«Клиническое значение иммуноморфологических характеристик костного мозга при лимфоме Ходжкина» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аббасбейли Фируза Мазахир кызы

• Аббасбейли Фируза Мазахир кызы
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Аббасбейли Фируза Мазахир кызы

Введение

Глава I. Литературный обзор

1.1. Общие сведения о лимфоме Ходжкина

1.2. Клинические, морфологические и иммунологические особенности лимфомы1 Ходжкина

1.3. Роль ВЭБ в патогенезе лимфомы1 Ходжкина

1.4. Поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина

1.5. Роль ПЭТ в диагностике поражения костного мозга при ЛХ

1.6. Метод проточной цитометрии в диагностике ЛХ

Глава II. Материалы^ и методы1 исследования

Глава III. Разработка метода оценки единичные клеток Березовского-Рида-

Штернберга методом проточной цитометрии

Глава IV. Результата

4.1. Оценка частота поражения костного мозга стандартными методами и морфологическая характеристика костного мозга у пациентов с классической лимфомой Ходжкина

4.2. Иммунологическая характеристика поражения костного мозга и основнык субпопуляций лимфоцитов костного мозга у пациентов

с классической лимфомой Ходжкина

4.3. Взаимосвязь количества БРШ клеток с клиническими данные ми, морфо-иммуногистохимическими особенностями и иммунологическими характеристиками костного мозга у пациентов с классической лимфомой Ходжкина

4.4 Сравнение даннык ПЭТ-КТ и иммунологического исследования определенный при первичной диагностике с данныши ПЭТ/КТ-2 и

вероятностью развития раннего рецидива

Глава V. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы!

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Клиническое значение иммуноморфологических характеристик костного мозга при лимфоме Ходжкина»»

Актуальность исследования

Несмотря на серьезные успехи в лечении ЛХ, у 20% больных лечение не эффективно, поскольку опухоль является первично резистентной или же возникает ранний рецидив (в сроки менее 4 лет), даже при достижении полной ремиссии [8].

Понятно, что причину тому - биологические особенности опухоли и её метастатических очагов, а также микроокружения. Так плохой прогноз в случае классического варианта лимфом Ходжкина (ЛХ) ассоциирован с экспрессией на клетках Рида и Березовского-Штернберга (БРШ) макрофагального антигена СБ68 [16, 45, 108].

К факторам чрезвычайно плохого прогноза даже у больных с начальной стадией процесса, кроме особенностей иммунофенотипа первичной опухоли и состава микроокружения относят в явление экстранодального поражения (15% больн х ЛХ, что говорит о лимфогенном или гематогенном пути распространения опухоли. Одним из наиболее важных очагов экстранодального поражения является костный мозг [50].

Выживаемость больных данной неблагоприятной прогностической группы составляет менее 4 лет даже химиотерапия второй линии и трансплантация костного мозга существенно ситуацию не изменяют [8,61].

Таким образом все еще существует необходимость поиска адекватн х предикторов ответа на лечение, котор е еще на доклиническом этапе позволят предсказать эффект от дальнейшей химиотерапии и выявить группу больных неблагоприятного прогноза, как и группу пациентов для котор х напротив нет необходимости в эскалации доз химиотерапевтических препаратов. С учетом существенного прогностического значения факта вовлечения костного мозга как экстранодального очага болезни представляется важным детальное изучение особенностей костного мозга у больных ЛХ.

Стандартно оценка поражения костного мозга проводится на основании иммуногистохимического исследования (ИГХ) трепанобиоптата костного мозга, а в последнее время для оценки вовлечения костного мозга внедряются компьютерные технологии (ПЕТ/КТ). К настоящему времени показана эффективность ПЕТ/КТ и высокая прогностическая значимость данного исследования на этапе окончания 2-х курсов ХТ (точка ПЕТ/КТ 2, [7]. Однако для данного метода существует цел й ряд лимитирующих факторов (в первую очередь стоимость, возможность проведения исследования ограниченн м числом Центров), а при ИГХ - исследовании анализируется только небольшой участок костного мозга.

Вместе с тем иммунологические метод в явления опухолев х клеток с использованием многоцветной проточной цитометрии (ПЦ) являются более доступными. Методики проточной цитометрии введены: в рутинную диагностику резидуального рака в случае опухолей кроветворной системы: (лимфобластныю лейкозы:, ряд лимфом). Чувствительность метода приближается к стандартным ПЦР-методикам (10-4 - 10-5), а специфичность метода, учит вая в сокую специфичность моноклональны:х антител, составляет 95%.

Данныш метод позволит вы:являть 1 патологическую клетку на 1 млн миелокариоцитов, и, кроме того, дает возможность оценить особенности диссеминированн х по костному мозгу опухолев х клеток (специфический иммунофенотип) и особенности костномозгового микроокружения. В настоящее время имеются единичн е работ по в явлению иммунологическими методами при ЛХ опухолев х клеток, циркулирующих в периферической крови [9, 46, 84]. Однако с точки зрения прогноза и дальнейшей риск-стратификации больн х наиболее интересн м и информативн м при ЛХ представляется в явление и изучение особенностей диссеминации лимфом Ходжкина по костному мозгу.

Степень разработанности тематики исследования

Исследования по изучению особенностей костного мозга и их связи с другими биологическими характеристиками опухоли при Лимфоме Ходжкина в откр т х литературн х источниках являются единичн ми и в полнен как правило на основании данныгс трепанобиопсии [38]. В большинстве работ оценивался только факт поражения как таковой, в то время как морфологические и иммунологические особенности костного мозга в данной когорте пациентов оставались за рамками исследования.

Изучение вовлечения костного мозга является необходимым этапом стадирования болезни, как при неходжкинских лимфомах (НХЛ), так и в случае Лимфомы1 Ходжкина (ЛХ).

При ХЛ материалом исследования является аспирационная биопсия костного мозга, а методом исследования является морфологические исследования и проточная цитометрия, при этом особенности костномозгового кроветворения и поражения костного мозга (КМ) изучаются активно как в нашей стране, так и за рубежом [102,107] Разработаны: методы^ оценки минимального поражения костного мозга при ряде опухолей лимфоидной и кроветворной систем ( . . Тупицыш, Л.Ю. Гривцова, 2016-2022; И В. Гальцева 2022).

Стандартом исследования костного мозга при ЛХ до недавнего времени б ло проведение трепанобиопсии КМ (ТБКМ) с морфологическим и иммуногистохимическим (ИГХ) исследованием субстрата. В настоящее время все больше данн е ТБМК заменяют данн е позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с применением фтордезоксиглюкоз , меченной короткоживущим изотопом 18 фтора (18-ФДГ ПЭТ-КТ), которыю позволяют не инвазивно констатироваться факт поражения КМ при ЛХ, большинство исследователей считает достаточн м для стадирования ЛХ проведения только ПЭТ-КТ, которая несомненно является более чувствительн м методом оценки факта поражения костного мозга в сравнении с ТБКМ [58,73, 82, 116].

Однако это высокотехнологичное исследование не может дать представления об особенностях костномозгового гемопоэза при ЛХ, как и не позволяет оценить наличие минимальной опухоли.

Технически осуществить корректны: е исследования костного мозга при ЛХ на образцах ТБКМ затруднительно, так как анализу подвергается небольшой участок костномозговой ткани, а поражение костного мозга при ЛХ более часто имеет фокальныш характер [11] и альтернативным методом может стать морфо-иммунологическое исследование аспирата костного мозга посредством проточной цитометрии (ПЦ). Вместе с тем до недавнего времени исследования по характеристике костного мозга и возможности вышвления клеток БРШ методом проточной цитометрии оказышались за гранью технических возможностей. Существенный вклад в решение проблемы: по изучению костного мозга при Лимфоме Ходжкина внесли работы: зарубежны:х исследователей под руководством Fromm J.R. и соавт. [39-42, 49, 82, 129] которыю разработали методы: вышвления единичны:х клеток БРШ посредством проточной цитометрии. Данныю методы: могут быыть легко экстраполированы: на вы:явление единичны:х клеток БРШ в костном мозге у пациентов с диагнозом Лимфома Ходжкина.

