Лимфома Ходжкина: новые прогностические и дифференциально-диагностические возможности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Рукавицын Анатолий Анатольевич

• Рукавицын Анатолий Анатольевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рукавицын Анатолий Анатольевич

Список сокращений

Введение

Актуальность проблемы

Цель работы

Задачи

Научная новизна

Научно-практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Глава 1. Обзор литературы по теме ЛХ

1.1 Общие данные о лимфоме Ходжкина

1.2 Гистологические и иммуногистохимические особенности

1.3 Методы лучевой диагностики и стадирования

1.4 Факторы прогноза

1.5 Принципы терапии лимфомы Ходжкина

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Методы обследования, лечения и оценки ответа на терапию

2.3 Методика гистологические исследования биоптатов тканей

2.4 Иммуногистохимическое исследование биоптатов тканей

2.5 ПЭТ КТ, методика выполнения

2.6 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Антиапоптотический белок Ьс1-2, мембранные антигены CD15 и CD30 как независимые прогностические факторы при лимфоме Ходжкина

3.1.1. Результаты терапии в зависимости от иммунофенотипа клеток Ходжкина/Рид-Штернберга

3.2 Уровень тканевого метаболизма как прогностический и дифференциально-диагностический критерий при лимфоме Ходжкина и диффузной В-крупноклеточной лимфоме

3.2.1 Позитронно-эмиссионная томография при диффузно B-крупноклеточной лимфоме

3.2.2 Сравнительная оценка величины уровня стандартной величины

захвата 18Р-ФДГ в группе больных ЛХ

3.3 Абсолютное количество лимфоцитов и лимфоцитарно-моноцитарное соотношение как прогностический критерий при ЛХ

3.3.1 Результаты терапии в зависимости от количества лимфоцитов, уровня ЛМИ и АЧЛ

3.3.2 Результаты однофакторного и многофакторного анализа количества лейкоцитов, уровня ЛМИ и АЧЛ

Заключение

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лимфома Ходжкина: новые прогностические и дифференциально-диагностические возможности»

Актуальность проблемы.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) остается одним из наиболее курабельных заболеваний из группы лимфоидных неоплазий, однако данное утверждение более применимо к больным с ограниченной стадией заболевания. Сегодня более 90% пациентов из этой группы достигают полной ремиссии, ограничившись двумя циклами химиотерапии (ХТ) и лучевой терапией на первично-вовлеченные области. По данным немецкой группы по изучению ЛХ (GHSG) больные с развернутой стадией заболевания и неблагоприятным прогнозом имеют 10-летнюю 86% общую выживаемость (ОВ) и 82% бессобытийную выживаемость (БСВ), при лечении по программе ВЕАСОРР-escalated (блеомицин, этопозид, доксорубицин, дакарбазин, циклофосфан, преднизолон) [44, 77]. Однако, несмотря на высокие результаты ОВ около 20% больных не отвечают на первую линию терапии или рецидивируют в течение первого года после завершения лечения и нуждаются в терапии второй линии с последующей аутологичной трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток [24]. По мнению Е. А. Деминой перспективной и плодотворной для таких больных оказалась идея создания первого моноклонального анти-CD30-антитела (SGN-30) в качестве средства доставки высокоэффективного противоопухолевого соединения непосредственно в опухолевую клетку [75].

Наличие первично-рефрактерных форм заболевания, ранних рецидивов

и отсутствие общепринятых иммуногистохимических и молекулярно-

генетических прогностических факторов послужили поводом для поиска

цитогенетических и иммунофенотипических критериев прогноза. A. Engert

отмечает, что хромосомные аберрации, встречаемые при ЛХ являются

частыми нарушениями, однако в большинстве случаев они гетерогенны и

роль их в развитие онкогенеза не имеет однозначной интерпретации, в то же

время высокий процент мутаций в локусе генов, ответственных за

6

кодирование ОТ-кВ и ЖК/БТЛТ сигнальных путей указывает на важную функцию генетических аномалий в патогенезе ЛХ [63].

По мнению большинства исследователей антигенная презентация и клеточный состав опухолевого микроокружения и периферической крови играет значительную роль в течении заболевания. В исследовании D. Салют и др., была продемонстрирована ассоциация наличия С020 на клетках РШ и неудачи в лечении (рефрактерность или ранний рецидив), одновременно на половине опухолевых клеток у рефрактерных к ХТ больных индентифицировался белок Ьс1-2 (л=57, р=0,01) [29]. В подтверждение этого свидетельствуют данные более масштабного исследования (п=248), где обнаружение CD20 антигена на опухолевых клетках статистически значимо снижало ОВ [80]. Имеются также противоречивые данные об ассоциации повышенной презентации С020 антигена на клетках РШ и увеличения общей выживаемости [69].

Не меньший интерес представляет состав и степень активации опухолевого микроокружения пораженного лимфатического узла больных ЛХ. Активно ведётся изучение морфологического состава, корреляции Т- и В- лимфоцитов, степень активации Т-лимфоцитов, соотношение хэлперов и супрессеров. Имеются данные о достоверном улучшении результатов лечения больных ЛХ, в опухолевом микроокружении которых превалировали активированные Т-лимфоциты и МК клетки (Т1А-1 и FOXP3 -положительные, клетки) [48, 84, 96, 98]. Снижение количества лимфоцитов менее 0,6х109/л или менее 8% от общего числа лейкоцитов может ухудшать общую выживаемость больных ЛХ и включено в шкалу прогностических факторов 1РБ-7. В дополнение к этому имеются данные о том, что увеличение количества лимфоцитов (Т хелперов 2 порядка), окружающих опухолевые клетки Рид-Штернберга может быть связано с увеличением безрецидивной выживаемости (БРВ) [16, 88].

С появлением радиоизотопных методов исследований, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), с фтордезоксиглюкозой, меченной 18-фтором (18Р-ФДГ) появились данные о корреляции интенсивности накопления (18Р-ФДГ) и прогнозом заболевания, а также возможности дифференцировать индолентные лимфомы от агрессивных [10, 41, 74]. Накоплено достаточно данных о возможности промежуточного ПЭТ КТ исследования для прогноза результатов лечения, модификации протокола проводимый химиотерапии на более или менее интенсивную программу, тем самым увеличивая вероятность получения полной метаболической ремиссии [21, 53]. Сомнений не вызывает наибольшая разрешающая способность в визуализации лимфоидных неоплазий совмещённая компьютерная и позитронно-эмиссионной томография с использованием 18Р-ФДГ [34, 83]. Остаётся недостаточно изученным влияние уровня накопления 18Р-ФДГ, измеренной в стандартной шкале захвата (SUV) в пораженных областях на исход терапии при ЛХ и отличия в степени накопления 18Р-ФДГ между ЛХ и другими вариантами лимфом.

