Лекарственный мониторинг и токсикокинетика высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Стрижевская, Александра Михайловна

• Стрижевская, Александра Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Стрижевская, Александра Михайловна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Задачи исследования:

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика метотрексата

1.1.1. Метаболизм метотрексата

1.1.2. Механизм действия метотрексата

1.2. Терапия высокими дозами метотрексата

1.2.1. Терапевтический лекарственный мониторш 1г метотрексата

1.2.2. Особенности элиминации высоких доз метотрексата

1.3. Понятие о токсикокинетике

1.3.1. Основные фармакокинетические/токсикокинетические показатели

1.4.специфический маркер токсичности метотрексата-гомоцистеин

1.4.1. Метаболизм гомоцистеина

1.4.2. Влияние высоких доз метотрексата на метаболизм гомоцистеина

1.5. Токсичность высоких доз метотрексата

1.5.1. Основной метаболит метотрексата -

7-гидроксиметотрексат

Заключение по главе 1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных

2.2. Схема проведения химиотерапии больным остеосаркомой

2.3. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата

2.5. Определение биохимических показателей крови при высокодозной химиотерапии остеосаркомыудетей

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Количественная оценка токсикокинетики терапии высокими дозами METOTPEKCATA

3.2. Гомоцистеин-потенциальный маркер фармакодинамического эффекта metotpekcata

3.3. Биокинетическая характеристика показателей гепатотоксичности

3.4. Биохимическая характеристика нефротоксичности

3.5. Оценка метаболизма Мтх при терапии ВД Мтх остеосаркомы у детей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5,10-MTHF - 5,10- метилентетрагидрофолат

5-MTHF - метилентетрагидрофолат

7-OH-Mtx - 7-гидроксиметотрексат

AUC — площадь под фармакокинетической кривой

CL - клиренс

DHF — дигидрофолат

DHFR - дигидрофолатредуктаза

Hey - гомоцистеин

Met - метионин

Mtx - метотрексат

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

SAH - S-аденозилгомоцистеин

SAM - S-аденозилметионин

THF — тетрагидрофолат

у-ГТ - гамма- глутамилтрансфераза

AJ1T - аланинаминотрансфераза

АО - альдегидоксидаза

ACT - аспартатаминотрансфераза

БРВ — безрецидивная выживаемость

ВД - высокие дозы

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГГЦ - гипергомоцистеинемия ДГФР - дигидрофолатредуктаза

ДМПА - 4-дезокси-4-амино-№0-метилптериновая кислота

JIB - лекарственное вещество

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛМ - лекарственный мониторинг

ЛП - лекарственный препарат

НХЛ - неходжкинская лимфома

ОВ - общая выживаемость

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОС - остеосаркома

ПХТ - полихимиотерапия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФПИА - флуоресцентно поляризационный иммуноанализ

ЩФ — щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственный мониторинг и токсикокинетика высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей»

Введение

Актуальность темы исследования

В настоящее время в программном лечении онкологических заболеваний у детей применяются высокие дозы (ВД) противоопухолевых препаратов. В лечебной практике разработаны протоколы лечения онкологических заболеваний с максимальными дозами противоопухолевых препаратов, строго регламентированными периодами их проведения. Высокие дозы метотрексата (ВД Mtx) в детской онкологии применяются для лечения остеосаркомы (ОС), острого лимфобластного лейкоза, неходжскинской лимфомы, и других типов опухолей. У пациентов с ОС это позволило достичь безрецидивной выживаемости до 80%. Однако проблема высокой экстра- и интраидивидуальной изменчивости в фармакокинетике Mtx остается нерешенной, в 10% случаев возникает угрожающее жизни замедленное выведение Mtx [105]. Высокая отсроченная токсичность Mtx является серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия, что в большинстве случаев обусловливает возникновение у больных серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем. Лечение должно проводиться под строгим контролем

лабораторных показателей, в первую очередь терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) концентрации Mtx. Характер и время проявления побочных реакций, а также скорость их устранения зависят не только от дозы Mtx, его концентрации и длительности нахождения в организме, но и от состояния ферментных систем организма, функциональной полноценности выделительных органов.

Оценка воздействия ВД Mtx на организм ребенка требует серьезного теоретического анализа и исследования с помощью новых биохимических маркеров, которые могли бы показать и предсказать токсичность Mtx ранее других биохимических показателей. К таким маркерам можно отнести гомоцистеин (Hey). Это - серосодержащая аминокислота, не поступающая с

пищей. В метаболизме Hey принимает участие метионинсинтетаза, фермент также незаменимый в метаболизме фолатов и ингибирующийся при использовании ВД Mtx [167].

Общая картина воздействия Mtx на организм зависит от того, какие метаболиты образуются в результате его трансформации - в первую очередь его основного метаболита 7-гидроксиметотрексата (7-OH-Mtx). Долгое время считалось, что он вносит основной вклад в токсичность Mtx, однако в настоящее время это мнение подвергается сомнению [99]. В то же время изучение скорости метаболизма и ее особенностей является важнейшим фактором комплексной оценки воздействия препарата на организм. Изучение взаимосвязи между всеми вышеназванными условиями проведения терапии, то есть ТЛМ, широкий фармакокинетический/фармакодинамический анализ, выявление нарушений метаболизма позволят проводить лечение ВД Mtx безопасно.

Таким образом, разработка методологических подходов к прогностической биохимической диагностике токсичности ВД Mtx на основе комплекса фармакокинетических и фармакодинамических методов исследования, контроль «спасительного» действия («resque» - спасение) препаратами фолатов проводимой терапии на основе биокинетического подхода является одной из актуальных задач онкологии. Следует отметить, что в отечественной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению фармакокинетических и фармакодинамических маркеров токсичности ВД Mtx, не разработан алгоритм контроля метаболизма Mtx в условиях клиники при проведении ВД Mtx. В этом аспекте очевидна актуальность проводимого комплексного исследования.

Цель исследования:

Изучить фармакокинетические и биохимические особенности терапии высокими дозами метотрексата детей с остеосаркомой.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетические особенности выведения метотрексата при применении его в высоких доза у детей, больных остеосаркомой. Рассчитать фармакокинетические параметры метотрексата -площадь под фармакокинетической кривой, клиренс метотрексата, общее время выведения, период полувыведения и др.

2. Отработать методику определения в крови гомоцистеина как фармакодинамического маркера терапии высокими дозами у детей, больных остеосаркомой.

3. Изучить корреляционную взаимосвязь изменений концентраций гомоцистеина и метотрексата при терапии высокими дозами метотрексат детей с остеосаркомой.

4. Рассчитать биокинетические параметры восстановления биохимических показателей на основе их длительного мониторинга при лечении высокими дозами метотрексата детей с остеосаркомой.

5. Изучить особенности метаболизма метотрексата при превращении его в 7-гидроксиметотрексат при применении высоких доз метотрексата у детей с остеосаркомой.

Научная новизна

В результате проведенного исследования:

1. Выявлены различные типы фармакокинетики метотрексата при применении его в высоких дозах у детей с остеосаркомой.

2. Оценена взаимосвязь между нарушением метаболизма и элиминации метотрексата у детей с остеосаркомой.

3. Определены новые прогностические биохимические критерии токсичности метотрексата.

4. Отработана методика определения гомоцистеина как маркера токсичности высоких доз метотрексата у детей с остеосаркомой.

5. Изучена взаимосвязь между элиминацией метотрексата с биохимическими показателями гепатотоксичности, нефротоксичности у детей с ОС.

6. Определены фармакокинетические особенности 7-гидроксиметотрексата при использовании высоких доз метотрексата.

Научно-практическая значимость

1. Внедрен терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата детям, больным остеосаркомой, получающим высокие дозы метотрексата.

2. Налажено определение гомоцистеина при терапевтическом лекарственном мониторинге высоких доз метотрексата. Определение уровня гомоцистеина является важным показателем эффективности действия метотрексата и может служить для предсказания его клинической токсичности.

3. Определение гомоцистеина также может служить мерой эффективности воздействия метотрексата на метаболизм фолатов, и, следовательно, его эффективности.

4. Метод количественного определения концентраций метотрексата и его основного метаболита 7-гидроксиметотрексата с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сыворотке крови позволит проводить оценку токсических проявлений метотрексата.

1.1.

