«Морфоиммуногистохимическая и клиническая характеристика нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием и ее вариантов» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Шуплецова Ирина Александровна

• Шуплецова Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шуплецова Ирина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности эпидемиологии НЛХЛП

1.2. История терминологии «нодулярной лимфомы Ходжкина с

лимфоидным преобладанием»

1.3. Происхождение LP-клеток

1.4. Клиническая картина НЛХЛП

1.5. Клинико-иммуноморфологические варианты НЛХЛП

1.6. Иммунофенотипические особенности оухолевых клеток и

реактивного микроокружения при НЛХЛП

1.7. Экспрессия EBV при НЛХЛП

1.8. Трудности дифференциальной диагностики НЛХЛП и В-клеточной

крупноклеточной лимфомы, богатой Т-клетками/гистиоцитами

1.9. Трансформация НЛХЛП в ДВККЛ

1.10. Роль PD-1 и PD-L1 в иммунной супрессии Т-клеток

1.11. Биология генов GATA3 и EZH2

1.12. Лечение больных с НЛХЛП

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Критерии формирования группы исследования

2.2. Клиническая характеристика больных НЛХЛП на этапе первичной

диагностики заболевания

2.3. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала

2.4. Методика иммуногистохимического исследования

2.4.1. Методика ручного «manual» метода иммуногистохимического исследования

2.4.2. Методика иммуногистохимического исследования с помощью автоматизированной системы «Leica BOND MAX»

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Морфологическая характеристика НЛХЛП на момент диагностики заболевания

3.1.1. Характер роста опухолевого субстрата НЛХЛП в группе исследования

3.1.2. Морфология опухолевых клеток при НЛХЛП

3.1.3. Дополнительные особенности гистоархитектоники НЛХЛП

3.2. Иммуногистохимическая характеристика НЛХЛП в исследованной группе больных на

момент диагностики заболевания

3.2.1. Иммуногистоархитектоника опухолевого субстрата НЛХЛП в группе исследования

3.2.2. Иммуногистоархитектоника опухолевогового субстрата НЛХЛП в случаях, богатых опухолевыми клетками

3.2.3. Сопоставление характера роста и ИГХ подвариантов опухолевого субстрата НЛХЛП в исследованной группе пациентов

3.2.4. Трансформация НЛХЛП в ДВККЛ

3.2.5. Иммунофенотип опухолевых клеток при НЛХЛП

3.2.6. Визуализация сети ФДК при НЛХЛП

3.2.7. Иммуногистоархитектоника НЛХЛП, развившейся на фоне ПТЦР

3.2.8. Оценка экспрессии PD-L1, GATA3 и EZH2 в исследованной группе больных на момент диагностики заболевания и в группе контроля

3.2.9. Характеристика опухолевого субстрата при рецидиве/прогрессии НЛХЛП

3.2.10. Выраженность субпопуляций Т-клеток реактивного микроокружения в зависимости от ИГХ подварианта НЛХЛП

3.3. Поражение костного мозга в исследованной группе больных на момент диагностики НЛХЛП

3.4. Характеристика НЛХЛП в зависимости от наличия поражения костного мозга на момент диагностики заболевания

3.5. Клинико-морфологическое сопоставление в ИГХ подгруппах «А» и «не-А»

3.5.1. Формирование подгрупп «А» и «не-А»

3.5.2. Клиническая характеристика пациентов групп «А» и «не-А»

3.6. Характеристика экстранодальных поражений при длительно протекающей НЛХЛП

3.7. Клиническая характеристика пациентов группы «не-А» в

зависимости от выраженности ТНКЪВ^-подобных участков

3.8. Характеристика экстранодальных поражений при длительно протекающей НЛХЛП в группе «не-А»

3.9. Терапия 1-й линии в исследованной группе больных НЛХЛП

3.10. Результаты терапии у больных с ТНКЪВ^-подобными

участками > 50%

ГЛАВА 4. ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ. КЛИНИКО-

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОПОСТАВЛЕНИЕ

Клинический случай №1

Клинический случай №2

Клинический случай №3

Клинический случай №4

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

БРВ - безрецидивная выживаемость

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДВККЛ - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

ИГХ - иммуногистохимический

ИДО - индоламин-2,3-диоксигеназа

кЛХ - классическая лимфома Ходжкина

ЛХ - лимфома Ходжкина

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛМЗ - лимфома из клеток маргинальной зоны

НЛХЛП - нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием НХЛ - неходжкинская лимфома ОВ - общая выживаемость ПР - полная ремиссия

ПТЦР - прогрессивно-трансформированный центр размножения

ПХТ - полихимиотерапия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

Р - рецидив

ФДК - фолликулярные дендритические клетки ФЛ - фолликулярная лимфома ЧР - частичная ремиссия

BCL2 - B cell lymphoma/leukemia 2 - белок-регулятор апоптоза

BCL6 - B cell lymphoma/leukemia 6 - транскрипционный фактор, участвующий в герминальной дифференцировке В-лимфоцитов

BOB.1 - B-cell specific octamer binding protein-1 - В-клеточный специфичный октамер-связывающий белок-1

EBER - Epstein-Barr virus EBV-encoded small RNAs - кодируемые вирусом Эпштейна-Барр малые РНК

EBV - Epstein-Barr virus - вирус Эпштейна-Барр

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group scale - шкала Восточной объединенной онкологической группы

ESMO - European Society for Medical Oncology - Европейское общество медицинской онкологии

GATA3 - GATA (последовательность нуклеотидов) - связывающий белок 3 Ig - иммуноглобулин

IgVH - the immunoglobulin variable region heavy chain - вариабельный регион тяжелой цепи иммуноглобулина

L&H (cells) - lymphocytic & histiocytic - лимфогистиоцитарный вариант клеток Рид-Березовского-Штернберга

LMP1 - latent membrane protein-1 - латентный мембранный белок-1

LP - lymphocyte predominant - преимущественно лимфоидные

MUM1 - multiple myeloma oncogene-1 - онкоген множественной миеломы-1

MYC - myelocytomatosis viral oncogene homolog - гомолог вирусного онкогена

миелоцитоматоза птиц V myc

NCCN - National Comprehensive Cancer Network - Национальная комплексная онкологическая сеть США

NOTCH1 - Notch homolog 1, translocation-associated - трансмембранный рецепторный белок человека

Oct-2 - оctamer binding protein-2 - октамер-связывающий белок-2

PAX5 - Paired box protein Pax-5 - транскрипционный фактор, член семейства Paired-box (PAX) PD-1 - Programmed cell death-1 - белок, участвующий в запрограммированной смерти клетки 1 PD-L1 - Programmed death-ligand 1 - лиганд 1 рецептора PD-1 PD-L2 - Programmed death-ligand 2 - лиганд 2 рецептора PD-1

REAL - Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms - Пересмотренная

Европейско-Американская классификация

RNA (РНК) - ribonucleic acid - рибонуклеиновая кислота

T-bet - T-box фактор, экспрессирующийся Т-клетками

Tfh - follicular helper T-cells - фолликулярные Т-клетки-хелперы

THRLBCL - T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma - крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами

THRLBCL-подобный подвариант - подвариант НЛХЛП, напоминающий крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-клетками/гистиоцитами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Морфоиммуногистохимическая и клиническая характеристика нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием и ее вариантов»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) - редкий вариант лимфомы Ходжкина (ЛХ), составляющий около 5% случаев ЛХ. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей гематопоэтической и лимфоидной тканей 2008 года (ВОЗ-2008) НЛХЛП была выделена в отдельную нозологическую форму ввиду уникальной клинической картины, гистологических и иммунофенотипических характеристик. В отличие классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) НЛХЛП имеет индолентное рецидивирующее клиническое течение, является высокочувствительной к химиотерапии опухолью и характеризуется риском трансформации в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВККЛ). Исторически, в связи с ограниченным числом больных, во всех проспективных исследованиях НЛХЛП алгоритмы лечения базировались преимущественно на ретроспективных данных, часто заимствованных из программ лечения кЛХ или индолентных В-клеточных лимфом [3].