Все это вызывает необходимость поиска новых и ревизии имеющихся иммуногистохимических критериев плохого прогноза, а также расширение дифференциально-диагностических возможностей для разграничения лимфомы Ходжкина от других В-клеточных лимфом. В частности, не изучено прогностическое значение мощнейшего антиапоптотического белка bcl-2 в цитоплазме клеток Березовского-Рид-Штернберга при классической ЛХ. Недостаточно данных о влиянии на результат лечения абсолютного количества лимфоцитов и сочетание АЧЛ с другим клетками крови, а также корреляции с АЧЛ с другими клиническим и лабораторными данными. Не в полной степени используются такой параметр как стандартная величина захвата 18Р-ФДГ вовлечённых областей в качестве прогностического и дифференциального фактора.

Цель работы.

Определить прогностическое значение особенностей иммунофенотипа клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга, изменений лейкоцитарной формулы в периферической крови у больных лимфомой Ходжкина, изучить предиктивную и дифференциально-диагностическую функцию степени накопления (18Р-ФДГ), измеренной в стандартной величине захвата (SUV) при выполнении ПЭТ КТ больным с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.

Задачи исследования.

1. Изучить иммунофенотип клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга у больных с рефрактерностью или ранним рецидивом и у больных с длительной ремиссией после ХТ первой линии.

2. Изучить прогностическое значение антиапоптотического белка bcl-2 и антигена CD15 на клетках Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга.

3. Определить прогностическое значение степени накопления 18Р-ФДГ, измеренной в стандартной величине захвата (SUV) у больных ЛХ.

4. Определить различия в стандартной величине захвата (SUV) у больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.

5. Определить значение абсолютного числа лимфоцитов и лимфоцитарно-моноцитарного индекса как прогностического факторов опухолевого ответа на терапию и длительность ремиссии.

Научная новизна.

Впервые показано, что иммунофенотип клеток

Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга при классической лимфоме

Ходжкина может иметь самостоятельное прогностическое значение. Наличие

антиапоптотического белка bcl-2 в цитоплазме опухолевых клеток, у ранее не

получавших лечение больных ЛХ, ассоциировано с неудачами в лечении.

Доказана самостоятельная предиктивная возможность антиапоптотического

9

белка bcl-2 у больных ЛХ, после проведения ХТ первой линии по протоколу ABVD. Выявлено различие между степенью накопления 18Р-ФДГ, измеренной в стандартной величине захвата (SUV) у первичных больных с ЛХ и ДБККЛ, при выполнении совмещённого ПЭТ КТ. Разработана модель лимфоцитарно-моноцитарного соотношения в качестве независимого прогностического критерия для пациентов с ЛХ.

Научно-практическая значимость.

Доказано, наличие антиапоптотического белка bcl-2 в цитоплазме клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга достоверно влияет на выживаемость больных ЛХ после проведения индукционного курса химиотерапии по протоколу ABVD и может рассматриваться как независимый фактор прогноза. Выявлена возможность дифференциальной диагностики ЛХ и от другого типа неходжкинских лимфом с помощью совмещённого ПЭТ КТ исследования с использованием 18Р-ФДГ. Практически применена модель, лимфоцитарно-моноцитарного индекса (ЛМИ) как одного из независимых факторов неблагоприятного прогноза при ЛХ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Цитоплазматический антиапоптотический белок bcl-2, ассоциированный с иммунофенотипом опухолевой клетки - новый самостоятельный прогностический фактор при лимфоме Ходжкина.

2. Максимальный уровень стандартной величины захвата (SUV) при выполнении ПЭТ КТ с использованием (18Р-ФДГ) - дифференциально-диагностический критерий лимфомы Ходжкина и диффузной B-крупноклеточной лимфомы.

3. Лимфоцитарно-моноцитарное соотношение (ЛМИ) - самостоятельный прогностический признак при лимфоме Ходжкина.

Апробация работы.

Материалы диссертационного исследования доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии» (Москва, 11 марта 2017 г.); V Евразийском гематологическом форуме (Санкт-Петербург, 7, 8 апреля 2017 г.). Сатпелитном симпозиуме в рамка Европейского общества гематологов (EHA 22, Мадрид, 21 июня 2017 г.). По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. 1 статья опубликована в сборнике коротких сообщений по материалам 22 конференции Европейского общества гематологов (EHA 22 abstract book).

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Общие данные о лимфоме Ходжкина.

Лимфомы - разнородная по морфологии и клиническому течению группа злокачественных опухолей, исходящих из лимфоидной ткани. По морфологическому признаку и иммунофенотипу подразделяющиеся на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Лимфома Ходжкина (ЛХ) -опухолевое заболевание лимфатической ткани, которое характеризуется клональной пролиферацией многоядерных гигантских клеток Березовского-Рид-Штернберга (РШ), и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина) в окружении зрелых лимфоцитов, эозинофилов, гистиоцитов, плазматических клеток [11].

ЛХ составляет 1% всех злокачественных новообразований и около 30% всех лимфом. В странах Европы и США показатели заболеваемости составляют 2,8 и 2,2 случая на 100 000 населения в год соответственно. В

России заболеваемость ЛХ составляет 2,3 случая на 100 000 населения, общая 5-летняя выживаемость составляет о 96%, а летальность до 9% [7].

Лимфома Ходжкина была впервые описана в первой половине XIX века Томасом Ходжкиным (Thomas Hodgkin) и Самюэлем Вилксом (Samuel Wilks), в честь первого в последующем и была названа болезнью Ходжкина. Позднее, когда было установлено, что клетки Березовского-Рид-Штернберга-лимфоидные клетки, термин лимфома Ходжкина стал более предпочтительным. Только в течение последних 20 лет путем исследования клеток Ходжкина, полученных методом микродиссекции в них была выявлена клональная перестройка гена иммуноглобулинов и доказано, что клон клеток РШ в 98% случаев происходит из B-клеток зародышевых центров лимфатических узлов, а в 2% - из T-клеток; их окружают поликлональные T-клетки [62]. Также В-клеточная клональность была подтверждена при изучении реанжировок генов IGH (FR1, FR2, FR3) и IGK (V-J, V/intron-Kde) [12], что доказало их опухолевую природу и В-клеточное происхождение. В зародышевом центре лимфатического фолликула клетки РШ подвергаются ряду гиперсоматических мутаций с перестройкой, но без экспрессии генов иммуноглобулинов [40]. Для ЛХ, как и для большинства других B-клеточных клональных новообразования характерны повреждения основных внутриклеточных биологических процессов транскрипционных сигналов - Jak-Stat - сигнальный путь: повышение активности генов JAK2 и STAT6; NF-kB - сигнальный путь: активация REL, снижение активности TNPAIP3 и блокировка функции иммуномоделирования: активация PD-L1, PD-L2 снижение активности CIITA, HLADR, B2M [42, 54]. Предполагается, что основными механизмами защиты от апоптоза являются - латентная вирус Эпштейна - Барр инфекция, с которой ассоциированы более чем 50% случаев ЛХ [49], взаимодействие протеасом с комплексом NF-kB [100], [78] опосредованных через убиквитин-зависимую деградацию белка и

проапоптотическому действию каскаду цитокиновых реакций, продуцируемых клетками опухолевого микроокружения [36].