Цель исследования: Оценка иммуноморфологических особенностей костного мозга при лимфоме Ходжкина

Задачи исследования:

1. Оценить возможность вышвления поражения костного мозга (клетки Березовского Штернберга и Рида) при классических вариантах лимфом Ходжкина с использованием методов многоцветной проточной цитометрии на основании экспрессии основн х диагностических маркеров CD15, CD20, CD30 на этапе первичной диагностики

2. Сопоставить данныю ИГХ-исследования трепанобиоптата и данныю проточной цитометрии, полученн е при первичной диагностике

3. Вы:явить особенности морфологических показателей костного мозга при лимфом Ходжкина на диагностическом этапе

4. На этапе первичной диагностики оценить различия в субпопуляционном составе лимфоцитов костного мозга как фактора микроокружения при ЛХ

5. Сопоставить данные ПЦ в дебюте заболевания и данные ПЕТ/КТ до лечения и после двух курсов полихимиотерапии при классическом варианте лимфомы Ходжкина.

Объект исследования, методология и методы

В исследовании включен анализ 107 образцов пунктатов костного мозга. Образцы полученны у 107 больных с различными вариантами классической Лимфомы Ходжкина, проходивших диагностику и лечение на базе клинического госпиталя «Лапино» и МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 2018 по 2022 год.

В ходе исследования разработан метод в явления единичн х клеток Березовского-Рида -Штернберга посредством многопараметровой проточной цитометрии в сокого разрешения.

Проведена иммунологическая оценка степени вовлечения костного мозга, сопоставлен данн е проточной цитометрии и ИГХ исследования трепана при первичной диагностике, оценен морфологический состав костного мозга и особенности субпопуляционного состава лимфоцитов. Изучена взаимосвязь данн х факторов на диагностическом этапе при классических вариантах лимфом Ходжкина.

а этапе окончания лечения первичн е иммунологические данн е (степень вовлечения костного мозга) сопоставлены с данными ПЭТ-КТ (результаты второго ПЭТ/КТ).

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале (107 первичных больных) проведен комплексн й анализ особенностей костного мозга у больн х с классической лимфом Ходжкина, аналогов в зарубежн х исследованиях на данн й момент нет.

На базе имеющихся в открытой литературе зарубежных протоклов разработан метод проточной цитометрии для оценки поражения лимфатических узлов и оценки поражения костного мозга при кЛ. Метод апробирован на 116 образцах (костный мозг+ лимфатические узлы) у 107 пациентов с классической Лимфомой Ходжкина. Установлены: иммуно-морфологические особенности костного мозга больн х с различн ми вариантами лимфом Ходжкина, определен иммунологические особенности лимфоцитов (характеристика Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-клеток, КК-клеток), данны:е показатели сопоставлены: с клиническими данны:ми и данны:ми ПЭТ/КТ). По предлагаемому диагностическому методу подана заявка на патент и получен приоритет (Заявка: 2023122175, 25.08.2023). Подобныш комплексный подход позволил вымвить дополнительные прогностические критерии у больны:х Лимфомой Ходжкина.

Практическая значимость

В результате научной работ на значительном клиническом материале детально охарактеризован костныш мозг больны:х Лимфомой Ходжкина и определена возможность иммунологической верификации вовлечения костного мозга с использованием методов проточной цитометрии, подтвержденная данны:ми трепанобиопсии и ПЭТ/КТ исследования.

В ходе исследования представлен данн е по частоте специфического поражения костного мозга при различн х вариантах классической лимфом Ходжкина. Совокупность иммунологических особенностей костного мозга позволит в дальнейшем детализировать прогноз на доклиническом этапе у больны:х лимфой Ходжкина и определяет выюокую вероятность необходимости стадирования болезни с учетом минимального поражения костного мозга, оцененного методом проточной цитометрии вы: сокого разрешения.

Положения, выносимые на защиту

1 Частота поражения костного мозга при классической ЛХ по данны:м

ПЭТ/КТ вы: сока - 27,1% и достоверно различается с данны: ми ТБКМ (12,1%)

(р <0,05).

2 В 17,1% случаев данны е ПЭТ КТ в отношении поражения костного мозга не могут б ть расценен однозначно, что с учетом в сокой клинической значимости данного факта требует проведения инвазивн х диагностических методов оценки поражения костного мозга.

3 Поражение костного мозга при кЛХ ассоциировано с СБ15- и\или СБ20-и/или РАХ5- иммунофенотипом и ВЭБ-позитивностью первичной опухоли, что определяет необходимость тщательной оценки костного мозга у пациентов с подобн м иммунофенотипом кЛХ

4 Альтернативн й способ оценки факта поражения костного мозга мультипараметровая проточная цитометрия в сокого разрешения, которая с в сокой чувствительностью и специфичностью в являет клетки БРШ может б ть использована для оценки факта поражения костного мозга при первично в явленной кЛХ

5 Клинически значим м порогом иммунологического поражения костного мозга является более 60 клеток БРШ, что соответствует ПЭТ-КТ КМ-позитивности, характеризует пациентов II и IV стадий (установленных без учета поражения костного мозга) 3-ей прогностической группа) и ассоциировано с высоким риском развития рецидива (р <0,0001).

Соответствие паспорту специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 3.1.6. Онкология и лучевая терапия, конкретно пункту 2: исследования на молекулярном, клеточном, органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественн х опухолей, основанн е на современн х достижениях ряда естественн х наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.).

Результат работ представлен на 8 конференциях с международн м участием:

1. 23 июня 2021г. Актуальны е вопросы диагностики и терапии лимфомы Ходжкин, г. Москва

2. 10 сентября 2021г. Алгоритмы: ургентны:х ситуаций в онкогематологии. Диагностика и лечение. Московская область.

3. 22 октября 2021г. "Инновации в гематологии", г. Москва.

4. 11 марта 2022г. IX Всероссийская конференция « Актуальны: е вопросы: гематологии», г. Москва.

5. 28 сентября 2022г. «« Лечение, диагностика и правовыю аспекты: в ведении пациентов с онкогематологическими заболеваниями», г. Москва

6. 6-7 апреля 2023г. IV Российская конференция с международным участием «« Лимфома Ходжкина. Современныю решения международной проблемы:», г. Москва.

7. 26 сентября 2023г. II Ежегодныш научно-практическая конференция в гибридном формате: Лечение, диагностика и правов е аспект в ведении пациентов с гематологическими заболеваниями, г. Москва

8. 29 сентября 2023г. Всероссийская конференция ««Гематология - 60 лет. Из прошлого в будущее», г. Москва

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатн х работ, из них: 4 статьи в журналах рецензируемы:х ВАК Российской Федерации и рекомендованные для публикации результатов диссертационн х исследований и 1 тезис, опубликованн й в материалах международн х и всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 20 рисунков. Исследование построено по стандартному плану и состоит из введения, обзора данн х литератур , разделов материалов и методов, результатов собственн х исследований и заключения, в водов, списка сокращений и списка литератур , включающего 130 источников: 2 -отечественн х и 128 - зарубежн х.

Глава I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие сведения о лимфоме Ходжкина

Лимфома Ходжкина (ЛХ) это В-клеточное злокачественное лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ), уникальной особенностью которого является значительное преобладание клеток реактивного микроокружения над опухолев ми клетками. Опухолев й субстрат ЛХ представлен моногоядерными гигантскими клетками Березовского-Рид-Штернберга (БРШ), и их мононуклеарными аналогами (клетки Ходжкина), лакунарны ми, мумифицированны ми, LP-клетками [6].