При НЛХЛП опухолевым субстратом являются LP-клетки (LP - lymphocyte predominant -преимущественно лимфоидные, до 2008 г. - лимфогистиоцитарные (L&H) клетки), которые, в отличие от субстрата кЛХ, обладают иммуногистохимическими (ИГХ) признаками В-клеточной лимфомы: интенсивно экспрессируют CD20, PAX5 и другие пан-В-клеточные антигены. Экспрессия опухолевыми клетками CD30 и CD15, характерная для кЛХ, в большинстве случаев отсутствует [132].

Ввиду редкой встречаемости, гетерогенной морфологической картины и иммуногистоархитектоники опухолевого субстрата, диагностика НЛХЛП представляет значительные сложности для врача-патологоанатома. По данным зарубежных авторов [49] и ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России [5] в 51% и 45% случаев НЛХЛП соответственно были установлены другие нозологические формы: фолликулярная лимфома (ФЛ), фолликулярная гиперплазия, кЛХ (богатая лимфоцитами), периферическая Т-клеточная лимфома и ДВККЛ, что обусловило выбор других схем химиотерапии. В связи с трудностями дифференциальной диагностики НЛХЛП с неходжкинскими лимфомами (НХЛ), реактивными изменениями и кЛХ, актуальным вопросом является определение значимых морфоиммуногистохимических характеристик НЛХЛП, которые позволят улучшить качество патоморфологической диагностики и уменьшить число предлеченных больных. Патоморфологическая характеристика НЛХЛП включает в себя определение ИГХ подварианта при реакции с антителами к CD20 в соответствии с классификацией Z. Fan и соавторов 2003

года [58], которая в неизмененном виде включена в классификацию ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей в пересмотре 2017 года (ВОЗ-2017) [132].

В 1960-70-хх годах интерес российских исследователей был направлен на взаимосвязь морфологических аспектов ЛХ и клинического течения заболевания. Так, было установлено, что не только распространенность процесса, но и гистологический вариант определяют прогноз заболевания [2, 7, 9]. При выявленной корреляции между ИГХ подвариантами и клиническим течением заболевания ЛХ [74] в настоящее время недостаточно изучены особенности клинического течения, иммунофенотипа опухолевого субстрата и ответа на терапию НЛХЛП с учетом различных ИГХ подвариантов. Особый интерес представляет поиск и выделение неблагоприятных морфологических и ИГХ признаков, коррелирующих с клиническим течением и ответом на терапию. В качестве факторов с возможным прогностическим значением в аспекте изучения различных ИГХ подвариантов НЛХЛП и признаков опухолевой трансформации в ДВККЛ, были выбраны: метилтрансфераза EZH2 (ввиду наличия корреляции с агрессивным клиническим течением при НХЛ [12]), Т-клеточный транскрипционный фактор GATA3, который экспрессируется опухолевыми клетками при кЛХ и приводит к преобладанию Т-клеточного микроокружения [51, 87, 130]. В настоящее время в литературе имеются противоречивые сведения об экспрессии опухолевыми клетками CD19 и антиапоптотического белка BCL2 при НЛХЛП и крупноклеточной В-клеточной лимфоме, богатой Т-клетками/гистиоцитами (THRLBCL) [4, 31, 66, 101], поэтому реакции с данными маркерами также были включены в исследование.

Иммунофенотип НЛХЛП в целом не отличается от иммунофенотипа THRLBCL, однако, детальная характеристика иммунофенотипа и иммуногистоархитектоники опухолевых клеток при различных ИГХ подвариантах НЛХЛП в настоящее время не изучена. Вместе с тем, THRLBCL, возникшая впервые (de novo), согласно классификации ВОЗ-2008, адаптированной классификации ВОЗ-2017 [132], является самостоятельной нозологической формой. Различия между НЛХЛП и de novo THRLBCL были выявлены также при сравнительной геномной гибридизации [62]. Патогенетическая взаимосвязь НЛХЛП с THRBCL остается предметом научных исследований, с учетом признаков гистологической трансформации НЛХЛП с появлением диффузных участков, и клинических признаков прогрессирования заболевания с вовлечением селезенки, костного мозга, появлением генерализованной лимфаденопатии. Представленные в научной литературе сведения о возможности и частоте трансформации НЛХЛП в ДВККЛ крайне немногочисленны и разнородны [18, 102, 117].

Ввиду редкой встречаемости НЛХЛП и отсутствия проспективных клинических исследований, в настоящее время не определена взаимосвязь различных ИГХ подвариантов с особенностями клинического течения и эффективностью различных программ

полихимиотерапии (ПХТ). В Российской Федерации исследований по клинико-морфологическим характеристикам больных НЛХЛП не проводилось. Актуальным вопросом в лечении ЛХ в настоящее время является проведение иммунотерапии с моноклональными антителами, которые блокируют взаимодействие между рецептором запрограммированной смерти клетки (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2), тем самым повышая противоопухолевую активность эффекторных Т-клеток. В отношении экспрессии опухолевыми клетками PD-L1 при НЛХЛП в литературе имеются скудные данные при исследовании биопсийного материала небольших групп больных [40, 112].

Работа выполнена «на стыке» двух последних редакций классификации ВОЗ опухолей гематопоэтической и лимфоидной тканей (2008 и 2017 гг) по заболеванию, в диагностике которого в новой редакции В0З-2017 произошли значимые изменения в аспекте понятия трансформации НЛХЛП в ТНЯЬВ^. Верификация диагноза в данной работе проводилась в соответствии с новыми критериями В0З-2017. Настоящая диссертационная работа посвящена патоморфологической характеристике различных гистологических вариантов и ИГХ подвариантов НЛХЛП, исследованию клинического значения участков, напоминающих ТНКЪБ^ (ТНЯ^Б^-подобные участки) при НЛХЛП, а также выявлению уникальных для НЛХЛП морфоиммуногистохимических характристик, позволяющих с уверенностью проводить дифференциальную диагностику с другими нозологическими формами.

Диссертация построена по традиционному плану, изложена на 149 страницах и состоит из введения, четырех глав, заключения и выводов, списка литературы, а также 2 приложений, включающих иллюстративную таблицу ИГХ подвариантов НЛХЛП и иллюстративную таблицу важных дифференциально-диагностических ИГХ маркеров. Иллюстративный материал представлен 57 рисунками и 19 таблицами.

Цель исследования

Охарактеризовать морфологические варианты, иммуногистохимические подварианты НЛХЛП и сопоставить с клиническим течением заболевания.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать морфологическую картину нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

2. Выделить иммуногистохимические подварианты нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

3. Сопоставить иммуногистохимические подварианты нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием с клиническим течением заболевания.

4. Оценить экспрессию В^2 и CD19 опухолевыми клетками при различных иммуногистохимических подвариантах нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

5. Изучить экспрессию EZH2, GATA3 и PD-L1 опухолевыми клетками при различных иммуногистохимических подвариантах нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

6. Выявить частоту опухолевой трансформации нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому в исследуемой группе больных.

Научная новизна

Охарактеризовано клиническое значение ТНКЪВ^-подобных участков при НЛХЛП и определено процентное содержание этих участков в срезе лимфатического узла, коррелирующее с количеством вовлеченных экстранодальных локализаций, частотой диагностики IV клинической стадии и фактом достижения полной ремиссии (р <0,0001, р=0,0507, р=0,0126 соответственно).

