel M., Meagher E.A., Du Toit Theron H., Blom D.J., Marais A.D., Hegele R.A., Averna M.R., Sirtori C.R., Shah P.K., Gaudet D., Stefanutti C., Vigna G.B., Du Plessis A.M.E., Propert K.J., Sasiela W.J., Bloedon L.T., Rader D.J., Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators. Phase 3 HoFH lomitapide study investigators. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 40-46.

37. Cuchel M., Bruckert E., Ginsberg H.N., Raal F.J., Santos R.D., Hegele R.A., Kuivenhoven J.A., Nordestgaard B.G., Descamps O.S., Steinhagen-Thiessen E., Tybj^rg-Hansen A., Watts G.F., Averna M., Boileau C., Boren J., Catapano A.L., Defesche J.C., Hovingh G.K., Humphries S.E., Kovanen P.T., Masana L., Pajukanta P., Parhofer K.G., Ray K.K., Stalenhoef A.F., Stroes E., Taskinen M.R., Wiegman A., Wiklund O., Chapman M.J. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35, №32. - P. 2146-2157.

38. Dai W., Long J., Cheng Y., Chen Y., Zhao S. Elevated plasma lipoprotein(a) levels were associated with increased risk of cardiovascular events in Chinese patients with stable coronary artery disease // Sci Rep. - 2018. - Vo. 8. - P. 7726.

39. Dahlen G.H. Incidence of Lp(a) among populations. In: Scanu A.M., editor. Lipoprotein(a) // New York: Academic Press. - 1990. - P. 151-173.

40. De Backer G., Besseling J., Chapman J., Hovingh G.K., Kastelein J.J., Kotseva K., Ray K., Reiner Z., Wood D., De Bacquer D.; EUROASPIRE Investigators. Prevalence and management of familial hypercholesterolemia in coronary patients: an analysis of EUROASPIRE IV, a study of the European Society of Cardiology // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 241, № 1. - P. 169-175.

41. De Goma E.M., Ahmad Z.S., O'Brien E.C., Kindt I., Shrader P., Newman C.B., Pokharel Y., Baum S.J., Hemphill L.C., Hudgins L.C., Ahmed C.D., Gidding S.S., Duffy D., Neal W., Wilemon K., Roe M.T., Rader D.J., Ballantyne C.M., Linton M.F., Duell P.B., Shapiro M.D., Moriarty P.M., Knowles J.W. Treatment gaps in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia in the United States: data from the CASCADE- familial hypercholesterolemia registry // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2016. -Vol. 9. - P. 240-249.

42. De Mott K., Nherera L., Shaw E.J., Minhas R., Humphries S.E., Kathoria M., Ritchie G., Nunes V., Davies D., Lee P., McDowell I., Neil A., Qureshi N., Rowlands P., Seed M., Stracey H., Thorogood M., Watson M. Clincial Guidelines and Evidence Review for Familial Hypercholesterolemia: The Identification and Management of Adults and Children with Familial Hypercholesterolemia. London, England: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners. - 2008.

43. Ellis K.L., Pang J., Chieng D., Bell D.A., Burnett J.R., Schultz C.J., Hillis G.S., Watts G.F. Elevated lipoprotein(a) and familial hypercholesterolemia in the coronary care unit: Between Scylla and Charybdis // Clin Cardiol. - 2018. - Vol. 41, №3. - P. 378-384.

44. Ellis K.L., Pérez de Isla L., Alonso R., Fuentes F., Watts G.F., Mata P. Value of Measuring Lipoprotein(a) During Cascade Testing for Familial Hypercholesterolemia // J Am Coll Cardiol. - 2019. - Vol. 73, №9. - P. 1029-1039.

45. Erqou S., Kaptoge S., Perry P.L., Di Angelantonio E., Thompson A., White I.R., Marcovina S.M., Collins R., Thompson S.G., Danesh J. Lipoprotein(a)

concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 412-423.

46. Erqou S., Thompson A., Di Angelantonio E., Saleheen D., Kaptoge S., Marcovina S., Danesh J. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: Systematic review of 40 studies involving 58,000 participants // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 55, №19. - P. 2160-2167.

47. Ershova A.I., Meshkov A.N., Bazhan S.S., Storozhok M.A., Efanov A.Y., Medvedeva I.V., Indukaeva E.V., Danilchenko Y.V., Kuzmina O.K., Barbarash O.L., Deev A.D., Shalnova S.A., Boytsov S.A. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, №7. - P. e0181148.

48. Ershova A., Meshkov A., Bazhan S., Storozhok M., Efanov A., Medvedeva I., Indukaeva E., Danilchenko Y., Kuzmina O., Barbarash O., Deev A., Shalnova S., Boytsov S. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in the Russian Federation: A substudy of the ESSE-Rf // Atherosclerosis. - 2017, - Vol. 263. - P. 184-185.

49. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin Chem. - 1972. - Vol. 18. - № 6. - P. 499-502.