ЛХ впервые была описана в 1839 году Томасом Ходжкиным и Самюэлем Вилксом в честь первого, позже была названа болезнь Ходжкина. Только в последнем десятилетии XX века путем выявления клональной перестройки гена иммуноглобулинов б ли получен доказательства опухолевой лимфоидной природы ЛХ, полученные данные свидетельствует о том, что клон клеток РШ в 98% случаев происходит из В-клеток зародышевых центров, а в 1-2%- из Т-клеток [71].

После установления опухолевой лимфоидной природ клеток, составляющих субстрат болезни, в классификации ВОЗ 2001 года заболевание получило название ЛХ. Согласно классификациям, ВОЗ 2017, 2022 года в деляют классическую ЛХ и нодулярную ЛХ с лимфоидн м преобладанием [104, 109, 113].

а долю ЛХ приходится 1% от всех злокачественн х новообразований и 30% от всех лимфом. Заболеваемость ЛХ в странах Европы и США составляют 2,8 и 2,2 случая на 100 000 населения в год соответственно. Согласно данным ОЬОВОБСАК ежегодно в мире ЛХ заболевает 80000 человек, а умерло в 2020 году 26167 пациентов [28].

Заболеваемость в России составляет 2,2 на 100 000 населения, т.е, ежегодно регистрируется более 3000 новых пациентов с лимфомой Ходжкина [1].

Примечательно что, несмотря на то, что заболеваемость неходжкинскими лимфомами на протяжении последних 70 лет увеличилась примерно в 2 раза, заболеваемость ЛХ за тот же период времени остается стабильной. Болезнь имеет бимодальное распределение по возрасту с пиками в третьем десятилетии и после 60 лет. Мужчин составляют 70% заболевших, наибольший уровень заболеваемости приходится на 16-35 лет. Важно отметить, что около случаев 80% приходится на пациентов моложе 60лет. Среди этиологических факторов важная роль отводится вирусу Эпштейна-Бар. Риск возникновения болезни среди тех, кто перенес инфекционн й мононуклеоз, в несколько раз пов шен по сравнению с неинфицированными лицами [32, 54].

Патологическая роль ВЭБ при ЛХ подтверждается экспрессией специфичных белков этого вируса в клетках Рида-Штернберга, что наблюдается в 40% случаев ЛХ. ВЭБ играет важную роль в запуске механизма иммунной дисрегуляции и опосредует развитие злокачественного новообразования.

Риск заболеть ЛХ Ходжкина в ше у лиц с врожденн м или приобретенн м иммунодефицитом при иммуносупрессии, в званной ВИЧ, иммуносупрессорной терапии, предшествующей трансплантации. Хотя ЛХ не относится к СПИД индикаторн м заболеваниям, однако риск ее развития у лиц, живущих с ВИЧ в 5-25 раз превышает показатели в общей популяции. В отличие от неходжкинских лимфом риск котор х в эпоху антиретровирусной терапии (АРТ) существенно снизился, при ЛХ происходит увеличение заболеваемости среди ВИЧ-инфицированн х в перв е месяц от начала приема АРТ. Анализ данн х литератур свидетельствует, о том, что число заболевших ЛХ на фоне ВИЧ совпадает с ростом числа СЭ4 клеток на фоне приема АРТ и связан с синдром восстановления иммунитета.

При ВИЧ - позитивной ЛХ, отмечается высокая частота коинфицирования вирусом Эпштейн-Барр. Предполагается, что кооперация между ВЭБ и ВИЧ

играет важную роль в патогенезе ЛХ. Некоторые белки кодируемы ВИЧ и сам вирус способствует пролиферации и активации -клеток за счет хронической антигенной стимуляции

Также установлена генетически обусловленное снижение иммунного надзора у пациентов с системн ми аутоиммунн ми заболеваниями приводит также к увеличению частоты возникновения ЛХ [65].

Прослежена генетическая предрасположенность: ЛХ встречается в 3 раза чаще в семьях, где были уже зарегистрированы случаи ЛХ. Предполагается, что генетический риск реализуется через наследственной детерминированн й уровень секреции интерлейкина 6.

1.2. Клинические, морфологические и иммунологические особенности лимфомы Ходжкина

Диагноз ЛХ устанавливается на основе морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала. Согласно классификации, ВОЗ 2017 года выделяют и классическую ЛХ, которая составляет 95% всех случаев и нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП), составляющую примерно 5% и имеющую иммунофенотип отличный от классической ЛХ [113, 126].

еопластические клетки при ЛХ развиваются на фоне в раженного реактивного микроокружения. а долю злокачественн х клеток в очаге поражения приходится не более 1 -5% расположенн х среди реактивного клеточного микроокружения, основную долю которого составляют Т-лимфоцит . Также имеются В-лимфоцит , макрофаги, эозинофил , плазматические клетки, нейтрофилы и фибробласты. Клетки микроокружения активно взаимодействуют с клетками Березовского-Рид-Штернберга (БРШ), Ходжкина, лакунарными и LP клетками. Характер в раженность полиморфно-клеточного инфильтрата в значительной степени зависит от цитокинов и других факторов, в рабат ваем х клетками опухоли и ее микроокружением [6, 32, 87, 93

В пределах классической ЛХ с учетом различных морфологических черт (выраженности и характера фиброза, особенностей реактивного клеточного фона), своеобразия клинической картины и частотой выявления Эпштейн-Барр вирусной инфекции (EBV) выделяют четыре гистологических варианта -нодулярный склероз (NSI NSII); смешанно-клеточный вариант, классический вариант богат й лимфоцитами и наиболее редкий вариант с лимфоидн м истощением [67].

В большинстве случаев при кЛХ в патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы шейно-надключичной области (до 75% случаев), медиастинальные (50-60%), реже в подмышечных и паховых областях. Поражение селезенки определяется в 10-20% случаев, костного мозга - в 3-5%, других экстранодальные локализации поражаются редко. В симптомы имеют место у 30-40% пациентов [27].

При гистологическом исследовании патогномичн м для кЛХ является обнаружение двуядерных клеток БРШ и окружающих их неопухолевых клеток, формирующих типичную архитектуру пораженной ткани. Многоядерность клеток БРШ объясняются нарушениями, которые возникают в результате мутации, приводящей клетку к делению ядра без деления цитоплазм . Различные варианты классической лимфомы Ходжкина могут значительно отличаться по своим морфологическим характеристикам, но при этом во всех случаях опухолевые клетки имеют единый иммунофенотип. Современная диагностика ЛХ включает в себя обязательное иммуногистохимическое исследования с применением панели моноклональн х антител к мембранн м антигенам кластеров дифференцировки - CD3, CD30, CD15, CD20, CD79a, CD45, bcl-6, MuM 1. Иммунофенотип классической лимфомы Ходжкина характеризуется экспрессией CD30 (dot-like, мембранная цитоплазматическая реакция) более 98% случаев [36,55]

Экспрессия CD15 (dot-like, мембранная цитоплазматическая реакция) составляет около 85% случаев ЛХ. Сообщается, что отсутствие экспрессии CD15 может быть связано с неблагоприятным прогнозом [91, 93]

Мембранный белок PD-1 - продукт гена PDCD-1, играющий важную роль в дифференцировке иммунокомпетентны:х клеток является новыш диагностическим маркером ЛХ, которыш экспрессируется в 73-96% случаев ЛХ. Экспрессия PD-1 лигандов (PD-L1 и PD-L2) также может помочь идентифицировать опухолевыю клетки при небольшом объеме материала полученного для биопсии [26, 44, 88, 99, 120]. Экспрессия PD-L1 на клетках HRS указышает на ключевую роль PD-1 сигнального пути в уклонении опухоли от иммуннного ответа, и что еще более важныш, блокирование PD-1/PD-L1 является эффективным подходом в терапии ЛХ [12, 118]. Отмечено, уровень экспрессии PD-L1 связан с хорошим ответом на ингибиторы: PD-1/PD-L1 [29]. Распространенность экспрессии PD-L1 варьируется в зависимости от гистологического подтипа. Почти все случаи кЛХ вариант нодулярныш склероз демонстрируют экспрессию PD-L1 на опухолевы:х клетках, тогда как другие гистологические подтипы:, особенно лимфоидное преобладание CHL, экспрессируют PD-L1 гораздо реже [15, 103].