Были сопоставлены и проанализированы иммуногистоархитектоника опухолевого субстрата НЛХЛП и объем поражения в зависимости от времени с момента первых клинических проявлений (появление лимфаденопатии) до выполнения биопсии. Достоверной разницы по ИГХ подвариантам, количеству пораженных экстранодальных локализаций и клиническим стадиям в сравниваемых подгруппах больных (в зависмости от медианы времени) не выявлено (р>0,05). Эти данные свидетельствуют в пользу того, что НЛХЛП является индолентно протекающим заболеванием.

Проведено сравнение опухолевых субстратов НЛХЛП в биопсийном материале на момент диагностики заболевания и при рецидиве/прогрессии НЛХЛП. В ходе сопоставления в большинстве случаев мы обнаружили преобладание более продвинутых гистологических вариантов и ИГХ подвариантов при рецидиве/прогрессии НЛХЛП.

По результатам проведенной работы выявлена частота опухолевой трансформации НЛХЛП в ДВККЛ, которая составила 3% при медиане наблюдения за когортой больных 26 месяцев. У 28% больных с периодом наблюдения более 4-х лет частота трансформации в ДВККЛ составила 6%. Проведен анализ экспрессии Б^2 и CD19 опухолевыми клетками НЛХЛП в зависимости от ИГХ подварианта. Значимо чаще экспрессия опухолевыми клетками Б^2 и CD19 отмечалась в не-классических ИГХ подвариантов НЛХЛП (р=0,0120, р=0,0134 соответственно), что свидетельствует в пользу концепции гистологической и иммуногистохимической трансформации НЛХЛП в рамках одной нозологической формы.

Описаны патоморфологические различия опухолевого субстрата НЛХЛП в различных по локализации лимфатических узлах, а также в сателлитных лимфатических узлах и основной опухолевой массе. Эти данные подтверждают, что НЛХЛП - это В-клеточная лимфома с широким спектром сменяющих друг друга морфологических вариантов и ИГХ подвариантов.

Практическая значимость работы

Предложены подходы к улучшению качества дифференциальной диагностики НЛХЛП с другими вариантами лимфом и реактивными процессами. Выявлена прогностическая значимость выраженности ТНКЪБ^-подобных участков при НЛХЛП с пороговым значением 50% от площади среза лимфатического узла. Определение ТНЯ^Б^-подобных участков полуколичественным методом в патоморфологическом заключении обосновано для выделения прогностически наиболее неблагоприятной клинической подгруппы с целью разработки дифференцированного терапевтического подхода.

Положения, выносимые на защиту

1. В исследованной группе больных выделены 4 гистологических варианта и 5 ИГХ подвариантов НЛХЛП, которые могут сочетаться в одном лимфатическом узле.

2. НЛХЛП - это заболевание с индолентным течением, которое может характеризоваться признаками гистологической и иммуногистохимической трансформации в рамках одной

нозологии, и в процессе эволюции опухоли представляет собой спектр сменяющихся иммуногистохимических подвариантов с возрастанием выраженности ТНКЬВ^-подобных участков и наличием вероятности опухолевой трансформации в ДВККЛ.

3. Подгруппа больных с наличием ТНКЪВ^-подобных участков >50% площади среза лимфатического узла/биоптата иной локализации характеризуется наиболее неблагоприятным клиническим течением заболевания.

4. В рамках иммуногистохимической трансформации НЛХЛП происходит изменение иммунофенотипа опухолевых клеток, что выражается в появлении экспрессии CD19 и ВСЬ2 при не-классических ИГХ подвариантах.

5. В отличие от кЛХ при НЛХЛП отсутствует экспрессия GATA3, что можно использовать в целях дифференциальной диагностики.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Особенности эпидемиологии НЛХЛП

НЛХЛП - редко встречающаяся лимфома, частота развития, согласно данным разных авторов, составляет от 5% до 10% всех случаев ЛХ или 1,5:1 000 000 населения в год [27, 49, 55, 94]. НЛХЛП может встречаться во всех возрастных группах с пиком заболеваемости в четвертом десятилетии в отличие от кЛХ, пик заболеваемости которой приходится на третье десятилетие [49]. При НЛХЛП соотношение мужчин и женщин составляет 2,4:1 соответственно, в отличие от преобладания женского пола при нодулярном склерозе. НЛХЛП — заболевание настолько редкое, что даже крупные исследовательские центры могут представить данные всего о нескольких десятках больных за длительный период наблюдения. База данных по ЛХ Центра лечения рака в Британской Колумбии (The British Columbia Cancer Agency) [18] за период с 1965 по 2006 г. имела сведения всего о 150 больных с первично установленным диагнозом НЛХЛП. Однако при пересмотре гистологических препаратов с учетом критериев классификации В0З-2008 г. и проведении ИГХ исследования диагноз был подтвержден только у 95 пациентов. Остальные случаи были расценены как другие варианты лимфом. За 14 лет (с января 1997 г. по декабрь 2010 г.) 46 онкогематологов Западной Шотландии выявили только 70 случаев этого заболевания [61]. Крупным исследовательским центром Мейо в 2016 году было сообщено о 222 больных НЛХЛП, обратившихся в клинику за 40 лет (с 1970 по 2010 г.), медиана наблюдения составила 20 лет [86]. Самое большое на сегодняшний день исследование провела Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина, проанализировав материал 423 пациентов с НЛХЛП, набранных за период с 1998 по 2010 гг., и сопоставив морфоиммуногистохимическую картину с клиническим течением заболевания [74]. Большинство публикаций представляет сведения о гораздо меньшем числе наблюдений.

1.2. История терминологии «нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным

преобладанием»

Согласно последней редакции классификации В0З-2017 года [132] ЛХ (до 1990-х гг. -болезнь Ходжкина) представлена двумя нозологическими формами: НЛХЛП и кЛХ. Начиная с 1947 года, было предложено несколько классификаций болезни Ходжкина. H. Jackson и F. Parker определили три подтипа болезни Ходжкина: парагранулема Ходжкина, гранулема Ходжкина и саркома Ходжкина. Парагранулема Ходжкина характеризовалась нарушением

нормальной гистоархитектоники лимфатического узла за счет многочисленных мелких лимфоидных клеток, среди которых разрозненно и в виде небольших скоплений располагаются клетки Рид-Березовского-Штернберга [81]. При исследовании фолликулярной лимфомы H. Rappaport и его коллеги описали нодулярный вариант парагранулемы [76]. В классификации ЛХ, предложенной Lukes и Butler в 1966 году, было выделено 6 подгрупп, в которой парагранулеме соответствовали нодулярный и диффузный лимфогистиоцитарный варианты [97]. На Rye симпозиуме в 1966 году [122], 6 подгрупп Lukes и Butler были сокращены до четырех, в которых нодулярный и диффузный лимфогистиоцитарные варианты были объединены в лимфоидное преобладание. Так называемая Rye-классификация использовалась последние несколько десятилетий. В 1979 году S. Poppema и соавторы опубликовали серию из трех статей по гистологии, иммунофенотипу и эпидемиологии нодулярного и диффузного подтипов лимфоидного преобладания болезни Ходжкина, указывая, что лимфоидное преобладание болезни Ходжкина является самостоятельной нозологической единицей [116, 117, 118].