50. Gidding S.S., Champagne M.A., de Ferranti S.D., Defesche J., Ito M.K., Knowles J.W., McCrindle B., Raal F., Rader D., Santos R.D., Lopes-Virella M., Watts G.F., Wierzbicki A.S; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Young Committee of Council on Cardiovascular Disease in Young, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. The agenda for familial hypercholesterolemia // Circulation. - 2015. - Vol. 132, №22. - P. 2167-2192.

51. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E.; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adultpatients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2011. - Vol. 5, №3. - P. S1-8.

52. Gryn S.E., Hegele R.A. Ezetimibe plus simvastatin for the treatment of hypercholesterolemia // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2015. - Vol. 16, №8. -P. 1255-1262.

53. Hallowell N., Jenkins N., Douglas M., Walker S., Finnie R., Porteous M., Lawton J. Patients' experiences and views of cascade screening for familial hypercholesterolemia (FH): A qualitative study // Journal of Community Genetics. -2011. - Vol. 2, №4. - P. 249-257.

54. Hardcastle S.J., Legge E., Laundy C.S., Egan S.J., French R., Watts G.F., Hagger M.S. Patients' perceptions and experiences of familial hypercholesterolemia, cascade genetic screening and treatment // International Journal of Behavioral Medicine. - 2015. - Vol. 22, №1. - P. 92-100.

55. Heigl F., Hettich R., Lotz N., Reeg H., Pflederer T., Osterkorn D., Osterkorn K., Klingel R. Efficacy, safety, and tolerability of long-term lipoprotein apheresis in patients with LDL- or Lp(a) hyperlipoproteinemia: Findings gathered from more than 36,000 treatments at one center in Germany // Atheroscler Suppl. - 2015. -Vol. 18. - P. 154-162.

56. Hoffmann U., Dirisamer A., Heher S., Kostner K., Widhalm K., Neunteufl T. Relation of flow-mediated vasodilatation and coronary arterial calcium in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia // Am J Cardiol. - 2002. -Vol. 90, №1. - P. 70-73.

57. Hovingh G.K., Davidson M.H., Kastelein J.J., O'Connor A.M. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 962-971.

58. Humphries S.E., Cooper J.A., Seed M., Capps N., Durrington N.P., Jones B., McDowell I.F., Soran H., Neil H.A., Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group. Coronary heart disease mortality in treated familial hypercholesterolemia: Update of the UK Simon Broome FH register // Atherosclerosis.

- 2018. - Vol. 274. - P. 41-46.

59. Hu P., Dharmayat K.I., Stevens C.A.T., Sharabiani M.T.A., Jones R.S., Watts G.F., Genest J., Ray K.K., Vallejo-Vaz A.J. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis // Circulation. - 2020. - Vol. 141, №22. - P. 1742-1759.

60. Jansen A.C., van Aalst-Cohen E.S., Tanck M.W., Trip M.D., Lansberg P.J., Liem A.H., van Lennep H.W., Sijbrands E.J., Kastelein J.J. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients // J Intern Med. - 2004. - Vol. 256. - P. 482-90.

61. Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D., Bloomgarden Z.T., Fonseca V.A., Garber A.J., Grunberger G., Guerin C.K., Bell D.S.H., Mechanick J.I., Pessah-Pollack R., Wyne K., Smith D., Brinton E.A., Fazio S., Davidson M. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease // Endocr Pract. - 2017. - Vol. 23, №2. - P. 1-87.

62. Jubran A., Zetser A., Zafrir B. Cardiol J. Lipoprotein(a) screening in young and middle-aged patients presenting with acute coronary syndrome // Cardiol J. - 2019.

- Vol. 26, №5. - 511-518.

63. Kamstrup P.R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B.G. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction // JAMA. - 2009. - Vol. 301. - P. 2331-2339.

64. Kamstrup P.R., Tybj^rg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P. 470-477.

65. Kamstrup P.R., Hung M.Y., Witztum J.L., Tsimikas S., Nordestgaard B.G. Oxidized Phospholipids and Risk of Calcific Aortic Valve Disease: The Copenhagen General Population Study // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - Vol. 37, № 8. -P. 1570-1578.

66. Kerr M., Pears R., Miedzybrodzka Z., Haralambos K., Cather M., Watson M., Humphries S.E. Cost effectiveness of cascade testing for familial hypercholesterolaemia, based on data from familial hypercholesterolaemia services in the UK // Eur. Heart J. - 2017. - Vol. 38, №23. - P. 1832-1839.

67. Khera A.V., Won H.H., Peloso G.M., Lawson K.S., Bartz T.M., Deng X., van Leeuwen E.M., Natarajan P., Emdin C.A., Bick A.G., Morrison A.C., Brody J.A., Gupta N., Nomura A., Kessler T., Duga S., Bis J.C., van Duijn C.M., Cupples L.A., Psaty B., Rader D.J., Danesh J., Schunkert H., McPherson R., Farrall M., Watkins H., Lander E., Wilson J.G., Correa A., Boerwinkle E., Merlini P.A., Ardissino D., Saleheen D., Gabriel S., Kathiresan S. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 67. - P. 2578-89.