Стадирование опухолевого процесса осуществляется по результатам компьютерной томографии (КТ) или совмещённой позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ КТ) на основании рекомендаций Ann Arbor, дополненной Costwolds (1989 г.) [34]. Существует несколько прогностических моделей, оценивающих прогноз при лимфомы Ходжкина -(GHSG, EORTC/GELA). В России наибольшее распространение получила модель Е.А. Деминой и соавт., адаптированная к схеме M. Siеber, которая делит пациентов с ЛХ на три группы: благоприятный прогноз - IA IIA стадия, отсутствие факторов риска; промежуточный прогноз - IB, IIB стадия, экстранодальные поражения, повышение СОЭ; неблагоприятный прогноз -III, IV стадия, массивное поражение средостения. К факторам риска относят параметры, международного прогностического индекса (Intrnetional Prognostic Score - IPS) и включают в себя следующие критерии: альбумин <40 г/л, гемоглобин <10,5 г/л, мужской пол, возраст более 45 лет, IV стадия заболевания, лейкоцитоз > 15х109/л, лимфопения < 8% [3].

Клиническая картина ЛХ неспецифична и имеет схожие черты с другими лимфоидными неоплазиями. Заболевание может начинаться бессимптомно, и причинами для обращения больного к врачу может быть лишь увеличение какой-либо группы лимфатических узлов. В тоже время ЛХ может дебютировать достаточно стремительно и сопровождаться симптомами опухолевой интоксикации (B симптомами) - повышение температуры тела, усиленная потливость, кожный зуд и увеличением лимфатических узлов, которые могут сдавливать или пролабировать близлежащие органы и ткани, обуславливая тем самым боль и нарушать их функциональность. По данным Е.А. Деминой (2006 г.), основанным на анализе 462 больных, первичное поражение лимфатических узлов выше диафрагмы встречается у 99% больных (чаще медиастинальных - 80% и

шейно-надключичных - 60%), а тенденция к образованию конгломератов наблюдается у 40% пациентов [3]. Метастазирование в нелимфоидные органы у первичных больных происходит, как правило из ближайших лимфатических коллекторов и преимущественно из зон массивного поражения. Специфических лабораторных показателей, характерных для ЛХ не существует, имеются показатели, которые чаще всего отклоняются при увеличении опухолевой массы и включены в некоторые прогностические шкалы, к ним относятся: анемия, лимфопения, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, увеличение уровня р2-микроглобулина, гипоальбуминемия [82].

Терапия лимфомы Ходжкина пережила длительную историю, от неизлечимого заболевания с ранней летальностью до потенциально излечимого, от тотального облучения всего тела, до применения моноклональных антител, аутологичной и аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток. Сегодня более 90% больных достигают полной ремиссии ограничившись несколькими циклами химиотерапии [8].

1.2 Гистологические и иммуногистохимические особенности.

Гистологическое иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани является основным методом диагностики ЛХ и лежит в основе классификации. На основании гистологических отличий в структуре пораженных лимфатических узлов выделяется 5 типов ЛХ: смешанно-клеточный вариант, нодулярный склероз I и II типов, лимфоидное преобладание, лимфоидное истощение и нодулярная форма лимфоидного преобладания. С учётом отличий клеточного состава и антигенной презентации на клетках Ходжкина и РШ, а также значимых различий в результатах лечения, по обновленным данным ВОЗ выделяют 2 гистологических варианта ЛХ: собственно классическая лимфома Ходжкина и нодулярная форма лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием с четырьмя вышеописанными подтипами [28, 93]. Гистологический диагноз

ЛХ предполагает индентификацию двух неотъемлемых составляющих патологического процесса - обнаружение диагностических клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга и окружающих их неопухолевых клеток, формирующих типичную архитектуру пораженной ткани [6]. Современная диагностика ЛХ включает в себя иммуногистохимические исследования с применением моноклональных антител к мембранным антигенам кластеров дифференцировки - CD30, CD15, CD20, CD79a, CD45, bcl-6, MuM 1. Классическая лимфома Ходжкина (КЛХ) устанавливается на основании данных морфологического и иммуногистохимического исследования ткани пораженного лимфатического узла или биоптированного участка экстранодального поражения. Гистологическое подтверждение диагноза включает в себя обнаружение в материале клеток Березовского-Рид-Штернберга и/или клеток Ходжкина, находящегося в окружении неопухолевых клеток и иммуногистохимическое исследование, включающее в себя положительную реакцию с антигенами CD30, CD15 на мембране опухолевых клеток [6]. Отличительной особенностью НЛХЛП является отсутствие сигнатурных опухолевых клеток Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга, вместо них опухолевым субстратом являются лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки (L&H), в отечественной литературе наиболее часто встречается термин «поп-корн клетки» [2]. L&H клетки экспрессируют общелейкоцитарный антиген CD45RB и B-линейный антигены CD20 и CD79a и в отличие от клеток Ходжкина/Березовсеого-Рид-Штернберга не экспрессируют CD30 и CD15 [5].

1.3 Методы лучевой диагностики и стадирования.