В 95% случаев отмечается экспрессия В-клеточного специфического белка-активатора (B-cell specific activator protein (BSAP)/PAX5 (слабая ядерная реакция) по сравнению с В-клетками реактивныю окружения. IRF4/mum1, специфический транскрипционный фактор плазматических клеток обышно демонстрирует интенсивное окрашивание клеток опухоли. В опухолевы:х клетках может обнаруживаться вирус Эпштейна-Барр (LMP1/EBER). EBV-инфицированныю HRS клетки демонстрируют экспрессию LMP1 и EBNA-1, и отсутствие экспрессии EBNA-2, что характеризует II тип латентности EBV-инфекции. При использовании в сокочувствительн х методов детекции опухолевыю клетки экспрессируют CD20 (гетерогенная по интенсивности мембранная реакция), в 20—80% наблюдений и демонстрируют гетерогенный характер экспрессии опухолевыми клетками антигена CD 19 (мембранная реакция); экспрессия опухолевыми клетками CD45 и CD3 отсутствует. В большинстве случаев (90%) БРШ клетки не экспрессируют транскрипционный фактор ОСТ-2 и его коактиватор ВОВ.1 и большинство из них позитивны: в

отношении Ki67. Дополнительным признаком, позволяющим отличить ЛХ от диффузной крупноклеточной лимфомы1 (ДБККЛ), является отсутствие экспрессии CD79a, BCL-6 [53, 105].

Хотя опухолевы:е клетки при кЛХ имеют типичныш мономорфныш фенотип. Однако по особенностям сочетания аберрантные злокачественные клеток, их микроокружения, которое формируется благодаря продукции различные хемокинов и цитокинов опухолевыми клетками, возможно выщелить несколько подтипов заболевания.

Вариант с нодулярныш склерозом это наиболее частыш вариант кЛХ составляет примерно до 80% случаев, диагностируемый в основном у молодые людей. Часто сопровождается медиастинальны1 м поражением до 80%, в том числе массивным до 45% с вы:раженны:м фиброзом. У большинства пациентов определяются локальны: е стадии заболевания (чаще всего II стадия по Ann Arbor) и около 40% имеют В-симптомы1.

Для нодулярного склероза характерно утолщение капсул лимфатического узла от которой отходят коллагенов е лент , делящие паренхиму на узл , содержащие клетки воспалительного микроокружения и клетки БРШ, фиброз может б ть в ражен в разной степени. аличие хотя б одной нодулярной структуры:, согласно классификации ВОЗ, позволяет диагностировать данныш подтип лимфомы: Ходжкина [93, 113, 114, 121].

Клетки БРШ имеют более дольчат е ядра, менее заметн е ядр шки и большее количество цитоплазм , чем в других вариантах классической лимфом Ходжкина, в результате фиксации клеток опухоли образуются так назы:ваемы:е « лакунарныю клетки», которыю кажутся окруженны:ми прозрачны: ми участками. Диагностические клетки могут бы:ть рассеяны: среди клеток инфильтрата, образовывать группы: или скопления разного размера, иногда с наличием некрозов и гистиоцитарной реакции. В деляют два типа нодулярного склероза I и II, данное разделение предложено Британской группой изучения лимфом основано на оценке клеточного состава нодулярн х структур в биоптате [52].

П вариант характеризуется участками обедненн ми лимфоцитами и содержит большое количество гигантских клеток БРШ, что ассоциируется с худшим, в сравнении с I типом прогнозом [89].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аббасбейли Фируза Мазахир кызы, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова // Москва. — МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2022. — 252 с.

2. Тумян, Г.С. Иммуноморфологические факторы1 прогноза при лимфоме Ходжкина / Г. С. Тумян, Н.Н. Тупицы1 н, Н.А. Пробатова, А.М. Ковригина, Е.Н. Шолохова. // Онкология. - 2006. - Vol. 1. - C. 33-36kern

3. Adams, H. J. Bone marrow FDG—PET/CT in Hodgkin lymphoma revisited: do imaging and pathology match? / H.J. Adams, T.C. Kwee, R. Fijnheer et al. // Ann. Nucl. Med. — 2015. — Vol.29. — N2. — P. 132-137.

4. Adams, H. J. Diffusely increased bone marrow FDG uptake in recently untreated lymphoma: Incidence and relevance / H. J. Adams, T. C. Kwee, R. Fijnheer et al. // Eur. J. Haematol. — 2015. — Vol. 95. — N1. — P. 83—89.

5. Adams, H.J. Systematic review and meta—analysis on the diagnostic performance of FDG—PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary? / H.J. Adams, T.C. Kwee, B. de Keizer et al. // Ann. Oncol. — 2014. — Vol.25 — N5. — P. 921-927.

6. Aggarwal, P. Reed Sternberg Cells / P. Aggarwal, F. Limaiem. //2022. — In: Stat Pearls [Internet]. — Treasure Island (FL), Stat Pearls Publishing. — 2023

7. Agostinelli, C. How can we better predict treatment outcomes in classical Hodgkin's lymphoma / C. Agostinelli // Int. J. Hematol. Oncol. — 2017. — Vol.6, N3. — P. 65-68. doi: 10.2217/ijh—2017—0010.

8. Akhtar, S. Impact of Risk Factors and Long Term Survival Analysis of Patients with Primary Refractory Hodgkin Lymphoma Who Underwent High Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplant/ S. Akhtar, M.S. Rauf, T.A.M. Elhassan, Z.A. Khan, M. A. Elshenawy, I. Maghfoor // Transplant. Cell. Ther. — 2023. — Vol. 29, N 7. — P. 451. doi: 10.1016/j.jtct.2023.04.002.

9. Aladily,T.N. / T.N. Aladily // Int. J. Lab. Hematol. — 2021. — Vol. 43, N 2. — P. 210-217. doi: 10.1111/ijlh.13344

10.Alaggio, R. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos et al. // Leukemia. -2023 — Vol. 36. — N7. — P. 1720-1748

11.Al—Ibraheem, A. PET/CT in Hodgkin Lymphoma: An Update / A. Al— Ibraheem, F.M/ Mottaghy, M.E. Juweid // Semin. Nucl. Med. — 2023. — Vol. 53, N 3. P. 303-319. doi: 10.1053/j.semnuclmed.2022.10.006.

12.Ansell, S.M. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma / S.M. Ansell, A.M. Lesokhin, I. Borrello // N. Engl. J. Med. — 2015. - Vol. 372. — P.311—319.

13. Ansell, S. M. Hodgkin lymphoma: A 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management/ _S. M. Ansell // Am. J. Hematol. - 2022. - Vol 97, N 11. - P.1478-1488. doi: 10.1002/ajh.26717

14.Anwar, M. Bone marrow involvement in Hodgkin's disease: the significance of non—infiltrative changes / M. Anwar, S. Nur, M. Saleem et al. // J. Pak. Med. Assoc. — 1997. — Vol.47. — N4. — P. 110-113.

