Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Леонтьева, Анна Александровна

• Леонтьева, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Леонтьева, Анна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Введени е

1.2.Морфология и патогенез

1.3. Эпидемиология

1.4. Клиническая картина

1.5. Лечение

1.6. Факторы прогноза

1.7. Современная концепция лечения лимфомы Ходжкина

1.8. Прогностическое и клиническое значение ПЭТ

1.9. Осложнения интенсифицированных программ лечения

1.10. Новые направления в лечении распространенных стадий лимфомы Ходжкина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика больных

3.2. Эффект терапии

3.2.1. Прогностическое значение результатов ПЭТ

3.3. Осложнения терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЭБ вирус Эпштейна-Барр

ВБП выживаемость без прогрессирования

ВСНЛ выживаемость свободная от неудач лечения

ГнРГ гонадотропин-рилизинг гормон

Г-КСФ гранулоцитарные колонистимулирующие факторы

ИГХ иммуногистохимическое исследование

ЛХ лимфома Ходжкина

МТИ медиастинально-торакальный индекс

НС нодулярный склероз

ОВ общая выживаемость

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

ПХТ полихимиотерапия

ПР полная ремиссия

ПРн неуверенная полная ремиссия

Прог прогрессирование

РОД разовая очаговая доза

Рец рецидив

СОД суммарная очаговая доза ЧР частичная ремиссия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ И СТЕПЕНЬ ЕЕ РАЗРАБОТАННОСТИ

Лимфома Ходжкина (ЛХ) - злокачественная опухоль, возникающая при нарушении нормального лимфопоэза В-лимфоцитов в терминальном центре лимфатического узла и распространяющаяся преимущественно путем лимфогенного метастазирования. Это одно из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым уже во второй половине прошлого века. В настоящее время длительная 10-летняя общая выживаемость больных с ранними стадиями достигает 90% и более, а с III-IV стадиями превышает 70%. Подобные результаты лечения у больных с распространенными стадиями были получены за последние 30 лет в результате введения новых принципов разделения больных на прогностические группы. Для первичных больных ЛХ основной идеологией терапии стало положение: «Объем лечения должен соответствовать объему поражения».

В конце 80-х - начале 90-х годов несколько исследовательских групп опубликовали результаты больших рандомизированных исследований по лечению больных с распростаненными стадиями лимфомы Ходжкина. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных химиолучевых программ по сравнению с использованием только химиотерапии. В начале этого века схема ABVD была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина. Однако 7-летняя выживаемость при использовании этой схемы у больных с распространенными стадиями достигает только 70%.

Выделение больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина в отдельную группу инициировало поиск возможностей интенсифицировать лечение этих больных.

В начале 90-х годов Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group) предложила новую схему для лечения больных с распространенными стадиями — ВЕАСОРР-эскалированный. Во всех случаях исходно массивного поражения и остаточных опухолевых масс

применяется последующее облучение. При использовании такого подхода 10-летняя общая выживаемость увеличилась до 90%. Однако токсичность схемы ВЕАСОРР-эскалированный оказалась высокой: миелотоксичность Ш-1У степени достигает 70-90% (лейкопения - 98%, тромбоцитопения - 70%, анемия - 66%), а бесплодие, как у мужчин так и у женщин — 100%. Высокая токсичность 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированный послужила поводом к поиску менее токсичных вариантов программы. Впоследствии ОИБО было предложено две модификации: сокращение программы ВЕАСОРР-эскалированный до 6 циклов и программа ВЕАСОРР-14. Применение 8 циклов ВЕАСОРР-14 (без эскалации доз адриабластина, циклофосфана, этопозида) сопровождается меньшей токсичностью (лейкопения 80%, тромбоцитопения — 27%, анемия — 70%), более коротким сроком выполнения программы и лучшей сохранностью репродуктивной функции, особенно при защите яичников гонадотропин-релизинг гормоном. Использование блеомицина в сочетании с облучением средостения в 20% случаев сопровождается развитием пульмонита, что снижает общую выживаемость больных лимфомой Ходжкина в группе, перенесшей пульмонит, до 63% по сравнению с 90% при отсутствии клинических проявлений пульмонита. Эти данные послужили основанием для рандомизированного исследования ОИБО по минимизации химиотерапии у больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина и благоприятным прогнозом. Дизайн исследования заключался в последовательном исключении из схемы ЛВУО (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) блеомицина и дакарбазина. Оказалось, что исключение блеомицина из программ терапии первой линии неоказывает значительного влияния на отдаленные результаты лечения, в отличие от исключения дакарбазина.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования — оптимизация терапии первой линии у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина для снижения токсичности терапии и повышения качества жизни пациентов при сохранении высоких показателей выживаемости.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить непосредственную эффективность оригинальной интенсифицированной программы: 6 циклов ЕАСОРР-14 + лучевая терапия в дозе 30 Гр на зоны исходно больших массивов и остаточных опухолевых масс у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.

2. Оценить 3-летнюю выживаемость до прогрессирования и общую выживаемость у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина при лечении по схеме ЕАСОРР-14±лучевая терапия.

3. Изучить диагностическое и прогностическое значение ПЭТ у больных лимфомой Ходжкина, получивших лечение по программе ЕАСОРР-14.

4. Изучить гематологическую токсичность программы ЕАСОРР-14 у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.

5. Определить оптимальный объем поддержки миелопоэза колониестимулирующими факторами при проведении лечения по схеме ЕАСОРР-14.

6. Изучить частоту и спектр инфекционных осложнений у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина при проведении лечения по оригинальной программе ЕАСОРР-14.

7. Изучить частоту ранних пульмонитов у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, получивших лечение по программе 6 циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением средостения и без облучения.

8. Изучить раннюю кардиотоксичность у больных лимфомой Ходжкина, получивших лечение по программе ЕАСОРР-14.

9. Изучить восстановление гормонального профиля у женщин с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, получивших лечение по схеме ЕАСОРР-14 с защитой яичников гонадотропин-релизинг гормоном.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Опираясь на данные исследований GHSG, в РОНЦ была разработана новая

схема химиотерапии ЕАСОРР-14 для больных с распространенными стадиями заболевания. За основу создания этой схемы была взята схема ВЕАСОРР-14, из

Л

которой исключен блеомицин, доза адриабластина увеличена до 50 мг/м в 1-й день цикла и общее число циклов сокращено до 6. В результате модификации суммарная курсовая доза адриабластина стала соответствовать суммарной курсовой дозе адриабластина в 6 циклах ЛВУО. Вся программа лечения включает 6 циклов ЕАСОРР-14 и консолидирующее облучение зон исходно больших массивов и остаточных опухолевых узлов, превышающих 2,5 см (СОД 30-36 Гр). Лечение по этой программе проводится в РОНЦ с осени 2009 года.

