Клинические и биологические факторы прогноза при лимфоме Ходжкина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Медведовская, Евгения Геннадьевна

• Медведовская, Евгения Геннадьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Медведовская, Евгения Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИМФОМА ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология

1.2 История

1.3 Классификация

1.4 Гистогенез

1.5 Микроокружение опухоли

1.6 Клинические проявления

1.7 Принципы диагностики

1.8 Прогноз

1.9 Методы лечения

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика и результаты лечения больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина

3.2 Прогностическое значение ПЭТ при лечении распространенных стадий лимфомы Ходжкина

3.3 Биологические факторы прогноза при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и биологические факторы прогноза при лимфоме Ходжкина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Лимфома Ходжкина (ЛХ) относится к тем немногим злокачественным новообразованиям, которые в большинстве случаев можно признать потенциально излечимыми. Опухоль имеет своеобразную клиническую, морфоиммунологическую и молекулярно-биологическую характеристики. Субстратом болезни являются крупные опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга (кБРШ), расположенные дискретно среди элементов реактивного микроокружения. Несмотря на то, что успехи в терапии ЛХ относятся к одним из самых значительных достижений клинической медицины, 15-20% больных имеют рецидивы или рефрактерное течение заболевания. Другой проблемой является «перелечивание» больных, чреватое развитием тяжелых ранних или поздних осложнений. Поиск оптимального баланса между высокой эффективностью и меньшей токсичностью при ЛХ является крайне актуальной проблемой современной онкологии. Применение интенсифицированных режимов типа BEACOPPesc или его модификаций (ВЕАСОРР-14, ЕАСОРР-14) позволяет увеличить безрецидивную выживаемость больных, однако ассоциируется с высокой частотой развития бесплодия, вторых опухолей и кардиопульмональных осложнений. Клинические прогностические модели на момент диагностики не позволяют в полной мере идентифицировать когорту больных, которым «оправдано» проведение таких интенсивных программ химиотерапии.

В связи с этим продолжаются поиски различных факторов, ассоциированных с неблагоприятным течением заболевания. Важное значение при лимфоме Ходжкина имеет определение скорости и глубины ответа на противоопухолевое лечение, выявляемое позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ). Итальянские ученые [72] показали, что негативные данные промежуточного ПЭТ (ПЭТ2) позволяют определить группу больных ЛХ с очень хорошими отдаленными результатами при проведении лечения по схеме ABVD -5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет 85-90%. В то же время, прогностическая ценность ПЭТ2 у больных, которые получают интенсивные

3

режимы терапии, до конца не изучена. Кроме того, остается нерешенной проблема существования ложноположительных и ложноотрицательных результатов ПЭТ2. По-видимому, необходимо рассматривать этот параметр в комплексе с другими клиническими и биологическими факторами риска. Из биологических факторов наиболее перспективным представляется изучение взаимодействия между клетками БРШ и микроокружением, играющим важную роль в патогенезе развития и поддержания жизнедеятельности опухолевых клеток при ЛХ.

Реактивный фон при ЛХ является иммунным ответом организма на развитие опухоли. В частности, клетки БРШ часто бывают окружены CD4+ Т-клетками. Этот интимный контакт осуществляется посредством секреции различных адгезивных молекул, цитокинов и хемокинов, которые функционируют как «система наведения» для Т-клеток. В то же время, клетки БРШ экспрессируют различные антигены, которые оказывают иммуносупрессивное действие на CD8+ Т-лимфоциты. Так, связывание PD-1 (Programmed death-1) на поверхности активированного Т-лимфоцита с его лигандом PD-L1, представленным на поверхности опухолевых клеток БРШ, приводит к торможению Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа. Другим неблагоприятным прогностическим фактором является наличие тумор-инфильтрирующих макрофагов в опухолевой ткани при ЛХ. Определение иммуногистохимическими методами высокой экспрессии антигена CD68, CD163 и молекулы STAT (signal transducers and activators of transcription) ассоциируется с неблагоприятным течением болезни и короткой безрецидивной выживаемостью.

Обобщая все вышеизложенное, можно заключить, что изучение наряду с традиционными клиническими факторами, новых методов раннего контроля эффективности терапии (ПЭТ2) и биологических параметров, отражающих неэффективный иммунный ответ организма на развитие ЛХ, может представлять большой научный интерес и требует дальнейших серьезных исследований.

Цель исследования

Целью работы является изучить течение и прогноз заболевания в

зависимости от различных клинических, биологических факторов в условиях

4

проведения интенсивных режимов химиотерапии при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина.

Задачи исследования:

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина по оригинальному протоколу ЛХМосква1-3.

2. Определить прогностическую значимость общепринятых клинических факторов при условии проведения интенсивных режимов химиотерапии.

3. Сравнить прогностическую ценность данных ПЭТ, выполненных после 2-3 циклов химиотерапии (ПЭТ2) и после завершения лекарственного лечения (ПЭТ6) при условии проведения интенсивных режимов химиотерапии.

4. Изучить уровень экспрессии маркеров, отражающих неопухолевое Т-клеточное представительство (GranzimeB и PD1) и степень инфильтрации тумор-ассоциированными макрофагами (CD68 и CD163) в опухолевой ткани больных лимфомой Ходжкина.

5. Сопоставить уровень экспрессии перечисленных ключевых маркеров с клиническим течением заболевания.

Научная новизна

В работе впервые на большом клиническом материале проведен анализ результатов лечения по оригинальному протоколу ЛХМосква1-3 147 больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Эффективность программы 6ЕАСОРР-14+ЛТ оказалась высокой: ремиссии достигнуты у 94% больных. Медиана наблюдения 36 месяцев, 4-х летняя выживаемость без прогрессирования составила 86 ± 4,0%, общая выживаемость - 95 ± 2,6%. Показано, что при проведении интенсивного режима химиотерапии основную проблему составляют пациенты с прогрессированием и\или ранним рецидивом - у 13 (81%) из 16 больных рецидив заболевания возник в течение 12 месяцев от начала противоопухолевой терапии. Установлено, что ПЭТ имеет важное

прогностическое значение при лечении распространенных стадий лимфомы Ходжкина по протоколу ЕАСОРР-14. Показано, что наибольшую предиктивную ценность имеют отрицательные данные промежуточного ПЭТ после 2-3 курсов химиотерапии и позитивные результаты ПЭТ после завершения лекарственного лечения. В ПЭТ2-негативной группе за время наблюдения ни у одного больного не было рецидивов, в ПЭТ6-позитивной - рецидивы диагностированы в 67% случаев. Выявлено, что полный метаболический ответ после завершения 6 курсов химиотерапии является благоприятным фактором прогноза, однако не может служить основанием в полной мере для отмены лучевой терапии: выживаемость без прогрессирования в случае отказа от облучения в этой группе больных составила 68 ± 12%, при ее проведении - 85 ± 11,6%. Установлено, что больные с резидуальной метаболической активностью опухоли в процессе лечения по данным промежуточного ПЭТ требуют продолжения интенсивного режима, но даже в этом случае их отдаленные результаты скорее приближаются к данным ПЭТ2-позитивных, чем ПЭТ2-негативных больных. Показано, что клеточное представительство реактивного микроокружения опухолевой ткани на момент диагностики лимфомы Ходжкина может дать дополнительную информацию к определению прогноза заболевания. Выявлено, что инфильтрация опухолевой ткани тумор-ассоциированными макрофагами, определяемая по экспрессии антигенов CD68 и CD163, является неблагоприятным прогностическим фактором.

Теоретическая и практическая значимость

Исследование имеет важное практическое значение, поскольку впервые на

большом клиническом материале представлен всесторонний анализ различных

клинических, радиологических и биологических факторов прогноза при условии

проведения интенсивного режима химиотерапии при распространенных стадиях

лимфомы Ходжкина. Показано, что изучение реактивного микроокружения

опухолевой ткани и определение раннего ответа на противоопухолевое лечение

по результатам позитронно-эмиссионной томографии, может дать важную

информацию о прогнозе заболевания. Эти два дополнительных параметра наряду

с традиционными клиническими факторами риска могут составить основу новой

6

прогностической модели, которая позволит на ранних этапах определить крайне неблагоприятную группу больных и может способствовать повышению эффективности лечения распространенных стадий лимфомы Ходжкина.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия по оригинальному протоколу 6ЕАСОРР-14+ЛТ позволяет достичь хороших результатов у большинства больных с распространенными стадиями классической лимфомы Ходжкина.

2. Наибольшую предиктивную ценность имеют отрицательные данные промежуточного ПЭТ после 2-3 циклов химиотерапии и позитивные результаты ПЭТ после завершения лекарственного лечения.