68. Khera A.V., Everett B.M., Caulfield M.P., Hantash F.M., Wohlgemuth J., Ridker P.M,. Mora S. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) // Circulation. - 2014. -Vol. 129. - P. 635-642.

69. Klingel R., Heibges A., Fassbender C. Lipoprotein (a) and mortality—a high risk relationship // Clin Res Cardiol Suppl. - 2019. - Vol. 14. - P. 13-19.

70. Kraft H.G., Menzel H.J., Hoppichler F., Vogel W., Utermann G. Changes of genetic apolipoprotein phenotypes caused by liver transplantation. Implications for apolipoprotein synthesis // J Clin Invest. - 1989. - Vol. 83. - P. 137-142.

71. Kraft H.G., Lingenhel A., Raal F.J., Hohenegger M., Utermann G. Lipoprotein(a) in homozygous familial hypercholesterolemia // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 522-528.

72. Kramer A.I., Trinder M., Brunham L.R. Estimating the Prevalence of Familial Hypercholesterolemia in Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis // Can J Cardiol. - 2019. - Vol. 35, №10. - P. 1322-1331.

73. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein(a): reloaded // Curr Cardiovasc Risk Rep. - 2012. - Vol. 6. - P. 12-20.

74. Kim B.S., Jung H.S., Bang O.Y., Chung C.S., Lee K.H., Kim G.M. Elevated serum lipoprotein(a) as a potential predictor for combined intracranial and extracranial artery stenosis in patients with ischemic stroke // Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 212. - № 2. - P. 682-688.

75. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein(a): Resurrected by genetics // J Intern Med. - 2013. - Vol. 273, №1. - P. 6-30.

76. Kusters D.M., de Beaufort C., Widhalm K., Guardamagna O., Bratina N., Ose L., Wiegman A. Paediatric screening for hypercholesterolaemia in Europe // Arch Dis Child. - 2012. - Vol. 97, №3. - P. 272-276.

77. Langsted A., Kamstrup P.R., Benn M., Tybj^rg-Hansen A., Nordestgaard B.G. High lipoprotein(a) as a possible cause of clinical familial hypercholesterolaemia: a prospective cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4. - P. 577587.

78. Langsted A., Kamstrup P.R., Nordestgaard B.G. High lipoprotein(a) and high risk of mortality // Eur Heart J. - 2019.

79. Laschkolnig A., Kollerits B., Lamina C., Meisinger C., Rantner B., Stadler M., Peters A., Koenig W., Stöckl A., Dähnhardt D., Böger C.A., Krämer B.K., Fraedrich G., Strauch K., Kronenberg F. Lipoprotein(a) concentrations, apolipoprotein(a) phenotypes, and peripheral arterial disease in three independent cohorts // Cardiovasc Res. - 2014. - Vol. 103. - P. 28-36.

80. Lázaro P., Pérez de Isla L., Watts G.F. Cost-effectiveness of a cascade screening program for the early detection of familial hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. - 2017. - Vol. 11. - P. 260-271.

81. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Feldman H.I., Kusek J.W., Eggers P., Lente F., Greene T., Coresh J., CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann Intern Med. - 2009. - Vol. 150, №9. - P. 604-612.

82. Leibundgut G., Arai K., Orsoni A. Oxidized phospholipids are present on Plasminogen, affect fibrinolysis, and increase following acute myocardial infarction // JACC. - 2012. - Vol. 59. - P. 1426-1437.

83. Louter L., Defesche J., Van Lennep J.R.. Cascade screening for familial hypercholesterolemia: Practical consequences // Atheroscler. Suppl. - 2017. - Vol. 30. -P. 77-85.

84. Iyen B., Qureshi N., Kai J., Akyea R.K., Leonardi-Bee J., Roderick P., Humphries S.E., Weng S. Risk of cardiovascular disease outcomes in primary care subjects with familial hypercholesterolaemia: a cohort study // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 287. - P. 8-15.

85. Ma Y., Rao J., Long J., Lin L., Liu J., Guo Z. Correlation of lipoprotein(a) with clinical stability and severity of coronary artery lesions in patients with coronary artery disease // Nan Fang Yi Ke da Xue Xue Bao - 2019. - Vol. 39, №2. - P. 235-240.

86. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., Chapman M.J., De Backer G.G., Delgado V., Ference B.A., Graham I.M., Halliday A., Landmesser U., Mihaylova B., Pedersen T.R., Riccardi G., Richter D.J., Sabatine

M.S., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41, №1. - P. 111-188.

87. Marang-van de Mheen P.J., ten Asbroek A.H.A., Bonneux L., Bonsel G.J., Klazinga N.S. Cost-effectiveness of a family and DNA based screening programme on familial hypercholesterolaemia in The Netherlands // Eur. Heart J. - 2002. - Vol. 23, №24. - P. 1922-1930.

88. Marks D., Wonderling D., Thorogood M., Lambert H., Humphries S.E, Neil H.A. Screening for hypercholesterolaemia versus case finding for familial hypercholesterolaemia: a systematic review and cost-effectiveness analysis // Health Technol. Assess. - 2000. - Vol. 4, №29. - P. 1-123.