Впервые в России показана возможность отказа от консолидирующей лучевой терапии у больных с полным метаболическим ответом по данным ПЭТ, выполненной после 2-3 циклов химиотерапии, и размерами остаточных опухолевых узлов менее 2,5 см при окончании химиотерапевтического этапа.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенного исследования разработана и внедрена в клиническую практику новая программа лечения больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина ЕАСОРР-14 с последующим облучением зон исходно больших массивов и остаточных опухолевых узлов. Показана высокая эффективность и выполняемость программы, отмечена более низкая пульмональная токсичность по сравнению с программами лечения, включающими блеомицин, а также возможность сохранения фертильности у женщин при проведении защиты яичников гонадотропин-рилизинг гормоном. Использование пограммы ЕАСОРР-14 позволило улучшить не только непосредственные, но и отдаленные результаты лечения - выживаемость до прогрессирования и общую. Анализ результатов ПЭТ в процессе химиотерапии и после её окончания выделил группу больных, у которых возможен отказ от выполнения консолидирующей лучевой терапии без снижения эффективности лечения. Показана возможность редукции дозы колониестимулирующего фактора лейкостима (О-СЗБ), которая не приводит к нарушению режима лечения и позволяет снизить его стоимость.

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения

химиотерапии гемобластозов НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, отделения химиотерапии Московской Городской Онкологической Больницы №62 ДЗМ и в курс лекций для врачей онкологов и гематологов кафедры онкологии РМАПО.

МЕТОДЫ И МЕТОДОЛОГИЯ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 95 больных с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина, обратившихся в ФГБУ «Российский Онкологический Научный Центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России с ноября 2009 года по сентябрь 2014 года. медиана наблюдения 33 месяца.

У всех 95 больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по биоптату лимфатического узла в патологоанатомическом отделении РОНЦ. Иммуногистохимическое исследование выполнено 33 больным. Лечение проводилось в клинике и в дневном стационаре РОНЦ в соответствии с протоколом.

Все 95 больных были отнесены в группу с распространенными стадиями в соответствии с критериями Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group), в которую включаются все больные с III и IV стадиями, а также с I и II стадиями и с факторами риска «массивное поражение лимфатических узлов средостения (МТИ>0,33)», обозначаемым символом «Х» и экстранодальное поражение в пределах, обозначаемым символом «Е».

Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG-ВОЗ: 0 -нормальная активность, 1 - есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию, 2 - более 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа, 3 - вынужден проводить в постели 50% и более дневного времени, 4 - не способен обслуживать себя, прикован к постели.

Модифицированная схема ЕАСОРР-14 создана на основе программы 8 циклов ВЕАСОРР-14. Из схемы ВЕАСОРР-14 исключен блеомицин - с целью уменьшения пульмональной токсичности. С целью сохранения высокой эффективности суммарной курсовой дозы антрациклинов разовая доза

л

доксорубицина была увеличена до 50 мг/м , но число циклов сокращено до 6. Таким образом, суммарная курсовая доза доксорубицина была сохранена и равнялась суммарной курсовой дозе доксорубицина в программе 6 циклов ЛВУО. Лечение интенсифицировано за счет сокращения интервалов между циклами до 7 дней, что достигалось применением колониестимулирующих факторов О-СББ (схема 2).

За счет сокращения числа циклов уменьшились суммарные курсовые дозы прокарбазина, циклофосфана и преднизолона, что также предполагает снижение кумулятивной токсичности этих препаратов. С целью консолидации ремиссии проводилась лучевая терапия на зоны остаточных опухолевых масс в дозе 30-36Гр.

После окончания химиотерапевтического этапа лечения проводилось рестадирование. Если достигалась полная или частичная ремиссия, то проводилась лучевая терапия на любые исходно большие опухолевые узлы или конгломераты, размер которых до лечения составлял более 5 см в диаметре, и/или остаточные после химиотерапии опухоли размером более 2,5см и у тех больных, у которых после завершения химиотерапевтического этапа отмечалась метаболическая активность по данным ПЭТ в лимфатических узлах менее 2,5см.

Под остаточными (резидуальными) лимфатическими узлами понимается: остаточная опухоль диаметром более 1,5 см, исходно массивная опухоль, которая уменьшилась за время лечения более, чем на 50%, а также опухоль, которая не была исходно массивной, но уменьшилась за время лечения; при этом клинически заболевание не проявляется, т.е. отсутствуют В-симптомы и отмечается нормализация СОЭ.

Лучевая терапия не планировалась тем больным, у кого исходно не было массивной опухоли, и у которых после окончания химиотерапии размеры резидуальных опухолей по данным КТ составляли менее 1,5 см.

Лучевая терапия проводилась в разовой очаговой дозе (РОД) 2Гр в режиме 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 30-36 Гр. Начало лучевой

терапии планировалось не позднее, чем через 3-4 недели после окончания химиотерапии.

Наблюдение за больными осуществлялось в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Регулярный осмотр и опрос пациента, исследование лабораторных данных, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов проводились в течение первого года каждые 3 месяца, 2-го года каждые 6 месяцев, а в дальнейшем - ежегодно.

Статистическая обработка материала производилась при помощи программ математической обработки данных SPSS Statistics, версия 17.0 на основе созданной базы данных. Оценка включала корреляционный анализ, анализ по таблицам сопряженности с применением критерия %2, построение кривых выживаемости по методике Kaplan-Meier и оценка достоверности различий выживаемости тестом log-rank.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Интенсивная программа химиотерапии 8 циклов ВЕАСОРР-эск. показала возможность излечения абсолютного большинства больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Однако высокая токсичность программы вызывает острую дискуссию о целесообразности ее применения. Разработанная оригинальная модификация - программа ЕАСОРР-14 показала столь же высокую эффективность, но меньшую непосредственную и отдаленную токсичность.

2. Коррекция терапии по результатам ПЭТ на различных этапах лечения позволяет оптимизировать терапию без снижения ее эффективности. Отказ от ЛТ на область средостения по результатам промежуточного ПЭТ позволит снизить риск кардиальных осложнений и частоту вторичного рака молочной железы.

3. При плановом введении Г-КСФ с целью сокращения интервала между циклами уменьшение дозы лейкостима до 2,5 мкг/кг не снижает эффективности стимуляции миелопоэза, но позволяет сократить стоимость лечения.

4. Высокие дозы алкилирующих препаратов, входящие в интенсивную

программу 8 циклов ВЕАСОРР-эск приводят к потери фертильности у всех женщин, получивших лечение. Уменьшение суммарных курсовых доз алкилирующих препартов в интенсифицированной программе 6 циклов ЕАСОРР-14 в сочетании с защитой яичников ГнРГ позволяет сохранить фертильность у большинства молодых женщин.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Настоящее исследование выполнено на базе отделения химиотерапии гемобластозов (руководитель - д.м.н. Зейналова П.А.) НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

В диссертации тщательно проработан клинический материал. Достаточный объем выборки для проведения анализа, длительный период наблюдения за пациентами, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов обследования и статистической обработки данных позволяют судить о достоверности полученных результатов.

Научные положения, выводы и практические рекомендации подкреплены результатами, полученными в исследовании и наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках.