3. Выраженная инфильтрация тумор-ассоциированными макрофагами, определяемая по экспрессии антигена CD 163, является неблагоприятным прогностическим фактором у больных с лимфомой Ходжкина.

Методология и методы исследования

В основу работы положен анализ данных 147 больных с распространенными стадиями классической лимфомы Ходжкина, находившихся под наблюдением ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 2009 по 2017 годы. В группе несколько больше было женщин (84 больных - 57%). Медиана возраста составила 28 лет (от 17 до 50 лет), абсолютное большинство больных (134 больных - 91%) было моложе 40 лет.

Отдаленные результаты лечения оценивались по следующим критериям: Общая выживаемость (OS - overall survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного. Бессобытийная выживаемость (EFS - event free survival) рассчитывалась от даты начала лечения до любого нежелательного события (рецидив, вторые опухоли, серьезные осложнения, которые привели к прекращению лечения и.т.д.) или до даты последней явки. Выживаемость без прогрессирования (PFS - progression free survival) рассчитывалась от момента включения в исследование до прогрессирования/рецидива или даты последней явки больного.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы SPSS на основе созданной базы данных. Достоверность между группами оценивалась по методу log-rank, параметрические данные сравнивались с помощью критерия Стьюдента, непараметрические - с применением параметра %2 или точного критерия Фишера, если в группе было менее 30 пациентов. Различия считались значимыми при р<0,05. Построение кривых выживаемости осуществлялось по методике Kaplan-Mayer.

Степень достоверности и апробация результатов Представленные в работе теоретические положения и выводы основаны на глубокой и тщательной проработке проспективного и ретроспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Основные положения диссертации доложены на XX ежегодном Российском онкологическом конгрессе.

ГЛАВА 1. ЛИМФОМА ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Лимфома Ходжкина - злокачественная опухоль, возникающая при нарушении определенных этапов нормальной дифференцировки В-клеток в терминальном центре лимфатического узла. Болезнь распространяется путем преимущественно лимфагенного метастазирования. Заболеваемость ЛХ в России составляет 2,1 случая на 100.000 населения в год (3149 впервые диагностированных больных), 2,2 - в странах Европейского союза и 2,8 - в США. Смертность достигает 0,74 случаев на 100.000 населения в России и 0,7 - в Европейском союзе. Лимфома Ходжкина имеет бимодальный характер распределения. Первый пик приходится на 16-35 лет и в этой возрастной группе в России преобладают женщины [1]. Второй пик определяется в возрасте 50 лет и старше и неодинаково выражен в разных странах [4].

1.1 Этиология.

Этиология заболевания остается до конца неизвестной. К факторам, ассоциированным с высокой частотой развития опухоли, относятся семейная предрасположенность, вирусная инфекция и длительная иммуносупрессия. У однополых сиблингов больных ЛХ риск заболевания возрастает в 10 раз, причем у однояйцевых близнецов эта цифра значительно выше. Семейная предрасположенность к болезни указывает не только на наличие общих генетических нарушений, но и на схожий у них неадекватный иммунный ответ на инфекцию. Наличие ВИЧ инфекции достоверно увеличивает риск развития ЛХ в сравнении с общей популяцией. Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают важную роль вируса Эпштейн-Барр (ВЭБ) в этиопатогенезе ЛХ [67]. Генетический материал ВЭБ определяется в опухолевой ткани в 75% случаев при смешанно-клеточном варианте и в 10-40% при нодулярном склерозе. В развивающих странах и у ВИЧ-инфицированных больных, вирус Эпштейн-Барр диагностируется в 100% случаев ЛХ.

Основные механизмы взаимодействия ВЭБ связаны с синтезом «белков-

ловушек», препятствующих физиологической жизнедеятельности клеток.

9

Латентная генная экспрессия (latency II) клетками, инфицированными ВЭБ, подразумевает экспрессию шести вирусных антигенов (EBV nuclear antigen 1-6 -EBNA), трех мембранных белков (latent membrane protein LMP1, LMP2A и LMP2B) и двух молекул РНК-транскрипта (EBERs) [154] [185] [62] [55]. Модель несколько изменена при ЛХ, поскольку инфицированные опухолевые клетки не экспрессируют антиген EBNA2, регулирующий секрецию белков LMP1 и LMP2A. Данный механизм запускается через альтернативную систему факторов транскрипции STAT3, которые в отсутствии антигена EBNA2 активируют мембранные белки LMP.

Белок LMP1 не экспрессируется В-клетками здоровых носителей, а только определяется в трансформированных опухолевых клетках. LMP1 обладает высокой гомологичностью к В-клеточному маркеру CD40. Антиген CD40 и LMP1 связываются с TNF рецептор-ассоциированным фактором (TRAFs), инициируя каскад сигналов, ответственных за активацию транскрипторных факторов (NF-kB, AP-1, STAT). Необходимо отметить, в сравнении с CD40, LMP1 обладает большей способностью активации этих сигналов, чем, по-видимому, и объясняется его трансформирующий эффект. В отличие от белка LMP1, LMP2 экспрессируется в латентно инфицированных клетках памяти здоровых людей. Цитоплазматический домен одного из вариантов LMP (LMP2A) относится к мембранным белкам, которые подавляют активность тирозинкиназ и блокируют передачу нормального сигнала трансдукции через В-клеточный рецептор. LMP2А-позитивные В-клетки теряют способность к экспрессии поверхностных иммуноглобулинов и должны были вступить на путь апоптоза, однако блокирование передачи сигналов через CD40 антиген и B-клеточный рецептор позволяют инфицированной опухолевой клетки избежать запрограммированной смерти [61] [121] [139] [43].

1.2 История.

История заболевания начинается в 1832 г. с имени выдающегося английского врача Томаса Ходжкина, который впервые дал клиническую

характеристику неизвестной ранее болезни. В 1890 г. С.Я. Березовский и в 1898 г.

10

K. Sternberg описали крупные многоядерные клетки в пораженных лимфатических узлах при болезни Ходжкина, а в 1902 г. D. Reed сопроводила это описание подробными иллюстрациями [153] [175]. Впоследствии эти клетки были названы Рид—Штернберга, в русскоязычной литературе Березовского—Рид— Штернберга. В 1904 г. на VII съезде патологов в Вене болезнь Ходжкина была переименована в «лимфогранулематоз» — таким названием K. Sternberg хотел подчеркнуть возможную связь заболевания с туберкулезом [7]. И только спустя почти столетие, когда было доказано, что ЛХ представляет собой В-клеточную лимфому, в 1998 г. на IV Международном симпозиуме, посвященном болезни Ходжкина, в Кельне было предложено современное патогенетическое название -«лимфома Ходжкина».

1.3 Классификация.

Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ от 2017 г. в разделе лимфома Ходжкина не претерпела никаких изменений. Как и прежде, выделяются две самостоятельные нозологические формы: нодулярная с лимфоидным преобладанием и классическая ЛХ. Первая форма заболевания встречается редко (5%) и имеет специфические, четко очерченные клинико-иммуноморфологические характеристики. Субстрат опухоли составляют лимфогистиоцитарные L&H клетки («popcorn» cell) с В-линейным фенотипом (CD30-, CD15-, CD20+, CD79a+, CD45+). При классической лимфоме Ходжкина выделяют 4 гистологических варианта: богатая лимфоцитами, нодулярный склероз (NS I и II типа по Британской гистологической градации), смешанно -клеточный и лимфоидное истощение. Все варианты классической лимфомы Ходжкина характеризуются единым иммунофенотипом: CD30+ (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), CD15+ (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), PAX-5+ (слабая ядерная реакция по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения), слабая экспрессия или отсутствие CD20. В дальнейшем при упоминании о лимфоме Ходжкина речь идет только о классическом заболевании, а нодулярная с лимфоидным преобладанием рассматривается отдельно как самостоятельная форма болезни.

1.4 Гистогенез.

Гистогенез опухоли долгое время был абсолютно непонятен. Изучить природу этих клеток стало возможным после появления технологии микродиссекции для выделения отдельных клеток из образца ткани, взятой при биопсии, и метода полимеразной цепной реакции для выявления клональной реаранжировки генов иммуноглобулинов в изолированной опухолевой клетке [16]. Было показано, что несмотря на отсутствие экспрессии В-клеточных маркеров, опухолевые клетки при ЛХ представляют собой дериваты преапоптотических В-клеток герминального центра с нежелательными, неблагоприятными мутациями и лишь в 20 % случаев могут быть потомками В-клеток мозгового слоя тимуса.