Стадирование ЛХ проводится на основании классификации Ann Arbor 1971 г., дополненной Costwolds 1989 г. Основным методом стадирования долгое время оставалась и успешно используется сейчас мультиспиральная компьютерная томография (МС КТ), но с появлением радиоизотопных

методов исследований, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), с фтордезоксиглюкозой, меченной 18-фтором (18Б-ФДГ), точность в диагностики ЛХ значительно улучшилась [41]. I стадией считается поражение 1 лимфоидной области или 1 нелимфоидного органа, II стадия -поражение двух лимфоидных областей или 1 лимфоидной области и 1 нелимфоидного органа по одну сторону от диафрагмы, III стадия определяется как поражение 2 и более областей по обе стороны от диафрагмы и IV - поражение более четырёх зон лимфатических узлов по обе стороны от диафрагмы или диссеминированное поражение одного нелимфоидного органа или костного мозга. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография с использованием 18Б-ФДГ, остаётся ведущим методом визуализации распространённости лимфоидных неоплазий, одновременно у данного метода имеются дополнительные возможности, так к примеру довольно широко применяется ПЭТ-адаптированная стратегия деэскалации/эскалации программы химиотерапии при ЛХ, позволяющая достигать максимальных терапевтических ответов при минимально возможной токсичности препаратов. Ещё большим преимуществом ПЭТ КТ с 18Б-ФДГ является возможность идентифицировать пораженные лимфатические узлы или ткани ещё до увеличения их размера или структурных изменений, в результате чего возможно более точно оценить стадию заболевания. В исследовании Naumann и др., продемонстрировано, что более чем в 20% больных лимфоидными неоплазиями выявляется больший или меньший объем вовлеченных областей после выполнения ПЭТ КТ исследования [73]. Также, к основным достоинствам метода относится более высокая точность в верификации вовлечения костного мозга по сравнению с гистологическим исследованием трепанатов подвздошной кости, после выполнения билатеральной биопсии [34]. Степень накопления 18Б-ФДГ в тканях может быть измерена в количественном выражении посредством стандартной шкалы захвата - Standardized Uptake Value (SUV),

она представляет собой степень активности пораженного очага в кбк/мл с учётом веса пациента и дозы вводимого ^F-ФДГ. В качестве стандартизации полученных в результате проведения ПЭТ КТ исследования данных используется 5-бальная шкала Deauville (Таблица 1), которая более удобна в применении и доказала свою высокую предиктивную чувствительность, по сравнению с предложенными ранее Juweid et. al. 2007 г. «Harmonization criteria» [20, 55].

Таблица 1

Шкала оценки эффективности терапии при выполнении ПЭТ КТ исследовании с (18Р-ФДГ) (Deauville score)

1 балл Нет накопления 18F-ФДГ

2 балла Степень накопления равна таковой в средостении

3 балла Степень накопления больше чем в средостении, но меньше чем в печени

4 балла Степень накопления умеренно больше по сравнению с печенью

5 баллов Степень накопления явно больше по сравнению с печенью

1 и 2 балла по шкале Deauville означают отрицательный результат

(полный метаболический ответ) 4 и 5 баллов указывают на остаточную

опухолевую массу, 3 балла - получили неоднозначную трактовку, но

большинство исследований сходятся во мнении, что 3 балла можно отнести к

отрицательному результату, пока продолжается многоцентровое

рандомизированное исследование (n=450) [101]. Данная градация

одновременно представляется полезной для выявления наиболее

оптимальной зоны для проведения биопсии, т.к., с увеличением SUV

пропорционально увеличивается и процент активных злокачественных

клеток, что даёт возможность более точно проводить гистологическое

исследование [50]. Имеются данные о возможности дифференцировать

17

индолентные лимфомы от агрессивных с помощью уровня SUV, так в исследовании J. Ngeow на группе больных с B-клеточной злокачественной лимфопролиферацией (n=122) было показано, что увеличение SUV больше 10 статистически значимо коррелирует с вариантом агрессивной лимфомы (ДБККЛ, ЛКЗМ, ТКЛ) [74]. Исследование H. Schoder и др., также подтверждает значимую корреляцию между уровнем SUV и степенью агрессивности лимфомы, однако пороговый уровень в данном исследовании между этими формами составила 13 SUV, также ПЭТ КТ имеет различную картину во время рецидивов индолентных и агрессивных лимфом (SUV= 6,3 ± 2,7 vs 18,1 ± 10,9; p=0,04) соответственно [87]. Выполнение промежуточного ПЭТ КТ исследования может определять тактику терапии больных с распространённой стадией ЛХ, получивших лечение по программе ABVD. В исследовании Press и соавт. показано достоверное различие в двухлетней ВБП между больными с отрицательным и положительным ПЭТ КТ, после проведения 2 циклов ХТ по программе ABVD, имевших на момент начала заболевания III-IV стадию ЛХ [70]. В случае с ограниченной стадией заболевания вопрос о роли промежуточного ПЭТ КТ остаётся дискутабельным, так, например, в исследовании J. Radfort не получено разницы в трёхлетней ВБП у больных с позитивным результатом ПЭТ (1-2 балла по Deauville), получивших лучевую терапию на первично вовлеченные области (ЛТПВО) 30 Гр. и аналогичная группа больных, не получивших ЛТПВО (n=602; p=0,02) [81].

1.4 Факторы прогноза.

Прогностическая шкала, основанная на большой популяции больных (n=5141), была предложена немецкой группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG) V. Diehl. Данная шкала получила название IPS-7 (Таблица 2) и включает в себя 7 параметров.

Шкала прогностической оценки (IPS-7) (V.Diel 1998 г.)

1. Возраст >45 лет

2. Пол Мужской

3. Стадия заболевания IV

4. Гемоглобин < 105 г/л

5. Альбумин сыворотки < 40 г/л

6. Лейкоцитоз > 15х109/л

7. Лимфопения < 8%

Каждый прогностический фактор в данной шкале уменьшает общую выживаемость на 7-8%. Однако при дальнейшем развитии терапевтических подходов и появлением более эффективных режимов ХТ данная шкала оказалась малоинформативной в отношении больных с ограниченной стадией (I-II, без факторов риска); в отношении продвинутых стадий IPS наиболее применима для программы ABVD по сравнению с BEACOPP-базовым и BEACOPP-эскалированным [51, 68].

В 2015 г. прогностическая шкала IPS претерпела существенные изменения. На группе из 854 больных в период с 1996 по 2006 г. была оценена статистическая значимость всех семи параметров, как методом однофакторного регрессионного анализа, так и с помощью многофакторной Кокс-регрессионной модели. В итоге выяснилось, что самостоятельную значимость имеют только возраст > 45 лет, уровень гемоглобина <105 г/л и IV стадия заболевания. Количество лейкоцитов имело минимальную значимость при однофакторном анализе (p=0.08), а при многофакторном анализе уровень сывороточного альбумина, лейкоцитов, лимфоцитов и пол вовсе не обладали статистической значимостью. Наибольшее влияние на ОВ

оказывает возраст > 45 лет [37]. Переработанные таблица прогностической оценки получила название ГРБ-Э (Таблица 3).