Разработанная новая программа лечения больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина ЕАСОРР-14 с последующим облучением зон исходно больших массивов и остаточных опухолевых узлов показала высокую эффективность и хорошую переносимость, отмечена более низкая пульмональная токсичность по сравнению с программами лечения, включающими блеомицин, а также возможность сохранения фертильности у женщин при проведении защиты яичников гонадотропин-рилизинг гормоном. Программа ЕАСОРР-14 с последующим облучением зон исходно больших массивов и остаточных опухолевых узлов активно применяется на практике в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, отделения химиотерапии Московской Городской Онкологической Больницы №62 ДЗМ и в курс лекций для врачей онкологов и гематологов кафедры онкологии РМАПО.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация диссертации состоялась 9 декабря 2016 года на совместной научной конференции отделения химиотерапии гемобластозов отдела гематологии и трансплантации костного мозга, отделения клинической фармакологии и химиотерапии научно-исследовательского института клинической онкологии, отделения позитронной эмиссионной томографии, радиологического отделения научно-исследовательского института клинической и экспериментальной радиологии, отделения химиотерапии гемобластозов научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры онкологии и кафедры детской онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного последипломного образования Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение полученных результатов», «Заключение», «Выводы». Предваряет работу список сокращений, а завершает библиографический указатель, содержащий 157 источников, преимущественно последних 5 лет, из них 31 - отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 2 схемами, 26 рисунками, представляющими кривые выживаемости и 28 таблицами. Занимает объем 143 страниц машинописного текста.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Введение

Лимфома Ходжкина — это злокачественное опухолевое заболевание лимфатической системы. Впервые оно было описано в 1832 г. Томасом Ходжкиным (Thomas Hodgkin). Он наблюдал 7 больных, у которых имелись генерализованная лимфаденопатия, поражение селезенки, не связанные с инфекцией, воспалением или метастазами других опухолей, общее истощение и упадок сил [95]. Т. Hodgkin выделил эти симптомы в отдельное заболевание лимфатической системы. Только в 1926 г. при пересмотре гистологических препаратов больных, описанных Т. Hodgkin, X. Fox выявил, что лишь у 3 из них была действительно лимфома Ходжкина, у 1 — неходжкинская лимфома, а у 2 — туберкулез и сифилис [43]. Описанные Т. Hodgkin наблюдения послужили началом для развития учения о лимфомах. Долгое время считалось, что лимфома Ходжкина имеет инфекционную, воспалительную природу или связана с туберкулезным поражением лимфатической системы [21,68]. R. Bright был первый, кто в 1838 г. высказал предположение о том, что лимфома Ходжкина — опухолевое заболевание [68]. Позднее, в 1865 г., S. Wilks, изучив описанные Т. Hodgkin случаи и добавив к ним 11 собственных наблюдений, назвал это состояние «болезнь Ходжкина».

1.2.Морфология и патогенез

В 1890 г. С.Я. Березовский и в 1898 г. K. Sternberg описали крупные многоядерные клетки в пораженных лимфатических узлах, а в 1902 г. D. Reed дала им морфологическую характеристику, которую сопроводила иллюстрациями [21,136,148]. С.Я. Березовский и D. Reed выдвинули предположение, что именно эти клетки являются опухолевым субстратом болезни. Впоследствии они были названы по имени авторов, впервые их описавших, — клетки Рид—Штернберга, а в России — клетки Березовского—Рид—Штернберга. В 1904 г. на VII съезде патологов в Вене болезнь Ходжкина была переименована в «лимфогранулематоз» — таким названием K. Штернберг хотел подчеркнуть связь этого заболевания с

туберкулезом [21]. И только спустя почти столетие, когда было доказано, что ЛХ представляет собой В-клеточную лимфому, в марте 1998 г. на IV Международном симпозиуме, посвященном болезни Ходжкина, в Кельне было предложено современное патогенетическое название «лимфома Ходжкина».

Доказать опухолевую природу этого заболевания было так сложно, поскольку клетки Березовского—Рид—Штернберга не имеют на своей поверхности рецепторов, характерных для В-лимфоидного ряда, т. е. они не имеют аналогов в нормальном лимфопоэзе. Изучить природу этих клеток стало возможным после появления технологии микродиссекции для выделения отдельных клеток из образца ткани, взятой при биопсии, и метода полимеразной цепной реакции для выявления клональной реаранжировки генов иммуноглобулинов в изолированной опухолевой клетке [70].

В настоящее время показано, что в большинстве случаев клетки Березовского—Рид—Штернберга происходят из зрелых В-лимфоцитов герминативного центра фолликулов лимфатического узла, однако в 20 % случаев они могут быть потомками В-клеток тимуса. Клетки Березовского—Рид— Штернберга, происходящие из В-лимфоцитов герминативного центра лимфатического узла, в результате перестройки генов иммуноглобулинов не получили способности экспрессировать высокоаффинные (высокоспецифичные) иммуноглобулины на поверхности клетки, поэтому должны были подвергаться выбраковке путем апоптоза. Однако в результате онкогенных событий они избежали апоптоза и начали неконтролируемую пролиферацию. У части больных роль в блокировке апоптоза играет вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) [70]. В нескольких исследованиях показано, что лица, перенесшие инфекционный мононуклеоз, имеют повышенный риск заболевания лимфомой Ходжкина. Скандинавские ученые показали, что при ВЭБ-ассоциированных формах лимфомы Ходжкина наличие инфекционного мононуклеоза в анамнезе отмечается более чем в 2,5 раза чаще по сравнению с ВЭБ-отрицательными случаями заболевания [94]. Специфическими для лимфомы Ходжкина являются наличие антигенов CD15 и CD30, отсутствие CD45 и слабая экспрессия или

отсутствие CD20 на поверхности опухолевых клеток. Необходимо отметить, что клетки Березовского—Рид—Штернберга очень редко разбросаны в опухолевой ткани и составляют лишь 2 % общей клеточной массы. Они обладают невысокой пролиферативной активностью, что значительно затрудняет определение принадлежности метафаз к опухолевым клеткам, а также выполнение стандартного цитогенетического анализа. Среди хромосомных нарушений в клетках обнаруживается анеуплоидия в 100 % случаев, гиперплоидия — в 70 %, специфического маркера пока не найдено [10].

Первая международная морфологическая классификация заболевания была предложена в 1966 г. на 2-й Международной конференции по лимфоме Ходжкина в г. Рей (США) учеными из Западной Европы и Америки [121]. Эта классификация выделила 4 гистологических варианта заболевания: с лимфоидным преобладанием, нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант и лимфоидное истощение [121]. В 1994 г. классификация была дополнена с учетом морфологических, иммунофенотипических, генотипических и клинических характеристик лимфом в целом. Из варианта «с лимфоидным преобладанием» были выделены как самостоятельные нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием и богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина. Таким образом, к классической лимфоме Ходжкина помимо варианта, богатого лимфоцитами, были также отнесены нодулярный склероз, смешанно-клеточный и лимфоидное истощение. Классификация была создана большим коллективом ведущих патологов Западной Европы и США (Revised European American Lymphoma Classification — пересмотренная Европейско-американская классификация лимфом, REAL) [149]. Впоследствии эти изменения нашли отражение в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г.

1.3. Эпидемиология

Заболеваемость ЛХ в России составляет 2,7 случая на 100 000 населения в год (3138 впервые выявленных больных), 2,6 — в странах Европейского союза и

2,8 — в США. Смертность достигает 0,96 случая на 100 000 населения в год в России и 0,7 — в Европе [6,76]. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Лимфома Ходжкина встречается в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на 15-35 лет, с максимумом в 25 лет. Второй пик заболеваемости после 50 лет неодинаково выражен в разных странах [10].