89. Marks D., Thorogood M., Neil H.A.W., Humphries S.E.. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. // Atherosclerosis - 2003. - Vol. 168. - P. 1-14.

90. Mattina A., Giammanco A., Giral F., Rosenbaum D., Carrie A., Cluzel F., Redheuil A., Bittar R., Beliard S., Noto D., Quartarone A., Averna M., Bruckert E., Gallo A. Polyvascular subclinical atherosclerosis in familial hypercholesterolemia: The role of cholesterol burden and gender // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2019. - Vol. 29, №10. - P. 1068-1076.

91. Maxwell K.N., Fisher E.A., Breslow J.L. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102, №6. - P. 2069-74.

92. Merino-Ibarra E., Castillo S., Mozas P., Cenarro A., Martorell E., Diaz J.L., Suarez-Tembra M., Alonso R., Civeira F., Mata P., Pocovi M. Screening of APOB gene mutations in subjects with clinical diagnosis of familialhypercholesterolemia // Hum Biol. - 2005. Vol.77, №5. -P. 663-73.

93. McLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W.J., Eaton D.L., Chen E.Y., Fless G.M., Scanu A.M., Lawn R.M. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen // Nature. - 1987. - Vol. 330. - P. 132-137.

94. Miller P.E., Martin S.S., Toth P.P., Santos R.D., Blaha M.J., Nasir K., Virani S.S, Post W.S., Blumenthal R.S., Jones S.R. Screening and advanced lipid phenotyping in familial hypercholesterolemia: The Very Large Database of Lipids Study—17 (VLDL-17) // J Clin Lipidol. - 2015. - Vol. 9. - P. 676-863.

95. Nanchen D., Gencer B., Auer R., Räber L., Stefanini G.G., Klingenberg R., Schmied C.M., Cornuz J., Muller O., Vogt P., Jüni P., Matter C.M., Windecker S., Lüscher T.F., Mach F., Rodondi N. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes // European Heart Journal. - 2015. - Vol. 36. - P.2438-2445.

96. Nandakumar R., Matveyenko A., Thomas T., Pavlyha M., Ngai C., Holleran S., Ramakrishnan R., Ginsberg H.N., Karmally W., Marcovina S.M., Reyes-Soffer G. Effects of mipomersen, an apolipoprotein B100 antisense, on lipoprotein (a) metabolism in healthy subjects. // J Lipid Res. - 2018. - Vol. 59, № 1. - P. 2397-2402.

97. Newson A.J., Humphries S.E. Cascade testing in familial hypercholesterolaemia: how should family members be contacted? // Eur J Hum Genet. - 2005. - Vol. 13, № 4. - P. 401-408.

98. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Ray K., European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2844-2853.

99. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., Ginsberg H.N., Masana L., Descamps O.S., Wiklund O., Hegele R.A., Raal F.J., Defesche J.C., Wiegman A., Santos R.D., Watts G.F., Parhofer K.G., Hovingh G.K., Kovanen P.T., Boileau C., Averna M., Boren J., Bruckert E., Catapano A.L., Kuivenhoven J.A., Pajukanta P., Ray K., Stalenhoef A.F., Stroes E., Taskinen M.R., Tybj^rg-Hansen A.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Atherosclerosis Society

Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. - 2013. -Vol. 34. - P. 3478a-90a.

100. Nordestgaard B.G., Langsted A. How Does Elevated Lipoprotein(a) Cause Aortic Valve Stenosis? // JACC. - 2015. - Vol. 66. - P. 1247-1249.

101. Nordestgaard B.G., Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology // J Lipid Res

- 2016. - Vol. 57. - P. 1953-1975.

102. Nherera L., Marks D., Minhas R., Thorogood M., Humphries S.E. Probabilistic cost-effectiveness analysis of cascade screening for familial hypercholesterolaemia using alternative diagnostic and identification strategies // Hear -2011. - Vol. 97, №14. - P. 1175-1181.

103. O'Donoghue M.L., Morrow D.A., Tsimikas S., Sloan S., Ren A.F., Hoffman E.B., Desai N.R., Solomon S.D., Domanski M., Arai K., Chiuve S.E., Cannon C.P., Sacks F.M., Sabatine M.S. Lipoprotein(a) for risk assessment in patients with established coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P. 520-527.

104. Oliva J., Lopez-Bastida J., Moreno S.G., Mata P., Alonso R. Cost-effectiveness analysis of a genetic screening program in the close relatives of Spanish patients with familial hypercholesterolemia // Rev. Esp. Cardiol - 2009. - Vol. 62, №1.

- P. 57-65.

105. Papademetriou V, Stavropoulos K, Papadopoulos C, Koutsampasopoulos K, Dimitriadis K, Tsioufis K. Role of PCSK9 Inhibitors in High Risk Patients with Dyslipidemia: Focus on Familial Hypercholesterolemia // Curr Pharm Des. - 2018. -Vol. 24, №31. - P. 3647-3653.