В 1980-х годах ввиду обнаружения значительных различий в иммунофенотипе и клиническом течении между лимфоидным преобладанием болезни Ходжкина и другими типами болезни Ходжкина, было предложено считать лимфоидное преобладание болезни Ходжкина В-клеточной лимфомой низкой степени злокачественности. На основании этого было предложено исключить эту нозологию из категории болезни Ходжкина и считать типом неходжкинской лимфомы (НХЛ). Однако иммунофенотипические и молекулярно-генетические исследования показали, что клетки Рид-Березовского-Штернберга при кЛХ также экспрессируют В-клеточно-ассоциированные антигены и имеют реаранжировку генов иммуноглобулинов [92]. Кроме того, и нодулярное преобладание болезни Ходжкина и другие варианты болезни Ходжкина имеют общую черту - выраженное преобладание реактивного микроокружения по отношению к опухолевым клеткам, что отличает их от большинства типов НХЛ. Клиническое течение нодулярного преобладания болезни Ходжкина отличается от клиники большинства В-клеточных индолентных лимфом, которые к моменту установления диагноза имеют распространенное поражение и плохо отвечают на терапию. Эти различия были обозначены в пересмотренной Европейско-Американской классификации лимфопролиферативных заболеваний - REAL-классификации [68]. Это предложение было также включено в классификацию ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, в которой подчеркивается, что лимфоидное преобладание болезни Ходжкина имеет преимущественно нодулярный характер роста [83]. Дополнительно было описано два типа болезни Ходжкина с обилием лимфоцитов. Вариант, богатый лимфоцитами, в REAL-классификации описан, как преимущественно с диффузным характером роста.

Фолликулярный вариант, с формированием В-клеточных нодулей, был идентифицирован на рабочем совещании по лимфомам Европейской Ассоциации Гематопатологии в Толедо, в 1994 году, и впоследствии опубликованной Ashton-Key и коллегами [23]. Эти случаи были классифицированы как болезнь Ходжкина, богатая лимфоцитами, с нодулярным или диффузным характером роста по классификации ВОЗ. Основным отличием болезни Ходжкина, богатой лимфоцитами от нодулярного преобладания болезни Ходжкина, является наличие экспрессии CD15 и CD30 клетками Рид-Березовского-Штернберга при болезни Ходжкина, богатой лимфоцитами, тогда как LP-клетки при нодулярном преобладании болезни Ходжкина не экспрессируют CD15 и только в небольшой части случаев могут иметь слабую мембранную экспрессию CD30.

Спустя 150 лет после первого описания болезни Ходжкина, в последнем десятилетии ХХ в. была окончательно доказана опухолевая лимфоидная природа лимфомы Ходжкина: в 98-99% случаев опухолевые клетки имеют клональную В-клеточную природу, а в 1-2 % — клональную Т-клеточную [50]. В связи с этим в классификации ВОЗ 2001 года заболевание получило патогенетическое название «лимфома Ходжкина» как отражающее опухолевую природу клеток, составляющих субстрат болезни, и их происхождение из лимфоцитов. Также в этой классификации опубликован современный термин для нодулярного преобладания болезни Ходжкина - нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием [82]. В редакциях классификации В0З-2008 и В0З-2017 гг. перемен в терминологии ЛХ не произошло.

1.3. Происхождение LP-клеток

LP-клетки экспрессируют множество В-клеточных маркеров, включая маркеры герминальной дифференцировки, такие как транскрипционный фактор BCL6 и цитидиловую дезаминазу - ключевой активационный фермент для соматической гипермутации и class-switch рекомбинации, что указывает на происхождение LP-клеток из терминальных В-клеток [36, 66]. Это подтверждено с помощью анализа изолированных LP-клеток для изучения перестройки в гене IgVH. Проведенные исследования продемонстрировали, что LP-клетки - это клональная пролиферация опухолевых клеток с перестроенными и подвергшимися соматическим и функциональным мутациям IgVH-генами, в части случаев с продолжающимися соматическими гипермутациями [32,91,100]. Таким образом, LP-клетки происходят, вероятнее всего, от антиген-селектированных В-клеток герминальных центров. Изучение экспрессии генов в изолированных LP-клетках показывает, что эти клетки напоминают промежуточную

стадию развития В-клеток между герминальными В-клетками и В-клетками памяти [33]. В дополнение, была отмечена соматическая аберрантная гипермутация генов РАХ5, RHOH/TTF, Р1М1 и MYC в 80% случаев НЛХЛП, что также подтверждает герминальное происхождение опухолевых клеток [95].

1.4. Клиническая картина НЛХЛП

НЛХЛП характеризуется индолентным течением заболевания без признаков интоксикации при наличии увеличенных лимфатических узлов в течение многих месяцев и даже лет. При НЛХЛП в 70-80% случаев диагностируются I-II стадии заболевания, при этом чаще выявляется изолированное поражение единичных периферических лимфатических узлов выше диафрагмы (75-80%), без прорастания в окружающие ткани [129]. Однако по данным ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России при НЛХЛП преобладают пациенты с распространенными стадиями заболевания (59,5%) [5]. Наиболее часто поражаются шейные и аксиллярные лимфатические узлы, реже паховые и бедренные лимфатические узлы. В отличие от кЛХ, при НЛХЛП редко поражаются медиастинальные лимфоузлы и крайне редко, менее чем в 10% случаев, возникает поражение в виде крупного конгломерата («bulky»). [49, 67]. Экстранодальные очаги редки, за исключением селезенки, которая поражается в 10-15% случаев, также могут вовлекаться печень, миндалины, околоушная слюнная железа и мягкие ткани. [29, 30]. Поражение костного мозга при НЛХЛП зарубежными исследователями отмечается крайне редко - у 1-5% пациентов [18, 29, 49, 67]. Несмотря на благоприятную клиническую картину, все исследователи отмечают рецидивирующее течение НЛХЛП, вероятность тансформации в ДВККЛ, в чем проявляется ее сходство с клиническим течением фолликулярной лимфомы (ФЛ). По литературным данным процент рецидивов достигает 21% вне зависимости от клинической стадии, и несколько рецидивов не редкость [49]. Интересно, что при НЛХЛП отсутствует характерная для кЛХ лимфопения - у больных с НЛХЛП отмечено нормальное или даже повышенное число лимфоцитов в анализе периферической крови [5].

1.5. Клинико-иммуноморфологические варианты НЛХЛП

В 2003 году группа исследователей под руководством Z. Fan [58], с учетом гистологической картины и иммуногистоархитектоники опухолевых клеток и реактивного

микроокружения, выделила 6 иммуноморфологических вариантов НЛХЛП: A: классический нодулярный вариант, богатый В-клетками и интранодулярным расположением LP-клеток; B: нодулярный рост с наличием В-клеточного вала, окружающего LP-клетки; C: нодулярный рост с преимущественно экстранодулярным расположением LP-клеток; D: нодулярный рост с преобладанием Т-клеток E: преимущественно диффузный рост с преобладанием Т-клеток (напоминающий крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-клетками/гистиоцитами - THRLBCL-подобный вариант); F: диффузный рост с преобладанием мелких В-клеток. Однако только 2 из 6-ти вариантов имели корреляцию с клиническим течением: наличие THRLBCL-подобного варианта зачастую было предиктором рецидива и трансформации в ДВККЛ; наличие экстранодулярно расположенных LP-клеток предшествовало ранней прогрессии в диффузный характер роста. Кроме того, в последовательно взятых биопсиях при рецидивах НЛХЛП отмечалось преобладание участков диффузного роста. Позднее S. Hartmann и соавторы [74] в своем исследовании использовали 6 иммуноморфологических вариантов НЛХЛП и экспертную оценку 10 врачей-патологоанатомов для разделения пациентов с НЛХЛП на три группы: 1) с классической НЛХЛП (только А и/или В варианты), 2) варианты НЛХЛП -C, D, E или F и 3) НЛХЛП с большим количеством опухолевых клеток с образованием синцитиоподобных скоплений. В итоге 74,6% больных имели классический ИГХ вариант, другие пациенты имели преобладающий C, D, E или F вариант (вариантная НЛХЛП), что наблюдалось в 15,2% случаев, также были выделены пациенты, которые имели присутствие вариантов C, D, E или F на небольших участках лимфатического узла, что составило 10,2% случаев. У пациентов с наличием вариантных форм НЛХЛП достоверно чаще наблюдались продвинутые стадии заболевания или отмечалась прогрессия/рецидив заболевания и, как ожидалось, снижение беспрогрессивной выживаемости у пациентов с вариантными формами НЛХЛП значительно не влияло на общую выживаемость. На следующем этапе исследователи использовали факторы риска оценки прогрессии/рецидива заболевания в качестве однофакторного значения при мультивариантном регрессионном анализе для разработки прогностической модели оценки, которыми явились: мужской пол, низкий уровень сывороточного альбумина и иммуногистологический вариант НЛХЛП как независимые факторы риска прогрессии/рецидива заболевания в течение 5 лет. Авторами была разработана шкала для оценки этих трех факторов риска, которые могут использоваться для оценки 5-летней беспрогрессивной и общей выживаемости. P. Panjwani с соавторами предложили еще одну модель оценки исхода НЛХЛП, сосредоточенной преимущественно на морфологической картине [111]. В этой модели не учитываются подробные морфологические особенности различных паттернов НЛХЛП, а принимается во внимание только классическая НЛХЛП и вариантная форма. Учитывая менее благоприятный прогноз вариантных форм