1.4. Клиническая картина

Клинически лимфома Ходжкина проявляется прогрессивным увеличением лимфатических узлов. Как правило, они не спаяны с окружающими мягкими тканями и безболезненны, имеют плотноэластическую консистенцию [76]. Наиболее часто в процесс вовлекаются шейные и надключичные узлы, а также лимфатические узлы средостения. Поражение лимфатических узлов только ниже диафрагмы практически не встречается [76]. Увеличение лимфатических узлов средостения протекает, как правило, бессимптомно, лишь при их значительном увеличении может возникнуть кашель. Синдром сдавления верхней полой вены и боль в груди встречаются в единичных случаях. Селезенка вовлекается примерно в 25 % случаев, но спленомегалия при ее поражении наблюдается редко [10,76]. При лимфоме Ходжкина возможно поражение легких, плевры, реже — печени и костного мозга. Еще реже в процесс вовлекаются кости [76,90]. К наиболее частым клиническим симптомам, встречающимся при лимфоме Ходжкина, относятся повышение температуры тела, профузные ночные поты, похудение, кожный зуд, быстрая утомляемость. Лимфома Ходжкина — одно из немногих заболеваний, которое способно вызывать повышение температуры, не связанное с воспалением. Обычно при лимфоме Ходжкина происходит чередование высокой температуры в течение нескольких дней с последующей нормальной — лихорадка Пеля—Эбштейна [76]. У трети больных отмечаются симптомы инттоксикации, к которым относят только три симптома: повышение температуры тела выше 380 в течение не менее 3 дней без признаков инфекции, потеря массы тела более чем на 10% от исходной за полгода и профузные ночные поты. Наличие хотя бы одного из этих факторов обозначается как В-симптомы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леонтьева, Анна Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимов, А.А. Некоторые биологические аспекты лимфомы Ходжкина и новые подходы к ее терапии / А.А. Акимов, Н.В. Ильин // Вопросы онкологии. -2003. - 49(1). - С. 31-40.

2. Богатырева, Т.И. Лимфома Ходжкина: трудности на пути реализации стандартов лечения и их преодоление / Т.И. Богатырева, А.В.Столбовой, М.Ю. Копп и др // Врач.- 2011.- 12.- С. 34-40.

3. Винокуров, А.А. Гонадотоксичность терапии лимфомы Ходжкина у подростков и молодых мужчин: актуальность проблемы и пути решения (обзор литературы) / А.А.Винокуров, С.Р.Варфоломеева, Д.И. Тарусин // Онкогематология. - 2011. - 2. - С.12-8.

4. Винокуров, А.А. Оценка гонадотоксичности терапии по схеме ВЕАСОРР-14 у молодых мужчин, излеченных от лимфомы Ходжкина / А.А.Винокуров, С.Р.Варфоломеева, Д.И.Тарусин и др // Клиническая онкогематология. - 2011. -4(3). - С. 235-9.

5. Гендлин, Г.Е. Острые сердечно-сосудистые события во время применения противоопухолевых химиопрепаратов: клинические наблюдения / Г.Е.Гендлин, Г.И.Сторожаков, К.В. Шуйкова и др // Клиническая онкогематология. - 2011.-4(2). - С.155-64.

6. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2013 г/ М.И.Давыдов, Е.М.Аксель. - М, 2015. - 34с.

7. Даниленко, А.А. Изменения в легких у больных лимфомой Ходжкина после химиотерапии по схемам СОРР, ABVD, ВЕАСОРР и облучения средостения в суммарной очаговой дозе 20-30 Грей / А.А. Даниленко, С.В.Шахтарина, Н.В.Афанасова и др // Клиническая онкогематология. - 2010. -3(4). - С.354-8.

8. Даценко, П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук:14.00.19.,14.00.14 / Даценко Павел Владимирович. - М., 2004 - 17с .

9. Даценко, П.В. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина / П.В.Даценко, Г.А.Паньшин, В.М. Сотников и др // Онкогематология. - 2007. - 4. - С. 27-35.

10. Демина, Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Демина Елена Андреевна. -М., 2006 - 11-25с.

11. Демина, Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших Дней / Е.А. Демина // Клиническая онкогематология. - 2008 - 1(2) - С.114-8.

12. Демина, Е.А. Дискуссионные вопросы лечения распространенных стадий лимфомы Ходжкина. Материалы XVII Российского онкологического конгресса, Москва, 12-14 ноября 2013 г / Е.А. Демина // Злокачественные опухоли. - 2013. - 2. - С.19-22.

13. Емелина, Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: дис. .канд. мед. наук: 14.00.06 / Емелина Елена Ивановна. - М., 2007. - 10-36с.

14. Ильин, Н.В.Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова // Практическая онкология. - 2007.- 8(2). - С.96-101.

15. Ильин, Н.В. Значение мультифракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина. Н.В. Ильин, Ю.Н.Виноградова, Е.Н.Николаева и др / Онкогематология // 2007. - 4. - С.47-52.

16. Капланов, К.Д. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии / К.Д.Капланов, А.Л.Шипаева, В.А.Васильева и др // Клиническая онкогематология. - 2013. - т. 6. - № 3. - С.294-302.

17. Капланов, К.Д. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина / К.Д. Капланов, А.Л. Шипаева, В.А. Васильева и др // Клиническая онкогематология. - 2012. - 5(1). - С.22-9.

18. Ларина, Ю.В. Лечение распространенных форм лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Проблема эффективности и токсичности / Ю.В.Ларина, С.В.Миненко, Э.Р. Биячуев и др // Онкогематология.- 2014. - 1. -С.11-8.

19. Матяш, М.Г. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления / М.Г.Матяш, Т.Л.Кравчук, В.В. Высоцкая и др // Сибирский онкологический журнал.- 2008. - 6(30). -С.66-75.

20. Матяш, М.Г. Неантрациклиновая кардиотоксичность/ М.Г.Матяш, Т.Л.Кравчук, В.В. Высоцкая и др // Сибирский онкологический журнал.- 2009. -5(35). - С.73-82.

21. Переслегин, И.А. Лимфогранулематоз / И.А.Переслегин, Е.М. Филькова - М.: Медицина,1975.

22. Пивник, А.В. Результаты лечения лимфогранулематоза по протоколу МОРР-ABVD в сочетании с лучевой терапией (десятилетнее наблюдение) / А.В.Пивник, Н.А.Расстригин, Т.Н. Моисеева и др // Терапевтический архив.-2006. - 8.- С.57-62.

23. Поддубная, И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских Лимфомах/ И.В.Поддубная // Современная онкология.- 2002 - 4(1) - С.3-7.

24. Поддубная, И.В. Неходжкинские лимфомы: кн. «Клиническая онкогематология» / И.В. Поддубная; под общ. ред. М.А. Волковой.- М.: Медицина, 2007 - 724-71 с.

25. Поддубная, И.В. Кардиотоксичность: кн. «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний»/ И.В. Поддубная, Н.Ф. Орел; под общ. ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Практическая медицина, 2011- 435-6 с.

26. Самочатова, Е.В. Болезнь Ходжкина у детей / Е.В.Самочатова, Е.Б.Владимирская, Н.М. Жесткова и др.- М.: Алтус, 1997.

27. Семенова, А.Е. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика и лечение) / А.Е. Семенова // Практическая онкология.- 2009. - 10(3). - С.168-76.