106. Pavanello C., Pirazzi C., Bjorkman K., Sandstedt J., Tarlarini C., Mosca L., Romeo S., Calabresi L., Mancina R.M. Individuals with familial

hypercholesterolemia and cardiovascular events have higher circulating Lp(a) levels // J Clin Lipidol. - 2019. - Vol. 13, №5. - P. 778-787.e6.

107. Pérez de Isla L., Alonso R., Mata N., Saltijeral A., Muñiz O., Rubio-Marin P., Diaz-Diaz J.L., Fuentes F., de Andrés R., Zambón D., Galiana J., Piedecausa M., Aguado R., Mosquera D., Vidal J., Ruiz E., Manjón L., Mauri M., Padró T., Miramontes J.P., Mata P., SAFEHEART Investigators. Coronary Heart Disease, Peripheral Arterial Disease, and Stroke in Familial Hypercholesterolaemia: Insights from the SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolaemia Cohort Study) // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - Vol. 36, №9. - P. 2004-2010.

108. Perez de Isla L., Alonso R., Watts G.F., Mata N., Cerezo A.S., Muñiz O., Fuentes F., Diaz-Diaz J.L., Andrés R., Zambón D., Rubio-Marin P., Romero M.A., Saenz P., Sanchez Muñoz-Torrero J.F., Martinez, Faedo C., Miramontes-Gonzalez G.P., Badimón L., Mata P., SAFEHEART Investigators. SAFEHEART investigators. Attainment of LDL-cholesterol treatment goals in patients with familial hypercholesterolemia: 5-year safeheart registry follow-up // J Am Coll Cardiol. - 2016.

- Vol. 67. - P. 1278-1285.

109. Pottle A., Thompson G., Barbir M., Bayly G., Cegla J., Cramb R., Dawson T., Eatough R., Kale V., Neuwirth C., Nicholson K., Payne J., Scott J., Soran H., Walji S., Watkins S., Weedon H., Borunendra D. Lipoprotein apheresis efficacy, challenges and outcomes: A descriptive analysis from the UK Lipoprotein Apheresis Registry, 1989-2017 // Atherosclerosis. 2019 - Vol. 290. P. 44-51.

110. Pérez de Isla L., Alonso R., Mata N., Fernández-Pérez C., Muñiz O., Díaz-Díaz J.L., Saltijeral A., Fuentes-Jiménez F., de Andrés R., Zambón D., Piedecausa M., Cepeda J.M., Mauri M., Galiana J., Brea Á., Sanchez Muñoz-Torrero J.F., Padró T., Argueso R., Miramontes-González J.P., Badimón L., Santos R.D., Watts G.F., Mata P. Predicting cardiovascular events in familial hypercholesterolemia: the SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) // Circulation. - 2017.

- Vol. 135. - P. 2133-2144.

111. Pirro M., Bianconi V., Paciullo F., Mannarino M.R., Bagaglia F., Sahebkar A. Lipoprotein(a) and inflammation: A dangerous duet leading to endothelial loss of integrity // Pharm Res. - 2017. - Vol. 119. - P. 178- 187.

112. Rallidis L.S., Pavlakis G., Foscolou A., Kotakos C., Katsimardos A., Drosatos A., Zolindaki M., Panagiotakos D.B. High levels of lipoprotein (a) and premature acute coronary syndrome // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 269. - P. 2934.

113. Raal F.J., Tuomilehto J., Sposito A.C., Fonseca F.A., Averna M., Farnier M., Santos R.D., Ferdinand K.S., Wright R.S., Navarese E.P., Lerch D.M., Louie M.J., Lee L.V., Letierce A., Robinson J.G. Treatment effect of alirocumab according to age group, smoking status, and hypertension: Pooled analysis from 10 randomized ODYSSEY studies // J Clin Lipidol. - 2019. - Vol. 13, №5. - P.735-743.

114. Ray K.K., Landmesser U., Leiter L.A., Kallend D., Dufour R., Karakas M. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 376, №15. - P. 1430-1440.

115. Rubio-Marín P., Michán-Doña A., Maraver-Delgado J., Arroyo-Olivares R., Varea R.B., De Isla L.P., Mata P. Cascade screening program for familial hypercholesterolemia. Endocrinol // Diabetes Nutr. - 2018. - Vol. 65. - P. 280-286.

116. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F., Wang H., Liu T., Wasserman S.M., Sever P.S., Pedersen T.R.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease // The New England journal of medicine. - 2017. - Vol. 376, №18. - P. 1713-1722.

117. Sabatine M.S. PCSK9 inhibitors: clinical evidence and implementation // Nat Rev Cardiol. - 2019. - Vol. 16, №3. - P. 155-165.

118. Safarova M.S., Bailey K.R., Kullo I.J. Association of a Family History of Coronary Heart Disease with Initiation of Statin Therapy in Individuals at Intermediate

Risk: Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial // JAMA Cardiol. - 2016. -Vol. 1, №3. - P. 364-366.

119. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia // BMJ. -1991. - Vol. 303. - P. 893-896.