Несмотря на происхождение из клеток зародышего центра, иммуно фенотип кБРШ принципиально отличается по иммунологической характеристике от опухолевых клеток В-клеточной неходжкинской лимфомы. Ряд исследовательских групп провели генетический анализ SAGE (serial analysis of gene expression) нормальной В-клеточной популяции и линии кБРШ [12] [89] [151]. Была выявлена «комплексная потеря» генов, кодирующих экспрессию В-клеточных антигенов, что позволило ученым предположить существование фундаментального дефекта в поддержании программ дифференцировки в кБРШ. Мутации в генах Bik, Lyn, Pu-B, HPK-1 может лежать в основе феномена существования В-клеточных дериватов, к которым относятся кБРШ, без экспрессии В-клеточных рецепторов, что в свою очередь, позволяет опухолевым клеткам избежать апоптоза, поскольку фенотипически они не идентифицируются как В-клетки.

1.5 Микроокружение опухоли.

Микроокружение в лимфатическом узле при ЛХ является иммунным

ответом организма на развитие опухоли и, значит, взаимодействие между кБРШ и клетками реактивного фона может играть ключевую роль в развитии и дальнейшем течении заболевания. Это взаимодействие осуществляется посредством секреции цитокинов и хемокинов, перечень которых при ЛХ очень

большой (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-13, TNFa, TNFp, TGFp, Mig, IP-10, RANTES, MIP1a, MIPip). По-видимому, связь опухолевых клеток и реактивного микроокружения осуществляется благодаря цитокинам, действующим аутокринно (на клетку, которая их продуцирует) и паракринно (на клетки, расположенные вблизи).

Как известно, процесс нормального иммунного ответа в лимфатической ткани начинается с активации Т- и В-клеток, причем В-клетки либо напрямую связываться с антигеном, либо этот процесс происходит с участием Т-хелперов. Т-клеткам, в свою очередь, для активации необходима «встреча» с антигеном, связанным с молекулой МНС (генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости - major histocompatibility complex). В результате взаимодействия покоящихся лимфоцитов с антигеном индуцируется цепь биохимических процессов, приводящих к ультраструктурным изменениям клеток и превращению их в морфологически более молодые (бластные) формы. Основная часть периферических В-бластов, в основном центробластов, впоследствии созревают в антитело-образующие клетки (АОК), которые развиваются затем в окончательно дифференцированные плазматические клетки. Судьба потомков центробластов и центроцитов различна. Одни из них в результате соматических гипермутаций генов, кодирующих синтез Ig, теряют способность к антителообразованию и в норме подвергаются апоптозу. Другие, напротив, приобретают высокую аффинность к антигену и созревают до плазматических клеток или клеток памяти. При лимфоме Ходжкина под влиянием определенных факторов происходит блокирование механизмов апоптоза в центроцитах, эти клетки избегают запрограммированной смерти, что служит началом опухолевой трансформации в кБРШ.

Клетки БРШ находятся в определенной взаимосвязи с другими неопухолевыми клетками, значение которых в развитии патологического процесса интенсивно изучается [158] (рисунок 1).

Рисунок 1 — Взаимосвязь опухолевых кБРШ и реактивного микроокружения при ЛХ [158]

Механизмы, лежащие в основе различий в микроокружении, наблюдаемые между гистологическими вариантами ЛХ и внутри них, до конца не понятны. Доказано, что, несмотря на схожую морфологию и иммунофенотип, клетки БРШ при нодулярном склерозе и смешанно-клеточном подтипе имеют разный молекулярный портрет и мутационный профиль. В большей степени это может быть связано с латентной ВЭБ-инфекцией, которая значительно чаще определяется при смешанно-клеточном варианте заболевания. Наличие ВЭБ согласуется с Т-клеточным иммунным ответом и повышенной экспрессией макрофагальных генов.

В частности, как известно, клетки БРШ часто бывают окружены CD4+ Т-клетками. Этот интимный контакт осуществляется посредством секреции различных адгезивных молекул и экспрессией молекулы МНС класса I и II, которые функционируют как «система наведения» для Т-клеток. Кроме того,

оказалось, что в основе массивной инфильтрации опухолевой ткани CD4+ Т-лимфоцитами лежит прямая или опосредованная экспрессия кБРШ хемокинов (эотаксина и TARC). Эотаксин кроме активного привлечения Т-хелперов, участвует также в хемокинезе эозинофилов (имбибиция лимфоидной ткани эозинофилами часто наблюдается при классической ЛХ). IL-13 относится к цитокинам, экспрессируемым активированными Т-клетками, которые участвуют в процессах переключения класса иммуноглобулинов с IgG4 на IgE. Кроме этого, интерлейкин-13, стимулируя экспрессию фибробластов, играет определенную роль в развитии фиброза при ЛХ. Ряд цитокинов (IL-10 и TGFP) оказывают иммуносупрессивное действие на CD8+ Т-клетки и тормозят их цитотоксическое воздействие на опухоль. Клетки БРШ также экспрессируют протоонкоген Met, который участвует в регуляции клеточной адгезии, миграции и пролиферации лимфоцитов. Активация Met приводит к бесконтрольной пролиферации опухолевых клеток при ЛХ [158].

Ряд исследовательских групп занимались изучением влияния состава микроокружения на прогноз заболевания. Молекулярное исследование генов при ЛХ подтвердило неблагоприятное течение заболевания при высоком макрофагальном профиле опухоли. Оказалось, что избыточная экспрессия рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) в клетках БРШ также ассоциируется с макрофагальной реакцией. В дальнейшем иммуногистохимический анализ моноцитарных\макрофагальных маркеров подтвердил эти данные. Было показано на примере анализа опухоли 166 больных ЛХ, что увеличение числа CD68+ и CD163+ клеток является важным неблагоприятным прогностическим маркером, вне зависимости от Международного прогностического индекса [173].

По данным ряда авторов выявление высокой плотности CD68+клеток,

активированных цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLs) (CD8+/granzymeB+ T-

cells) в опухолевой ткани ассоциировалась с неблагоприятным прогнозом [173]

[145]. В то же время, большое число Т-хелперов2 (Th2) и T-регуляторных клеток

(Treg) среди микроокружения коррелировало с длительной выживаемостью без

15

признаков прогрессирования [193] [157] [19] [115]. Результаты оказались несколько неожиданными, так как при других злокачественных опухолях отсутствие CTLs и наличие Treg в составе микроокружения обуславливало неблагоприятный прогноз. Эти открытия послужили толчком для дальнейших исследований клеточного микроокружения ЛХ и поиска новых прогностических маркеров.

1.6 Клинические проявления.

Клиника заболевания характеризуется увеличением лимфатических узлов

преимущественно в шейно-надключичной области и симптомами интоксикации (повышение температуры тела, проливные ночные поты, похудение), часто присутствует кожный зуд. Как правило, пораженные лимфатические узлы не спаяны с окружающими мягкими тканями и безболезненны, имеют плотноэластическую консистенцию. Гораздо реже встречаются жалобы, связанные с синдромом сдавления верхней полой вены, даже несмотря на частое вовлечение медиастинальных лимфатических узлов. Лимфоаденопатия ниже диафрагмы чаще встречается у пациентов мужского пола и в пожилом возрасте. Из экстранодальных поражений наблюдается вовлечение легких, плевры, костей, реже печени и костного мозга. Первичное поражение центральной нервной системы встречается крайне редко [77]. При ЛХ могут выявляться различные кожные изменения, такие как эритема [161], ихтиозиформная атрофия [156], паранеопластический акрокератоз [132], неспецифические везикулярные и буллезные [138] поражения, крапивница. Среди других нехарактерных симптомов могут быть нефротический синдром [53], симптом гиперкальцемии [155], желтуха как следствие холестаза [125]. В клиническом анализе крови первичного пациента можно обнаружить такие изменения, как лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия и анемия. Спленомегалия и вовлечение костного мозга могут обуславливать тромбоцитопению. Редкими проявлениями ЛХ являются аутоиммунная нейтропения [137], гемофагоцитарный синдром [141], дефицит факторов свертывания [163], идиопатический макроцитоз [159], тромбоцитопеническая пурпура.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медведовская, Евгения Геннадьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аль-Ради, Л.С. Лимфома Ходжкина / Л.С. Аль-Ради, Е.А. Барях, И.Э. Белоусова и др. // Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. - М., 2014. - С 15-28.

2. Асланиди, И.П. Современные аспекты применения позитронно-эмиссионной томографии при лимфомах / И.П. Асланиди, О.В. Мухортова, Т.А. Катунина и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2015. - Т. 8, № 1. - С. 13-25.

3. Даниленко, А.А. Изменения в легких у больных лимфомой Ходжкина после химиотерапии по схемам СОРР, АВУО, ВЕАСОРР и облучения средостения в суммарной очаговой дозе 20-30 Грей / А.А. Даниленко, С.В. Шахтарина, Н.В. Афанасова, В.В. Павлов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т. 3, № 4. - С. 354-358.