28. Шахтарина, С.В. Злокачественные новообразования у больных лимфомой Ходжкина после лучевой терапии по радикальной программе и комбинированной химиолучевой терапии / С.В.Шахтарина, А.А.Даниленко,

B.В.Павлов // Клиническая онкогематология.- 2008. - 1(3). - С.246-51.

29. Шахтарина, С.В. Беременность, роды и состояние здоровья детей, родившихся у женщин с лимфомой Ходжкина после лучевого или комбинированного химиолучевого лечения / С.В.Шахтарина, А.А.Даниленко, Л.Н. Щелконогова, В.В. Павлов // Клиническая онкогематология.- 2012. - 5(3). -

C.218-24.

30. Шахтарина, С.В. Лечение больных лимфомой Ходжкина с локальными стадиями: опыт медицинского радиологического научного центра / С.В. Шахтарина, В.В. Павлов, А.А. Даниленко и др //Онкогематология, 2007. -4. -С.36-46.

31. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон - М.: Высшая школа, 2004. - 27с.

32. Aleman, BM. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma / B.M. Aleman, J.M. Raemaekers, U.Tirelli, et al // N Engl J Med. - 2003. - 348. -Р.2396-406.

33. Allen, A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs / A.Allen // Semin Oncol. - 1992. - 19. - Р.529-42.

34. Ansell, S.M. Positron Emission Tomographic Scans in Lymphoma: Convention and Controversy / S.M. Ansell, J.O. Armitage // Mayo Clin Proc. -2012. -87(6). - Р.571-80.

35. Armand, P.Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma — Preliminary Safety, Efficacy and Biomarker Results of a Phase I Study [Электронный ресурс] / P. Armand, S.M.Ansell, A.M. Lesokhin et al // Blood. 2014 -124(21) - Abstract 289. - Режим доступа:

http: //www.bloodj ournal. org/content/124/21/289

36. Barrington, S.F. When should FDG-PET be used in the modern management of lymphoma?/ S.F.Barrington, N.G. Mikhaeel // Br J Haematol. - 2014. - 164. - P.315-28.

37. Behringer, K. Fertility and gonadal function in female survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the German Hodgkin Study Group HD14 trial / K. Behringer et al // Ann Oncol.- 2012. - 23(7). - P.1818-1825.

38. Behringer, K. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group / K. Behringer et al // Ann Oncol. - 2010. - 21(10). -P.2052-2060.

39. Behringer, K. Impact of bleomycin and dacarbazine within the ABVD regimen in the treatment of early-stage favorable Hodgkin lymphoma: final results of the GHSG HD13 trial / K. Behringer, H.Goergen, P.Borchmann et al // EHA, 2014. -Abstract S1290.

40. Bichel, J. The alcohol-intolerance syndrome in Hodgkin's disease / J.Bichel // Acta Med Scand.- 1959. - 164(2). - P.105-12.

41. Boll, B. Phase 2 study of PVAG (prednisone,vinblastine, doxorubicin, gemcitabine) in elderly patients with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma / B.Boll, H.Bredenfeld, H.Gorgen et al // Blood.- 2011. - 118(24). - P.6292-8.

42. Boll, B. Feasibility and efficacy of ABVD in elderly Hodgkin lymphoma patients: analysis of two randomized prospective multicenter trials of the German Hodgkin Study Group (HD10 and HD11) [abstract] / B.Boll, H.Gorgen, M.Fuchs et al // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2010. - 116. - P.418.

43. Bonadonna, G. Historical review of Hodgkin's disease / G.Bonadonna // Br J Haematol. - 2000. - 110. - P. 504-11.

44. Bonadonna, G. Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin's disease. A report of 8-year results / G.Bonadonna, P.Valagussa, A. Santoro // Ann Intern Med.- 1986.- 104.- Р. 739-46.

45. Borchmann, P. Combined modality treatment with intensified chemotherapy and dose-reduced involved field radiotherapy in patients with early unfavourable Hodgkin Lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD 11 trial [abstract] / P.Borchmann, V.Diehl, H.Goergen et al // Blood.- 2009. - 114.- Р.299-300.

46. Borchmann, P.Targeted BEACOPP variants in patients with newly diagnosed advanced stage classical Hodgkin lymphoma: interim results of a randomized phase II study [Электронный ресурс] / P.Borchmann, D.Eichenauer, A. Pluetschow et al -Режим доступа: http://www.bloodjournal .org/content/122/21/4344?sso-checked=true

47. Borchmann, P. Balancing the Risk-Benefit Ratio in the Treatment of Patients With Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma / P. Borchmann, A. Engert // J Clin Oncol -2015. - doi:10.1200/Jra.2015.63.1119

48. Borchmann, P. Addition of rituximab to BEACOPP-escalated to improve the outcome of early interim PET positive advanced stage Hodgkin lymphoma patients: Second planned interim analysis of the HD18 study [Электронный ресурс] / P. Borchmann, H.Haverkamp, A.Lohri et al // 56th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology. - 2014. - Режим доступа:

http://ico.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/jc0.2015.66.3823

49. Bovelli, D. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines / D. Bovelli, G.Plataniotis, F.Roila //Ann Oncol - 2010. - 21(5). - Р.277-82.

50. Brana, I.Cardiotoxicity/ I.Brana, J.Tabernero // Ann Oncol.- 2010. - 21(7). -Р.173-9.

51. Brice, P. Cardiopulmonary toxicity after three courses of ABVD and mediastinal irradiation in favorable Hodgkin's disease / P.Brice, J.Tredaniel, J.J.Monsuez et al // Ann Oncol.- 1991.- 2(2).- Р.73-6.

52. Brincker, H. A re-analysis of available dose-response and time-dose data in Hodgkin's disease / H.Brincker, S.M. Bentzen // J Radiother Oncol. - 1994. - 30. - P. 227-230.

53. Calvo-Romero, J.M. Ischemic heart disease associated with vincristine and doxorubicin chemotherapy/ J.M. Calvo-Romero, R. Fernandez-Soria-Pantoja, J.D.Arrebola-Garcia //Ann Pharmacother. - 2001.- 35(11). - P.1403-5.

54. Canellos, G.P. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABV/ G.P.Canellos, J.R.Anderson, K.J. Propert et al // N Engl J Med.- 1992.- 327 - P. 1478-84.

55. Canellos, G.P. Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial / G.P.Canellos, D.Niedzwiecki // N Engl J Med.- 2002.- 346.- P.1417-8.

56. Carde, P. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles => 4 baseline) in stage III-IV high-risk Hodgkin lymphoma (HL): first results of EORTC 20012 Intergroup randomized phase III clinical trial / P.Carde, N.Mounier // J Clin Oncol. - 2012. - Abstract 8002.

57. Carlson, R.W. Continuous infusion or bolus injection in cancer Chemotherapy / R.W.Carlson, B.J.Sikic // Ann Intern Med.- 1983.- 99.- P.823-33.

58. Catravas, L.D. Pulmonary endothelial dysfunction in the presence or absence of interstitial injury induced by intratracheally injected bleomycin in rabbits / L.D.Catravas, J.S. Laza, K.J. Dobuker et al // Am Rev Respir Dis.- 1983.- 128. - P.740-6.