ГЛАВА 1. Обзор литературы Общая характеристика метотрексата

Метотрексат - препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Используемые дозы МЪс в соответствии со схемами терапии делятся на низкие (или обычные) (разовая доза (РД) менее 100 мг/м ), средние (РД составляет 100-1000 мг/м ) и высокие (РД более 1000 мг/м2) [2].

В низких дозах используется для лечения ревматоидного артрита, рефрактерного псориаза. В высоких дозах применяется в качестве противоопухолевого препарата. В детской онкологии М1х применяется при ОС, ОЛЛ, НХЛ и ряде других опухолей в режиме «терапии высокими дозами М1:х под защитой лейковорина» [5, 15].

л

После приема внутрь в дозе 30 мг/м полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). Показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%, причем является дозозависимым - в дозе до 30 мг/м составляет около 40%, более 30 мг/м - 18%, что объясняет предпочтительность использования внутривенного введения [18]. Максимальная концентрация при пероральном введении (Сгаах) достигается через 1-2 ч и через 30-60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Стах, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После внутривенного введения М1х быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. 20-50% циркулирующего в сосудистом русле М1х связано с белками (главным образом с альбумином), связи с белком слабые [47]. Период полувыведения (1:1/2) при использовании низких доз препарата составляет 3-10 ч при использовании малых доз. Конечный при введении высоких доз составляет 8-15 ч .

1.1.1. Метаболизм метотрексата

Существуют три пути метаболизма Mtx. Первый путь - это окисление Mtx с помощью фермента альдегидоксидазы в 7-OH-Mtx в печени. Это основной метаболит Mtx, цирулирующий в крови, он начинает появляться в крови вскоре после введения Mtx (см. рис.3).

7-OH-Mtx обладает очень слабой способностью к ингибированию фермента ДГФР. Если сравнивать их относительную активность, то она у 7-OH-Mtx в 100 раз ниже, чем у Mtx. Растворимость в воде при рН 5-0,13 г/мл, при рН 7 - 1,55 г/мл. Для Mtx -0,44 г/мл и 8,90 г/мл соответственно [41, 63, 109]. Являясь плохо растворимым метаболитом, 7-OH-Mtx преципитируется на эпителии почечных канальцев, обеспечивая т.н. прямой токсический эффект на гломерулярную систему [53].

Помимо печеночного, существует также внутриклеточный и кишечный метаболизм Mtx. Первый протекает внутри тканевых клеток, где Mtx под действием фермента фолиполиглутамат синтетазы превращается в полиглутамат (Mtx[glu]n), активность которого по отношению к ДГФР обуславливает механизм действия Mtx [128]. В дальнейшем Mtx[glu]n превращается в моноглутаматы, которые выводятся из клетки активным транспортом. В кишечнике (при приеме внутрь) распад Mtx происходит за счет бактериального гидролиза, в результате, которого Mtx переходит в 4-дезокси-4-амино-№0-метилптериновую (ДМПА) и глютаминовую кислоты. ДМПА является слабоактивным метаболитом, её способность к ингибированию ДГФР в 200 раз ниже аналогичной способности Mtx. В плазме крови этот метаболит не обнаруживается [111].

Рис. 1. Метаболизм ]УИх. (а) до 7-ОН-Мгх в печени (Ь), МЬс^1и]п внутри клеток и 4-дезокси-4-алшно-Ы10-метилптериновой (ДМПА) и глютаминовой кислоты под действием бактерий кишечника (с).

1.1.2. Механизм действия метотрексата

Как хорошо известно, основной мишенью М1х является дигидрофолатредуктаза (ЕС 1.5.1.3) (ДГФР)— ключевой фермент фолатного обмена (см. рис.1). Функцией этой редуктазы является синтез и поддержание внутриклеточного пула тетрагидрофолатов — активных форм физиологических фолатов. М1х в свободной форме является ингибитором этого фермента, однако его полиглютаминовые формы обладают еще более сильными ингибирующими свойствами [8]. Аффинность М1х к ДГФР приблизительно в 10000 раз выше в сравнении с физиологическими фолатами. [97].

Mtx

Клеточная мембрана

Пассивный транспорт

-V

О

tyltx уИ

Фолиполигултамат •синтетаза ,

pxfftu)n

у-глутамнл \ гидролаза J

•о г?

ш q

5 ш

о 5

та —

Я зк

0

А

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота

DHFR хд'

У —

1 »

> THF

OHF

Биосинтез пиримидинов

\

CH2-THF ---

\

1

I

л I

I +

Биосинтез пуринов

Рис. 2. Механизм действия метотрексата

На рис. 2 показаны точки действия Mtx и полиглутамата Mtx (Mtx[glu]„). Mtx проникает в клетки с помощью пассивного транспорта (1) или с помощью белков-переносчиков, конкурируя с фолиевой кислотой (2); после проникновения в клетку Mtx под действием фермента фолиполиглутамат синтетазы превращается в Mtx полиглутамат (Mtx[glu]n) ; Mtx[glu]n является очень сильным ингибитором дигидрофолат редуктазы (ДГФР) (3), в результате чего нарушается регенерация тетрагидрофолата (THF) из дигидрофолата (DHF); Mtx[glu]n гидролизуется в Mtx в лизосомах ферментом у-глутамил гидролазой (GGH) (4).

В активно пролиферирующих клетках ингибирование ДГФР Mtx ведет к блокированию синтеза тетрагидрофолатов (THF) и накоплению

неактивных дигидрофолатов (DHF). THF необходимы для синтеза пуринов и пиримидинов. Таким образом, Mtx блокирует клеточный цикл. Помимо истощения пула тетрагидрофолатов полиглютаминовые формы Mtx также ингибируют рибонуклеотидтрансформилазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотидтрансформилазу и тимидилатсинтетазу, катализирующие реакции, необходимые для синтеза и репарации ДНК [98]. В итоге совокупность изменений приводит клетку к гибели, реализуя, таким образом, противоопухолевый эффект Mtx.

1.2. Терапия высокими дозами метотрексата

Как было сказано выше, в детской онкологии Mtx используется для лечения ОС, OJ1JI и ряда других опухолей. Это стало возможным после разработки метода применения Mtx, позволяющего преодолеть быстро развивающуюся резистентность к Mtx.

Существует несколько внутриклеточных механизмов развития резистентности опухолевых клеток к Mtx [100, 136]:

1. Нарушение транспорта метотрексата в клетку.

2. Мутация гена дигидрофолат редуктазы обрывает связи с Mtx. При нормальных биохимических процессах с ферментом взаимодействует фолиевая кислота и ее полиглутамированные производные. При этом сродство их к ДГФР тем выше, чем больше остатков глутаминовой кислоты присоединено к фолату.

3. Нарушение образования полиглутаматов Mtx или увеличение сродства фермента к полиглутаминовым производным приводит к тому, что цитостатик не может участвовать в биохимических процессах клетки;

4. Увеличение уровня экспрессии ДГФР вследствие амплификации гена, кодирующего фермент. Это позволяет клетке поддерживать синтез восстановленных фолатов на достаточном уровне при инактивации части фермента Mtx.

Преодолеть эти формы резистентности опухолевых клеток к цитостатику можно, резко увеличив концентрацию Mtx в плазме крови. В этом случае препарат начинает проникать в клетки не только по специфическим транспортным системам, но и пассивной диффузией, а также связываясь с низкоспецифичными переносчиками, что приводит к резкому увеличению концентрации Mtx в опухоли. Описанные выше явления наблюдаются при концентрации Mtx в сыворотке крови свыше 1 мкмоль/л [59], что в 100 раз выше ее же при лечении низкими дозами Mtx. Такие дозы препарата высокотоксичны. Применение ВД стало возможным после того, как был создан режим применения препарата, получивший название «Высокодозная терапия Mtx под защитой (rescue) лейковорина». Однозначного перевода слова rescue в качестве медицинского термина в русском языке нет. Дословно этот термин означает спасение, т.е. преодоление токсичности посредством введения антидота Mtx -лейковорина [15].

Лейковорин (кальция фолинат) - соль производного восстановленной формы фолиевой кислоты, кислоты фолиновой. Лейковорин снижает токсичность Mtx, восполняя дефицит фолиевой кислоты и тем самым возобновляя процесс биосинтеза пиримидинов и пуринов. Mtx, введенный в ВД, проникает во все клетки, в том числе и в опухолевые, но для достаточного проникновения через стенку опухолевой клетки необходима высокая концентрация препарата. Лейковорин вводится в относительно низких дозах, достаточных для проникновения в здоровые клетки, где он нарушает действие Mtx. В опухолевые клетки лейковорин из-за недостаточной межклеточной концентрации не попадает. При таком режиме применения препаратов отмечается защитное действие лейковорина только на нормальные ткани организма и появляется возможность увеличить дозу Mtx в 100 раз и более без резкого повышения его токсичности.