Таблица 3

Шкала прогностической оценки риска (1РБ-3)

Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость

Однофакторный анализ Многофакторный анализ Однофакторный анализ Многофакторный анализ

Анализируемые факторы HR (95% С1) Р HR(95% С1) Р HR (95% С1) Знач. Р HR (95% С1) Р

Возраст >45 лет 1,3 (0,918) 0,15 1,2 (0,9-1,8) 0,27 4,0 (2,75,9) <0,0001 3,7 (2,55,5) <0,0001

Альбумин <40 г/л 1,0 (0,714) 0,92 0,8 (0,6-1,1) 0,21 1,6 (1,02,5) 0,04 13 (0,82,1) 0,31

Лейкоцитоз > 15х109/л 1,3 (0,92,0) 0,20 1,3 (0,8-1,9) 0,28 1,1 (0,72,0) 0.64 1,2 (0,72,1) 0,52

Гемоглобин <105 г/л 1,8 (1,32,6) 0,0003 1,7 (1,2-2,5) 0,004 2,8 (1,94,2) <0,0001 2,1 (13-33) 0,002

Количество лимфоцитов <8% 1,3 (1,01,9) 0,08 1,2 (0,8-1,7) 0,29 1,2 (0,71,9) 0,48 1,0 (0,61,6) 0,91

Пол 1,1 (0,81,5) 0,55 1,1 (0,8-1,5) 0,55 1,1 (0,81,6) 0,57 1.1 (0.716) 0,68

Стадия IV 1,7(13-2,4) 0,0005 1,5 (1,1-2,1) 0,02 23 (1,6-3,4) <0,0001 1,7(1,1-2,5) 0,02

Исходя из ограниченности имеющихся прогностических опций, изучаются и другие альтернативные подходы прогнозирования течения заболевания. Большое внимание исследователей привлекает фенотип опухолевых клеток и клеток опухолевого микроокружения, а также цито - и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рукавицын Анатолий Анатольевич, 2018 год

Список литературы.

1. Бессмельцев С.С. Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями 2008.

2. Воробьёв А.И., Кременецкая А.М. Атлас: Опухоли лимфатической системы / Воробьёв А.И., Кременецкая А.М.,.

3. Демина Е.А. [и др.]. Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы // Практическая онкология. 2007. № 2-2007 (8). C. 82.

4. Кочетов А.Г. [и др.]. Методы статистической обработки медицинских данных // 2012.

5. Криволапов Ю.А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Криволапов, Санкт-Петербург: КОСТА, 2006.

6. Криволапов Ю.А. И. Иммуногистохимическая характеристика лимфомы Ходжкина // Практическая онкология. 2007. № 2-2007 (8). C. 57.

7. Крячок И.А. [и др.]. Эффективность и токсичность лечения больных с лимфомой Ходжкина промежуточного риска: результаты многоцентрового рандомизированного исследования // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. № 3 (8).

8. Леонтьева А.А., Демина Е.А. Лечение распространенных стадий лимфомы Ходжкина: обзор литературы // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. № 3 (8).

9. Мочкин Н.Е. [и др.]. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. НИ Пирогова» Минздрава России // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017. № 2 (4).

10. Потапенко В.Г. [и др.]. Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016. № 4 (9).

11. Рукавицын О.А. Гематология "Национальное руководство" // ГЕОАТОР Медиа 2017 г.

12. Сидорова Ю.В. [и др.]. Определение B-клеточной клональности при лимфоме Ходжкина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014. № 1 (7).

13. Филатова Л.В. Особенности клинического течения и эффективность различных программ комбинированной химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями 2014.

14. Akta§ S. [и др.]. Prognostic Significance of Cell Proliferation and Apoptosis-Regulating Proteins in Epstein-Barr Virus Positive and Negative Pediatric Hodgkin Lymphoma // Lymphatic Research and Biology. 2007. № 3 (5). C. 175-182.

15. Alvaro T. [и др.]. Outcome in Hodgkin's lymphoma can be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T cells // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. 2005. № 4 (11). C. 1467-1473.

16. Âlvaro-naranjo T. [и др.]. Tumor-infiltrating cells as a prognostic factor in Hodgkin's lymphoma: A quantitative tissue microarray study in a large retrospective cohort of 267 patients // Leukemia & Lymphoma. 2005. № 11 (46). C. 1581-1591.

17. Anderlini P. [и др.]. Donor Leukocyte Infusions (DLIs) in Recurrent Hodgkin Lymphoma (HL) Following Allogeneic Stem Cell Transplantation: Ten-year Experience at the M.D. Anderson Cancer Center // Leukemia & lymphoma. 2012. № 6 (53). C. 1239-1241.

18. Anderlini P., Champlin R.E. Reduced Intensity Conditioning for Allogeneic Stem Cell Transplantation in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma: Where Do We Stand? // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2006. № 6 (12). C. 599-602.

19. Avigdor A. [и др.]. Two cycles of escalated BEACOPP followed by four cycles of ABVD utilizing early-interim PET/CT scan is an effective regimen for advanced high-risk Hodgkin's lymphoma // Annals of Oncology. 2010. № 1 (21). C. 126-132.

20. Barrington S.F. [и др.]. Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2010. № 10 (37). C. 1824-1833.

21. Barrington S.F. [h gp.]. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group // Journal of Clinical Oncology.

2014. № 27 (32). C. 3048-3058.

22. Behringer K. [h gp.]. Gonadal Function and Fertility in Survivors After Hodgkin Lymphoma Treatment Within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 Trials // Journal of Clinical Oncology. 2013. № 2 (31). C. 231-239.

23. Behringer K. [h gp.]. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial // The Lancet.

2015. № 9976 (385). C. 1418-1427.

24. Belada D. [h gp.]. Ten years' experience with four cycles of bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine (BEACOPP)-escalated followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP in patients with advanced stage Hodgkin lymphoma: a single-center, retrospective study // Leukemia & Lymphoma. 2015. C. 1-6.

25. Bohlen H. [h gp.]. Poor clinical outcome of patients with Hodgkin's disease and elevated interleukin-10 serum levels. Clinical significance of interleukin-10 serum levels for Hodgkin's disease // Annals of Hematology. 2000. № 3 (79). C. 110-113.

26. Bonadonna G. [h gp.]. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP // Cancer. 1975. № 1 (36). C. 252-259.

27. Borchmann S., Engert A. The genetics of Hodgkin lymphoma: an overview and clinical implications // Current Opinion in Oncology. 2017. (Publish Ahead of Print).

28. Campo E. [h gp.]. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications // Blood. 2011. № 19 (117). C. 5019-5032.

29. Canioni D. [h gp.]. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases // PLoS ONE. 2009. № 7 (4).

30. Castagna L. [h gp.]. Current Role of Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. 2015. № 1 (7).

31. Chabay P. [h gp.]. No Influence of bcl-2, p53, and p21waf1 Protein Expression on the Outcome of Pediatric Hodgkin Lymphomas // Journal of Pediatric Hematology/oncology. 2006. № 9 (28). C. 552-558.