59. Cheson, B.D. Role of functional imaging in the management of lymphoma / B.D. Cheson // J Clin Oncol. - 2011.- 29. - P.1844-54.

60. Chesson, B. Revised response criteria for malignant lymphoma / B.Chesson, B.Pfistner, M. Juweid et al // J Clin Oncol.- 2007.- 25.- P.579-86.

61. Connors, J. Brentuximab Vedotin Combined with ABVD or AVD for Patients with Newly Diagnosed Advanced Stage Hodgkin Lymphoma: Long Term Outcomes / J. Connors, S. Ansell, S.I.Park et al // Blood.- 2014. - 124(21). -Abstract 292.

62. Cosset, J.M. Pulmonary late effects after treatment of Hodgkin's disease: Hodgkin's Disease / J.M.Cosset, R.T.Hoppe; in P.M. Mauch, J.O.Armitage, V.Diehl,

R.T.Hoppe, L.M. Weiss, editors // Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

- 633 p.

63. Demina E.A., Tumyan G.S., Stroyakovskiy D.L. Treanment results of six cycles EACOPP-14 ± RT in advanced stage Hodgkin lymphoma. Multicenters study in Russia / E.A.Demina, G.S.Tumyan, D.L.Stroyakovskiy // Haematologica.-2013. - 98(2)

- Abstract P013.

64. DeVita, V.T. Jr.Treatment of Hodgkin's disease / V.T. Jr.DeVita, P.P. Carbone // Med Ann Dist Columbia.- 1967. - 36(4).- P.232-4.

65. DeVita, V.T. Cancer. Principles & Practice of Oncology, 4th edition / V.T.DeVita, S.Hellman, S.A. Rosenberg - Philadelphia, 1993. - 2 - 1819-58 p.

66. DeVita, V.T. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease / V.T.DeVita, A.A. Serpick et al //Ann Intern Med.- 1970.-73(6). -P.881-95.

67. De Wit, M. 18-FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin's lymphoma / M. De Wit, K.H.Bohuslavizki, R.Buchert et al // Ann Oncol.- 2001.- 12 - P.29-37.

68. Diehl, V. (guest ed.) Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease / V.Diehl // London, Philadelphia, Sydney: Bailliere Tindall, 1996.

69. Diehl, V. German Hodgkin Study Group / V.Diehl // Haematologica.- 2007.-92(s5). - 21 (abstract I071).

70. Diehl, V. (ed.) 25 Years German Hodgkin Study Group / V.Diehl // Medizin & Wissen, 2004.

71. Diehl, V. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease / V.Diehl, J.Franklin, M.Pfreundschuh et al // N Engl J Med.- 2003. - 348. - P.2386-95.

72. Duggan, D.B. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: Report of an intergroup trial / D.B.Duggan, G.R.Petroni, J.L. Johnson et al // J Clin Oncol.- 2003.- 21.- P.607-14.

73. Engert, A. ABVD or BEACOPP for Advanced Hodgkin Lymphoma / A. Engert // J Clin Oncol. - 2015.- doi:10.1200/jc0.2015.62.4817.

74. Engert, A. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study / A.Engert, V.Diehl, J.Franklin et al // J Clin Oncol.- 2009.- 27 - P.4548-54.

75. Engert, A. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open -label, phase 3 non-inferiority trial / A. Engert, H.Haverkamp, C.Kobe et al // Lancet.-2012.- 379(9828).- P.1791-9.- doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.

76. Engert, A. Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics / A.Engert, S. J. Horning (eds.) // Berlin, Heidelberg: Springer, 2011. - 65-76 p.

77. Engert, A. Epoetin alfa in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: results of the randomized placebo-controlled GHSG HD15EPO trial / A. Engert , A. Josting , H. Haverkamp et al // J Clin Oncol.- 2010.- 28(13). - P.2239-45.

78. Escoto, H. Etoposide-related cardiotoxicity in a child with haemophagocytic lymphohistiocytosis / H. Escoto, J.Ringewald, R.Kalpatthi // J Cardiol Young.- 2010. -20(1).- P.105-7.

79. Evens, A.M. Efficacy and tolerability of ABVD and Stanford V for Elderly Advanced-Stage Hodgkin-Lymphoma (HL): analysis from the Phase III Randomized US Intergroup Trial E2496 / A.M.Evens, F.Hong, L.I. Gordon et al // Ann Oncol.-2011.- 22(4). - P.118.

80. Familiary, G. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin's disease / G.Familiary, A.Caggiani, S.A. Nottola et al // Hum Reprod.- 1993. - 8.- P.2080-7.

81. Federico, M. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Limfomi Trial / M.Federico, S.Luminari, E.Iannitto et al // J Clin Oncol.- 2009. - 27(5). - P.805-11.

82. Ferme, C. Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) / C.Ferme ' et al // Blood.- 2006. -107. - P.4636-42.

83. Gallamini, A. Early interim FDG-PET overshadows the prognostic role of IPS in advanced-stage Hodgkin's lymphoma treated by conventional ABVD therapy / A. Gallamini, M.Hutchings, I.Rigacci et al // Haematologica. -2007. - 32(s5). - Abstract C022.

84. Gallamini, A. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with lymphoma: a fox hunt?/ A. Gallamini, L.Kostakoglu // Haematologica. - 2012. - 97(6). - P.797-9.

85. Gewlling, M. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in childhood / M. Gewlling, L. Mertens, P. Moerman et al // Eur Heart J. - 1996. - 17.- P.1413-20.

86. Gallamini, A. Early chemotherapy intensification with BEACOPP in advancedstage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses / A. Gallamini, P. Caterina, V. Simonetta et al. // British Journal of Haematology. - 2010. - 152. - P.551-560.- doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08485.x

87. Gilbert, R. La roengentherapie de la granulematise maligne / R.Gilbert // J Radiol Electrol.- 1925.- 9.- P.509-14.

88. Goldman, A.J. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate / A.J.Goldman, J.H.Goldie // Cancer Treat Rep. -1979. - 63. - P.1727-33.

89. Goodman, L.S. Nitrogen mustard therapy; use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders / L.S.Goodman, M.M.Wintrobe, W.Dameshek et al // J Am Med Assoc. -1946. - 132. - P.126-32.

90. Granger, W. Hodgkin's disease in bone with special reference to periosteal reaction / W.Granger, R.Whitaker // Br J Radiol.- 1967.- 40(480). - P.939-48.

91. Hall, E.J. Clinical response of normal tissues. In: Radiobiology for the Radiologist / Ed. by E.J. Hall, 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins,2000. - 352p.

92. Hasenclever, D. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease.

International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease /

D.Hasenclever, V.Diehl // N Engl J Med. - 1998. - 339. - P.1506-14.

93. Hirsch, A. Effect of ABVD chemotherapy with and without mantle or mediastinal irradiation on pulmonary function and symptoms in early-stage Hodgkin's disease / A. Hirsch, E.N.Vander, D.J. Straus et al // J Clin Oncol. -1996. - 14. - P.1297-305.

94. Hjalgrim, H. Risk of Hodgkin's disease and other cancer after infectious mononucleosis / H.Hjalgrim, J.Askling, P.Sorensen et al // J Natl Cancer Inst. -2000. -92(18). - P.1522-8.