Используются следующие режимы введения Mtx: 0,5 за 24 ч, 1 г за 24 ч, 1 г за 36 ч, 5 г за 24 ч, 8 г за 4 ч и 12 г за 4 ч, как в виде moho-, так и полихимиотерапии. Для лечения ОС применятся введение в форме 12 г за 4 ч на неоадъювантном этапе 8 г за 4 ч в адъювантном этапе [16].

В связи с опасностью проводимой терапии, общее состоянии пациента должно соответствовать следующим обязательным условиям.

• Удовлетворительное общее состояние, отсутствие поражения слизистых оболочек и инфекционных поражений.

• Нормальная функция почек, определяемая по уровню гломерулярной фильтрации, уровни AJIT/ACT в сыворотке крови не более пяти возрастных норм, билирубина - не более трех возрастных норм

• Нормальные гематологические показатели.

• Отсутствие плеврального выпота, асцита, выпотного перикардита и пр.

Терапия ВД Mtx проводится при обязательном защелачивании мочи, и последующем измерении рН каждой ее порции. Mtx является слабой кислотой, обладающей плохой водорастворимостью. Алкализация является часто используемым методом, позволяющим улучшить выведение слабых кислот - их объем распределения уменьшается при снижении кислотности. Перед началом инфузии метотрексата с целью установления стабильного диуреза с щелочной реакцией мочи (рН более 7,0) назначают инфузионный раствор.

В связи с высокой интра- и экстраиндивидуальной изменчивостью фармакокинетики Mtx необходимо проводить мониторинг его концентрации в сыворотке крови.

1.2.1. TJIM метотрексата

Определение концентрации препарата согласно заранее описанному протоколу, основанному на токсикокинетических параметрах ЛП, называется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) [24].

ТЛМ - одно из самых современных направлений в области клинической биохимии. Цели ТЛМ - определение правильного режима и дозировки лекарства; выявление наиболее эффективной концентрации ЛП для достижения успешного лечения; предупреждение развития токсических эффектов; контроль происходящих изменений в каждый период лечения с возможностью менять дозировку препаратов в зависимости от состояния пациентов; изучение взаимозависимости различных факторов при назначенной терапии [11]. В связи с вышесказанным, дети, страдающие злокачественными опухолями, особенно нуждаются в ТЛМ. ТЛМ основан на определении концентрации ЛП, его метаболитов или других биологически активных веществ в плазме крови или других тканях организма в различные промежутки времени после введения в организм в целях установления соответствия ее терапевтическому диапазону и выработки рекомендаций по коррекции . режима дозирования [20]. Существует множество факторов, определяющих возрастные особенности фармакокинетики, что требует корректировки режима дозирования с учетом возрастных особенностей организма.

ТЛМ М1х необходим в первую очередь для расчета его точной дозы его фармакологического антидота — лейковорина. Согласно литературе, лейковорин назначают внутривенно струйно каждые 6 часов.

При замедленном выведении М1х и проявлениях его токсичности (тошнота, рвота, задержка мочи, гиперемия кожи и слизистых, головные боли, расстройства со стороны ЦНС, нарушение выведения М1х, повышение уровня трансаминаз, билирубина, мочевины, креатинина на 50% и более по сравнению с исходными значениями) дозу лейковорина повышают (см. формулу 1) и проводят форсированный алкалический диурез до 4,5л/ м2. Концентрация М1х в этом случае определяется каждые 6 часов, доза лейковорина по формуле:

Лейковорин (мг)= []Шх]*Вес пациента (кг) (1)

1.2.2. Особенности элиминации высоких доз метотрексата

Как было сказано выше, при использовании ВД, Mtx начинает проникать в клетку не только по специфическим переносчикам, но и с помощью пассивной диффузии. На этом этапе описано множество случаев конкурентного лекарственного взаимодействия Mtx с другимим ЛП (салицилаты, хлорамфинекол, тетрациклины). Долгое время считалось, что вызываемая совместным приемом ЛП токсичность обусловлена в первую очередь вытеснением Mtx из его связи с белками плазмы. Однако у Mtx не высокий уровень связи с ними (47-50%) [43]. При этом было обнаружено, что Mtx конкурирует с НПВС (кептопрофен), пеницилином, амоксициллином, ингибиторами протонной помпы (омепразол) и рядом других препаратов за трансмембранные белки-переносчики. Таким образом, конкурентное вытеснение происходит не на уровне плазмы, а при переносе через клеточную мембрану. Это приводит к усилению токсичности Mtx, а также к нарушению его элиминации, т.к. в этот процесс активно вовлечены и белки-переносчики в почках [46]. Токсичность Mtx проявляется в первую очередь как раз при нарушениях его элиминации, которая включает в себя метаболизм и экскрецию ЛП. В понятие элиминации включаются все процессы, приводящие к снижению содержания чужеродного вещества в организме.

Самым опасным явлением при терапии ВД Mtx является т.н. «отсроченная экскреция Mtx», «замедленное выведение Mtx». Их развитие многофакторное и непредсказуемое [106]. Точно установлено, что причинами развития тяжелых форм нарушений элиминации Mtx являются (см. рис.3):

• отеки - экстра- и интрастициальные [106]

• применение несовместимых лекарственных препаратов[65, 66, 68, 155]

• генетические особенности пациента [119, 127]

• сопутствующие заболевания [125]

• неадекватный режим введения [161 ]

Несовместимые

ЛС

(ибупрофеи, аспирин, оксациллим и др)

Инфекции, аллергические реакции

Нарушения Генетические

ведения(рН) нарушения

(недостаточное (дефекты ферментов,

защелачивание мочи,

кристаллизация МЬ<) разрушающих М1хидр)

/

X

Рис. 3. Причины замедленного выведения метотрексата

В литературе описано около 60 клинических случаев за период с 1980 по 2013 год, посвященных этому явлению, у взрослых и у детей, с различными нозологиями, в том числе смертельные. Они развиваются скоротечно, иногда в первые 24 часа протекают бессимптомно, и характеризуются развитием острой почечной недостаточности. Как у взрослых, так и у детей для спасения пациента требовалось использование экстренных мер - гемодиализ, гемофильтрация, применения антидота самого М1х - карбоксипептидазы (фермента, непосредственно

разрушающего М1х) [57, 160]. Ниже представлены некоторые из них.

Реупеге Н. е1 а1. [146] описан курс лечения высокими дозами М1х мальчика с ОС. В течение одного из шести циклов ВД ]Мх наблюдалась тяжелая интоксикация при высокой концентрации 1УП;х в сыворотке крови, острая почечная недостаточность и лекарственный гепатит, сопровождающиеся мукозитом и умеренной миелосупрессией. Усиление защелачивания мочи и увеличение дозы лейковорина не уменьшило

концентрацию МЬс в сыворотке крови и не предотвратило системной интоксикации. Карбоксипептидаза С2 и аминофилин использовали в качестве препаратов второго плана. Нормализация биохимических отклонений и купирование клинических симптомов была достигнута через две недели. Проведенная операция по сохранению конечностей позволила классифицировать пациента как высоко чувствительного к В

последствие лечение М1х было успешно завершено и привело к выздоровлению пациента. Данное наблюдение показывает, что тяжелые осложнения, выявленные в течение одного курса лечения высокими дозами ]Шх, не являются основанием для прекращения дальнейшего использования ]УИх. Оптимальная терапия таких осложнений требует дальнейшего изучения аспектов действия препарата.

Острая почечная недостаточность, вызванная ]Шх, может быть смертельна, а универсальный метод, способный ускорять элиминацию МКх, пока не определен. Применение гемодиализа для удаления М1х у пациента с ОС представлено в работе Сесуп К. е1 а1. [60]: 13-летняя девочка с ОС, получила ВД ]УКх. Никаких побочных эффектов после 2 циклов ВД МЪс не отмечалось, однако, на третьем цикле наблюдалось замедленное выведение МЪс, сопровождаемое нефротоксичностыо. Через 40 часов после начала инфузии ]Шх концентрация ТМх в сыворотке крови составила 5,39 мкмоль/л. Лечение было основано на симптоматических мерах, таких как гипергидратация, форсированный щелочной диурез и парентеральное введение лейковорина. Дополнительно, чтобы ускорить элиминацию М1х и уменьшить его токсичность, проводился гемодиализ. Через 24 дня пациентка была выписана с постепенно восстановившейся почечной функцией.