32. Chen R. [h gp.]. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma // Blood. 2016. № 12 (128). C. 1562-1566.

33. Chen R., Chen B. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma // Drug Design, Development and Therapy. 2015. (9). C. 1729-1733.

34. Cheson B.D. [h gp.]. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification // Journal of Clinical Oncology. 2014. № 27 (32). C. 3059-3067.

35. Cox D.R. Regression models and life-tables // J R Stat Soc (B). 1972. № 34. C. 187-202.

36. Cruz-Merino L. de la [h gp.]. Role of Immune Escape Mechanisms in Hodgkin's Lymphoma Development and Progression: A Whole New World with Therapeutic Implications // Clinical and Developmental Immunology. 2012. (2012).

37. Diefenbach C.S. [h gp.]. Evaluation of the International Prognostic Score (IPS-7) and a Simpler Prognostic Score (IPS-3) for Advanced Hodgkin Lymphoma in the Modern Era // British journal of haematology. 2015. № 4 (171). C. 530-538.

38. Diehl V. [h gp.]. Standard and Increased-Dose BEACOPP Chemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkin's Disease // New England Journal of Medicine. 2003. № 24 (348). C. 2386-2395.

39. Donk N.W.C.J. van de, Dhimolea E. Brentuximab vedotin // mAbs. 2012. № 4 (4). c. 458-465.

40. Drew Provan, Charles R.J. Singer, Trevor Baglin Oxford handbook of clinical haemotology / Drew Provan, Charles R.J. Singer, Trevor Baglin, 2010. 211-215 c.

41. D'souza M.M. [h gp.]. FDG-PET/CT in lymphoma // The Indian Journal of Radiology & Imaging. 2013. № 4 (23). C. 354-365.

42. Eberle F.C. [h gp.]. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical correlations // Modern Pathology. 2011. № 12 (24). C. 1586-1597.

43. Eichenauer D.A. [h gp.]. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group // Blood. 2014. № 11 (123). C. 1658-1664.

69

44. Engert A. [h gp.]. Escalated-Dose BEACOPP in the Treatment of Patients With Advanced-Stage Hodgkin's Lymphoma: 10 Years of Follow-Up of the GHSG HD9 Study // Journal of Clinical Oncology. 2009. № 27 (27). C. 45484554.

45. Engert A. [h gp.]. Reduced Treatment Intensity in Patients with Early-Stage Hodgkin's Lymphoma // New England Journal of Medicine. 2010. № 7 (363). C. 640-652.

46. Engert A., Raemaekers J. Treatment of early-stage Hodgkin lymphoma // Seminars in Hematology. 2016. № 3 (53). C. 165-170.

47. Federico M. [h gp.]. ABVD Compared With BEACOPP Compared With CEC for the Initial Treatment of Patients With Advanced Hodgkin's Lymphoma: Results From the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial // Journal of Clinical Oncology. 2009. № 5 (27). C. 805-811.

48. Greaves P. [h gp.]. Expression of FOXP3, CD68, and CD20 at diagnosis in the microenvironment of classical Hodgkin lymphoma is predictive of outcome // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013. № 2 (31). C. 256-262.

49. Gulley M.L., Tang W. Laboratory Assays for Epstein-Barr Virus-Related Disease // The Journal of Molecular Diagnostics : JMD. 2008. № 4 (10). C. 279292.

50. Hoppe R.T. [h gp.]. Hodgkin Lymphoma, Version 2.2015 // Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2015. № 5 (13). C. 554-586.

51. Hoppe R.T. [h gp.]. Hodgkin Lymphoma, Version 2.2015 // Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2015. № 5 (13). C. 554-586.

52. Ilcus C. [h gp.]. Immune checkpoint blockade: the role of PD-1-PD-L axis in lymphoid malignancies // OncoTargets and therapy. 2017. (10). C. 2349-2363.

53. Johnson P. [h gp.]. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin's Lymphoma // The New England journal of medicine. 2016. № 25 (374). C. 2419-2429.

54. Juskevicius D., Dirnhofer S., Tzankov A. Genetic background and evolution of relapses in aggressive B-cell lymphomas // Haematologica. 2017. C. haematol.2016.151647.

55. Juweid M.E. [h gp.]. Use of Positron Emission Tomography for Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the Imaging Subcommittee of

International Harmonization Project in Lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2007. № 5 (25). C. 571-578.

56. Kadin M., Rathore B. Hodgkin's Lymphoma Therapy: Past, Present, and Future // Expert opinion on pharmacotherapy. 2010. № 17 (11). C. 2891-2906.

57. Kamper P. [h gp.]. Tumor-infiltrating macrophages correlate with adverse prognosis and Epstein-Barr virus status in classical Hodgkin's lymphoma // Haematologica. 2011. № 2 (96). C. 269-276.

58. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. // 1958. № 53. C. 457-81.

59. Karantanos T., Politikos I., Boussiotis V.A. Advances in the pathophysiology and treatment of relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma with an emphasis on targeted therapies and transplantation strategies // Blood and lymphatic cancer: targets and therapy. 2017. (7). C. 37-52.

60. Koh Y.W. [h gp.]. The Ratio of the Absolute Lymphocyte Count to the Absolute Monocyte Count Is Associated with Prognosis in Hodgkin's Lymphoma: Correlation with Tumor-Associated Macrophages // The Oncologist. 2012. № 6 (17). C. 871-880.

61. Koh Y.W. [h gp.]. GLUT1 as a Prognostic Factor for Classical Hodgkin's Lymphoma: Correlation with PD-L1 and PD-L2 Expression // Journal of Pathology and Translational Medicine. 2017. № 2 (51). C. 152-158.

62. Küppers R. [h gp.]. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. № 23 (91). C. 10962-10966.

63. Küppers R., Engert A., Hansmann M.-L. Hodgkin lymphoma // The Journal of Clinical Investigation. 2012. № 10 (122). C. 3439-3447.

64. Liu X. [h gp.]. The lymphocyte-monocyte ratio predicts tumor response and survival in patients with locally advanced esophageal cancer who received definitive chemoradiotherapy // OncoTargets and therapy. 2017. (10). C. 871-877.

65. Maggio E. [h gp.]. Chemokines, cytokines and their receptors in Hodgkin's lymphoma cell lines and tissues // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology. 2002. (13 Suppl 1). C. 52-56.

66. Markovic O. [h gp.]. Comparison of prognostic impact of absolute lymphocyte count, absolute monocyte count, absolute lymphocyte count/absolute monocyte

count prognostic score and ratio in patients with diffuse large B cell lymphoma // European Journal of Internal Medicine. 2014. № 3 (25). C. 296-302.