НЛХЛП по сравнению с классической НЛХЛП, пациенты с вариантной формой лечились по программе ДВККЛ. Эта модель оценки прогноза позволяет предположить у пациентов с вариантной гистологической формой НЛХЛП при отсутствии других факторов риска 5-летнюю беспрогрессивную выживаемость в 92,5%.

1.6. Иммунофенотипические особенности оухолевых клеток и реактивного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шуплецова Ирина Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Васильева Е. Д. и др. Ускоренное отторжение иммуногенной опухоли у мышей при ингибировании активности индоламин-2, 3-диоксигеназы этилпируватом //Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №. 1.

2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. 2-е изд. М: Медицина; 1985. - 448.

3. Демина Е. А. и др. Редкое заболевание—нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: обзор литературы и собственные наблюдения //Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2014. - Т. 7. - №. 4.

4. Ковригина А. М., Пробатова Н. А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы //М.: МИА. - 2007. - Т. 214.

5. Моисеева Т. Н. и др. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: принципы диагностики и лечения //Терапевтический архив (архив до 2018 г.). - 2015. - Т. 87. -№. 11. - С. 78-83.

6. Поддубная И. В., Савченко В. Г. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний //М.: Медиа Медика. - 2013. - Т. 104.

7. Покровская Н.Н. Патологичесакя анатомия лимфогранулематоза при современных методах лечения. Дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва -1972 - 214.

8. Савченко В.Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови //М.: Практика. - 2018. - Т.2. - 1255.

9. Фридкина Т.В., Франк Г.А. Прогностическое значение морфологической характеристики лимфогранулематоза. Мед. Радиол. - 1969. - Т. 11. - С. 26-31.

10. Шуплецова И.А., Ковригина А.М., Моисеева Т.Н. Синцитиальный вариант нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Клиническая и экспериментальная морфология. - 2017. Т. 4. - №. 24. - С. 32-43.

11. Шуплецова И.А., Ковригина А.М., Моисеева Т.Н. и др. Клинико-патоморфологическое сопоставление различных иммуноморфологических подвариантов нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием на этапе первичной диагностики опухоли. Клиническая онкогематология. - 2019. Т.12. - №2. - С. 185-193.

12. Al Kader L. A. et al. In aggressive variants of non-Hodgkin lymphomas, Ezh2 is strongly expressed and polycomb repressive complex PRC1. 4 dominates over PRC1. 2 //Virchows Archiv. -2013. - Т. 463. - №. 5. - С. 697-711.

13. Advani R.H., Hope R.T. How I treat lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma. Blood. -2013. - T. 122. - №. 26. - C. 4182-4188.

14. Advani R. H. et al. Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma //Journal of Clinical Oncology. - 2014. - T. 32. - №. 9. - C. 912-918.

15. Agbay R. L. M. C. et al. Bone Marrow Involvement in Patients With Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma //The American journal of surgical pathology. - 2018. - T. 42. -№. 4. - C. 492-499.

16. Alkan S. et al. Epstein-Barr virus and bcl-2 protein overexpression are not detected in the neoplastic cells of nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease //Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 1995. - T. 8. - №. 5.

- C. 544-547.

17. Allen C. D. C., Okada T., Cyster J. G. Germinal-center organization and cellular dynamics //Immunity. - 2007. - T. 27. - №. 2. - C. 190-202.

18. Al-Mansour M. et al. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma //Journal of Clinical Oncology. - 2010. - T. 28. - №. 5. - C. 793799.

19. Ames J. et al. Outcomes of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) vs. classical Hodgkin lymphoma (cHL) at Princess Margaret Cancer Centre. - 2015.

20. Anagnostopoulos I. et al. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes //Blood. - 2000.

- T. 96. - №. 5. - C. 1889-1899.

21. Ansel K. M. et al. A chemokine-driven positive feedback loop organizes lymphoid follicles //Nature. - 2000. - T. 406. - №. 6793. - C. 309.

22. Appay V. et al. Characterization of CD4+ CTLs ex vivo //The Journal of Immunology. - 2002.

- T. 168. - №. 11. - C. 5954-5958.

23. Ashton-Key M. et al. Follicular Hodgkin's disease //The American journal of surgical pathology. - 1995. - T. 19. - №. 11. - C. 1294-1299.

24. Atayar Ç. et al. Expression of the T-cell transcription factors, GATA-3 and T-bet, in the neoplastic cells of Hodgkin lymphomas //The American journal of pathology. - 2005. - T. 166. - №. 1. - C. 127-134.

25. Bakshi N. et al. Tumor microenvironment in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) influences occurrence of relapses and progression to large cell lymphoma. -2010.

26. Bavle RM. Eosinophilic nucleoli. J. Oral. Maxillofac. Pathol. - 2014. T. 18. - №. 2. C. 152-154.

27. Bazzeh F. et al. Comparing adult and pediatric Hodgkin lymphoma in the Surveillance, Epidemiology and End Results Program, 1988-2005: an analysis of 21 734 cases //Leukemia & lymphoma. - 2010. - T. 51. - №. 12. - C. 2198-2207.

28. Bhargava P. et al. Utility of fascin and JunB in distinguishing nodular lymphocyte predominant from classical lymphocyte-rich Hodgkin lymphoma //Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2010. - T. 18. - №. 1. - C. 16-23.

29. Biasoli I. et al. Nodular, lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma: a long- term study and analysis of transformation to diffuse large B- cell lymphoma in a cohort of 164 patients from the Adult Lymphoma Study Group //Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. - 2010. - T. 116. - №. 3. - C. 631-639.

30. Bodis S. et al. Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease //Journal of clinical oncology. - 1997. - T. 15. - №. 9. - C. 3060-3066.

31. Boudova L. et al. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma //Blood. -2003. - T. 102. - №. 10. - C. 3753-3758.

32. Braeuninger A. et al. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - T. 94. - №. 17. - C. 9337-9342.

33. Brune V. et al. Origin and pathogenesis of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma as revealed by global gene expression analysis //Journal of Experimental Medicine. -2008. - T. 205. - №. 10. - C. 2251-2268.

34. Campo E. et al. Primary nodal marginal zone lymphomas of splenic and MALT type //The American journal of surgical pathology. - 1999. - T. 23. - №. 1. - C. 59-68.

35. Canellos G. P., Mauch P. What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma? //Journal of Clinical Oncology. - 2009. - T. 28. - №. 1. - C. e8-e8.

36. Carbone A. et al. Expression status of BCL-6 and syndecan-1 identifies distinct histogenetic subtypes of Hodgkin's disease //Blood. - 1998. - T. 92. - №. 7. - C. 2220-2228.

37. Castellino R. A. et al. Hodgkin disease: contributions of chest CT in the initial staging evaluation //Radiology. - 1986. - T. 160. - №. 3. - C. 603-605.

38. Cencini E., Fabbri A., Bocchia M. Rituximab plus ABVD in newly diagnosed nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma //British journal of haematology. - 2017. - T. 176. -№. 5. - C. 831-833.