15.Aoki, T. Single-cell profiling reveals the importance of CXCL13/CXCR5 axis biology in lymphocyte-rich classic Hodgkin lymphoma / T. Aoki, L.C. Chong, K. Takata et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2021. — Vol. 118. — N 41. — e2105822118.

16.Azambuja, D. Lack of association of tumor—associated macrophages with clinical outcome in patients with classical Hodgkin's lymphoma / D. Azambuja, Y. Natkunam, I. Biasoli, I.S. Lossos, M.W. Anderson, J.C. Morais, N. Spector // Ann. Oncol. — 2012. — Vol. 23, N 3. — P. 736-742. doi: 10.1093/annonc/mdr15.

17.Azhar, M. Frequency of epstein-barr virus in classical Hodgkin lymphoma / M. Azhar, H. ud Din, M. Iqbal et al. // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. - 2016. -Vol. 28, N 2. - P. 271-275.

18.Bain, B.J. Bone marrow biopsy morbidity and mortality / B.J. Bain // Clin. Lab. Haematol. — 2002. — Vol. 26. — N.5. — P. 315-318.

19.Bakkalci, D. Risk factors for Epstein Barr virus-associated cancers: a systematic review, critical appraisal, and mapping of the epidemiological evidence / D. Bakkalci, Y. Jia, J.R. Winter // J. Glob. Health. - 2020. - Vol. 10. - N 1. - P. 010405.

20.Bartl, R. Assessment of bone marrow histology in Hodgkin's disease: correlation with clinical factors / R. Bartl, B. Frisch, R. Burkhardt // Br. J. Haematol. - 1982. - Vol. 51. - N 3. - P. 345-360.

21.Benharroch, D. Differential expression of sialyl and non—sialyl—CD15 antigens on Hodgkin—Reed—Sternberg cells: significance in Hodgkin's disease / D. Benharroch, E. Dima, A. Levy et al. // Leuk. Lymphoma. — 2000. — Vol.39. — P. 185-194.

22.Bertuzzi, C. Immune microenvironment features and dynamics in Hodgkin lymphoma / C. Bertuzzi, E. Sabattini, C. Agostinelli // Cancers (Basel). - 2021. -Vol. 13, N 14. doi: 10.3390/cancers13143634

23.Bosler, D. S. Detection of T—regulatory cells has a potential role in the diagnosis of classical Hodgkin lymphoma / D.S. Bosler, V.K. Douglas—Nikitin, V.N. Harris // Cytometry B. Clin. Cytom. — 2008. — Vol. 74. — N4. — P. 227-235.

24.Buyuk§im§ek, M. Performance of Positron Emission Tomography-Computed Tomography and Bone Marrow Biopsy in Detecting Bone Marrow Infiltration in Lymphoma Cases / M. Buyuk§im§ek, i Kolsuz, A.E. Yeti§ir, et al. // Turk. J. Haematol. - 2020. - Vol. 19, N37(4). - P. 220-225. doi: 10.4274/tjh.galenos.2020.2019.0361. Epub 2020 Jan 31. PMID: 32003552; PMCID: PMC7702653).

25.Campana, D. Role of Minimal Residual Disease Monitoring in Adult and Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia / D. Campana // Hematology/Oncology Clinics of North America. — 2009. — Vol.23 — N5. — P. 1083-1098.

26.Carbone, A. Are EBV-related and EBV-unrelated Hodgkin lymphomas different with regard to susceptibility to checkpoint blockade? / A. Carbone, A. Gloghini, C. Carlo-Stella // Blood. — 2018. — Vol. 132. — P.17-22.

27.Cartwright, R.A. Epidemiology of Hodgkin's disease: a review / R.A. Cartwright, G.Watkins // Hematol Oncol. — 2004. — Vol. 22. — N 1. — P.11-26.

28.Chan, F.C. Prognostic Model to Predict Post-Autologous Stem-Cell Transplantation Outcomes in Classical Hodgkin Lymphoma / F.C. Chan, A. Mottok, A.S. Gerrie, M. Power, et al.// J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35. - P. 3722-3733.

29.Chen, R. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma / R. Chen, P.L. Zinzani, M.A. Fanale et al. // J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. — 2017. — Vol. 35. — P. 2125-2132.

30.Chen, S. PET/CT predicts bone marrow involvement in paediatric non—Hodgkin lymphoma and may preclude the need for bone marrow biopsy in selected patients / S. Chen, S. Wang, K. He et al // Eur. Radiol. — 2018. — Vol. 28. — N7. — P. 2942-2950.

31.Cheng, G. Biopsy versus FDG PET/CT in the initial evaluation of bone marrow involvement in pediatric lymphoma patients / G. Cheng, W. Chen, W. Chamroonrat et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2011. — Vol. 38. — N8. — P. 1469-1476.

32.Cirillo, M. The translational science of Hodgkin lymphoma/ M. Cirillo, S. Reinke, W. Klapper, S. Borchmann //Br. J. Haematol. —2019. —V. 184. — P.30-44

33.Connors, J.M. Hodgkin Lymphoma / J.M. Connors, W. Cozen, C. Steidl, et al. // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2020. - Vol. 6, N1. - P.61-64. doi: 10.1038/s41572-020-0189-6

34.Delsol, G. Correlation of the expression of Epstein-Barr virus latent membrane protein and in situ hybridization with biotinylated BamHI-W probes in

Hodgkin's disease / G. Delsol, P. Brousset, S. Chittal et al. // Am. J. Pathol. -1992. - Vol. 140. - N 247. - P. 253.

35.Drakos, E. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with clusters of LP Cells, acute inflammation, and fibrosis: A syncytial variant. / E. Drakos, G.Z. Rassidakis, V. Leventaki // Am. J. Surg. Pathol. - 2009. - Vol. 33. -P.1725-1731.

36.Durkop, H. Molecular cloning and expression of a new member of the nerve growth factor receptor family that is characteristic for Hodgkin's disease / H. Durkop, U. Latza, M. Hummel et al. // Cell. — 1992 — Vol. 68 — 421-427.

37. El-Galaly, T.C. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma / T.C. El-Galaly, F. d'Amore, K.J. Mylam et al.// J. Clin. Onco. - 2012. - Vol. 30. - P. 4508-4514)

38.Franco, V. Bone marrow biopsy in Hodgkin's lymphoma / V. Franco, C. Tripodo, A. Rizzo, M. Stella, and A.M. Florena // European Journal of Haematology/ -2004. - Vol. 73. - P.149-155. https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2004.00292.x

39.Fromm, J. R. A six—color flow cytometry assay for immunophenotyping classical Hodgkin lymphoma in lymph nodes / J.R. Fromm, B.L. Wood // Am. J. Clin. Pathol. — 2014. Vol. 141, N 3. — P. 388-396

40.Fromm, J. R. Characterization and Purification of Neoplastic Cells of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma from Lymph Nodes by Flow Cytometry and Flow Cytometric Cell Sorting / J.R. Fromm, A. Thomas, B.L. Wood // Am. J. Clin. Pathol. — 2017. — Vol. 187, N 2. P. 304-317. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.10.007.

41.Fromm, J. R. Flow cytometry can diagnose classical Hodgkin lymphoma in lymph nodes with high sensitivity and specificity / J.R. Fromm, A. Thomas, B.L. Wood // Am. J. Clin. Pathol. — 2009. — Vol. 131, N 3. P. — 322-332.

42.Fromm, J. R. Identification and purification of classical Hodgkin cells from lymph nodes by flow cytometry and flow cytometric cell sorting / J.R. Fromm,

S.J. Kussick, B.L. Wood // Am. J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 26, N 5. — P. 764-780.