Как и в предыдущем случае, 8а1апс1. 1.М. е1 а1. [160], сообщили о выведении МЪс посредством использования гемодиализа потока высокой интенсивности у трех пациентов с почечной токсичностью, вызванной задежкой выведения ]Шх при лечении ОС. Пациенты были успешно

излечены с помощью гемодиализа потока высокой интенсивности, однако в двух случаях также применялась карбоксипептидаза в2. Авторы рекомендуют раннее и агрессивное лечение данного осложнения при применении ВД М1х терапии.

ТШег К. е! а1. [172], описали случай взаимодействия между ВД ]УИх и оксациллином. Пациент восемнадцати лет получил два цикла ВД М1х при лечении ОС. Ему вводилось по 15 гр ]Шх за шесть часов. Во время второго цикла, в результате перорального приема оксациллина (1г каждые 8 часов) отмечено значительное увеличение концентрации 1Мх в плазме. Развилась тяжелая токсичность, которая сопровождалась почечной недостаточностью, миелосупрессией, мукозитом, лихорадкой и дерматологическими отклонениями. Несмотря на начальное улучшение при применении спасения лейковорином и гемодиализа пациент умер. Авторы сделали вывод, что оксациллин может приостановить выведение М1х из организма. Также описаны случаи задержки выведения МЪс, протекавшие с тяжелыми проявлениями токсичности при одновременном использовании высоких доз ]УКх и ципрофлоксацина [65, 66], а также при сочетании с омепрозолом и другими ЛП [45, 48, 155].

В 2011 году группой ученых из Южной Кореи, Сеул, были описаны два клинических случая замедленного выведения ]УКх при применении его ВД для лечения ОС - у мальчика 4 лет и девочки 7 лет. Это самый маленький возраст пациентов, у которых развились подобные нарушения. У мальчика наблюдалось резкое увеличение концентрации 1УКх, с последующим постепенным выведением, занявшим 240 часов. У девочки наблюдалось увеличение концентрации М1х и отсутствие его снижения (плато) в течение 96 часов. Общее время выведения заняло 348 часов. Выведения М1х добились только интенсификацией терапии лейковорином и гидратацией, без использования гемофильтрации и карбоксипептидазы в2 [115]. Таким образом, становится ясно, что без проведения ТЛМ М1х

замедленное выведение было бы обнаружено с большим опозданием и шансы на выживание пациента существенно снижены.

Функция ВД М1х обеспечивается за счет изменения механизма проникновения в клетку 1Шх путем многократного увеличения концентрации - в 100 раз выше высшей разовой дозы препарата. При этом усиливается не только его терапевтический, но и токсический эффект. Во всех случаях назначения ВД возникают побочные эффекты со стороны различных органов и систем, ограничивающие применение эффективной терапии. Порой токсичность приводит к необходимости прекращения лечения. Это существенно снижает шансы пациента на выздоровление. Комплекс этих факторов предполагает рассмотрение особенностей терапии ВД ]Шх с точки зрения токсикокинетики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стрижевская, Александра Михайловна, 2014 год

Список использованной литературы

1. Байкова В.Н., Стрижевская A.M., Лебедева A.B. Детская онкология. Национальное руководство. — Глава 4. Биохимические исследования. -стр. 89-99.

2. Гарин A.M. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачественных опухолей. М., 2000. С.3-55.

3. Денисова Н. А., Плетенева Т. В., Байкова В. Н., Березов Т. Т. Кинетические характеристики биохимических показателей при приеме препарата «Консупрен» после аллогенной трансплантации почки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - №3. — С. 44-49.

4. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология. - М.: Литера, 1997.-С. 37-41.

5. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Сигал Ст.Э. Настольная книга детского онколога. - М.: Параллель, 1994. - С. 57 - 63.

6. Иванов A.B. Химико-фармацевтический анализ метотрексата и изучение его токсичности при гемобластозах у детей // Диссертация к. ф. н. — М., 2005

7. Иванов A.B. Химико-фармацевтический анализ метотрексата и изучение его токсичности при гемобластозах у детей. Автореферат к.ф.н. - М., 2005.

8. Иванов A.B., Байкова В.Н., Родионова Г.М., Арзамасцев А.П. Сравнительная оценка методов определения концентрации метотрексата в сыворотке крови// XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 2004, с. 871.

9. Иванов A.B., Курмуков И.А., Будысо А.П., Кошечкин К.А., Громова Е.Г., Кузнецова Л.С., Байкова В.Н., Маякова С.А. / Особенности метаболизма и элиминации метотрексата при проведении высокодозной

терапии у детей и взрослых с гематобластозами // Детская онкология. -М. 2006 г.-№2-3, С. 19-24

10. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. - Минск: «Беларусь», 2000. - 560 с.

11. Кишкун A.A., Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. - М.: Медицина, 2002. - С. 136 - 138.

12. Клинико-лабораторные аналитические технологии и оборудование. Под редакцией В. В. Меньшикова./ - Академия. -2005. - с 240 - 654

13. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Назаренко Г.И., Кишкун A.A./ - М.: «Медицина», 2000. С. 118 - 242.

14. Клиническая фармакокинетика Руководство Холодов JI.E.,Яковлев

B.П.- М. Медицина 1985. - 463 с.

15. Колосов П. В., Ковалев В. И., Ковалев Д. В. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей: современные подходы. Руководство для врачей. - М.: ООО «Клевер Принт», 2002. - С. 73 - 78.

16. Колосов П.В. «Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей». Автореферат д.м.н. -Санкт-Петербург, 2009

17. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика -основа лабораторного мониторинга - лекарственных средств//Клиническая лабораторная диагностика. -1998. -N 3. -С. -25 - 28

18. Кошечкин К.А. Плетенева Т.В., Степанова Н.С., Байкова В.Н., Биокинетические параметры показателей токсичности высоких доз метотрексата - Вестник Российского университета дружбы народов. - № 3.- 2008 г. - С. 10-14

19. Мирошниченко И.И., Птицына С.Н., Кузнецова H.H., Калмыков Ю.М. Гомоцистеин — предиктор патологических изменений в организме человека // Российский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 4. —

C. 24-28.

20. Основы токсикокологии. Куценко С.А. Санкт-Петербург, 2002 г. ТОМ 4, СТ. 119

21. Планирование и проведение клинических исследований. Под ред. Ю. Б. Белоусова. —М.: Издательство общества клинических исследователей, 2000. — с.300-584.

22. Плетенева Т. В., Степанова Н. С., Байкова В. Н., Кошечкин К. А. Биокинетические параметры показателей токсичности высоких доз метотрексата // Вестник Российского университета дружбы народов. -2008.-№3.-С. 10-14.

23. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. - М.: «Медицина». - 1993. - 144 с.

24. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг// Качественная клиническая практика, 2002 г., №1, стр. 78-88

25. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика: Руководство. - М.: Медицина. - 1980. - 423 с.

26. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени. - М.: «Медицина». - 1988. - 261с

27. Харкевич Д. А. Фармакология.-М.: «ГЭОТАР Медицина», 2000. - С. 585 -587.

28. Холодов JT.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика. М., 1985.

29. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. - Рига: Зинатне, 1988. - С. 81 - 8

30. Amador Е., Dorfman L.E. Serum lactic dehydrohenase: An analytical assessment of current assays// Clin. Chem. - 1963. - Vol. 9. - P. 391.

31. Aquerreta I., Aldaz A., Giraldez J. et al. Methotrexate phannacokinetics and survival in osteosarcoma // Pediatr. Blood. Cancer. - 2004. - Vol. 42. - N 1. -P. 52-58.

32. Arkin H., Ohnuma T., Kamen B. Multidrug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to trimetrexate // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49.-P. 6556-6561.

33. Aung L., Gorlick R., Healey J. Metachronous Skeletal Osteosarcoma in Patients Treated with Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy for NonmetastaticOsteosarcoma // J. Clin. One. - 2003. - Vol. 21, №2. - P. 342348.

34. Bacci G, Briccoli A, Ferrari S. et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with synchronous lung metastases: treatment with cisplatin, adriamycin and high dose of methotrexate and ifosfamide // Oncol Rep. - 2000- Vol. 7, № 2 - p.339-346.

35. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Long-term outcome for patients with nonmetastatic osteosarcoma of the extremity treated at the istituto ortopédico rizzoli according to the istituto ortopédico rizzoli/osteosarcoma-2 protocol: an updated report // J Clin Oncol. - 2000 -Vol. 18, № 24.-P.4016-4027.

36. Bacci G, Mercuri M, Briccoli A et al. Osteogenic sarcoma of the extremity with detectable lung metastases at presentation. Results of treatment of 23 patients with chemotherapy followed by simultaneous resection of primary and metastatic lesions // Cancer/ - 1997. -Vol. 79, №2 -P.245-254.

37. Bacci G., Briccoli A., Longhi A. et al. Treatment and outcome of recurrent osteosarcoma: Experience atRizzoli in 235 patients initially treated with neoadjuvant chemotherapy // Acta Oncologica. - 2005. - Vol. 44. - P. 748755.

38. Bacci G., Briccoli A., Rocca M. et al.Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with metastases at presentation: recent experience at the Rizzoli Institute in 57 patients treated with cisplatin, doxorubicin, and a high dose of methotrexate and ifosfamide // Ann. Oncol. -2003.-Vol. 14.-P. 1126-1134.

39. Bacci G., Ferrari S., Bertoni F., et al. Histologic response of high-grade nonmetastatic osteosarcoma of the extremity to chemotherapy // Clin. Orthop.

- 2001- Vol. 386 -P. 186-196.

40. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al.. Delayed methotrexate clearance in osteosarcoma patients treated with multiagentregimens of neoadjuvant chemotherapy // Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10, N 4. - P. 851-857.

41. Baggott J., Morgan S. Methotrexate Catabolism to 7-Hydroxymethotrexate in Rheumatoid Arthritis Alters Drug Efficacy and Retention and Is Reduced by Folic Acid Supplementation// Artritis & rheumatism. - Vol. 60, № 8. - 2009

- p.2257-2261

42. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T. et al. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis// Clin Pharmacokinet.

- 1996. - Vol 30,N.3. -p. 194-210.

43. Barr J.T., Jones J. Inhibition of Human Liver Aldehyde Oxidase: Implications for Potential Drug-Drug Interactions // Drug Met ans Disp/ -2011.-Vol. 39, N. 12-p-2381-2386

44. Baum E., Gaynon P., Greenberg L. et al. Phase II study of cis-dichlorodiammineplatinum (TT) in chilhood osteosarcoma: children's cancer study group report // Cancer Treatm. Rep. - 1979. - Vol. 63. - P. 1621-1625.

45. Bauters TG, Verlooy J, Robays H, Laureys G. Interaction between methotrexate and omeprazole in an adolescent with leukemia: a case report// Pharm World Sei. - 2008.-Vol 30, N.4-p. 316-318.

46. Beaudin A.E., Stover P.J. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression// Birth. Defects Res. C. Embryo Today. - 2007. - Vol. 81 - p. 183-203.

47. Benet L., Hoener B.-A. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance// Clinical pharmacology and therapeutics. -2002. - Vol.71, № 3. -p.l 15-121

48. Beorlegui B., Aldaz A., Ortega A. et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole // Ann Pharmacother. - 2000 - Vol.34, № 9, -P. 1024-1027.

49. Bernbeck B, Mauz-Korholz C, Zotz RB, Gobel U.Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and glucocorticoid intake in children with ALL and aseptic osteonecrosis// Klin Padiatr. Nov-2003. - Vol. 215, №6.- P. 327331.

50. Bertino J.A., Mini E., Sobrero A. et al. Methotrexate resistant cells as targets for selective chemotherapy // Adv. Enzyme Regul. — 1986. - Vol. 24, N 1. -P. 3-11.

51. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling Get al. Prognostic factors in highgrade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols //J Clin Oncol. -2002 - Vol. 20, №3. - P. 776-90.

52. Bielack SS, Marina N, Ferrari S. et al. Osteosarcoma: the same old drugs or more?// J Clin Oncol. -2008. - Vol. 26, №18. - P.3102-3103;

53. Borsi JD, Sagen E, Romslo I, Moe PJ. Comparative study on the pharmacokinetics of 7-hydroxy-methotrexate after administration of methotrexate in the dose range of 0.5-33.6 g/m2 to children with acute lymphoblastic leukemia//Med Pediatr Oncol.- 1990.-Vol.18, N.3., - p.217-224.

54. Bostom A.G., Culleton B.F. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease//J. Am.Soc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10 - P. 891-900.

55. Bostom A.G., Kronenberg F., Schwenger V. et al. Proteinuria and total plasma homocysteine levels in chronic renal disease patients with a normal range serum creatinine: Critical impact of true GFR// J. Am. Soc. Nephrol.-2000-Vol. 11 -P. 305-310.

56. Broxson E., Stork L., Allen R. et al. Changes in Plasma Methionine and Total Homocysteine Levels in Patients Receiving Methotrexate Infusions//Cancer Research.- 1989. - Vol.49. - P. 5879-5883

57. Buchen S, Ngampolo D, Melton RG et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure// Br. J. Cancer -2005. - Vol.92 - p 480-487 .

58. Buice RG, Evans WE, Karas J, et al. Evaluation of enzyme immunoassay, radioassay, and radioimmunoassay of serum methotrexate, as compared with liquid chromatography// J. Clin. Chem. Oct- 1982. - Vol. 20, № 10.- P. 765772

59. Cappuccio F., Bell R., Perry I., Refsum H. el al. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England// Atherosclerosis. -2002. - Vol.164.- p.95-102

60. Cecyn K.Z., Lee J., Oguro T. et al. Use of plasma exchange in methotrexate removal in a patient with osteosarcoma and acute renal insufficiency// Am J Hematol. - 2003. - Vol. 72, №3. -P. 209-211.

61. Ciaccio M., Bivona G., Bellia C. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction// Therap. and Clin. Risk Manag. - 2008 - Vol. 4 - P. 219-224.

62. Cichowicz D.J., Shane B. Mammalian folylpoly-g-glutamate synthetase: 1. Purification and general properties of the hog liver enzyme// Biochemistry. — 1987.-Vol 26 -P.504-512

63. Cociglio M., Hillaire-Buys D., Alric C. Determination of methotrexate and 7-hydroxymethotrexate by liquid chromatography for routine monitoring of plasma levels//J. Chromatogr. - 1995. - Vol. 674 - P. 101-10.

64. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. et al. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma//Cancer. - 2004.-Vol. 100, №8. -P. 1724-1733.

65. Dalle J.H., Auvrignon A., Vassal G. et al. Interaction between methotrexate and ciprofloxacin// J Pediatr Hematol Oncol. - 2002. - Vol. 24, № 4. - P. 321-322.

66. Dalle J.H., Auvrignon A., Vassal G. et al. Methotrexate-ciprofloxacin interaction: report of two cases of severe intoxication// Arch Pediatr.- 2001 Vol. 8, №10. - P. 1078-1081.

67. Daly S., Cotter A., Molloy A.E., Scott J. Homocysteine and folic acid: implications for pregnancy//Semin. Vase. Med., 2005,v. 5, p. 190-200.

68. Dao K, Ivanyuk A, Buclin T, Beck-Popovic M, Diezi M. et al. Phannacokinetic Interaction Between Methotrexate and Chloral Hydrate// Pediatr Blood Cancer- 2013. - Vol.60. - p.518-520

69. Delepine N., Alkallaf S., Cornille H. et al. Progress and stagnation in chemotherapy protocols for primary osteosarcoma // Ann. Med. Interne (Paris).-2003.-Vol. 154, №1.-P. 12-24.

70. Distel L, Neubauer S, Varon R, et al. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome//Med Pediatr Oncol. - 2003. - Vol. 41, №1. - P. 44-48.

71. Eksborg S., Albertioni F., Rask C., Beck O., Palm C., Schroeder H., Peterson C. Methotrexate plasma pharmacokinetics: importance of assay method//Cancer. Lett. - 1996. - Vol.108. - P. 163 - 169.

72. Elshorbagy A. et al. Plasma creatinine as a determinant of plasma total homocysteine concentrations in the Hordaland Homocysteine Study: use of statistical modeling to determine reference limits// Clinical Biochemistry. -2007. - Vol. 40- p. 1209-1218

73. Ferrari S, Palmerini E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma // Curr. Opin. Oncol. - 2007- Vol. 19, №4. - P. 341346.

74. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M et al. Neoadjuvant chemotherapy with highdose Ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups // J Clin Oncol. - 2005. - Vol.1, № 34. - P.8845-8852

75. Ferrua B, Milano G, Ly B, et al.: An enzyme immunoassay design using labelled antibodies for the determination of haptens. Application to methotrexate assay// J. Immunol Methods. - 1983. - Vol. 60, №1-2. - P. 257268

76. Frei E., Jaffe N., Gero M. et al. Adjuvant Chemotherapy of Osteogenic Sarcoma: Progress and Perspectives // J. Nat. Cancer Inst. -1978. - Vol. 60, №1. - P. 3-10.

77. Frei E., Jaffe N., Tattersall M.H.N, et. al. New approaches to cancer chemotherapy with methotrexate // New Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 292. -P. 846.

78. Friedman A.N., Bostom A.G., Selhub J. et al. The kidney and homocysteine metabolism//J.Am Soc. Nephrol.,-2001,- Vol. 12. - P. 2181-2189.

79. Friedman M.A., Carter S.K. The therapy of Osteogenic sarcoma current status and Thoughts for the future // J. Surg. Oncol. - 1971. - Vol. 4. - P. 482-510.

80. Fukuhara K, Ikawa K, Morikawa N,Kumagai K. Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate in Japanese adult patients with malignancies: a concurrent analysis of the serum and urine concentration data // J. Clin. Pharm. Ther. -2008. - Vol.33, - p . 677-684 (

81. FyfeN.J., Goldman I.D. Characteristics of the vincristine - induced augmentation of methotrexate uptake in Ehrlich ascites tumor cells // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 248. - P. 50-67.

82. Garattini E., Terao M. The role of aldehyde oxidase in drug metabolism Expert Opin// Drug Metab. Toxicol. - 2012. - Vol 8, №4 - p487-503

83. Gebhardt M.C. Bone Tumors in children. Differential characteristics and treatment // Postgrad. Med. - 1984. - Vol. 76. - N 4. - P. 87-96.

84. Giacomini KM, Huang S-M, Tweedie DJ et al.; for the the International Transporter Consortium. Membrane transporters in drug development// Nat. Rev. Drug Discover. - 2010. - Vol.9 - p 215-236.

85. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial // J Clin Oncol.- 2002- Vol. 15, №20 - P. 426-433.

86. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M. et al. Pediatric Oncology Group. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651//J Clin Oncol. - 2003 - Vol. 15, №21. - P. 15741580.

87. Gurney J.G., Severson R.K., Davis S. et al. Incidence of cancer in children in the United States. Sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type // Cancer. - 1995.-Vol.15, № 8- p. 2186-195.

88. Gurney JG, van Wijngaarden E. Extremely low frequency electromagnetic fields (EMF) and brain cancer in adults and children: review and comment // Neuro Oncol.- 1999 - Vol.1, №3- p.212-220.

89. Guttormsen A.„ Ueland M., Lonning E., Refsum. Kinetics of Plasma Total Homocysteine in Patients Receiving High-Dose Methotrexate Therapy// Clinical Chemistry. -1998. -Vol. 44, № 9 -p.50-54

90. Goldman I.D. The characteristics of membrane transport of amethopterin and the naturally occurring folates // Ann. NY Acad. Sei - 1971- Vol. 186. - P. 400-422.

91. Goldman I.D., Matherly L.H. The cellular pharmacology of methotrexate // Pharmac. Ther. - 1985. - Vol. 28. - P. 77-102.

92. Harris MB, Gieser P, Goorin AM Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: a Pediatric Oncology Group Study // J Clin Oncol. - 1998. -Vol.16, №11.-P. 3641-3648.

93. Hauke Ru" hsl, Achim Beckerl, Anne Drescherl, John C. Panetta2, Ching-Hon Pui3, Mary V. Relling2, Ulrich Jaehde. Population PK/PD Model of Homocysteine Concentrations after High-Dose Methotrexate Treatment in Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia//PLOS ONE. -2012. - Vol. 7 -№. 9 -p.46-55.

94. Hegyi M, Gulacsi A, Csagoly E, Csordas K. Clinical relations of methotrexate pharmacokinetics in the treatment for pediatric osteosarcoma.// J Cancer Res Clin Oncol. -2012-Vol 138, №10 -p. 1697-702.

95. Hegyi M. Lautner-Csorba O, Semsei AF Associations of novel genetic variations in the folate-related and ARID5B genes with the pharmacokinetics and toxicity of high-dose methotrexate in paediatric acute lymphoblastic leukaemia.//Br J Haematol. -2014- Vol 9.- p 100-101

96. Hegyi M., Semsei A., Cstagoly E., The glucocorticoid receptor gene polymorphism N363S predisposes to more severe toxic side effects during pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) therapy// Int J Hematol.- 2013 -Vol97, №2 - p:216-22.

97. Hempel L, Misselwitz J, Fleck C, et al.: Influence of high-dose methotrexate therapy (HD-MTX) on glomerular and tubular kidney function// Med Pediatr Oncol. - 2003. - Vol. 40, №6.-P. 348- 354.

98. Holland J. Adriamycin and amputation in primary osteogenic sarcoma study group // J.Nat.Cancer Inst. -1974. - Vol. 52. - P. 12-13.

99. Holmboe L. et al. High dose methotrexate chemotherapy: pharmacokinetics, folate and toxicity in osteosarcoma patients //British Journal of Clinical. — Vol.73, N.l -p.106-114.

100. Hooijberg JH, Broxterman HJ, Kool M et al. Antifolate resistance mediated by the multidrug resistance proteins MRP1 and MRP2.// Cancer Res. - 1999 -Vol.59 - p.2532-2535

101. Huvos A.G. Bone Tumors, Diagnosis, Treatment and Prognosis .— Montreal etc.: W.B. Saunders, 1991.

102. Inoue K, Yuasa H. Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy//. Drug Metab Pharmacokinet. -2013- v 26.

103. Jaffe N., Frei E. 3rd, Traggis D. et al. Adjuvant methotrexate and citrovorum-factor treatment of osteogenic sarcoma //N Engl J Med. - 1974.-Vol. 7, № 291. -P.994-997.

104. Jaffe N., Frei E., Watts H. High-dose methotrexate in osteogenic sarcoma: a 5-year experience // Cancer Treat. Repts. - 1978. - Vol. 62, № 2. - P. 259264.

105. Jaffe N., Goorin A., Link M. et. al. High-dose methotrexate in osteogenic sarcoma: Adjuvant chemotherapy and limb salvage, Results // Cancer Treat. Rep. -1981. - Vol. 65. (Suppl) - P. 99-106.

106. Jaffe N., Gorlick R. High-Dose Methotrexate in Osteosarcoma: Let the Questions Surcease—Time for Final Acceptance// J. of Clin.One. - 2008. — Vol. 28. - N. 27. - p. 4365 - 4366

107. Jamison R.L., Hartigan P., Kaufman J.S. et al. Effect of Homocysteine Lowering on Mortality and Vascular Disease in Advanced Chronic Kidney Disease and End-stage Renal Disease. A Randomized Controlled Trial// JAMA. - 2007. -Vol. 298 - P. 1163-1170.

108. Janinis J., McTiernan A., Driver D. et al.A pilot study of short-course intensive multiagent chemotherapyin metastatic and axial skeletal osteosarcoma // Annals of Oncology. - 2002,- Vol.13. - P. 1935-1944.

109. Joerger M, Huitema A, Van den Bongard H et al. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients //Br. J. Clin. Pharmacol.- 2005 - Vol. 62 -p. 71-80

110. Joerger M. el at. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. British Journal of Clinical Pharmacology. -2005 - Vol.62, №1 - p. 71-80

111. Joerger M., Huitema A., van den Bongard H. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients// Br J Clin Pharmacol. - 2006- Vol. 62, №.1 -p. 71-80

112. Jolley M.E. Fluorescence polarization immunoassay for the determination of therapeutic drug levels in human plasma// Journal of Analytical Toxicity. - 1981.-Vol. 5.-P. 228-232.

113. Jürgens H., Cobel V., Nirenberg A. et al. Cisplatinum bei fortgeschritlenem metastasiertem Osteosarkom. //Basele.- 1980. - P. 112-115.

114. Kager L, Zoubek A, Pötschger U. et al. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols // J Clin Oncol.- 2003- Vol. 21, №10. -P. 2011-2018.