39. Chang K. C. et al. Epstein-Barr virus is associated with all histological subtypes of Hodgkin lymphoma in Vietnamese children with special emphasis on the entity of lymphocyte predominance subtype //Human pathology. - 2005. - T. 36. - №. 7. - C. 747-755.

40. Chen B. J. et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies //Clinical cancer research. - 2013. - T. 19. - №. 13. - C. 34623473.

41. Cheson B. D. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma //Journal of clinical oncology. - 2007. - T. 25. - №. 5. - C. 579-586.

42. Chtanova T. et al. Gene microarrays reveal extensive differential gene expression in both CD4+ and CD8+ type 1 and type 2 T cells //The Journal of Immunology. - 2001. - T. 167. - №. 6. - C. 3057-3063.

43. Churchill H. R. O. et al. Programmed death 1 expression in variant immunoarchitectural patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: comparison with CD57 and lymphomas in the differential diagnosis //Human pathology. - 2010. - T. 41. - №. 12. - C. 17261734.

44. Connors J.M. Lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma. ASH (Education Program Book). - 2001. - T. 1. - C. 187-190.

45. Dave S. S. et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells //New England Journal of Medicine. - 2004. - T. 351. - №. 21. - C. 2159-2169.

46. David J. A., Huang J. Z. Diagnostic utility of flow cytometry analysis of reactive T cells in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma //American journal of clinical pathology. -2015. - T. 145. - №. 1. - C. 107-115.

47. Davis R. E. et al. Constitutive nuclear factor kB activity is required for survival of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells //Journal of Experimental Medicine. - 2001. - T. 194. -№. 12. - C. 1861-1874.

48. Delabie J. et al. Concurrent lymphocyte predominance Hodgkin's disease and T-cell lymphoma: a report of three cases //The American journal of surgical pathology. - 1996. - T. 20. - №. 3. - C. 355-362.

49. Diehl V. et al. Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hidgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. - 1999.

50. Diehl V. 25 years German Hodgkin Study Group/ Diehl V., Josting A. — Munich: Medizin & Wissen. - 2004. - C. 207.

51. Dodero A. et al. GATA-3 Expression in Peripheral T-Cell Lymphomas (PTCL): Identification of a Cut-Off and Prognostic Value in PTCL-NOS Versus Others Hystotypes. - 2015.

52. Dorfman D. M. et al. Programmed death-1 (PD-1) is a marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma //The American journal of surgical pathology. -2006. - T. 30. - №. 7. - C. 802.

53. Drakos E. et al. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with clusters of LP cells, acute inflammation, and fibrosis: a syncytial variant //The American journal of surgical pathology. -2009. - T. 33. - №. 11. - C. 1725-1731.

54. Eberle F. C., Mani H., Jaffe E. S. Histopathology of Hodgkin's lymphoma //The Cancer Journal. - 2009. - T. 15. - №. 2. - C. 129-137.

55. Eichenauer D. A., Engert A. VII. Management of nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma //Hematological oncology. - 2013. - T. 31. - №. S1. - C. 47-50.

56. Eichenauer D. A. et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Annals of Oncology. - 2018.

57. Emara N. M. et al. Study of the diagnostic utility of fascin and PU. 1 in Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and anaplastic large cell lymphoma //Egyptian Journal of Pathology. -2014. - T. 34. - №. 1. - C. 52-58.

58. Fan Z. et al. Characterization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with immunohistologic and clinical correlation //The American journal of surgical pathology. - 2003. - T. 27. - №. 10. - C. 1346-1356.

59. Fanale M. A. et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma //Blood. - 2017. - T. 130. - №. 4. - C. 472-477.

60. Fanale M. A. et al. Outcomes of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin's Lymphoma (NLPHL) Patients Treated with R-CHOP. - 2010.

61. Farrell K., Mckay P., Leach M. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma behaves as a distinct clinical entity with good outcome: evidence from 14-year follow-up in the West of Scotland Cancer Network //Leukemia & lymphoma. - 2011. - T. 52. - №. 10. - C. 1920-1928.

62. Franke S. et al. Comparative genomic hybridization pattern distinguishes T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma from nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma //The American journal of pathology. - 2002. - T. 161. - №. 5. - C. 1861-1867.

63. Gaidarova S. et al. Lenalidomide induces capping of CD20 and cytoskeleton proteins to enhance rituximab immune recognition of malignant B-cells. - 2010.

64. García-Cosío M. et al. Analysis of transcription factor OCT. 1, OCT. 2 and BOB. 1 expression using tissue arrays in classical Hodgkin's lymphoma //Modern pathology. - 2004. - T. 17. - №. 12. -C. 1531.

65. Gatalica Z. et. al. PD-L1 and PD1 Expression in Lymphomas. //Blood.- 2015 Т. 126. - С. 3899.

66. Greiner A. et al. Differential expression of activation- induced cytidine deaminase (AID) in nodular lymphocyte- predominant and classical Hodgkin lymphoma //The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. - 2005. - Т. 205. - №. 5. - С. 541547.

67. Hansmann M. L. et al. Clinical features of nodular paragranuloma (Hodgkin's disease, lymphocyte predominance type, nodular) //Journal of cancer research and clinical oncology. - 1984. -Т. 108. - №. 3. - С. 321-330.

68. Harris N. L. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group [see comments] //blood. - 1994. - Т. 84. -№. 5. - С. 1361-1392.

69. Hartman S. Involvement of Moraxella catarrhalis in the pathogenesis of Hodgkin lymphoma (nodular lymphocyte predominance type, IgD-positive). Hematol. Oncol. - 2015. - Т. 33. - С. 150151.

70. Hartmann S. et al. Nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma and T cell/histiocyte rich large B cell lymphoma-endpoints of a spectrum of one disease? //PLoS One. - 2013. - Т. 8. - №. 11. - С. e78812.

71. Hartmann S. et al. Diffuse large B cell lymphoma derived from nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma presents with variable histopathology //BMC cancer. - 2014. - Т. 14. - №. 1. - С. 332.

72. Hartmann S. et al. Spindle-shaped CD163+ rosetting macrophages replace CD4+ T-cells in HIV-related classical Hodgkin lymphoma //Modern Pathology. - 2013. - Т. 26. - №. 5. - С. 648.

73. Hartmann S. et al. Histopathological features and their prognostic impact in nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma-a matched pair analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG) //British journal of haematology. - 2014. - Т. 167. - №. 2. - С. 238-242.

74. Hartmann S. et al. The prognostic impact of variant histology in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG) //Blood. - 2013. - Т. 122. - №. 26. - С. 4246-4252.

75. Herbeck R. et al. B-cell transcription factors Pax-5, Oct-2, BOB. 1, Bcl-6, and MUM1 are useful markers for the diagnosis of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma //Rom J Morphol Embryol. - 2011. - Т. 52. - №. 1. - С. 69-74.

76. Rappaport H., Winter W. J., Hicks E. B. Follicular lymphoma. A re- evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma based on a survey of 253 cases //Cancer. - 1956. - Т. 9. - №. 4. - С. 792-821.

77. Hoppe R. T. et al. Hodgkin lymphoma version 1.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology //Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2017. - T. 15. - №. 5. - C. 608-638.

78. Huang J. Z. et al. Diffuse large B-cell lymphoma arising in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: a report of 21 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group //Leukemia & lymphoma. - 2004. - T. 45. - №. 8. - C. 1551-1557.

79. Hummel M. et al. EBV infection patterns in Hodgkin's disease and normal lymphoid tissue: expression and cellular localization of EBV gene products //British journal of haematology. - 1992. -T. 82. - №. 4. - C. 689-694.