95. Hodgkin, T. On some morbid appearances of the absorbent glands and Spleen / T.Hodgkin // Med Chir Trans. - 1832.- 17.- P.68-114.

96. Holoye, P.Y. Bleomycin hypersensitivity pneumonitis / P.Y.Holoye, M.H. Luna, B.Mackay et al // Ann Intern Med.- 1978.- 88.- P.47-9.

97. Hoppe, R.T. Hodgkin's disease: Second cancer after treatment Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality/ R.T. Hoppe // Ann Oncol. -1997. - 8(1). - P.115.

98. Hoppe, R.T. Radiation therapy in the management of Hodgkin's disease / R.T.Hoppe // Semin Oncol.- 1990.- 17(6).- P.704-15.

99. Hoppe, R.T. Progress in treatment of Hodgkin's disease in the United States, 1973 versus 1983: the patterns of care study / R.T. Hoppe, A.Hanlon, G.Hanks et al // Cancer.- 1994. - 74.- P.3198-203.

100. Hoppe, R.T. Hodgkin Lymphoma, 2nd edition / R.T. Hoppe, P.T. Mauch, J.O. Armitage et al. // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.

101. Horning, S.J. Effect of treatment for Hodgkin's disease on pulmonary function: results of a prospective study / S.J. Horning, A.Adhikary, N.Rizk et al // J Clin Oncol. - 1994. - 12. - P.297-305.

102. Horning, S.J. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial / S.J.Horning, R.T.Hoppe, S.Breslin et al // J Clin Oncol. - 2002. - 20. - P.630-7.

103. Hoskin, P.J. Randomized comparison of the Stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244 / P.J.Hoskin, L.Lowry, A.Horwich et al // J Clin Oncol. - 2009. - 27. - P.5390-6.

104. Huser, M. Prevention of ovarian function damage by a GnRh analogue during chemotherapy in Hodgkin lymphoma patients / M.Huser, I.Crha, P.Ventruba et al // Hum Reprod.- 2008. - 23(4). - P.863-8.

1 8

105. Hutchings, M. FDG-PET response-adapted therapy: is F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography a safe predictor for a change of therapy? / M.Hutchings // Hematol Oncol Clin North Am.- 2014. - 28(1).- P.87-103.

106. Jakobsson, P.A. Fractionation scheme with low individual tumor doses and high total dose / P.A. Jakobsson, B. Littbrand //Acta Radiol Ther Phys Biol.- 1973.- 12.-P.337-46.

107. James, A.H. Hodgkin's disease with and without alcohol-induced pain. A clinical and histological comparison / James A.H. // Q J Med.- 1960. - 29. - P.47-66.

108. Johnson, P.W. Response-adapted therapy based on interim FDA-PET scans in advanced Hodgkin lymphoma: First analysis of the safety of de-escalation and safety of escalation in the international RATHL study / P.W.Johnson, M.Federico, A.Fossa et al // Presented at the 13 th International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 17-20, 2015. - (abstr 008).

109. Juweid, M.E. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma / M.E.Juweid, S.Stroobants, O.S. Hoekstra et al // J Clin Oncol.-2007.- 25(5).- P.571-8.

110. Kaplan, H. Hodgkin's Disease, 2nd edition / H.S. Kaplan // Cambridge: Harvard University Press, 1980.

111. Kaplan, H. The radical radiotherapy of Hodgkin's disease / H. Kaplan // Radiology,1962. - 78.- 553-61р.

112. Kobe, C. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma / C.Kobe, M.Dietlein, J. Franklin et al // Blood. - 2008. - 112. - Р.3989-94.

113. Koh, E.S. Clinical dose-volume histogram analysis in predicting radiation pneumonitis in Hodgkin's lymphoma / E.S.Koh, A. Sun, T.H. Tran et al // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. - 66. - Р.223-8.

114. Kulkarni, S.S. Gonadal function following ABVD therapy for Hodgkin's disease / S.S.Kulkarni, P.S.Sastry, T.K. Saikia et al / J Clin Oncol. - 1997. - 20. - Р.354-7.

115. LaCasce, A. Brentuximab Vedotin in Combination with Bendamustine for Patients with Hodgkin Lymphoma who are Relapsed or Refractory after Frontline Therapy [Электронный ресурс] / A.LaCasce, R.G. Bociek, J.Matous et al // Blood. -2014. - 124(21). - Abstract 293.- Режим доступа: http : //www.bloodj ournal. org/content/124/21/293

116. Laskar, S. Radiation therapy for early stage unfavorable Hodgkin lymphoma: is dose reduction feasible? [Электронный ресурс] / S.Laskar, D.P. Kumar, N.Khanna et al // Leuk Lymphoma. - 2014.- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24354681

117. Lesokhin, A.M. Preliminary Results of a Phase I Study of Nivolumab (BMS-936558) in Patients with Relapsed or Refractory Lymphoid Malignancies / A.M.Lesokhin, S.M. Ansell, P.Armand et al [Электронный ресурс] // Blood. - 2014. -124(21). - Abstract 291. - Режим доступа: http : //www.bloodj ournal. org/content/124/21/291

118. Loeffler, M. Dose-response relationship of complementary radiotherapy following four cycles of combination chemotherapy in intermediate-stage Hodgkin's disease / M.Loeffler, V.Diehl, M.Pfreundschuh et al // J Clin Oncol. - 1997. - 15(6). -Р.2275-87.

119. Longo, D.L. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease / D.L. Longo, R.C. Young, M. Wesley et al // J Clin Oncol. - 1986. - 4. - P.1295-306.

120. Lower, E.E. Bleomycin causes alveolar macrophages from cigarette smokers to release hydrogen peroxide / E.E. Lower, S.Strohofer, R.P. Baughman //Am J Med Sci.- 1988. - 295. - P.193-7.

121. Lukes, R.J. Natural history of Hodgkin's disease as related to its pathologic picture / R.J.Lukes, J.J.Butler, E.D. Hicks // Cancer.- 1966. - 19.- P.317-44.

122. Magagnoli, M. Dimension of Residual CT Scan Mass in Hodgkin's Lymphoma (HL) Is a Negative Prognostic Factor in Patients with PET Negative After Chemo +/- Radiotherapy / M.Magagnoli, K.Marzo, M. Balzarotti et al // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2011.- 118.- Abstract 93.

123. Markova, J. Role of [18F]-fluoro-2-deoxy-D -glucose positron emission tomography in early and late therapy assessment of patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone / J. Markova, D. Kahraman, C. Kobe et al // Leukemia & Lymphoma. - 2012. - 53(1). - P.64-70.

124. Martin, W.G. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin's lymphoma / W.G. Martin, K.M.Ristow, T.M. Habermann et al // J Clin Oncol. - 2005. - 23. - P.7614-20.

125. Mauch, P.V. Hodgkin's disease / P.V. Mauch, J.O.Armitage, V.Diehl et al // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

126. Meirow, D. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool / D.Meirow, H. Lewis, D.Nugent et al // Hum Reprod. - 1999. - 14. - P.1903-7.

127. Moccia, A.A. International Prognostic Score in Advanced- Stage Hodgkin's Lymphoma: Altered Utility in the Modern Era / A.A.Moccia, J.Donaldson, M.Chhanabhai et al // J Clin Oncol. - 2012. - 30. - P. 3383 - 3388.