43. Gaudio, F. Extralymphatic Disease Is an Independent Prognostic Factor in Hodgkin Lymphoma / F. Gaudio, P. Pedote, A.N. Asabella et al. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2018. - Vol. 18. - N 6. - P. e261-e266.

44.Gerhard-Hartmann, E. 9p24.1 alterations and programmed cell death 1 ligand 1 expression in early stage unfavourable classical Hodgkin lymphoma: An analysis from the German Hodgkin Study Group NIVAHL trial. / E. Gerhard-Hartmann, H. Goergen, P.J. Bröckelmann // Br. J. Haematol. — 2022. — Vol. 196. — P.116-126.

45.Gharbaran, R. Advances in the molecular functions of syndecan—1 (SDC1/CD138) in the pathogenesis of malignancies / R. Gharbaran // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2015. — Vol. 94, N1. — P. 1-17. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.12.003.

46.Gharbaran, R. Circulating tumor cells in Hodgkin's lymphoma — a review of the spread of HL tumor cells or their putative precursors by lymphatic and hematogenous means, and their prognostic significance / R. Gharbaran, J. Park, C. Kim, A Goy, K. S. Suh // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2014. — Vol. 89, N 3. — P.404-417.

47.Green, M.R. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: Implications for targeted therapy / M.R. Green, S. Rodig, P. Juszczynski et al. // Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18. - N 7. -P.1611-1618.

48.Green, M.R. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma / M.R. Green, S. Monti, S.J. Rodig et al. // Blood. - 2010. - Vol. 116. - N 17. -P.3268-3277.

49.Grewal, R.K. Use of flow cytometry in the phenotypic diagnosis of Hodgkin's lymphoma / R.K. Grewal, M. Chetty, E.A. Abayomi, C. Tomuleasa, J.R. Fromm // Cytometry B Clin. Cytom. — 2019. — Vol. 96, N. 2. P.116-127. doi: 10.1002/cyto.b.21724.

50.Guermazi, A. Extranodal Hodgkin disease: spectrum of disease / A. Guermazi, P. Brice, E. E. de Kerviler et al. // J. Radiographics. — 2001. — Vol. 21, N1. — P.161-179. doi: 10.1148/radiographics.21.1. g01ja02161.

51.Hassan, A. 18F—FDG PET—CT imaging versus bone marrow biopsy in pediatric Hodgkin's lymphoma: A quantitative assessment of marrow uptake and novel insights into clinical implications of marrow involvement / A. Hassan, M. Siddique, H. Bashir et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2017. — Vol. 44. — N7. — P. 1198-1206.

52.Haybittle, J.L. Review of British National Lymphoma Investigation studies of Hodgkin's disease and development of prognostic index / J.L. Haybittle, F.G. Hayhoe, M.J. Easterling et al. // Lancet. - 1985. - Vol. 1. - P. 967-972.

53.Hertel, C.B. Loss of B cell identity correlates with loss of B cell-specific transcription factors in Hodgkin/Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin lymphoma. / C.B. Hertel, X.G. Zhou, S.J. Hamilton-Dutoit et al. // Oncogene. — 2002. — Vol. 21. — P. 4908-4920.

54.Hjalgrim, H. Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis / H. Hjalgrim, J. Askling, K. Rostgaard, S. Hamilton, et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 349. — P.1324-1332.

55.Hu, S. CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: A report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / S. Hu, Z.Y. Xu-Monette, A. Balasubramanyam et al. // Blood. — 2013. — Vol.12. — P. 2715-2724.

56.Hudnall, S.D. Comparative flow immunophenotypic features of the inflammatory infiltrates of Hodgkin lymphoma and lymphoid hyperplasia / S.D. Hudnall, E.

Betancourt, E. Barnhart et al. // Cytometry Part B. Clin. Cytom. — 2008. — Vol. 74. — N1. — P. 1-8.

57.Hutchings, M. Position emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin's lymphoma / M. Hutchings, A. Loft, M. Hansen et al.// Haematologica. - 2006. - Vol. 91. - P. 482-489.

58.Jitani A. K. Utility of 18F—fluorodeoxyglucose PET—CT scan in detecting bone marrow involvement in lymphoma / A. K. Jitani, S. Dutta, P.K. Mandal, et al. // Indian J. Med. Res. — 2021. — Vol. 154, N 5. — P.691-698. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_1420_19.

59. Joos, S. Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gains of the short arm of chromosome 2. / Joos S, Menz CK, Wrobel G, et al. // Blood. - 2002. - Vol. 99. - N 4. - P.1381-1387.

60.Joshi, A. Hodgkin's disease of bone marrow masquerading as a heavy plasma cell infiltration and fibrosis / A. Joshi A, N.M. Aqel // Br. J. Haematol. — 2003. — Vol. 122. — N3. — P. 343

61.Josting, A. Prognostic factors in Hodgkin lymphoma / A. Josting // Expert Rev. Hematol. — 2010. — Vol. 3, N 5. — P. 583-592. doi: 10.1586/ehm.10.50.

62.Kern, W. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia / W. Kern, C. Schoch, T. Haferlach et al // Cancer. — 2008. — Vol. 112. — N1. — P. 4-16.

63.Khan, A.B. PET—CT staging of DLBCL accurately identifies and provides insight into the clinical significance of bone marrow involvement / A.B. Khan, S.F. Barrington, N.G. Mikhaeel // Blood. — 2013. — Vol. 122. — N1. — P. 6167.

64.Khan, M. A review of pathobiology and therapies for classic Hodgkin lymphoma / M. Khan, F. Hagemeister, M. Wang, S. Ahmed // Blood Rev. -2022. - Vol. 55. - P. 100949. doi: 10.1016/j.blre.2022.100949

65.Khankhanian, P. Meta—analysis of genome—wide association studies reveals genetic overlap between Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis/ P. Khankhanian , W. Cozen // Int. J. Epidemiol. — 2016. — V.45 — P.728-740.

66.Kim, L.H. Expression of Bcl—2 family members and presence of Epstein—Barr virus in the regulation of cell growth and death in classical Hodgkin's lymphoma / L.H. Kim, V.S. Nadarajah, S.C. Peh // Histopathology. — 2004. — Vol.44. — N3. — P. 257-267.

67.King, R.L. Hodgkin lymphoma: pathology, pathogenesis, and a plethora of potential prognostic predictors / R.L. King, M.T. Howard, A. Bagg // Adv. Anat. Pathol. — 2014. — Vol. 21. — P. 12-25.

68.Klimm, B. et al. Lymphocyte-depleted classical Hodgkin's lymphoma: A comprehensive analysis from the German Hodgkin study group / B. Klimm, J. Franklin, H. Stein et al. // J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 29. - N 29. - P.3914-3920.

69. Klimm, B. Impact of risk factors on outcomes in early-stage Hodgkin's lymphoma: an analysis of international staging definitions / B. Klimm , H. Goergen, M. Fuchs, B. von Tresckow, et al. // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, N12. - P. 3070-3076

70.Konkay, K. Hodgkin lymphoma: A clinicopathological and immunophenotypic study / K. Konkay, T.R. Paul, S.G. Uppin, D.R. Rao // Indian J. Med. Paediatr. Oncol. - 2016. - Vol.37. - P 59-65.

71.Küppers, R. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed—Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development / R. Küppers, K. Rajewsky, M. Zhao, G. Simons // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1994. — Vol. 91, N 23. — P. 10962-10966.

72.Kwee, T.C. Imaging of bone marrow involvement in lymphoma: state of the art and future directions / T.C. Kwee, J.M. de Klerk, R.A. Nievelstein // Scientific World Journal. — 2011. — Vol.11 — P. 391-402.