4. Тумян, Г.С. Клиническая и иммуноморфологическая характеристика лимфомы Ходжкина // Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. - 2004. -Москва. С. 1- 259.

5. Демина, Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней / Е.А. Демина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2008. - Т. 1, № 2. - С. 114-118.

6. Ильин, Н.В.Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова // Практическая онкология. - 2007. -Т. 8, № 2. - С 96-101.

7. Переслегин, И.А. Лимфогранулематоз / И.А. Переслегин, Е.М. Филькова. - М.: Медицина, 1975. - 176 с.

8. Подольский, П.Н. Основные факторы риска развития кардиальной патологии при лимфоме Ходжкина / П.Н. Подольский, П.В. Даценко, Г.А. Паньшин и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т. 2, № 1. - С. 1-6.

9. Рудас, М.С. Позитронно-эмиссионная томография в клинической практике. Учебно-метод. пособие / М.С. Рудас, И.Ю. Насникова, Г.Г. Матякин. -М.: ЦКБ УДП РФ, 2007. - с. 5-7

10. Самочатова, Е.В. Болезнь Ходжкина у детей / Е.В. Самочатова, Е.Б. Владимирская, Н.М. Жесткова и др. - М.: Алтус, 1997. - С. 5-90.

11. Шахтарина, С.В. Злокачественные новообразования у больных лимфомой Ходжкина после лучевой терапии по радикальной программе и комбинированной химиолучевой терапии / С.В. Шахтарина, А.А. Даниленко, В.В. Павлов // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, № 3. - C. 246-251.

12. Abelev, G.I. Differentiation mechanisms and malignancy / G.I. Abelev // Biochemistry (Mosc). - 2000. - Vol. 65, N 1. - P. 107-116.

13. Agid, R. CT-guided biopsy with cutting-edge needle for the diagnosis of malignant lymphoma: experience of 267 biopsies / R. Agid, M. Sklair-Levy, A.I. Bloom et al. // Clin. Radiol. - 2003. - Vol. 58, N 2. - P. 143-147.

14. Agostinelli, C. The combined role of biomarkers and interim PET scan in prediction of treatment outcome in classical Hodgkin's lymphoma: a retrospective, European, multicentre cohort study / C. Agostinelli, A. Gallamini, L. Stracqualursi et al. // Lancet Haematol. - 2016. - Vol. 3, N 10. - P. 467-479.

15. Aleman, B.M. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma / B.M. Aleman, J.M. Raemaekers, U. Tirelli et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, N 24. - P. 2396-2406.

16. Aleman, B.M. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin's disease / B.M. Aleman, A.W. van den Belt-Dusebout, W.J. Klokman et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, N 18. - P. 3431-3439.

17. Aleman, B.M. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma / B.M. Aleman, A.W. van den Belt-Dusebout, M.L. De Bruin et al. // Blood. - 2007. -Vol. 109, N 5. - P. 1878-1886.

18. Allemani, C. Hodgkin disease survival in Europe and the US / C. Allemani, M. Sant, R. De Angelis et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 107, N 2. - P. 352-360.

19. Álvaro, T. Outcome in Hodgkin's lymphoma can be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T cells / T. Álvaro, M. Lejeune, M.T. Salvadó et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, N 4. - P. 1467-1473.

20. Álvaro, T. Tumor-infiltrated immune response correlates with alterations in the apoptotic and cell cycle pathways in Hodgkin and Reed-Sternberg cells / T. Álvaro, M. Lejeune, J.F. García et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 3. - P. 685-691.

21. Ansell, S.M. Positron emission tomographic scans in lymphoma: convention and controversy / S.M. Ansell, J.O. Armitage // Mayo Clin. Proc. - 2012. -Vol. 87, N 6. - P. 571-580.

22. Araf, S. The use of interim 18F-fluorodeoxyglucose PET to guide therapy in lymphoma / S. Araf, S. Montoto // Future Oncol. - 2013. - Vol. 9, N 6. - P. 807-815.

23. Armitage, J.O. Staging Non Hodgkin Lymphoma / J.O. Armitage // CA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55, N 6. - P. 368-376.

24. Avivi, I. Low incidence of long-term respiratory impairment in Hodgkin lymphoma survivors / I. Avivi, E. Hardak, B. Shaham et al. // Ann. Hematol. - 2012. -Vol. 91, N 2. - P. 215-221.

25. Axdorph, U. Biological markers may add to prediction of outcome achieved by the International Prognostic Score in Hodgkin's disease / U. Axdorph, J. Sjöberg, G. Grimfors et al. // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11, N11. - P. 1405-1411.

26. Azambuja, D. Lack of association of tumor-associated macrophages with clinical outcome in patients with classical Hodgkin's lymphoma / D. Azambuja, Y. Natkunam, I. Biasoli et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 23, N 3. - P. 736-742.

27. Barrington, S.F. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group / S.F. Barrington, N.G. Mikhaeel, L. Kostakoglu et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 27. - P. 3048-3058.

28. Barrington, S.F. When should FDG- PET be used in the modern management of lymphoma? / S.F. Barrington, N.G. Mikhaeel // Br. J. Haematol. -2014. - Vol. 164, N 3. - P. 315-328.

29. Baus, D. STAT6 and STAT1 are essential antagonistic regulators of cell survival in classical Hodgkin lymphoma cell line / D. Baus, F. Nonnenmacher, S. Jankowski et al. // Leukemia. - 2009. - Vol. 23, N 10. - P. 1885-1893.

30. Behringer, K. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial / K. Behringer, H. Goergen, F. Hitz // Lancet. - 2015. - Vol. 385, N 9976. - P. 1418-1427.

31. Bernard, J. Current general principles of the treatment of Hodgkin's disease, lymphosarcoma and reticulosarcoma / J. Bernard // Rev. Prat. - 1966. - Vol. 16, N 7. - P. 871-879.

32. Blodgett, T.M. PET/CT: Form and function 1 / T.M. Blodgett, C.C. Meltzer, D.W. Townsend // Radiology. - 2007. - Vol. 242, N 2. - P. 360-385.

33. Bodet-Milin, C. Prognostic impact of 18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography in untreated mantle cell lymphoma: a retrospective study from the GOELAMS group / C. Bodet-Milin, C. Touzeau, C. Leux et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010. - Vol. 37, N 9. - P. 1633-1642.

34. Böll, B. Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials / B. Böll, H. Goergen, K. Behringer et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127, N 18. - P. 21892192.

35. Bonadonna, G. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP / G. Bonadonna, R. Zucali, S. Monfardini et al. // Cancer. - 1975. -Vol. 36, N 1. - P. 252259.

36. Bonadonna, G. Survival in Hodgkin's disease patients-Report of 25 years of experience at the Milan Cancer Institute / G. Bonadonna, S. Viviani, V. Bonfante et al. // Eur. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41, N 7. - P. 998-1006.

37. Borchmann, P. Eight cycles of escalated-dose BEACOPP compared with

four cycles of escalated-dose BEACOPP followed by four cycles of baseline-dose

BEACOPP with or without radiotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin's

106

lymphoma: final analysis of the HD12 trial of the German Hodgkin Study Group / P. Borchmann, H. Haverkamp, V. Diehl et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 32. -P. 4234-4242.

38. Borchmann, P. State of the art in the treatment of Hodgkin lymphoma / P. Borchmann, D.A. Eichenauer, A. Engert // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 9, N 8.

- P. 450-459.

39. Borrmann, R. Geschwülste des Magens und Duodenums / R. Borrmann. -Vienna: Springer, 1926. - P. 812-1054.

40. Brusamolino, E. Analysis of long-term results and prognostic factors among 138 patients with advanced Hodgkin's disease treated with the alternating MOPP/ABVD chemotherapy / E. Brusamolino, E. Orlandi, E. Morra et al. // Ann. Oncol. - 1994. - Vol. 5, Suppl. 2. - P. 53-57.

41. Buchler, T. FDG-PET in bleomycin-induced pneumonitis following ABVD chemotherapy for Hodgkin's disease-a useful tool for monitoring pulmonary toxicity and disease activity / T. Buchler, J. Bomanji, S.M. Lee // Haematologica. - 2007. - Vol. 92, N 11. - P. 120-121.

42. Cahu, X. 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography before, during and after treatment in mature T/NK lymphomas: a study from the GOELAMS group / X. Cahu, C. Bodet-Milin, E. Brissot et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 3.

- P. 705-711.