128. Moskowitz, C.H. PD-1 Blockade with the Monoclonal Antibody Pembrolizumab (MK-3475) in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma after Brentuximab Vedotin Failure: Preliminary Results from a Phase 1b Study

[Электронный ресурс] / C.H.Moskowitz, V. Ribrag, J. Michot et al // Blood. - 2014. -124(21). - Abstract 290. - Режим доступа:

http: //www. bloodj ournal. org/content/124/21/290

129. Mounier, N. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles > 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Lymphoma Study Association (LYSA) / N. Mounier, P. Brice, S. Bologna et al.//Ann 0ncol.-2014.-25(8). - Р.1622 - 8. - doi: 10.1093/annonc/mdu189.

130. Onuma, T. Microbiological assay of bleomycin: inactivation, tissue distribution, and clearance / T. Onuma, J.F. Holland, S. Hosi et al // Cancer. - 1974. -33. - Р.1230-8.

131. Peters, M.V. A study of survivals in Hodgkin's disease treated radiologically / M.V. Peters // Am J Roent. - 1950. - 63. - Р.299-311.

132. Proctor, S.J. Comparative clinical responses of three chemotherapy schedules (VEPEMB, ABVD, CLVPP) in 175 Hodgkin lymphoma patients over 60 YS evaluated as part of the SHIELD (Hodgkin Elderly) study / S.J. Proctor, J. Wilkinson, D. Culligan et al // Ann Oncol. - 2011. - 22(4). - Р.117-8.

133. Prosnitz, L.R. Long term remissions with combined modality therapy for advanced Hodgkin's disease / L.R.Prosnitz, L.R.Farber, J.J. Fisher et al // Cancer. -1976. - 37. - Р.2826-33.

134. Pussey, W.A. Cases of sarcoma and of Hodgkin's disease treated by

exposures to X-rays: preliminary report / W.A. Pussey // JAMA. - 1902. - 98. -

Р.166-9.

135. Redman, J.R. Semen cryopreservation and artificial insemination for Hodgkin's disease / J.R. Redman, D.R. Bajorunas, M.C. Goldstein et al // J Clin Oncol. - 1987. - 5. - Р.233-8.

136. Reed, D. On the pathological changes in Hodgkin's disease, with especial reference to its relation to tuberculosis / D. Reed // Johns Hopkins Hosp. Bull. -1902. -10. - Р.133-96.

137. Richardson, S.E. The management of classical Hodgkin's lymphoma: past, present, and future. / S.E. Richardson, C. McNamara // Adv Hematol. - 2011. - 2011. -865870. - doi: 10.1155/2011/865870.

138. Russo, F. A phase II study of dose-dense and dose-intense ABVD (ABVDDD-DI) without consolidation radiotherapy in patients with advanced Hodgkin lymphoma / F. Russo, G. Corazzelli, F. Frigeri et al // Haematologica. -2014. - doi: 10.1111/bjh.12862. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24673727.

139. Samuals, M.I. Large-dose bleomycin therapy and pulmonary toxicity / M.I. Samuals, P.E. Johnson, P.Y. Holoye et al // JAMA. - 1976. - 235. - P.1117-20.

140. Santrach, P.J. Nodular form of bleomycinrelated pulmonary injury in patients with osteogenic sarcoma / P.J. Santrach, F.B. Askin, R.J. Wells et al // Cancer. -1989. - 64. - P.806-11.

141. Santoro, A. Long-term results of combined chemotherapy-radiotherapy approach in Hodgkin's disease: superiority of ABVD plus radiotherapy versus MOPP plus radiotherapy / A. Santoro, G. Bonadonna, P. Valagussa et al / J Clin Oncol. - 1987. - 5. - P.27-37.

142. Sieniawski, M. Fertility in male patients with advanced Hodgkin's lymphoma treated with BEACOPP / M. Sieniawski, T. Reineke, L. Nogova et al // Blood. - 2008. - 111(1). - P.71-6.

143. Simpson, A.B. Fatal bleomycin pulmonary toxicity in the west of Scotland 1991-95; a review of patients with germ cells tumors / A.B. Simpson, J. Paul, J. Graham et al // Br J Cancer. - 1998. - 78. - P.1061-6.

144. Skoetz, N. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis / N. Skoetz, S. Trelle, M. Rancea et al // Lancet Oncol. - 2013. - 14(10). - P. 943-52.

145. Spaepen, K. Can positron emission tomography with [(18F)]-fluorodeoxyglucose after first-line treatment distinguish Hodgkin's disease patients who need additional therapy from others in whom additional therapy would mean avoidable toxicity? / K. Spaepen, S. Stroobants, P. Dont et al // Br J Haematol. -2001. - 115. - P. 272-278.

146. Specht, L. Prognostic factors in Hodgkin's disease / L.Specht // Cancer Treat Rev. - 1991. - 18. - P. 21-53.

147. Stefan, D.C. How much does it cost to treat children with Hodgkin lymphoma in Africa? / D.C. Stefan, D. Stones // Leuk Lymphoma. - 2009. - 50. -P.196-9.

148. Sternberg, C. Uber eine Eigenartige, unter dem Bilde der Pseudoleukemie verlaufende Tuberkulose des lymphatische Apparates / C. Sternberg // Zschr. F. Heilkunde. - 1898. - 19. - P.21-90.

149. Swerdlow, S.H. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al // Lyon: IARC Press, 2008.

150. Theuws, J.C. Prediction of overall pulmonary function loss in relation to the 3-D dose distribution for patients with breast cancer and malignant Lymphoma / J.C. Theuws, S.L. Kwa, A.C. Wagenaar et al // Radiother Oncol. -1998. - 49. - P.233-43.

151. Thomas, J. Results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trials (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trials (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL) / J. Thomas, C. Ferm, E. Noordijk et al // Haematologica. - 2007. - 92(s5). - P. 27.

152. Viviani, S. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when highdose salvage is planned / S. Viviani, P.L. Zinzani, A. Rambaldi et al // N Engl J Med. -2011. - 365(3). - P. 203-212.

153. Weihrauch, M.R. Thoracic positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin's disease / M.R. Weihrauch, D. Re, K. Scheidhauer et al // Blood. - 2001. - 98. - P. 2930-2934.

154. Winiwarter, A. Du lymphome malin et du lymphosarcome et de leur traitement / A. Winiwarter //Arch F Arch Klin Chir. - 1875. - 18. - P. 98-102.

155. Younes, A. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study / A. Winiwarter // Lancet Oncol. - 2013. - 14. - P.1348-56.

156. Younes, A. Phase 2 study of rituximab plus ABVD in patients with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma / A. Younes, Y. Oki, P. McLaughlin et al // Blood. - 2012. - 119(18). - Р.4123-8.

157. Young, R.C. Institute Monographs / R.C Young., M.A. Bookman, D.L. Longo // Journal of the National Cancer. - 1990. - 10. - Р.55-60.

158. Zhang, Y. Gonadotropin-releasing hormone for preservation of ovarian function during chemotherapy in lymphoma patients of reproductive age: a summary based on 434 patients [Электронный ресурс] / Y. Zhang, Z. Xiao, Y. Wang et al // J List PLoS One. - 2013. - 8(11). - PMC3842920. - Режим доступа:

http : //www.ncbi .nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3842920/.