80. Huppmann A. R. et al. EBV may be expressed in the LP cells of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) in both children and adults //The American journal of surgical pathology. - 2014. - T. 38. - №. 3. - C. 316.

81. Jackson H., Parker F. Hodgkin's disease and allied disorders. New York: Oxford University Press. - 1947.

82. Jaffe E. S. (ed.). Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. -Iarc, 2001. - T. 3.

83. Jaffe E. S. et al. World Health Organization Classification of lymphomas: a work in progress //Annals of oncology. - 1998. - T. 9. - №. suppl_5. - C. S25-S30.

84. Jundt F. et al. Loss of PU. 1 expression is associated with defective immunoglobulin transcription in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin disease //Blood. - 2002. - T. 99. - №. 8. - C. 3060-3062.

85. Kamper P. et al. Tumor-infiltrating macrophages correlate with adverse prognosis and Epstein-Barr virus status in classical Hodgkin's lymphoma //haematologica. - 2011. - T. 96. - №. 2. - C. 269276.

86. Kenderian S. S. et al. Large B-cell transformation in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: 40-year experience from a single institution //Blood. - 2016. - T. 127. - №. 16. - C. 1960-1966.

87. Kezlarian B. et al. GATA3 Immunohistochemical staining in Hodgkin lymphoma: diagnostic utility in differentiating classic Hodgkin lymphoma from nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma and other mimicking entities //Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology.

- 2019. - T. 27. - №. 3. - C. 180-184.

88. Kraus M. D., Haley J. Lymphocyte predominance Hodgkin's disease: the use of bcl-6 and CD57 in diagnosis and differential diagnosis //The American journal of surgical pathology. - 2000. - T. 24.

- №. 8. - C. 1068-1078.

89. Kumar A. et al. Definition of bulky disease in early stage Hodgkin lymphoma in computed tomography era: prognostic significance of measurements in the coronal and transverse planes //haematologica. - 2016. - T. 101. - №. 10. - C. 1237-1243.

90. Küppers R. The biology of Hodgkin's lymphoma //Nature Reviews Cancer. - 2009. - T. 9. - №. 1. - C. 15.

91. Küppers R. et al. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - T. 91. -№. 23. - C. 10962-10966.

92. Küppers R. et al. Tracing B cell development in human germinal centres by molecular analysis of single cells picked from histological sections //The EMBO journal. - 1993. - T. 12. - №. 13. - C. 4955-4967.

93. Kusmartsev S., Gabrilovich D. I. STAT1 signaling regulates tumor-associated macrophage-mediated T cell deletion //The Journal of Immunology. - 2005. - T. 174. - №. 8. - C. 4880-4891.

94. Lee A. I., LaCasce A. S. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma //The oncologist. - 2009. - T. 14. - №. 7. - C. 739-751.

95. Liso A. et al. Aberrant somatic hypermutation in tumor cells of nodular-lymphocyte-predominant and classic Hodgkin lymphoma //Blood. - 2006. - T. 108. - №. 3. - C. 1013-1020.

96. Lister T. A. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting //Journal of Clinical Oncology. - 1989. - T. 7. -№. 11. - C. 1630-1636.

97. Lukes R. J., Butler J. J. The pathology and nomenclature of Hodgkin's disease //Cancer research. - 1966. - T. 26. - №. 6 Part 1. - C. 1063-1081.

98. Ma Y. et al. Proteomics analysis of Hodgkin lymphoma: identification of new players involved in the cross-talk between HRS cells and infiltrating lymphocytes //Blood. - 2008. - T. 111. - №. 4. -C. 2339-2346.

99. Maggio E. M. et al. Common and differential chemokine expression patterns in rs cells of NLP, EBV positive and negative classical Hodgkin lymphomas //International journal of cancer. - 2002. -T. 99. - №. 5. - C. 665-672.

100. Marafioti T. et al. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells //New England Journal of Medicine. - 1997. -T. 337. - №. 7. - C. 453-458.

101. Masir N. et al. Loss of CD19 expression in B- cell neoplasms //Histopathology. - 2006. - T. 48. - №. 3. - C. 239-246.

102. Miettinen M., Franssila K. O., Saxen E. Hodgkin's disease, lymphocytic predominance nodular. Increased risk for subsequent non- Hodgkin's lymphomas //Cancer. - 1983. - T. 51. - №. 12. - C. 2293-2300.

103. Mosialos G. et al. Epstein-Barr virus infection induces expression in B lymphocytes of a novel gene encoding an evolutionarily conserved 55-kilodalton actin-bundling protein //Journal of virology.

- 1994. - T. 68. - №. 11. - C. 7320-7328.

104. Muirhead D. R., Stone M. S., Syrbu S. I. The utility of PU. 1 as an immunohistochemical marker for histiocytic and dendritic lesions of the skin //The American Journal of Dermatopathology.

- 2009. - T. 31. - №. 5. - C. 432-435.

105. Murray P. G. et al. Immunohistochemical demonstration of the Epstein-Barr virus- encoded latent membrane protein in paraffin sections of Hodgkin's disease //The Journal of pathology. - 1992.

- T. 166. - №. 1. - C. 1-5.

106. Nam-Cha S. H. et al. PD-1, a follicular T-cell marker useful for recognizing nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma //The American journal of surgical pathology. - 2008.

- T. 32. - №. 8. - C. 1252-1257.

107. Nam-Cha S. H. et al. Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma: distinctive tumor and microenvironment markers //Modern Pathology. - 2009. - T. 22. - №. 8. - C. 1006.

108. Norris P. J. et al. Multiple effector functions mediated by human immunodeficiency virus-specific CD4+ T-cell clones //Journal of virology. - 2001. - T. 75. - №. 20. - C. 9771-9779.

109. Orlandi E. et al. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease: long-term observation reveals a continuous pattern of recurrence //Leukemia & lymphoma. - 1997. - T. 26. - №. 3-4. - C. 359-368.

110. Ott G.. et al. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition// Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds.) //IARC: Lyon. - 2017. C. 298-299.

111. Panjwani P. et al. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma-evaluation of a scoring system to predict disease recurrences //Haematologica. - 2013. - T. 98. - №. s2. - C. 51.

112. Panjwani P. K. et al. Programmed death-1 ligands PD-L1 and PD-L2 show distinctive and restricted patterns of expression in lymphoma subtypes //Human pathology. - 2018. - T. 71. - C. 9199.

113. Pappa V. I. et al. Nodular type of lymphocyte predominant Hodgkin's disease. A clinical study of 50 cases //Annals of oncology. - 1995. - T. 6. - №. 6. - C. 559-567.

114. Park H. C. et al. Rituximab plus ifosfamide, carboplatin and etoposide for T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma arising in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma //Case reports in oncology. - 2012. - T. 5. - №. 2. - C. 413-419.

115. Poppema S. The nature of the lymphocytes surrounding Reed-Sternberg cells in nodular lymphocyte predominance and in other types of Hodgkin's disease //The American journal of pathology. - 1989. - T. 135. - №. 2. - C. 351.

116. Poppema S., Kaiserling E., Lennert K. Epidemiology of nodular paragranuloma (Hodgkin's disease with lymphocytic predominance, nodular) //Journal of cancer research and clinical oncology.

- 1979. - T. 95. - №. 1. - C. 57-63.

117. Poppema S., Kaiserling E., Lennert K. Hodgkin's disease with lymphocytic predominance, nodular type (nodular paragranuloma) and progressively transformed germinal centres—a cytohistological study //Histopathology. - 1979. - T. 3. - №. 4. - C. 295-308.

118. Poppema S., Kaiserling E., Lennert K. Nodular paragranuloma and progressively transformed germinal centers //Virchows Archiv B. - 1979. - T. 31. - №. 1. - C. 211-225.

119. Prakash S. et al. IgD positive L&H cells identify a unique subset of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma //The American journal of surgical pathology. - 2006. - T. 30. - №. 5. - C. 585-592.