43. Caldwell, R.G. Epstein-Barr virus LMP2A-induced B-cell survival in two unique classes of E^LMP2A transgenic mice / R.G. Caldwell, R.C. Brown, R. Longnecker // J. Virol. - 2000. - Vol. 74, N 3. - P. 1101-1113.

44. Cancer. Principles & Practice of Oncology. - 4th ed. / V. DeVita, S. Hellman, S. Rosenberg. - Philadelphia, 1993.

45. Canellos, G.P. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD / G.P. Canellos, J.R. Anderson, K.J. Propert et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327, N 21. - P. 1478-1484.

46. Casasnovas, R.O. Plasma cytokine and soluble receptor signature predicts outcome of patients with classical Hodgkin's lymphoma: a study from the Groupe

107

d'Etude des Lymphomes de l'Adulte / R.O. Casasnovas, N. Mounier, P. Brice et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 13. - P. 1732-1740.

47. Cerci, J.J. 18F-FDG PET after 2 cycles of ABVD predicts event-free survival in early and advanced Hodgkin lymphoma / J.J. Cerci, L.F. Pracchia, C.C. Linardi et al. // J. Nuclear Med. - 2010. - Vol. 51, N 9. - P. 1337-1343.

48. Cheson, B.D. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. / B.D. Cheson, S.J. Horning, B. Coiffier et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, N 4. -P. 1244.

49. Cheson, B.D. Revised response criteria for malignant lymphoma / B.D. Cheson, B. Pfistner, M.E. Juweid et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 5. - P. 579-586.

50. Cheson, B.D. Role of functional imaging in the management of lymphoma / B.D. Cheson // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N14. - P. 1844-1854.

51. Cheson, B.D. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification / B.D. Cheson, R.I. Fisher, S.F. Barrington et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 27. - P. 3059-3067.

52. Collins, C.D. PET in lymphoma / C.D. Collins // Cancer Imaging. - 2006.

- Vol. 6. - P. 63-70.

53. Dabbs, D.J. Glomerular lesions in lymphomas and leukemias / D.J. Dabbs, L.M. Striker, F. Mignon, G. Striker // Am. J. Med. - 1986. - Vol. 80, N 1. - P. 63-70.

54. de Kerviler, E. Image guided core needle biopsy in patients with suspected or recurrent lymphomas / E. de Kerviler, A. Guermazi, A.M. Zagdanski et al. // Cancer.

- 2000. - Vol. 89, N 3. - P. 647-652.

55. Devergne, O. Association of TRAF1, TRAF2, and TRAF3 with an Epstein-Barr virus LMP1 domain important for B-lymphocyte transformation: role in NF-kappaB activation / O. Devergne, E. Hatzivassiliou, K.M. Izumi et al. // Mol. Cell. Biol.

- 1996. - Vol. 16, N 12. - P. 7098-7108.

56. De Wit, M. 18FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin's lymphoma / M. De Wit, K.H. Bohuslavizki, R. Buchert et al. // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12, N 1. - P. 29-37.

57. Devita V.T. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease / V.T. Devita, A.A. Serpick, P.P. Carbone // Ann. Int. Med. - 1970. -Vol. 73, N 6. - P. 881-895.

58. Diefenbach, C. New strategies in Hodgkin lymphoma: better risk profiling and novel treatments / C. Diefenbach, C. Steidl // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, N 11. - P. 2797-2803.

59. Diehl, V. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease / V. Diehl, J. Franklin, M. Pfreundschuh et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, N 24. - P. 2386-2395.

60. Diehl, V. 25 years German Hodgkin Study Group / V. Diehl, A. Josting. -Munich.: Medizin & Wissen, 2004. - 207 p.

61. Dykstra, M.L. Epstein-Barr virus coopts lipid rafts to block the signaling and antigen transport functions of the BCR / M.L. Dykstra, R. Longnecker, S.K. Pierce // Immunity. - 2001. - Vol. 14, N 1. - P. 57-67.

62. Eliopoulos, A.G. Epstein-Barr virus: LMP1 masquerades as an active receptor / A.G. Eliopoulos, A.B. Rickinson // Current biology. - 1998. - Vol. 8, N 6. -P. 196-198.

63. Enblad, G. Hodgkin's Disease in Young and Elderly Patients. Clinical and Pathological Studies: Minireview based on a doctoral thesis / G. Enblad // Ups. J. Med. Sci. - 1994. - Vol. 99, N 1. - P. 1-38.

64. Engert, A. Hodgkin's lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin's Study Group / A. Engert, V. Ballova, H. Haverkamp et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 22. - P. 5052-5060.

65. Engert, A. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study / A. Engert, V. Diehl, J. Franklin et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 27. - P. 4548-4554.

66. Engert, A. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial / A. Engert, H. Haverkamp, C. Kobe et al. // Lancet. -2012. - Vol. 379, N 9828. - P. 1791-1799.

67. Engert, A. Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Overview / A. Engert, A. Younes. - Springer, 2015. - 437 p.

68. Fermé, C. Prognosis of patients with advanced Hodgkin's disease: evaluation of four prognostic models using 344 patients included in the Group d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte Study / C. Fermé, Y. Bastion, P. Brice et al. // Cancer. -1997. - Vol. 80, N 6. - P. 1124-1133.

69. Filippi, A.R. Interim positron emission tomography and clinical outcome in patients with early stage Hodgkin lymphoma treated with combined modality therapy / A.R. Filippi, A. Botticella, M. Bello et al. // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 54, N 6. -P. 1183-1187.

70. Fonarow, G.C. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis / G.C. Fonarow, K.F. Adams Jr, W.T. Abraham et al. // JAMA. - 2005. - Vol. 293, N 5. - P. 572-580.

71. Fuertes, S. Interim FDG PET/CT as a prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma / S. Fuertes, X. Setoain, A. Lopez-Guillermo et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 40, N 4. - P. 496-504.

72. Gallamini, A. Early interim 2-[18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study / A. Gallamini, M. Hutchings, L. Rigacci et al. // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25, N 24. - P. 3746-3752.

73. Gallamini, A. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with lymphoma: a fox hunt? / A. Gallamini, L. Kostakoglu // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, N 6. - P. 797-799.

74. Gallamini, A. Interim FDG-PET in Hodgkin lymphoma: a compass for a safe navigation in clinical trials? / A. Gallamini, L. Kostakoglu // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 25. - P. 4913-4920.

75. Gallamini, A. The predictive role of interim positron emission tomography for Hodgkin lymphoma treatment outcome is confirmed using the interpretation criteria of the Deauville five-point scale / A. Gallamini, S.F. Barrington, A. Biggi et al. // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, N 6. - P. 1107-1113.

76. Garcia, J.F. Hodgkin and Reed-Sternberg cells harbor alterations in the major tumor suppressor pathways and cell-cycle checkpoints: analyses using tissue microarrays / J.F. Garcia, F.I. Camacho, M. Morente et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101, N 2. - P. 681-689.

77. Gerstner, E.R. CNS Hodgkin lymphoma / E.R. Gerstner, L.E. Abrey, D. Schiff et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 5. - P. 1658-1661.

78. Gilbert, R. Radiotherapy in Hodgkin's disease / R. Gilbert // Am. J. Roentgenol. - 1939. - Vol. 41. - P. 298-241.

79. Gobbi, P.G. Serum albumin in Hodgkin's disease / Gobbi, P.G., Gendarini A., Crema A. et al. // Cancer. - 1985. - Vol. 55, N 2. - P. 389-393.

80. Gobbi, P.G. Prognostic significance of serum albumin in Hodgkin's disease / P.G. Gobbi, C. Cavalli, A. Gendarini et al. // Hematologica. - 1986. - Vol. 71, N 2. -P. 95-102.

81. Gobbi, P. Hodgkin's disease prognosis: a directly predictive equation / P. Gobbi, C. Cavalli, M. Federico et al. // Lancet. - 1988. - Vol. 1, N 8587. - P. 675-679.

82. Gobbi, P.G. Promising results from integration of the best three systems / P.G. Gobbi, P.L. Zinzani, C. Broglia et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 91, N 8. - P. 14671478.

83. Gobbi, P.G. Image-aided estimate of tumor burden in Hodgkin's disease: evidence of its primary prognostic importance / P.G. Gobbi, M.L. Ghirardelli, M. Solcia et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 5. - P. 1388-1394.

84. Gobbi, P.G. The clinical value of tumor burden at diagnosis in Hodgkin lymphoma / P.G. Gobbi, C. Broglia, G. Di Giulio et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 101, N 8. - P. 1824-1834.

85. Gobbi, P.G.Tumor burden in Hodgkin's lymphoma can be reliably estimated from a few staging parameters / P.G. Gobbi, M. Bergonzi, E. Bassi et al. // Oncol. Rep. - 2012. - Vol. 28, N 3. - P. 815-820.