120. Schnohr P., Jensen J.S., Scharling H., Nordestgaard B.G. Coronary heart disease risk factors ranked by importance for the individual and community. A 21-year follow-up of 12 000 men and women from The Copenhagen City Heart Study // Eur Heart J. - 2002. - Vol.23. - P. 620-626.

121. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., Edelberg J.M., Goodman S.G., Hanotin C., Harrington R.A., Jukema J.W., Lecorps G., Mahaffey K.W., Moryusef A., Pordy R., Quintero K., Roe M.T., Sasiela W.J., Tamby J.F., Tricoci P., White H.D., Zeiher A.M.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome // The New England journal of medicine. - 2018. - Vol. 379, №22. - P. 2097-2107.

122. Schmidt K., Noureen A., Kronenberg F., Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a) // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - P. 1339-1359.

123. Seguro F., Rabes J., Taraszkiewicz D., Ruidavets J., Bongard V., Ferrieres J. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia is associated with a premature and high coronary heart disease risk // Clin Cardiol. - 2018. - Vol. 41, №3. - P. 385-391.

124. Smolders B., Lemmens R., Thijs V. Lipoprotein (a) and stroke: a metaanalysis of observational studies // Stroke - 2007. - Vol. 38. - P. 1959-1966.

125. Sniderman A.D., Tsimikas S., Fazio S. The severe hypercholesterolemia phenotype: clinical diagnosis, management, and emerging therapies // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P. 1935-1947.

126. Smith J.G., Luk K., Schulz C.A., Engert J.S., Do R., Hindy J., Rukh G., Dufresne L., Almgren P., Owens D.S., Harris T.B., Peloso L.M., Kerr K.F., Wong Q.,

Smith A.V., Budoff M.J., Rotter J.I., Cupples L.A., Rich S., Kathiresan S., Orho-Melander M., Gudnason W., O'Donnell C.J., Post W.S., Thanassoulis J. Cohorts for Heart and Aging Research in Genetic Epidemiology (CHARGE) Extracoronary Calcium Working Group. Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis // JAMA. - 2014.

- Vol. 312, № 17. - P. 1764-1771.

127. Sotiriou S.N., Orlova V.V., Al-Fakhri N. Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruits inflammatory cells through interaction with Mac-1 integrin // Fased J. -2006. - Vol. 20. - P. 559-561.

128. Steinberg D., Witztum J.L. Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010. - Vol. 30. - P. 2311-2316.

129. Stein E.A., Raal FJ. Polygenic familial hypercholesterolaemia: does it matter? // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 1255-1257.

130. Stefanutti C., Julius U., Watts G.F., Harada-Shiba M., Cossu M., Schettler V.J., Silvestro G., Soran H., Lennep J.R.V., Pisciotta L., Klor H.U., Widhalm K., Moriarty P.M., MIGHTY MEDIC Multinational Society. MIGHTY MEDIC multinational society. Toward an international Consensus-Integrating lipoprotein apheresis and new lipid-lowering drugs // J Clin Lipidol. - 2017. - Vol. 11.

- P. 858-871.

131. Sharifi M., Higginson E., Bos S., Gallivan A., Harvey D., Li K.W., Abeysekera A., Haddon A., Ashby H., Shipman K.E., Cooper J.A., Futema M., Roeters van Lennep J.E., Sijbrands E.J.G., Labib M., Nair D., Humphriesa S.E. Greater preclinical atherosclerosis in treated monogenic familial hypercholesterolemia vs. polygenic hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 263. - P. 405-411.

132. Sun D., Zhou B.Y., Zhao X., Li S., Zhu C.G., Guo Y.L., Gao Y., Wu N.Q., Liu G., Dong Q., Li J.J. Lipoprotein(a) level associates with coronary artery disease rather than carotid lesions in patients with familial hypercholesterolemia // Journal of Clinical Laboratory Analysis - 2018. - Vol. 32, №7. - P. e22442.

133. Tada H., Kawashiri M.A., Yoshida T., Teramoto R., Nohara A., Konno T., Inazu A., Mabuchi H., Yamagishi M.., Hayashi K. Lipoprotein(a) in familial hypercholesterolemia with proprotein convertase subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Gain-of-Function Mutations // Circ J. - 2016. - Vol. 80, № 2. - P. 512-518.

134. Talmud P.J., Shah S., Whittall R., Futema M., Howard P., Cooper J.A., Harrison S.C., Li K., Drenos F., Karpe F., Neil H.A., Descamps O.S., Langenberg C., Lench N., Kivimaki M., Whittaker J., Hingorani A.D., Kumari M., Humphries S.E. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study // Lancet. - 2013. -Vol. 381. - P. 1293-1301.

135. Ten Kate G.R., Bos S., Dedic A., Neefjes L.A., Kurata L., Langendonk J., Liem A., Moelker A., Krestin G.P., de Feyter P.J., Roeters van Lennep J.E., Nieman K., Sijbrands E.J. Increased Aortic Valve Calcification in Familial Hypercholesterolemia: Prevalence, Extent, and Associated Risk Factors // J Am Coll Cardiol. - 2015. - Vol. 66, № 24. - P. 2687-2695.