67. Marshall N.A. [h gp.]. Immunosuppressive regulatory T cells are abundant in the reactive lymphocytes of Hodgkin lymphoma // Blood. 2004. № 5 (103). C. 1755-1762.

68. Moccia A.A. [h gp.]. International Prognostic Score in Advanced-Stage Hodgkin's Lymphoma: Altered Utility in the Modern Era // Journal of Clinical Oncology. 2012. № 27 (30). C. 3383-3388.

69. Molin D., Linderoth J., Wahlin B.E. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in Sweden between 2000 and 2014: an analysis of the Swedish Lymphoma Registry // British Journal of Haematology. 2017. № 3 (177). C. 449456.

70. Mosavi F. [h gp.]. Whole-body diffusion-weighted MRI and 18F-FDG PET/CT can discriminate between different lymphoma subtypes // Clinical Radiology. 2015. № 11 (70). C. 1229-1236.

71. Moskowitz A.J. [h gp.]. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma // Blood. 2010. № 23 (116). C. 4934-4937.

72. Nagpal P. [h gp.]. Pediatric Hodgkin lymphoma- biomarkers, drugs, and clinical trials for translational science and medicine // Oncotarget. 2016. № 41 (7). C. 67551-67573.

73. Naumann R. [h gp.]. Substantial impact of FDG PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma // British Journal of Cancer. 2004. № 3 (90). C. 620-625.

74. Ngeow J.Y.Y. [h gp.]. High SUV uptake on FDG-PET/CT predicts for an aggressive B-cell lymphoma in a prospective study of primary FDG-PET/CT staging in lymphoma // Annals of Oncology. 2009. № 9 (20). C. 1543-1547.

75. NN Blokhin Russian Cancer Research Center, Demina E. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin's Lymphomas // Clinical oncohematology. 2016. № 4 (9). C. 398-405.

76. Peggs K.S. [h gp.]. Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin's-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation // Lancet (London, England). 2005. № 9475 (365). C. 1934-1941.

77. Phillips A.A., Smith D.A. Health Disparities and the Global Landscape of Lymphoma Care Today // American Society of Clinical Oncology Educational Book. 2017. (37). C. 526-534.

78. Poppema S. [h gp.]. Immune escape mechanisms in Hodgkin's disease // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology. 1998. (9 Suppl 5). C. S21-24.

79. Porrata L.F. [h gp.]. Absolute lymphocyte count at the time of first relapse predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma // American Journal of Hematology. 2009. № 2 (84). C. 93-97.

80. Portlock C.S. [h gp.]. Adverse prognostic significance of CD20 positive ReedSternberg cells in classical Hodgkin's disease // British Journal of Haematology. 2004. № 6 (125). C. 701-708.

81. Radford J. [h gp.]. Results of a Trial of PET-Directed Therapy for Early-Stage Hodgkin's Lymphoma // New England Journal of Medicine. 2015. № 17 (372). C. 1598-1607.

82. Richardson S.E., McNamara C. The Management of Classical Hodgkin's Lymphoma: Past, Present, and Future // Advances in Hematology. 2011. (2011).

83. Rosenwald A. [h gp.]. The Use of Molecular Profiling to Predict Survival after Chemotherapy for Diffuse Large-B-Cell Lymphoma // New England Journal of Medicine. 2002. № 25 (346). C. 1937-1947.

84. Rossi C., Casasnovas R.-O. Actualités thérapeutiques dans le lymphome de Hodgkin // Bulletin du Cancer. 2017. № 2 (104). C. 182-194.

85. Rueda Domínguez A. [h gp.]. SEOM clinical guidelines for the treatment of Hodgkin's lymphoma // Clinical & Translational Oncology. 2015. (17). C. 10051013.

86. Sánchez-Espiridión B. [h gp.]. A molecular risk score based on 4 functional pathways for advanced classical Hodgkin lymphoma // Blood. 2010. № 8 (116). C. e12-e17.

87. Schoder H. [h gp.]. Intensity of 18Fluorodeoxyglucose Uptake in Positron Emission Tomography Distinguishes Between Indolent and Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2005. № 21 (23). C. 46434651.

88. Schreck S. [h gp.]. Prognostic impact of tumour-infiltrating Th2 and regulatory T cells in classical Hodgkin lymphoma // Hematological Oncology. 2009. № 1 (27). C. 31-39.

89. Scott D.W. [h gp.]. Gene Expression-Based Model Using Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Biopsies Predicts Overall Survival in Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2013. № 6 (31). C. 692-700.

90. Skinnider B.F. [h gp.]. Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently expressed by Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma // Blood. 2001. № 1 (97). C. 250-255.

91. Steidl C. [h gp.]. Tumor-Associated Macrophages and Survival in Classic Hodgkin's Lymphoma // The New England journal of medicine. 2010. № 10 (362). C. 875-885.

92. Steidl C., Farinha P., Gascoyne R.D. Macrophages predict treatment outcome in Hodgkin's lymphoma // Haematologica. 2011. № 2 (96). C. 186-189.

93. Steven H. Swerdlow,1 Elias Campo,2 Stefano A. Pileri,3 Nancy Lee Harris,4 Harald Stein,5 Reiner Siebert,6 Ranjana Advani,7 Michele Ghielmini,8 Gilles A. Salles,9 Andrew D. Zelenetz,10 and Elaine S. Jaffe11 The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms // Blood. 2016. № 20 (127). C. 238.

94. Sureda A. [h gp.]. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Results of the HDR-ALLO study - a prospective clinical trial by the Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Haematologica. 2012. № 2 (97). C. 310-317.

95. Tao Y. [h gp.]. Comparison of dose-dense ABVD and standard ABVD in the treatment of early unfavorable and advanced Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis // Journal of Huazhong University of Science and Technology. Medical Sciences = Hua Zhong Ke Ji Da Xue Xue Bao. Yi Xue Ying De Wen Ban = Huazhong Keji Daxue Xuebao. Yixue Yingdewen Ban. 2014. № 2 (34). C. 260264.

96. Tzankov A. [h gp.]. Correlation of high numbers of intratumoral FOXP3+ regulatory T cells with improved survival in germinal center-like diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma and classical Hodgkin's lymphoma // Haematologica. 2008. № 2 (93). C. 193-200.

97. Vardhana S., Younes A. The immune microenvironment in Hodgkin lymphoma: T cells, B cells, and immune checkpoints // Haematologica. 2016. № 7 (101). C. 794-802.

98. Visser L. [и др.]. Characterization of the Microenvironment of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma // International Journal of Molecular Sciences. 2016. № 12 (17).

99. Younes A. [и др.]. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study // The Lancet Oncology. 2013. № 13 (14). C. 1348-1356.