86. Gobbi, P.G. Tumour burden predicts treatment resistance in patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma treated with ABVD and radiotherapy / P.G. Gobbi, E. Bassi, M. Bergonzi et al. // Hematol. Oncol. - 2012. -Vol. 30, N 4. - P. 194-199.

87. Gobbi, P.G. Tumour burden at diagnosis as the main clinical predictor of cell resistance in patients with early stage, favourable Hodgkin lymphoma treated with VBM chemotherapy plus radiotherapy / P.G. Gobbi, M. Bergonzi, E. Bassi et al. // Hematol. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 3. - P. 151-155.

88. Gobbi, P.G. Tumor burden in Hodgkin's lymphoma: Much more than the best prognostic factor / P.G. Gobbi // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2014. - Vol. 90, N 1. - P. 17-23.

89. Greaves, M.F. Differentiation-linked leukemogenesis in lymphocytes / M.F. Greaves // Science. - 1986. - Vol. 234, N 4777. - P. 697-705.

90. Green, M.R. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy / M.R. Green, S. Rodig, P. Juszczynski et al. // Clin. Cancer Res. -2012. -Vol. 18, N 6. - P. 1611-1618.

91. Grow, A. Metabolic tumor volume as an independent prognostic factor in lymphoma / A. Grow, A. Quon, E.E. Graves, B.W. Loo // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - Abstr. 6594.

92. Guo, B. Meta-analysis of the prognostic and clinical value of tumor-associated macrophages in adult classical Hodgkin lymphoma / B. Guo, H. Cen, X. Tan, Q. Ke // BMC medicine. - 2016. - Vol. 14, N 1. - P. 159.

93. Hagenbeek, A. Biomarkers and prognosis in malignant lymphomas / A. Hagenbeek, R.D. Gascoyne, M. Dreyling et al. // Clinical Lymphoma and Myeloma. -2009. -Vol. 9, N 2. - P. 160-166.

94. Hasenclever, D. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease / D. Hasenclever, V. Diehl // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339, N 21. - P. 1506-1514.

95. Hasenclever, D. The disappearance of prognostic factors in Hodgkin's disease / D. Hasenclever // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13, N 1. - P. 75-78.

96. Henry-Amar, M. Causes of death after therapy for early stage Hodgkin's disease entered on EORTC protocols / M. Henry-Amar, M. Hayat, J.H. Meerwaldt et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 19, N 5. - P. 1155-1157.

97. Henry-Amar, M. Treatment strategy in Hodgkin's disease / M. Henry-Amar, D.M. Aeppli, J. Anderson et al. Proceedings of the Paris International Workshop and Symposium . - Paris: INSERM/John Libbey Eurotext, 1990. - P. 169-422.

98. Hoppe, R.T. The concept, evolution and preliminary results of the current Stanford clinical trials for Hodgkin's disease / R.T. Hoppe, S.J. Horning, S.A. Rosenberg // Cancer Surv. - 1984. - Vol. 4, N 2. - P. 459-475.

99. Hoppe, R.T. Radiation therapy in the management of Hodgkin's disease / R.T. Hoppe // Semin. Oncol. - 1990. - Vol. 17, N 6. - P. 704-715.

100. Hoppe, R.T. Progress in the treatment of Hodgkin's disease in the United States, 1973 versus 1983. The Patterns of Care Study / R.T. Hoppe, A.L. Hanlon, G.E. Hanks, J.B. Owen // Cancer. - 1994. - Vol. 74, N 12. - P. 3198-3203.

101. Hoppe, R.T. Hodgkin's disease: complications of therapy and excess mortality / R.T. Hoppe // Ann. Oncol. - 1997. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. 115-118.

102. Horning, S.J. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial / S.J. Horning, R.T. Hoppe, S. Breslin et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 630-637.

103. Hoskin, P.J. Randomized comparison of the Stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244 / P.J. Hoskin, L. Lowry, A. Horwich et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 32. - P. 5390-5396.

104. Hudson, B.V. Systemic disturbance in Hodgkin's disease and its relation to histopathology and prognosis (BNLI report No. 30) / B.V. Hudson, K.A. MacLennan, M.H. Bennett et al. // Clin. Radiol. - 1987. - Vol. 38, N 3. - P. 257-261.

105. Hutchings, M. Volume of abnormal tumour tissue on FDG-PET-a predictor of progression-free survival in Hodgkin lymphoma? / M. Hutchings, A.K. Berthelsen, A.L. Jakobsen, L. Specht // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - Vol. 63. - P. 45.

106. Hutchings, M. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma / M. Hutchings, A. Loft, M. Hansen et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107, N 1. - P. 52-59.

107. Hutchings, M. In-vivo treatment sensitivity testing with PET/CT after one cycle of chemotherapy for Hodgkin lymphoma / M. Hutchings, L. Kostakoglu, J.M. Zaucha et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 25. - P. 2705-2711.

108. Hutchings, M. FDG-PET Response-adapted Therapy: Is 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography a Safe Predictor for a Change of Therapy? / M. Hutchings // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2014. - Vol. 28, N 1. -P. 87-103.

109. Jerusalem, G. Positron emission tomography imaging for lymphoma / G. Jerusalem, R. Hustinx, Y. Beguin, G. Fillet // Curr. Opin. Oncol. - 2005. - Vol. 17, N 5. - p. 441-445.

110. Johnson, P.W. Response-adapted therapy based on interim FDG-PET scans in advanced Hodgkin lymphoma: first analysis of the safety of de-escalation and efficacy of escalation in the international RATHL study (CRUK/07/033) / P.W. Johnson, M. Federico, A. Fossa et al. // Hematol. Oncol. - 2015. - Vol. 33, Suppl. S1. -P. 100-180.

111. Juweid, M.E. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma / M.E. Juweid, S. Stroobants, O.S. Hoekstra et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 5. - P. 571-578.

112. Kanakry, J.A. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American

114

cooperative group trial / J.A. Kanakry, H. Li, L.L. Gellert et al. // Blood. - 2013. - Vol. 121, N 18. - P. 3547-3553.

113. Kaplan, H. Hodgkin's disease / H. Kaplan. - Cambridge : MA: Harvard University Press, 1980. - P. 1-15.

114. Kaplan, H.S. The Radical Radiotherapy of Regionally Localized Hodgkin's Disease / H.S. Kaplan // Radiology. - 1962. - Vol. 78, N 4. - P. 553-561.

115. Kelley, T.W. The ratio of FOXP3+ regulatory T cells to granzyme B+ cytotoxic T/NK cells predicts prognosis in classical Hodgkin lymphoma and is independent of bcl-2 and MAL expression / T.W. Kelley, B. Pohlman, P. Elson et al. // Am J Clin Pathol. - 2007. - Vol. 128, N 6. - P. 958-965.

116. Kobe, C. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma / C. Kobe, M. Dietlein, J. Franklin et al. // Blood. - 2008. - 112, N 10. - P. 3989-3994.

117. Koh, E.S. Clinical dose-volume histogram analysis in predicting radiation pneumonitis in Hodgkin's lymphoma / E.S. Koh, A. Sun, T.H. Tran et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - Vol. 66, N 1. - P. 223-228.

118. Kostakoglu, L. Interim [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in stage I-II non-bulky Hodgkin lymphoma: would using combined positron emission tomography and computed tomography criteria better predict response than each test alone? / L. Kostakoglu, H. Schöder, J.L. Johnson et al. // Leuk. Lymphoma. - 2012. - Vol. 53, N 11. - P. 2143-2150.

119. Kreissl, S. Beacopp Escalated Followed By Radiotherapy of Initial Bulk or Residual Disease in Advanced Stage Hodgkin Lymphoma: Long-Term Follow up of the HD9 and HD12 Trials of the German Hodgkin Study Group / S. Kreissl, von B. Tresckow, H. Goergen et al. // Blood. - 2016. - Vol. 128, N 22. - P. 923-933.

120. Kremer, L.C. Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study / L.C. Kremer, E.C. Van Dalen, M. Offringa et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 1. - P. 191-196.

121. Kurosaki, T. Genetic analysis of B cell antigen receptor signaling / T. Kurosaki // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - Vol. 17. - P. 555-592.

122. Kwee, T.C. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review / T.C. Kwee, R.M. Kwee, R.A. Nievelstein // Blood. - 2008. - Vol. 111, N 2. -P. 504-516.

123. Lee, H. Early determination of prognosis by interim 3'-deoxy-3'-18F-fluorothymidine PET in patients with non-Hodgkin lymphoma / H. Lee, S.K. Kim, Y.I. Kim et al. // J. Nucl. Med. - 2014. - Vol. 55, N 2. - P. 216-222.