136. Tsimikas S., Brilakis E.S., Miller E.R., McConnell J.P., Lennon R.J., Kornman K.S., Witztum J.L., Berger P.B. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease // N Engl J Med // 2005. Vol. 353. - P. 46-57.

137. Tsimikas S., Hall J.L. Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rationale for increased efforts to understand in pathophysiology and develop targeted therapies // JACC. - 2012. - Vol. 60. - P. 716721.

138. Tsimikas S., Fazio S., Ferdinand K.C., Ginsberg H.N., Koschinsky M.L., Marcovina S.M., Moriarty P.M., Rader D.J., Remaley A.T., Reyes-Soffer G., Santos R.D., Thanassoulis G., Witztum J.L., Danthi S., Olive M., Liu L. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(A)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis // JACC. - 2018. - Vol. 71. - P. 177-192.

139. Tsimikas S., Stroes E.S.G. The dedicated "Lp(a) clinic": A concept whose time has arrived? // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 300. - P. 1-9.

140. Tsimikas S., Karwatowska-Prokopczuk E., Gouni-Berthold I., Tardif J., Baum S.J., Steinhagen-Thiessen E., Shapiro M.D., Stroes E.S., Moriarty P.M., Nordestgaard B.G., Xia S., Guerriero J., Viney N.J., O'Dea L., Witztum J.L., AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease // N Engl J Med. - 2020. - Vol. 382, №3. - P. 244-255.

141. Umans-Eckenhausen M.A., Defesche J.C., Sijbrands E.J.G., Scheerder R.L.J.M., Kastelein J.J.P. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in The Netherlands // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 165-168.

142. Van Capelleveen J.C., van der Valk Fleur M., Stroes E.S.G. Current therapies for lowering lipoprotein(a) // J Clin Lipidol. - 2016. - Vol. 57. - P. 16121618.

143. Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M., Defesche J.C., Basart

D.C.J., Liem A.H., Heeringa J., Witteman J.C., Lansberg P.J., Kastelein J.J.P., Sijbrands

E.J.G. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long-term cohort study // BMJ. - 2008. - Vol. 337. - P. a2423.

144. Villa G., Wong B., Kutikova L., Ray K.K., Mata P., Bruckert E. Prediction of cardiovascular risk in patients with familial hypercholesterolaemia // Eur Heart J. Qual Care Clin. Outcomes. - 2017. - Vol.3. - P. 274-280.

145. Vuorio A., Watts G.F., Schneider W.J., Tsimikas S., Kovanen P.T. Familial Hypercholesterolemia and Elevated Lipoprotein(a): Double Heritable Risk and New Therapeutic Opportunities // J Intern Med. - 2020. - Vol. 287, №1. - P. 2-18.

146. Watts G.F., Sullivan D.R., Poplawski N., van Bockxmeer F., Hamilton-Craig I., Clifton P.M., O'Brien R., Bishop W., George P., Barter R.J., Bates T., Burnett J.R., Coakley J., Davidson P., Emery J., Martin A., Farid W., Freeman L., Geelhoed E., Juniper A., Kidd A., Kostner K., Krass I., Livingston M., Maxwell S., O'Leary P., Owaimrin O., Redgrave T.G., Reid N.R., Southwell L., Suthers G., Tonkin E., Towler

S., Trent R. Familial Hypercholesterolaemia Australasia Network Consensus Group (Australian Atherosclerosis Society) Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia // Atheroscler. Suppl. - 2011. - Vol. 12, №2. - P. 221-231.

147. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V., Bruckert E., Defesche J., Lin K.K., Livingston M., Mata P., Parhofer K.J., Raal F.J., Santos R.D., Sijbrands E.J.G., Simpson W.G., Sullivan D.R., Susekov A.V., Tomlinson B., Wiegman A., Yamashita S., Kastelein J.J.P. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation // Int. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 171, №3. - P. 309-325.

148. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V., Bruckert E., Defesche J., Lin K.K., Livingston M., Mata P., Parhofer K.G., Raal F.J., Santos R.D., Sijbrands E.J., Simpson W.G., Sullivan D.R., Susekov A.V., Tomlinson B., Wiegman A., Yamashita S., Kastelein J.J. International Familial Hypercholesterolemia Foundation. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation // Eur J Prev Cardiol. -2015. - Vol. 22, №7. - P. 849-854.

149. Wald D.S., Bestwick J.P., Morris J.K., Whyte K., Jenkins L., Wald N.J. Child-parent familial hypercholesterolemia screening in primary care // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375, №17. - P. 1628-1637.

150. Waldeyer C., Makarova N., Zeller T., Schnabel R.B., Brunner F.J., Jorgensen T., Linneberg A., Niiranen T., Salomaa V., Jousilahti P., Yarnell J., Ferrario M.M., Veronesi G., Brambilla P., Signorini S.G., Iacoviello L., Costanzo S., Giampaoli S., Palmieri L., Meisinger C., Thorand B., Kee F., Koenig W., Ojeda W., Kontto J., Landmesser U., Kuulasmaa K., Blankenberg S. Lipoprotein(a) and the risk of cardiovascular disease in the European population: results from the BiomarCaRE consortium // Eur Heart J. - 2017. - Vol. 38, №22. - P. 2490-2498.