100. Younes A., Garg A., Aggarwal B.B. Nuclear Transcription Factor-kappaB in Hodgkin's Disease // Leukemia & Lymphoma. 2003. № 6 (44). C. 929-935.

101. Positron Emission Tomography (PET)-Adapted Chemotherapy In Advanced Hodgkin Lymphoma (HL) - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00795613 (дата обращения: 17.08.2017).

Приложения

Современный алгоритм терапевтических подходов ЛХ (схема

Терапия ограниченной стадии, благоприятный прогноз

1-5)

Схема 1

Терапия ограниченной стадии, неблагоприятный прогноз

Схема 2

Терапия продвинутой стадии, благоприятный прогноз

Терапия рефрактерной 2й линии ЛХ

Схема 4

Терапия продвинутой стадии, неблагоприятный прогноз

Иммуногистохимическая обработка биоптатов (Рисунок 1-4)

ЯР а

♦А'

т

' ---

2 Г*"«* ? ^

•

V

Л

■ - » "«к.» »

- ^ ^л > * ***-г - ,т ¿Й^

+ т. 0. ■

№

->

» ^

'•5

- - ' V „

1

и

' 4Ш

К? Г *

Ш \ Л/

л

о

2

» *

г

*

Рисунок 1 Положительная реакция рецептора СБ 15 к гомологичному антителу: 1 - клетка Ходжкина; 2 - клетка Березовского-Рид-Штернберга (обозначено стрелкой)

1

Рисунок 2 Отрицательная реакции антигена CD 15 к гомологичному антителу. 1- клетка

Ходжкина (обозначена стрелкой)

► а Г .

- -г

-с».- g :г>

> ¡»С \

о

I—„ _ М, с * ^ -

V - в

•4ч"

1

^ - г л -

Щ v г^* J

TV ^ а; ^

> Т. ъГ _ - г

2 V -

о

Л

IPH ♦■fi'^e*

V в«

>*

Рисунок 3 Положительная реакции антиапототического белка Ьс1-2 к гомологичному антителу: 1- клетка Ходжкина; 2- клетка Рид-Штернберга (обозначено стрелкой)

- . .'/Л. *

1« «Е

-

Ш а ^

с.

С " а*

Ь^» 9 ' ».Л. ' >; '

1

ГМ -

, л

Рисунок 4 Отрицательная реакция к антиапоптотическому белку Ьс1-2. 1- Клетка

Ходжкина (обозначена стрелкой)

Рисунок 5 Процентное распределение пациентов в общей выборке в зависимости от антигенного состава на мембране и зитолазме клеток Ходжкина/Березовского-Рид-

Штернберга

Рисунок 6 Распределение пациентов по иммунофенотипу в зависимости от уровня и

длительности терапевтического ответа

Survival Function о Complete + Censored

о

Ci О

о!

О

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

.....г '

' ' ' W-+1

' ^Ф-Д) 1 { 7

8J- ' ehfe-b- »-

' н

1 1 1

-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Survival Time

График 1 Безрецидивная 3-х летняя выживаемость в течение 36 месяцев в общей группе

О

oI

1,0 0,9

0,8 0,7 0,6 0,5

0,4

.>

-§ 0,3 ЕЕ

О 0,2 0,1 0,0 -0,1

{ '1 1 о-ч

► ! é— 0+о 1 14-

о-- с »- А,

0-И-- < »......

Ô- ......

10

15

20 25 Time

30

35

40

45

Стадия I-II Стадия III-IV

График 2 Безрецидивная выживаемость в течение 3 -х лет в зависимости от стадии

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

со

О

О Ci О

о!

1,0 0,9

0,8 0,7 0,6 0,5

0,4

>

■§ 0,3 EE

О 0,2 0,1 0,0 -0,1

0

i с j 1 1 1 ©-l-H-1-1-1 1 1 1 ф ) «h

:6С ■0 é-

Ô: О-, га-

й>: О. О:

d> -Ô: О--.

О- О--. О

Ô-. О......

Ф--+-. Ф

( )......

40

Гемоглобин >105 г/л Гемоглобин <105 г/л

20

Time

График 3 Безрецидивная выживаемость в течение 3-х лет в зависимости от уровня

гемоглобина

0

5

1,0

0,9

0,8

0,7

£

СО 0,6

с=

о

-е о 0,5

Q- 0,4

<D

>

0,3

F

^ О 0,2

0,1

0,0

-0,1

54%

75%

10

60

15 20 25 30 35 40 45 50 55

Time P=0.0064 by Log-Rank test

График 4 Безрецидивная выживаемостьв зависимсоти от наличия антиапоптотического белка bcl-2 в цитоплазме клеток Ходжкина-Рид-Штернберга

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

со

О

О Ci О CL

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

-0,2

f с >ii- 1 'ё-- -H- ô-н

% с —Jiifc с ХА- н--- --- — H-- CH- -■ -H- ■ - ■ -H-

° H

-Ф4- 1 1

à>

-2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Time

Экспрессия CD30, CD15, bcl

Экспрессия CD30, CD15 Экспрессия CD30 и bcl-2 Экспрессия CD30

График 5 3- летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина в зависимости от иммунофенотипа опухолевых клеток

График 6 Одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. Нормальное распределение уровня стандартной шкалы захвата (SUV) в выборке

Boxplot by Group

Рецидив

Ремиссия

□ Median

□ 25%-75% Щ Min-Max

График 1 Среднее значение количества лейкоцитов в группе с продолжающейся ремиссии и развитием рецидива/рефрактерности

График 2 Среднее значение уровня лимфоцитарно-моноцитарного соотношения в группе с продолжающейся ремиссии и развитием рецидива/рефрактерности

° 3

о

>>

Boxplot ЬУ Group

ПР и ПРНП

ЧР,стабилизация,резистентность Результат: 1-ПР, 2-ПРНП, ЧР-3

0 Mean

□ Mean±SE

1 Mean±SD

График 3 Среднее значение уровня лимфоцитарно-моноцитарного соотношения в группах достигших полную ремиссию, полную ремиссию неподтвержденную, частичную

ремиссию

8

7

6

5

4

2

1

0

3

5

ю аз i— cp

oo

4 4

S 3 Ç S. 3

OJ

lb m CD CL

"••' ■■■—«

-« ) о о о о < >- • • ■ Q.( > 57

-5

10 15

Lymph/Mon

20

25

30

100

[0,95 СопМпТГ]

График 4 Корреляционный анализ Спирмана между увеличением уровня лимфоцитарно-моноцитарного соотношения и длительностью ремиссии

1,0

0,8

=з 0 6

со 0,6

о о

° 0,4

cl

CD