124. Le Dortz, L. Diagnostic and prognostic impact of 18F-FDG PET/CT in follicular lymphoma / L. Le Dortz, S. De Guibert, S. Bayat et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010. - Vol. 37, N 12. - P. 2307-2314.

125. Lieberman, D.A. Intrahepatic cholestasis due to Hodgkin's disease. An elusive diagnosis / D.A. Lieberman // J. Clin. Gastroenterol. - 1986. - Vol. 8, N 3 (Pt. 1). - P. 304-307.

126. Lipshultz, S.E. Treatment-related cardiotoxicity in survivors of childhood cancer / S.E. Lipshultz, T.R. Cochran, V.I. Franco, T.L. Miller // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 10, N 12. - P. 697-710.

127. Lister, T.A. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting / T.A. Lister, D. Crowther, S.B. Sutcliffe et al. // J. Clin. Oncol. - 1989. - Vol. 7, N 11. - P. 1630-1636.

128. Loeffler, M. Prognostic risk factors in advanced Hodgkin's lymphoma. Report of the German Hodgkin Study Group / M. Loeffler, M. Pfreundschuh, D. Hasenclever et al. // Blut. - 1988. - Vol. 56, N 6. - P. 273-281.

129. Loeffler, M. Dose-response relationship of complementary radiotherapy following four cycles of combination chemotherapy in intermediate-stage Hodgkin's disease / M. Loeffler, V. Diehl, M. Pfreundschuh et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - 15, N 6. - P. 2275-2287.

130. Longo, D.L. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease / D.L. Longo, R.C. Young, M. Wesley et al. // J. Clin. Oncol. - 1986. - Vol. 4, N 9. - P. 12951306.

131. Low, S.E. Risk adjusted prognostic models for Hodgkin's disease (HD) and grade II non Hodgkin's lymphoma (NHL II): validation on 6728 British National Lymphoma Investigation patients / S.E. Low, J.M. Horsman, S.J. Walters et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 120, N 2. - P. 277-280.

132. Lucker, G.P. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndrome) occurring with acquired ichthyosis in Hodgkin's disease / G.P. Lucker, P.M. Steijlen // Br. J. Dermatol. - 1995. - Vol. 133, N 2. - P. 322-325.

133. Markova, J. Role of [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in early and late therapy assessment of patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone / J. Markova, D. Kahraman, C. Kobe et al. // Leuk. Lymphoma. - 2012. - Vol. 53, N 1. - P. 64-70.

134. Martin, W.G. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin's lymphoma / W.G. Martin, K.M. Risto, T.M. Habermann et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 30. - P. 7614-7620.

135. Mauch, P. Influence of mediastinal adenopathy on site and frequency of relapse in patients with Hodgkin's disease / P. Mauch, D. Gorshein, J. Cunningham, S. Hellman // Cancer Treat. Rep. - 1982. - Vol. 66, N 4. - P. 809-817.

136. Mestre, F. Expression of COX-2 on Reed-Sternberg cells is an independent unfavorable prognostic factor in Hodgkin lymphoma treated with ABVD / F. Mestre, A. Gutierrez, R. Ramos et al. // Blood. - 2012. - Vol. 119, N 25. - P. 6072-6079.

137. Meyer, R. Autoimmune neutropenia and Hodgkin's disease / R. Meyer, T.J.W. Heyman // Cancer. - 1987. - Vol. 59, N 11. - P. 1903-1905.

138. Milionis, H.J. Psoriasiform lesions as paraneoplastic manifestation in Hodgkin's disease / H.J. Milionis, M.S. Elisaf // Ann. Oncol. - 1998. - Vol. 9, N 4. - P. 449-452.

139. Miller, C.L. Epstein-Barr virus protein LMP2A regulates reactivation from latency by negatively regulating tyrosine kinases involved in sIg-mediated signal transduction / C.L. Miller, J.H. Lee, E. Kieff et al. // Infect. Agents. Dis. - 1994. - Vol. 3, N 2-3. - P. 128-136.

140. Muenst, S. Increased programmed death-1+ tumor-infiltrating lymphocytes in classical Hodgkin lymphoma substantiate reduced overall survival / S. Muenst, S. Hoeller, S. Dirnhofer, A. Tzankov // Hum. Pathol. - 2009. - Vol. 40, N 12. - P. 17151722.

141. Nagasawa, H. Hemophagocytic syndrome as the primary clinical symptom of Hodgkin's disease / H. Nagasawa, N. Kojima, H. Takei et al. // Ann. Hematol. -2003. - Vol. 82, N 1. - P. 53-56.

142. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines. Version 2.2014. Panel Members Hodgkin Lymphoma. - P. 1-73.

143. Ng, A.K. Long-term survival and competing causes of death in patients with early-stage Hodgkin's disease treated at age 50 or younger / A.K. Ng, M.P. Bernardo, E. Weller et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 8. - P. 2101-2108.

144. Oki, Y. The prognostic value of interim positron emission tomography scan in patients with classical Hodgkin lymphoma / Y. Oki, H. Chuang, B. Chasen et al. // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 165, N 1. - P. 112-116.

145. Oudejans, J.J. Activated cytotoxic T cells as prognostic marker in Hodgkin's disease / J.J. Oudejans, N.M. Jiwa, J.A. Kummer et al. // Blood. - 1997. -Vol. 89, N 4. - P. 1376-1382.

146. Papac, R.J. Origins of cancer therapy / R.J. Papac // Yale J. Biol. Med. -2001. - Vol. 74, N 6. - P. 391-398.

147. Picardi, M. Randomized comparison of power Doppler ultrasound-directed excisional biopsy with standard excisional biopsy for the characterization of lymphadenopathies in patients with suspected lymphoma / M. Picardi, N. Gennarelli, R. Ciancia et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N 18. - P. 3733-3740.

148. Proctor, S.J. A numerical prognostic index for clinical use in identification of poor-risk patients with Hodgkin's disease at diagnosis / S.J. Proctor, P. Taylor, P. Donnan et al. // Eur. J. Cancer. - 1991. - Vol. 27, N 5. - P. 624-629.

149. Proctor, S.J. Hodgkin's disease in the elderly: current status and future directions / S.J. Proctor, J.U. Rueffer, B. Angus et al. // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13, Suppl. 1. - P. 133-137.

150. Pusey, W.A. Cases of sarcoma and of hodgkin's disease treated by exposures to X-rays—a preliminary report / W.A. Pusey // J. Am. Medical Association. - 1902. - Vol. 38, N 3. - P. 166-169.

151. Radtke, F. Deficient T cell fate specification in mice with an induced inactivation of Notch1 / F. Radtke, A. Wilson, G. Stark et al. // Immunity. - 1999. -Vol. 10, N 5. - P. 547-558.

152. Ranson, M.R. An analysis of prognostic factors in stage III and IV Hodgkin's disease treated at a single centre with MVPP / M.R. Ranson, J.A. Radford, R. Swindell et al. // Ann. Oncol. - 1991. - Vol. 2, N 6. - P. 423-429.

153. Reed, D.M. On the pathological changes in Hodgkin's disease, with especial reference to its relation to tuberculosis / D.M. Reed // Johns Hopkins Hosp. Rep. - 1902. - Vol. 10. - P. 133-196.

154. Rickinson, A. Epsttein-Barr virus / A. Rickinson, E. Kieff // Fields virology. - 4th ed.; eds. D. Knipe, P. Howley. - Philadelphia, PA : Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 2575-2627.

155. Rieke, J.W. Hypercalcemia and vitamin D metabolism in Hodgkin's disease. Is there an underlying immunoregulatory relationship? / J.W. Rieke, S.S. Donaldson, S.J. Horning // Cancer. - 1989. - Vol. 63, N 9. - P. 1700-1707.

156. Ronchese, F. Ichthyosiform atrophy of the skin in Hodgkin's disease / F. Ronchese, D.C. Gates // N. Engl. J. Med. - 1956. - Vol. 255, N 6. - P. 287-289.

157. Schreck, S. Prognostic impact of tumour-infiltrating Th2 and regulatory T cells in classical Hodgkin lymphoma / S. Schreck, D. Friebel, M. Buettner et al. // Hematol. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 1. - P. 31-39.

158. Scott, D.W. The classical Hodgkin lymphoma tumor microenvironment: macrophages and gene expression-based modeling / D.W. Scott, C. Steidl // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2014. - Vol. 2014, N 1. - P. 144-150.

159. Shouo, A.R. 22-year-old woman with severe microcytic anemia / A.R. Shouo, R.S. Go, A. Tefferi // Mayo Clin. Proc. - 2000. - Vol. 75, N 8. - P. 861-864.