120. Rajewsky K. Clonal selection and learning in the antibody system //Nature. - 1996. - T. 381. -№. 6585. - C. 751.

121. Rania S. et al. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) with CD30-positive lymphocyte-predominant (LP) cells //Journal of Hematopathology. - 2011. - T. 4. - №. 3. -C. 175.

122. Rosenberg S. A. Report of the committee on the staging of Hodgkin's disease //Cancer Research. - 1966. - T. 26. - №. 6 Part 1. - C. 1310-1310.

123. Rüdiger T. et al. Workshop on the relationship between nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma and T cell/histiocyte- rich B cell lymphoma //Annals of Oncology. - 2002. - T. 13. - №. suppl_1. - C. 44-51.

124. Rueffer U. et al. German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Non-Hodgkin's lymphoma after primary Hodgkin's disease in the German Hodgkin's Lymphoma Study Group: incidence, treatment, and prognosis //J Clin Oncol. - 2001. - T. 19. - №. 7. - C. 2026-2032.

125. Sharma A. et al. Patterns of lymphadenopathy in thoracic malignancies //Radiographics. - 2004.

- T. 24. - №. 2. - C. 419-434.

126. Shimabukuro-Vornhagen A. et al. Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma: clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin's Study Group trials //J Clin Oncol. - 2005. - T. 23. - №. 24. - C. 5739-5745.

127. Siricilla M., Irwin L., Ferber A. A Case of Chemotherapy-Refractory "THRLBCL like Transformation of NLPHL" Successfully Treated with Lenalidomide //Case reports in oncological medicine. - 2018. - T. 2018.

128. Smith L. B. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: diagnostic pearls and pitfalls //Archives of pathology & laboratory medicine. - 2010. - T. 134. - №. 10. - C. 1434-1439.

129. Spinner M. A., Varma G., Advani R. H. Modern principles in the management of nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma //British journal of haematology. - 2019. - T. 184. -№. 1. - C. 17-29.

130. Sridhar E. et al. P018 (0139) GATA3 expression distinguishes classic Hodgkin lymphoma from nodular lymphocyte Hodgkin lymphoma. //HemaSphere - 2018. - T. 2 (S3). - C. 9-10.

131. Steidl C. et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin's lymphoma //New England Journal of Medicine. - 2010. - T. 362. - №. 10. - C. 875-885.

132. Stein H. et al. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition //Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds.) //IARC: Lyon. - 2017. - C. 431-443.

133. Stein H. et al. Down-regulation of BOB. 1/OBF. 1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription //Blood. - 2001. - T. 97. - №. 2. - C. 496-501.

134. Sun Q., Burton R. L., Lucas K. G. Cytokine production and cytolytic mechanism of CD4+ cytotoxic T lymphocytes in ex vivo expanded therapeutic Epstein-Barr virus-specific T-cell cultures //Blood. - 2002. - T. 99. - №. 9. - C. 3302-3309.

135. Sundeen J. T., Cossman J., Jaffe E. S. Lymphocyte predominant Hodgkin's disease nodular subtype with coexistent" large cell lymphoma". Histological progression or composite malignancy? //The American journal of surgical pathology. - 1988. - T. 12. - №. 8. - C. 599-606.

136. Swerdlow S. H. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms //Blood. - 2016. - T. 127. - №. 20. - C. 2375-2390.

137. Tan K. L. et al. Tumor-associated macrophages predict inferior outcomes in classic Hodgkin lymphoma: a correlative study from the E2496 Intergroup trial //Blood. - 2012. - T. 120. - №. 16. -C. 3280-3287.

138. Tedoldi S. et al. Selective loss of B- cell phenotype in lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma //The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. - 2007. - T. 213. - №. 4. - C. 429-440.

139. Thorley-Lawson D. A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system //Nature Reviews Immunology. - 2001. - T. 1. - №. 1. - C. 75.

140. Thorley-Lawson D. A., Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas //New England Journal of Medicine. - 2004. - T. 350. - №. 13. - C. 13281337.

141. Tian X., Dorfman D. M. Expression in the Differential Diagnosis of EZH2-positive Hodgkin Lymphomas and Related Large B-Cell. - 2019.

142. Torlakovic E. et al. The transcription factor PU. 1, necessary for B-cell development is expressed in lymphocyte predominance, but not classical Hodgkin's disease //The American journal of pathology. - 2001. - T. 159. - №. 5. - C. 1807-1814.

143. Tzankov A., Matter M. S., Dirnhofer S. Refined prognostic role of CD68-positive tumor macrophages in the context of the cellular micromilieu of classical Hodgkin lymphoma //Pathobiology. - 2010. - T. 77. - №. 6. - C. 301-308.

144. Van Loo P. et al. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma shows transcriptional features suggestive of a tolerogenic host immune response //Haematologica. - 2010. - T. 95. - №. 3. - C. 440448.

145. Vassallo J. et al. Expression of Epstein-Barr virus in classical Hodgkin's lymphomas in Brazilian adult patients //Haematologica. - 2001.

146. Venkataraman G. et al. CD15- expressing nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma //Histopathology. - 2011. - T. 58. - №. 5. - C. 803-805.

147. Sattarzadeh A. et al. Characterization of the microenvironment of nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma //International journal of molecular sciences. - 2016. - T. 17. - №. 12. - C. 2127.

148. Vogt L. et al. VSIG4, a B7 family-related protein, is a negative regulator of T cell activation //The Journal of clinical investigation. - 2006. - T. 116. - №. 10. - C. 2817-2826.

149. Wang S. et al. Epstein-Barr virus-positive nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma //Annals of diagnostic pathology. - 2014. - T. 18. - №. 4. - C. 203-209.

150. Weiss L. M. et al. Epstein-Barr virus and Hodgkin's disease. A correlative in situ hybridization and polymerase chain reaction study //The American journal of pathology. - 1991. - T. 139. - №. 6. -C. 1259.

151. Xing K. H. et al. Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome analysis //Blood. - 2014. - T. 123. - №. 23. - C. 3567-3573.

152. Yang W. et al. Diminished expression of CD19 in B- cell lymphomas //Cytometry Part B: Clinical Cytometry: The Journal of the International Society for Analytical Cytology. - 2005. - T. 63. - №. 1. - C. 28-35.

153. Yawalkar N. et al. Perforin and granzyme B may contribute to skin inflammation in atopic dermatitis and psoriasis //British Journal of Dermatology. - 2001. - T. 144. - №. 6. - C. 1133-1139.

154. Zhou Z. et al. Strong expression of EZH2 and accumulation of trimethylated H3K27 in diffuse large B-cell lymphoma independent of cell of origin and EZH2 codon 641 mutation //Leukemia & lymphoma. - 2015. - T. 56. - №. 10. - C. 2895-2901.

Приложение 1.

ИГХ подварианты НЛХЛП. Иммуноферментный метод. Реакции с антителами к CD20 Увеличение х100.

(A) ИГХ подвариант 1 - классический (В-клеточные нодули).

(Б) ИГХ подвариант 2 - В-клеточные нодули со значительным количеством экстранодулярных LP-клеток.

(B) ИГХ подвариант 3 - нодулеподобные структуры с выраженным В-клеточным истощением.

(Г) ИГХ подвариант 4 - ТНЯГВ^-нодулеподобные структуры.

(Д) ИГХ подвариант 5 - ТНЯГВ^-подобный подвариант.

(Е) ИГХ подвариант 6 - с диффузным ростом и выраженным В-клеточным микроокружением.

Приложение 2.

Дифференциальная диагностика нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) с нодулярным ростом, фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ) с учетом иммуногистоархитетокники

опухолевого субстрата. Иммуноферментный метод. Реакции с антителами к CD20, IgD, Ой-2, CD3, PD-1. Увеличение х100.