115. Kang Min Lee et al. Two Pediatric Osteosarcoma Cases with Delayed Methotrexate Excretion: Its Clinical Course and Management.// Cancer Res Treat. - 2011 - Vol.43, N1 - p.67-70

116. Kidd P.M. Alzheimer's disease, amnestic mild cognitive impairment, and age-associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention// Altern. Med. Rev. - 2008, - Vol. 13 - P. 85115.

117. Kishi S, Griener J, Cheng C, Das S, Cook EH, Pei D, Hudson M, Rubnitz J, Sandlund JT, Pui CH, Relling MV. Homocysteine, pharmacogenetics, and neurotoxicity in children with leukemia // J Clin Oncol.- 2003. -Vol 21. - P. 3084-3091.

118. Knight J.A., Haymond R.E. y-glutamyltransferase and alkaline phosphatase activities compared in serum of normal children and children with liver disease// Clin. Chem. - 1981. - Vol. 27.-P. 48.

119. Koomdee N, Hongeng S, Apibal S, et al. Association between polymorphisms of dihydrofolate reductase and gamma glutamyl hydrolase genes and toxicity of high dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia// Asian Pac J Cancer Prev.-2012. - Vol.13 - N.7 -3461-3464.

120. Kraus J.P. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine beta-synthase deficiency// Eur. J. Pediatr. - 1998. - Vol. 157. - P. 50-53.

121. Lange J., Blatt J., Sather N., Meadows T. Randomized comparison of moderate-dose methotrexate infusions to oral methotrexate in children with intermediate risk acute lymphoblastic leukemia: a Childrens Cancer Group study// Med. Pediatr. Oncol. - 1996.- Vol.27. - P. 15 - 20.

122. Lennard L. Therapeutic drug monitoring of antimetabolic cytotxic drugs // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 47, №2. - P. 131-143.

123. Lentz S.R., Haynes W.G. Homocysteine: Is it a clinically important cardiovascular risk factor? //Clev. Clin. J. Med. - 2000,- Vol. 71 - P. 729734.

124. Leveque D. et al. Pharmacokinetic drug-drug interactions with methotrexate in oncology// Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol.4, №6. - p. 743-750

125. Lingg R. M., I-Iempel G., Rots M. G. et al. Effects and interaction of 7-hydroxy methotrexate and methotrexate in leukaemic cells ex vivo measured by the thymidylate synthase inhibition assay. - 2003.- Vol. 65 - P. 345-378.

126. Lippens R.J., Winograd B.M. Methotrexate concentration levels in the cerebrospinal fluid during high-dose methotrexate infusions: an unreliable prediction// Pediatr. Hematol. Oncol. - 1988. - Vol.249. - P. 249.

127. Mahadeo K.M, Dhall G, Panigrahy A, Lastra C, Ettinger LJ. Subacute methotrexate neurotoxicity and cerebral venous sinus thrombosis in a 12-year-old with acute lymphoblastic leukemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: homocysteine-mediated methotrexate neurotoxicity via direct endothelial injury // Pediatr Hematol Oncol. - 2010. - Vol. 27, N. 1. -p.46-52.

128. Mao J, Zhang L, Shen H, Tang Y, Song H, Zhao F, Xu W. Creatinine clearance rate and serum creatinine concentration are related to delayed methotrexate elimination in children with lymphoblastic malignancies. Neoplasma. 2014;61(l):77-82.

129. McCrudden E.A., Tett S.E. Improved high-performance liquid chromatography determination of methotrexate and its major metabolite in

plasma using a poly(styrene-divinylbenzene) column// J. Chromatogr, - 1999.

- Vol. 721. - P. 87-92.

130. Mikkelsen TS, Mamoudou AD, Tuckuviene R, Wehner PS, Schroeder H. Extended duration of prehydration does not prevent nephrotoxicity or delayed drug elimination in high-dose methotrexate infusions: a prospectively randomized cross-over study. Pediatr Blood Cancer. -2014- Vol.61, №2-

p.297-301

131. Mittal R, MottI H, Nemec J. Acute transient cerebral toxicity associated with administration of high-dose methotrexate// Med Princ Pract. - 2005. -Vol. 14, № 3. - P.202-204.

132. Moat S.J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease?// Ann. Clin. Biochem. - 2008.- Vol. 45. -P. 345348.

133. Moe P.J., Holen A.S. High-dose methotrexate in childhood all// Pediatr. Hematol. 0ncol.-2000. - Vol 17. - P. 615-22.

134. Miiller J, Kralovanszky J, Adleff V, et al. Toxic encephalopathy and delayed MTX clearance after high-dose methotrexate therapy in a child homozygous for the MTHFR C677T polymorphism// Anticancer Res. - 2008.

- Vol.28 - N.5B -P. 3051 -3054.

135. Naess I.A., Christiansens.C., Romundstad P.R. et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population—results from the HUNT 2 study// Br. J. Haematol. -2008.- Vol.141. - P. 529-535.

136. Nevozhaj D.V.,. Budzynskaya R, Kan'skaya U,. Yagello M. Modern Ideas about the mechanism of antineoplactic action of methotrexate and resistance to it//Pacific Medical Journal. - 2006. - Vol. 4. - P. 12-16.

137. Nicoara A., Duffaud F., Guillet P., Pignon T., Catalin J., Durand A., Favre R. Individual dose adjustment of high-dose methotrexate in clinical practice// Rev. Med. Intern. - 1996. - Vol. 17. - P. 689-98.

138. Niyikiza C., Sharyn D. Baker, David E. Seitz, et al.Homocysteine and Methylmalonic Acid: Markers to Predict and Avoid Toxicity from Pemetrexed Therapy //Mol Cancer Ther - 2004.- Vol.1- P. 545-552.

139. Nozaki Y, Kusuhara H, Kondo T et al. Species differences in the inhibitory effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the uptake of methotrexate by human kidney slices.// J. Pharmacol. Exp. Ther - 2007. - Vol.322, pi 162— 1170

140. O'Marcaigh AS, Johnson CM, SmithsonWA, et al.: Successful treatment of intrathecal methotrexate overdose by using ventriculolumbar perfusion and intrathecal instillation of carboxypeptidase G2// Mayo Clin Proc. - 1996. -Vol. 71, №2 - P. 161-165

141. Ongaro A, De Mattei M, Porta M, et al. Gene polymorphisms in folate metabolizing enzymes in adult acute lymphoblastic leukemia: effects on methotrexate-related toxicity and survival// Haematologica. - 2009. — Vol. 94, №.10-P. 1391-1398

142. Pauley J.L, Panetta J.C, Crews K.R. el al. Between-course targeting of methotrexate exposure using pharmacokinetically guided dosage adjustments. Cancer Chemother Pharmacol. - 2013- Vol72, №2 - p.369-78

143. Paxton J.W. THE PROTEIN BINDING AND ELIMINATION OF METHOTREXATE AFTER INTRAVENOUS INFUSIONS IN CANCER PATIENTS. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology (1982) 9, 225-234

144. Perna A., Ingrosso D., Lombardi C. et al. Possible mechanisms of homocysteine toxicity// Kidney International.-2003. - Vol. 63, № 84 -P. S137-S140

145. Pesce M.A., Bodourian S.H. Evaluation of a fluorescence polarization immunoassay procedure for quantitation of methotrexate// The Drug Monit. -1986. - Vol.8 - P. 115-21.

146. Peyriere H. et al. Optimal Management of Methotrexate Intoxication in a Child with Osteosarcoma// American Journal of Kidney Diseases.-2009.-Vol. 53, №5.-P. 871-874

147. Popelka S.R., Miller D.M., Holen J.T. and Kelso D.M. Fluorescence polarization immunoassay. Analizer for the rapid and precise measurement of fluorescence polarization using disposable cuvettes// Clin Chem. - 1981. — Vol. 27.-P. 1198-1201.

148. Potter K. Homocysteine and cardiovascular disease: should we treat?// Clin. Biochem. Rev. - 2008. - Vol. 29. -P. 27-30.

149. Pryde DC, Dalvie D, Hu Q, Jones P, Obach RS, Tran TD Aldehyde oxidase: an enzyme of emerging importance in drug discovery//. J Med Chem -2010 - Vol 53, -p:8441-8460.

150. Prytz S., PettersenL, Aarbakke J. Methotrexate measurements in plasma: comparison of enzyme multiplied immunoassay technique, TDx fluorescence polarization immunoassay, and high pressure liquid chromatography// The Drug Monit. - 1986 - Vol. 8 - P. 368-72.