73.Lakhwani, S. Bone marrow trephine biopsy in Hodgkin's lymphoma. Comparison with PET—CT scan in 65 patients / S. Lakhwani, D. Cabello—

García , A. Allende—Riera, et al. // Med. Clin. (Bare). — 2018. — Vol. 9, N150(3). — P. 104-106. doi: 10.1016/j.medcli.2017.06.060

74.Lakhwani, S. Comparación con la PET-TC en 65 pacientes. / S. Lakhwani, D. Cabello-García, A. Allende-Riera, et al // Medicina Clínica. - 2018. - Vol. 150, N 3. - P. 104-106.

75.Lambertenghi—Deliliers, G. Incidence and histological features of bone marrow involvement in malignant lymphomas / C. Annaloro, D. Soligo, A. Oriani et al. // Ann. Hematol. — 1992. — Vol. 65. — P. 61-65.

76. Laurent, C. Diagnosis of classic Hodgkin lymphoma on bone marrow biopsy/ C. Laurent, D.A Arber, P. Johnston, et al.// Histopathology. - 2020. - Vol.76. - P. 934-941

77.Lister, T.A. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting / T.A. Lister, D. Crowther, S.B. Sutcliffe et al. // J. Clin. Oncol. - 1989. - Vol. 7. - P.1630-1636.

78.Liu., Y. The mutational landscape of Hodgkin lymphoma cell lines determined by whole-exome sequencing / Y. Liu, F.R. Abdul Razak, M. Terpstra et al. // Leukemia. - 2014. - Vol. 28. - N 11. - P.2248-2251.

79.Macavei, I. Bone marrow biopsy III. Bone marrow biopsy in Hodgkin's disease (HD) / I. Macavei, N. Galatar. // Morphol. Embryol. (Bucur). — 1990. — Vol. 36. — P. 25-32.

80.Mangla, A. Prognostic Significance of Bone Marrow Involvement in Hodgkin Lymphoma / A. Mangla, M. U. Mushtaq, R. Kumar, et al. // Blood. - 2016. -Vol. 128, N 22. - P. 5370. doi: https://doi.org/10.1182/blood.V128.22.5370.5370

81.Martig, D. S. A comparison and review of the flow cytometric findings in classic Hodgkin lymphoma, nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, T cell/histiocyte rich large B cell lymphoma, and primary mediastinal large B cell lymphoma / D. S. Martig, J. R. Fromm // Cytometry B Clin. Cytom. — 2022. Vol.102, N1. P.14-25. doi: 10.1002/cyto.b.22045.

82.Mato, A.R. Utility of positron emission tomography—computed tomography in patients with chronic lymphocytic leukemia following B—cell receptor pathway

inhibitor therapy / A.R. Mato, W.G. Wierda, M.S. Davids, et al. // Haematologica. — 2019. — Vol. 104, N 11. — P. 2258-2264. doi: 10.3324/haematol.2018. 207068

83.Moulin—Romsee, G. (18) F—FDG PET/CT bone/bone marrow findings in Hodgkin's lymphoma may circumvent the use of bone marrow trephine biopsy at diagnosis staging / G. Moulin—Romsee, E. Hindié, X. Cuenca et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2010. — Vol. 37. — N6. — P. 1095-1105.

84.Mulder, T.A. Immune Biomarkers in the Peripheral Blood and Tumor Microenvironment of Classical Hodgkin Lymphoma Patients in Relation to Tumor Burden and Response to Treatment / T.A. Mulder, M.L. Andersson, L. Peña—Pérez et al. // M. Hemasphere. — 2022. Vol. 26, N 6(11). — P. e794. doi: 10.1097/HS9.0000000000000794.

85.Muzahir, S. Clinical utility of 18F FDG-PET/CT in the detection of bone marrow disease in Hodgkin's lymphoma / S. Muzahir, M. Mian, I. Munir et al.// Br. J. Radiol. - 2012. - Vol.85. - P. e490-e496.

86.Paiva, B. Utility of flow cytometry immunophenotyping in multiple myeloma and other clonal plasma cell—related disorders / B. Paiva, J. Almeida, M. Pérez— Andrés // Cytometry Part B. — 2010. — Vol.78. — N4. — P. 239-252.

87.Panico, L. High CD20+ background cells predict a favorable outcome in classical Hodgkin lymphoma and antagonize CD68+ macrophages / L. Panico, V. Tenneriello, F. Ronconi, M. Lepore, et al. // Leuk. Lymphoma. — 2015. — Vol.56, N 6. — P.1636-1642

88.Panjwani, P.K Programmed death-1 ligands PD-L1 and PD-L2 show distinctive and restricted patterns of expression in lymphoma subtypes / P.K. Panjwani, V. Charu, M. DeLisser // Hum. Pathol. - 2018. - Vol. 71. - P.91-99.

89.Parente, P. Hodgkin Reed-Sternberg-Like Cells in Non-Hodgkin / P. Parente, M. Zanelli, F. Sanguedolce et al. // Lymphoma. Diagnostics. — 2020. — Vol. 10. — P.1019.

90.Perry, C. The value of PET/CT in detecting bone marrow involvement in patients with follicular lymphoma / C. Perry, H. Lerman, E. Joffe et al. // Medicine. — 2016. — Vol.95. — N9. — e. 2910.

91.Petrella, T. CD 15 antigen in Hodgkin's disease / T. Petrella, J.F. Michiels, R. Michiels // Pathol. Res. Pract. - 1989. - Vol. 185. - P.886-890.

92.Pillai, G. 'Follicular' pattern of bone marrow involvement in lymphocyte— predominant Hodgkin's disease / G. Pillai, F. Pezzella, K. Gatter // Histopathology. — 2003. — Vol. 43. — P. 203-205.

93.Piris, M.A. Hodgkin lymphoma: a review of pathological features and recent advances in pathogenesis / M. A. Piris , L. J. Medeiros , K.—C. Chang // Pathology. — 2020. — Vol.52, N 1. — P. 154-165.

94.Rahemtullah, A. Beyond the lymphocyte predominant cell: CD4+CD8+ T—cells in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / A. Rahemtullah, N.L. Harris, M.E. Dorn // Leuk. Lymphoma. — 2008. — Vol. 49. — N10. — P. 18701878.

95.Ramchandren, R. Brentuximab Vedotin plus Chemotherapy in North American Subjects with Newly Diagnosed Stage III or IV Hodgkin Lymphoma / R. Ramchandren, R.H. Advani, S.M. Ansell // Clin. Cancer. Res. - 2019. - Vol. 15, N 25(6). - P1718-1726.

96.Rancea, M. High-Dose Chemotherapy Followed by Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma / M. Rancea, I. Monsef, B. von Tresckow, et al. // Cochrane Database Syst. Rev. -2013. - Vol. 6. - CD009411

97.Rappaport, H. Report of the Committee on Histopathological Criteria Contributing to Staging of Hodgkin's Disease / H. Rappaport, C.W. Berard, J.J. Butler et al. // Cancer Res. — 1971. — Vol. 31. — N11. — P. 1864-1865.

98.Reske, S.N. Recent advances in bone marrow scanning / S.N. Reske // Eur. J. Nucl. Med. — 1991. — Vol. 18. —N3. — P. 203-221.

99.Roemer, M.G. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome / M.G. Roemer, R.H. Advani, A.H. Ligon // J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. — 2016. — Vol.34. — P. 2690-2697.

100. Rosenberg, S.A. Hodgkin's disease of the bone marrow / S.A Rosenberg // Cancer Res. — 1971. — Vol. 31. — P 1733-1736.

101. Roshal, M. Flow cytometric detection of the classical hodgkin lymphoma: clinical and research applications / M. Roshal, B.L. Wood, J.R. Fromm // Adv. Hematol. — 2011. — Vol. 2011. — P. 387034.