151. Wanner C., Greiber S., Kramer-Guth A., Heinloth A., Galle J. Lipids and progression of renal disease: role of modified low density lipoprotein and lipoprotein(a) // Kidney Int Suppl. - 1997. - Vol. 63. - P. 102-106.

152. Wiegman A., Hutten B.A., de Groot E., Rodenburg J., Bakker H.D., Büller H.R., Sijbrands E.J.G., Kastelein J.J.P. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 331-337.

153. Wonderling D., Umans-Eckenhausen M.A., Marks D., Defesche J.C., Kastelein J.J., Thorogood M. Cost-effectiveness analysis of the genetic screening program for familial hypercholesterolemia in The Netherlands // Semin Vasc Med. -2004. - Vol. 4, №1. - P. 97-104.

154. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation on Obesity, Geneva. World Health Organization; 1995.

155. Willeit P., Ridker P.M., Nestel P.J., Simes J., Tonkin A.M., Pedersen T.R., Schwartz G.G., Olsson A.G., Colhoun H.M., Kronenberg F., Drechsler C., Wanner C., Mora C., Lesogor A., Tsimikas S. Baseline and on-statin treatment lipoprotein (a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials // Lancet. - 2018. - Vol. 392. - P. 1311-1320.

156. Yeang C., Witztum J.L., Tsimikas S. "LDL-C" = LDL-C + Lp(a)-C: implications of achieved ultra-low LDL-C levels in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 era of potent LDL-C lowering // Curr Opin Lipidol. - 2015. -Vol. 26. - P. 169-178.

157. Yeang C., Hung M.Y., Byun Y.S., Clopton P., Yang X., Witztum J.L., Tsimikas S. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a) // J Clin Lipidol. - 2016. - Vol. 10, №3. - P. 594-603.

158. Zamora A., Masana L., Comas-Cufí M., Vila A., Plana N., García-Gil M., Alves-Cabratosa L., Marrugat J., Roman I., Ramos R., XULA and ISV-Girona

groups. Familial hypercholesterolemia in a European Mediterranean Population-Prevalence and clinical data from 2.5 million primary care patients // J Clin Lipidol. -2017. - Vol. 11. №4. - P. 1013-1022.

159. Zhao Y., Delaney J.A., Quek R.G., Gardin J., Hirsch C.H., Gandra S.R., Wong N.D. Cardiovascular disease, mortality risk, and healthcare costs by lipoprotein(a) levels according to low-density lipoprotein cholesterol levels in older high-risk adults // Clin Cardiol. - 2016. - Vol. 39. - P. 413-20.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Критерии голландских клиники для диагностики гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Dutch Lipid Clinic Network criteria

Семейный анамнез

А. Родственник первой степени родства с ранней (мужчины <55 лет, женщины <60 лет) ИБС или другим АССЗ или родственник 1-й степени родства с ХС ЛНП>95-й перцентили 1

Б. Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы или дети до 18 лет с ХС ЛНП>95-й перцентили 2

История заболевания

А. У пациента ранняя (мужчины <55 лет, женщины <60 лет) ИБС 2

Б. У пациента раннее (мужчины <55 лет, женщины <60 лет) развитие атеросклеротического поражения церебральных/периферических сосудов 1

Физикальное обследование

А. Ксантомы сухожилий 6

Б. Липоидная дуга роговицы в возрасте до 45 лет 4

Лабораторный анализ

А. ХС ЛНП> 8,5 ммоль/л 8

Б. ХС ЛНП 6,5-8,5 ммоль/л 5

В. ХС ЛНП 5-6,4 ммоль/л 3

Г. ХС ЛНП 4-4,9 ммоль/л 1

Генетический анализ

Функциональная мутация генов LDLR, APOB или PCSK9 8

Диагноз СГХС

Определенный > 8 баллов

Вероятный 6-8 баллов

Возможный 3-5 баллов

Примечание: ИБС - ишемическая болезнь сердца, СГХС - семейная гиперхолестеринемия, ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, АССЗ - теросклеротические сердечно-сосудистые заболевания.

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Расчет степени снижения холестерина липопротеидов низкой плотности при различных вариантах гиполипидемической терапии [86]

Терапия Снижение ХС ЛНП в %

Терапия статинами умеренной интенсивности ^ 30

Терапия статинами высокой интенсивности ^ 50

Терапия статинами высокой интенсивности + эзетимиб ^ 65

Ингибиторы РСБК9 ^ 60

Ингибиторы РСБК9 + терапия

статинами высокой интенсивности ^ 75

Ингибиторы РСБК9 + терапия

статинами высокой интенсивности + эзетимиб ^ 85

Аферез липопротеидов ^ 75

Примечание: ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; РСБК9 -

пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин 9 типа.