151. Pui C.H, Boyett J.M, Relling MV. et al.: Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia// J Clin Oncol. -1999. - Vol. 17, №3 - P. 818-824.

152. Refsum H. el al. Plasma Homocysteine in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia: Changes during a Chemotherapeutic Regimen Including Methotrexate// Cancer research.-1991. - Vol. 51. - P. 828-835

153. Refsum H., Ueland P., S. Kvinnsland. Acute and Long-Term Effects of High-Dose Methotrexate Treatment on Homocysteine in Plasma and Urine//Cancer research. -1986. - Vol. 46. - P. 5385-5391

154. Refsum. H. et al. Homocysteine Determinations: An Expert Opinion//Clinical Chemistry. — 2004.- V. 50, №1. -P. 3-32.

155. Reid T, Yuen A, Catolico M, Carlson RW. Impact of omeprazole on the plasma clearance of methotrexate// Cancer Chemother Pharmacol. - 1993. -Vol. 33, №1. -P.82-84.

156. Rhee M.S., Galivan J. Conversion of methotrexate to 7-hydroxy-methotrexate polyglutamates in cultured rat hepatic cells// Cancer Res. - 1986 -Vol.46- P. 379 -383

157. Richard S. Lord, Fitzgerald K. Significance of Low Plasma Homocysteine// Metametrix, Inc. -2010.- Vol.5

158. Roberts D., Buckley N. Pharmacokinetic Considerations in Clinical Toxicology. //Clin Pharmacokinet - 2007 - Vol,46, № 11. - p. 897-939

159. Reeves DJ. Bain El, Birhiray RE. Drug-drug interaction between methotrexate and levetiracetam resulting in delayed methotrexate elimination. Ann Pharmacother. 2014 - Vol.48, №2 - p:292-6

160. Saland J.M, Leavey P.J, Bash R.O, et al. Effective removal of methotrexate by high-flux hemodialysis// Pediatr Nephrol. - 2002 - Vol.17, №10. - P.825-829

161. Santucci R, Leveque D, Herbrecht R. Cola beverage and delayed elimination of methotrexate. Br J Clin Pharmacol. 2010 - Vol 70, №5 -p:762-4.

162. Santucci R, Leveque D, Lescoute A, Kemmel V, Herbrecht R. Delayed elimination of methotrexate associated with co-administration of proton pump inhibitors//. Anticancer Res. -2010 - vol.30, - p3807-3810

163. Schafer J.H., Glass T.A., Bolla K.I. et al. Homocysteine and Cognitive Function in a Population-based Study of Older Adults// J. Am. Geriatr. Soc.-2005.-Vol. 53, - P. 381-388.

164. Scott JR1, Ward DA, Crews KR et al. Hypersensitivity reaction to highdose methotrexate and successful rechallenge in a pediatric patient with osteosarcoma// Pediatr Blood Cancer. - 2014 - Vol 61, №2 - p:373-5

165. Shigeyuki K., Kazumi S., Keiko N, et al. Variation of Hepatic Methotrexate 7-Hydroxylase Activity in Animals and Human // IUBMB Life. - 1999. - Vol. 48. - P. 607-611.

166. Slordal L., Kolmannskog S., Prytz P. Pharmacokinetics of methotrexate and 7-hydroxymethotrexate after high-dose methotrexate therapy// Pediatric Hematology and Oncology. - 1986 - Vol. 3. - P. 127- 134

167. Sterba J. et al. Pretreatment Plasma Folate Modulates the Pharmacodynamic Effect of High-Dose Methotrexate in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia and Non-IIodgkin Lymphoma: "Folate Overrescue" Concept Revisited// Clinical Chemistry - 2006.- Vol. 52:4 -

P.692-700

168. Suzuki K, Doki K, Homma M et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy// Br. J. Clin. Pharmacol. -2009 - Vol67, p 44-^9

169. Suzuki K, Doki K, Homma M, Tamaki H, Hori S, Ohtani H, Sawada Y, Kohda Y. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy// Br J Clin Pharmacol -2009.- Vol. 67, №1.- P.44-94

170. Szegedi S.S., Castro C.C., Koutmos M., Garrow T.A. Betaine-homocysteine s-methyltransferase-2 is an s-methylmethionine-homocysteine methyltransferase // J. Biol. Chem. -2008. - Vol. 283. - P. 8939-8945.

171. Thyss A, Milano G, Kubar J, Namer M, Schneider M. Clinical and pharmacokinetic evidence of a life-threatening interaction between methotrexate and ketoprofen. // Lancet 1, - 1986 - voll - p256-258.

172. Titier K., Lagrange F., Pehourcq F.. et al. Phannacokinetic interaction between high-dose methotrexate and oxacillin// Ther Drug Monit. - 2002 -Vol. 24, №4. - P. 570-572.

173. Tolmunen T., Hintikka J., Voutilainen S. et al. Association between depressive symptoms and serum concentrations of homocysteine in men: a population study//Am. J. Clin. Nutr. - 2004.- Vol.80. -P. 1574-1578.

174. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk// J. Appl. Genet.- 2008. - Vol. 49,- P. 267-282.

175. Trevino LR, Shimasaki N, Yang W et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects//. J. Clin. Oncol. - Vol.27 - p 59725978

176. Turello R, Rentsch K, Di Paolo E, et al. Renal failure after high-dose methotrexate in a child homozygous for MTHFR C677T polymorphism// Pediatr Blood Cancer. -2008. - Vol. 50-N.l -154-156.

177. Valik D, Sterba J, Bajciova V, Demlova R. Severe encephalopathy induced by the first but not the second course of high-dose methotrexate mirrored by plasma homocysteine elevations and preceded by extreme differences in pretreatment plasma folate// Oncology. -2005. - Vol.69, №. 3. -P.269-72.

178. Valik D., Radina M., Sterba J., Vojtesek B. Homocysteine: exploring its potential as a pharmacodynamic biomarker of anti folate chemotherapy // Pharmacogenomics. - 2004.- Vol. 5, № 8. - P 1151-62.

179. Virtanen J.K., Voutilainen S., Alfthan G. Homocysteine as a risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors (KIHD) Study// J. Intl. Med. - 2005. - Vol. 257 -P. 255-262.

180. Wangm Y.M., Fujimoto T.V. Clinical pharmacokinetics of methotrexate in children// Clin. Pharmacokinet. - 1993. - Vol. 48. - P. 335.

181. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. Oncologist.- 2006 - Vol;l 1, №6 - p:694-703.

182. Wehner PS, Schroeder H.et al. Extended duration of prehydration does not prevent nephrotoxicity or delayed drug elimination in high-dose methotrexate infusions: a prospectively randomized cross-over study // Pediatr Blood Cancer. - 2014 - Vol 61, №2 - p297-3 01

183. Yamada K, Takahashi M, Yoshida M. A case of subacute transient cerebral dysfunction in a osteosarcoma patient following high-dose methotrexate// Gan To Kagaku Ryoho. - 2002. - Vol.29, №3. - P.469-72.

184. Yamamoto K, Sawada Y, Matsushita Y, Moriwaki K, Bessho F, Iga T. Delayed elimination of methotrexate associated with piperacillin administration// Ann. Pharmacother. -1997 - Vol 31 - p 1261-1262

185. Zarychanski R, Wlodarczyk K, Ariano R, Bow E. Pharmacokinetic interaction between methotrexate and piperacillin/tazobactam resulting in prolonged toxic concentrations of methotrexate// J. Antimicrob. Chemother. — 2006. - Vol58 - p 228-230

186. Zelcer S, Kellick M, Wexler LHet al. The

Memorial SloanKetteringCancerCenter experience with outpatient administration of high dose methotrexate with leucovorin rescue // Pediatr Blood Cancer.- 2008.- Vol. 50.-N 6. - 1176-1180.

187. Zelcer S., Kellick M., Wexler L.H. et al. Methotrexate levels and outcome in osteosarcoma // Pediatr. Blood Cancer. - 2005. - Vol. 44, №7. - P. 638642.

188. Zientek M., Ying J., Youdim K. et al. In Vitro-In Vivo Correlation for Intrinsic Clearance for Drugs Metabolized by Human Aldehyde Oxidase// Drug metabolism and disposition. - 2010. - Vol. 38, №. 8. - p.1322 -1327

189. Ziolkowska H, Kisiel A, Leszczynska B. et al. Continuous veno-venous hemodiafiltration in methotrexate intoxication //Med Wieku Rozwoj.- 2013 Oct-Dec; 17(4):347-54.