160. Sieber, M. 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage

119

Hodgkin's lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group / M. Sieber, H. Bredenfeld, A. Josting et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21, N 9. - P. 1734-1739.

161. Simon, S. Erythema nodosum heralding recurrent Hodgkin's disease / S. Simon, S.J. Azevedo, J.J. Byrnes // Cancer. - 1985. - Vol. 56, N 6. - P. 1470-1472.

162. Skoetz, N. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis / N. Skoetz, S. Trelle, M. Rancea et al. // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14, N 10. - P. 943-952.

163. Slease, R.B. Deficiency of coagulation factors VII and XII in a patient with Hodgkin's disease / R.B. Slease, H.R. Schumacher // Arch. Intern. Med. - 1977. - Vol. 137, N 11. - P. 1633-1635.

164. Smolewski, P. Prognostic factors in Hodgkin's disease: multivariate analysis of 327 patients from a single institution / P. Smolewski, T. Robak, E. Krykowski et al. // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6, N 3. - P. 1150-1160.

165. Song, M.K. Metabolic tumor volume by positron emission tomography/computed tomography as a clinical parameter to determine therapeutic modality for early stage Hodgkin's lymphoma / M.K. Song, J.S. Chung, J.J. Lee et al. // Cancer Sci. - 2013. - Vol. 104, N 12. - P. 1656-1661.

166. Spaepen, K. Can positron emission tomography with [18F] fluorodeoxyglucose after first line treatment distinguish Hodgkin's disease patients who need additional therapy from others in whom additional therapy would mean avoidable toxicity?/ K. Spaepen, S. Stroobants, P. Dupont et al. // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 115, N 2. - P. 272-278.

167. Specht, L. Prognostic factors in Hodgkin's disease stage IV / L. Specht, N.I. Nissen // Eur. J. Haematol. - 1988. - Vol. 41, N 4. - P. 359-367.

168. Specht, L. Tumor burden as the most important prognostic factor in early stage Hodgkin's disease. Relations to other prognostic factors and implications for choice of treatment / L. Specht, A.M. Nordentoft, S. Cold et al. // Cancer. - 1988. - Vol. 61, N 8. - P. 1719-1727.

169. Specht, L. Prognostic factors in Hodgkin's disease stage III with special reference to tumour burden / L. Specht, N.I. Nissen // Eur. J. Haematol. - 1988. - Vol. 41, N 1. - P. 80-87.

170. Specht, L. Prognostic factors in Hodgkin's disease / L. Specht // Cancer Treat. Rev. - 1991. - Vol. 18, N 1. - P. 21-53.

171. Specht, L. Tumour burden as the main indicator of prognosis in Hodgkin's disease / L. Specht // Eur. J. Cancer. - 1992. - Vol. 28A, N 12. - P. 1982-1985.

172. Specht, L. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group (ILROG) / L. Specht, J. Yahalom, T. Illidge et at. / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2014. - Vol. 89, N 4. - P. 854-862.

173. Steidl, C. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin's lymphoma / C. Steidl, T. Lee, S.P. Shah et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362, N 10. - P. 875-885.

174. Steidl, C. Gene expression profiling of microdissected Hodgkin ReedSternberg cells correlates with treatment outcome in classical Hodgkin lymphoma / C. Steidl, A. Diepstra, T. Lee et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 17. - P. 3530-3540.

175. Sternberg, C. Uber eine Eigenartige unter den Bilde der Pseudolaukamis verlaufande Tuberculose des lymphatischen Apparates / C. Sternberg // Ztschr. Heilk. -1898. - Vol. 19. - P. 21-90.

176. Straus, D.J. Prognostic factors among 185 adults with newly diagnosed advanced Hodgkin's disease treated with alternating potentially noncross-resistant chemotherapy and intermediate-dose radiation therapy / D.J. Straus, J.J. Gaynor, J. Myers et al. // J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8, N 7. - P. 1173-1186.

177. Sup, S.J. Expression of bcl-2 in classical Hodgkin's lymphoma: an independent predictor of poor outcome / S.J. Sup, C.A. Alemany, B. Pohlman et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 16. - P. 3773-3779.

178. Swain, S.M. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin / S.M. Swain, F.S. Whaley, M.S. Ewer // Cancer. - 2003. - Vol. 97, N 11. - P. 28692879.

179. Swerdlow, A.J. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study A.J./ Swerdlow, C.D. Higgins, P. Smith et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99, N 3. - P. 206-214.

180. Tan, K.L. Tumor-associated macrophages predict inferior outcomes in classical Hodgkin lymphoma: a correlative study from the E2496 Intergroup trial / K.L. Tan, D.W. Scott, F. Hong et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 16. - P. 3280-3287.

181. Tarbell, N.J. Thoracic irradiation in Hodgkin's disease: disease control and long-term complications / N.J. Tarbell, L. Thompson, P. Mauch // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 18, N 2. - P. 275-281.

182. Tassies, D. Specifi c cutaneous involvement in Hodgkin's disease / D. Tassies, J. Sierra, E. Montserrat et al. // Hematol. Oncol. - 1992. - Vol. 10, N 2. - P. 75-79.

183. Terasawa, T. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for interim response assessment of advanced-stage Hodgkin's lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review / T. Terasawa, J. Lau, S. Bardet et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 11. - P. 1906-1914.

184. The American Cancer Society medical and editorial content team [Электронный ресурс]. - American Cancer Society - 2017. - Режим доступа:https://www.cancer.org/cancer/hodgkin-lymphoma/treating/nlphd.html#references.

185. Tierney, R.J. Epstein-Barr virus latency in blood mononuclear cells: analysis of viral gene transcription during primary infection and in the carrier state / R.J. Tierney, N. Steven, L.S. Young, A.B. Rickinson // J. Virol. - 1994. - Vol. 68, N 11. -P. 7374-7385.

186. Tubiana, M. Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II in Hodgkin9s disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964-1987 / M. Tubiana, M. Henry-Amar, P. Carde et al. // Blood. - 1989. - Vol. 73, N 1. - P. 47-56.

187. von Schulthess, G.K. Integrated PET/CT: current applications and future directions / G.K. von Schulthess, H.C. Steinert, T.F. Hany // Radiology. - 2006. - Vol. 238, N 2. - P. 405-422.

188. Wagstaff, J. Prognostic factors for survival in stage IIIB and IV Hodgkin's disease: a multivariate analysis comparing two specialist treatment centres / J. Wagstaff, W.M. Gregory, R. Swindell et al. // Br. J. Cancer. - 1988. - Vol. 58, N 4. - P. 487-492.

189. Wahl, R.L. Metabolic monitoring of breast cancer chemohormonotherapy using positron emission tomography: initial evaluation / R.L. Wahl, K. Zasadny, M. Helvie et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 11. - P. 2101-2111.

190. Weihrauch, M.R. Thoracic positron emission tomography using 18 F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease / M.R. Weihrauch, D. Re, K. Scheidhauer et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98, N 10. - P. 29302934.

191. Wilkinson, J. Effect of ß-chlorethylamine hydrochlorides in leukemia, hodgkin's disease, and polycythemia vera: report on eighteen cases / J. Wilkinson, F. Fletcher // Lancet. - 1947. - Vol. 2, N 6476. - P. 540-545.

192. Wirth, A. Long term outcome after radiotherapy alone for lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma / A. Wirth, K. Yuen, M. Barton et al. // Cancer. -2005. - Vol. 104, N 6. - P. 1221-1229.

193. Wolf, M. Proteolytic processing of chemokines: implications in physiological and pathological conditions / M. Wolf, S. Albrecht, C. Marki // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2008. - Vol. 40, N 6-7. - P. 1185-1198.

194. Wood, K.A. Positron emission tomography in oncology: a review / K.A. Wood, P.J. Hoskin, M.I. Saunders // Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 19, N 4. - P. 237-255.

195. Yamamoto, R. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma / R. Yamamoto, M. Nishikori, T. Kitawaki et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111, N 6. - P. 3220-3224.

196. Zanotti, R. Serum levels of soluble CD30 improve International Prognostic Score in predicting the outcome of advanced Hodgkin's lymphoma / R. Zanotti, A. Trolese, A. Ambrosetti et al. / Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13, N 12. - P. 1908-1914.

197. Zinzani, P.L. Early Interim 18f-FDG PET In Hodgkin's Lymphoma: Evaluation on 304 Patients / P.L. Zinzani, L. Rigacci, V. Stefoni et al. // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 21. - P. 3879-3879.

198. Zubrod, C.G. Historic milestones in curative chemotherapy / C.G. Zubrod // Semin Oncol. - 1979. - Vol. 6, N 4. - P. 490-505.