102. Rutherford, S.C. Impact of bone marrow biopsy on response assessment in immunochemotherapy—treated lymphoma patients in GALLIUM and GOYA / S.C. Rutherford, M. Herold, W. Hiddemann, et al. // Blood Adv. — 2020. Vol. 28, N 4(8). — P. 1589-1593. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001261.

103. Sakakibara, A. Immunohistochemical assessment of the diagnostic utility of PD-L1: A preliminary analysis of anti-PD-L1 antibody (SP142) for lymphoproliferative diseases with tumour and non-malignant Hodgkin-Reed-Sternberg (HRS)-like cells / A. Sakakibara, K. Kohno, A.E. Eladl et al. // Histopathology. — 2018. — Vol. 72. — P.1156-1163.

104. Sanders, M.E. Molecular pathways of adhesion in spontaneous rosetting of T—lymphocytes to the Hodgkin's cell line L428 / M.E. Sanders, M.W. Makgoba, E.H. Sussman et al. // Cancer Research. — 1988. — Vol.48. — N1. — P.37-40.

105. Schwering, I. Loss of the B-lineage-specific gene expression program in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma / I. Schwering, A. Brauninger, U. Klein et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 1505-1512.

106. Sovani, V. Bone marrow trephine biopsy involvement by lymphoma: review of histopathological features in 511 specimens and correlation with diagnostic biopsy, aspirate and peripheral blood findings / V. Sovani , C. Harvey, A.P. Haynes, et al. // Journal of Clinical Pathology. - 2014. - Vol. 67. -P. 389-395.

107. Statuto, T. Cytofluorimetric and immunohistochemical comparison for detecting bone marrow infiltration in non—Hodgkin lymphomas: a study of 354

patients / T. Statuto, L. Valvano, G. Calice, et al. // Leuk. Res. — 2020. — Vol. 88/ — P106267. doi: 10.1016/j.leukres.2019.106267.

108. Steidl, C. Macrophages predict treatment outcome in Hodgkin's lymphoma / C. Steidl, P. Farinha, R.D. Gascoyne // Haematologica. — 2011. — Vol. 96, N 2. — P.186-189. doi: 10.3324/haematol.2010.033316.

109. Stein, H. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition //Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., et al. (Eds.) //IARC: Lyon. — 2017. — C. 431-443.

110. Subramanian, R. Role of bone marrow trephine biopsy in the diagnosis of marrow involvement in Hodgkin's disease / R. Subramanian, D. Basu, B. Badhe et al. // Indian J. Pathol. Microbiol. — 2007. — Vol. 50. — N3. — P. 640-643.

111. Sudalaimuthu, M. Clinicopathological Features of Bone Marrow Infiltration in Hodgkin Lymphoma. Should Bone Marrow Staging Be Done Only in High Risk Patients? / M. Sudalaimuthu, D. Basu // Turkish Journal of Pathology. - 2017. - Vol. 33, N. 2. - P. 129-133 DOI: 10.5146/tjpath.2016.01383

112. Sung, H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay , R. L. Siegel, et al. // C.A. Cancer J. Clin. —2021. — Vol. 70, N3. — P. 209-249.

113. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.WHO Classification of Tumours, Revised 4th Edition. / Edited by S.H. Swerdlow, E. Camparo, N.L. Harris et al. // International Agency for Research in cancer (IARC) — 2017. — 585 p.

114. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / 4th ed.; International Agency for Research on Cancer. — Lyon, France, 2008.

115. Te Velde, J. The bone marrow in Hodgkin's disease: the non—involved marrow / J. Te Velde, G.J. Den Ottolander, P.J. Spaander et al. // Histopathology.

— 1978. — Vol. 2. — N1. — P. 31-46

116. Tezol, Ö. Bone marrow involvement in pediatric malignancies: a comparison study of Positron emission tomographycomputed tomography and bone marrow biopsy / Ö. Tezol, F. Sagcan, P.P. Özcan, E.Q. Qitak // Turk. J. Pediatr. — 2020. — Vol. 62, N 2. — P. 182-190. doi: 10.24953/turkjped.2020.02.003.

117. Vassilakopoulos, T.P. Development and validation of a clinical prediction rule for bone marrow involvement in patients with Hodgkin lymphoma / T.P. Vassilakopoulos, M.K. Angelopoulou, N. Constantinou et al. // Blood. - 2005. -Vol.105. - N 5. - P. 1875-1880.

118. Venkataraman, G. Aberrant T-cell antigen expression in classical Hodgkin lymphoma is associated with decreased event-free survival and overall survival / G. Venkataraman, J.Y. Song, A. Tzankov // Blood. — 2013. — Vol.121. — P.1795-1804.

119. Viswanatha, D. Hodgkin and non—Hodgkin lymphoma involving bone marrow / D. Viswanatha, K. Foucar // Semin. Diagn. Pathol. — 2003. — Vol. 20.

— N3. — P. 196-210.

120. Volaric, A. PD-1 and PD-L1 Immunohistochemistry as a Diagnostic Tool for Classic Hodgkin Lymphoma in Small-volume Biopsies. / A. Volaric, C.E. Bacchi, A.A. Gru // Am. J. Surg. Pathol. — 2020. — Vol.44. — P. 1353-1366.

121. von Wasielewski, S. Nodular sclerosing Hodgkin disease: New grading predicts prognosis in intermediate and advanced stages / S. von Wasielewski, J. Franklin, R. Fischer et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 4063-4069.

122. Vrzalikova, K., Ibrahim M, Nagy E, et al. Co-Expression of the Epstein-Barr Virus-Encoded Latent Membrane Proteins and the Pathogenesis of Classic Hodgkin Lymphoma / K. Vrzalikova, M. Ibrahim, E. Nagy et al. // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10 - N 9. - P. 285.

123. Wang, J. Diagnostic utility of bilateral bone marrow examination significance of morphologic and ancillary technique study in malignancy / J. Wang, L.M. Weiss, K. Chang, // Cancer. — 2002. — Vol. 94. — N5. — P. 15221531.

124. Webb, D. I. Importance of bone marrow biopsy in the clinical staging of Hodgkins disease / D. I. Webb, G. Ubogy, R.T. Silver // Cancer. — 1970. — Vol.26. — N2. — P. 313-317.

125. Weiler—Sagie, M. (18) F—FDG avidity in lymphoma readdressed: a study of 766 patients / M. Weiler—Sagie, O. Bushelev, R. Epelbaum et al. // J. Nucl. Med. — 2010. — Vol. 51. — N1. — P. 25-30.

126. Weniger, M.A. Molecular biology of Hodgkin lymphoma / M.A. Weniger, R. Küppers //Leukemia. — 2021. — Vol. 35, N 4. — P. 968-981.

127. Wienand, K. et al. Genomic analyses of flow-sorted Hodgkin ReedSternberg cells reveal complementary mechanisms of immune evasion / K. Wienand, B. Chapuy, C. Stewart et al. // Blood Adv. - 2019. - Vol. 3. - N 23. -P.4065-4080.

128. Wood, B.L. The flow cytometric evaluation of hematopoietic neoplasia / B. Wood, M. Borowitz // Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21st edition. — Philadelphia, Pa, USA: Elsevier Saunders; 2006.

129. Wu, D. Flow cytometry for non—Hodgkin and classical Hodgkin lymphoma / D. Wu, B.L. Wood, J.R. Fromm // Methods Mol. Biol. — 2013. — Vol. 971. — P 27-47.

130. Zhang, Q. Clinico-pathological features of syncytial variant nodular sclerosis Hodgkin lymphoma / Q. Zhang, D.H. Kim, Y. Xu et al. // Hum. Pathol. - 2022. - Vol. 119. - P.105-113.