Лечение больных остеосаркомой IV стадии. Современные возможности и пути улучшения результатов лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Чернов, Игорь Софрониевич

• Чернов, Игорь Софрониевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чернов, Игорь Софрониевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНО-МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ

ФОРМОЙ ОСТЕОСАРКОМЫ (обзор литературы)

Современные методы лечения пациентов с остеосаркомой

Токсичность цитостатиков, используемых в лечении

остеосаркомы

Результаты лечения пациентов с локализованной формой

остеосаркомы

Современные методы лечения пациентов с остеосаркомой IV ст

Предоперационные режимы химиотерапии на основе метотрексата в

высоких дозах и режимы без метотрексата

Оперативное лечение первичной опухоли у пациентов с остеосаркомой

IV стадии

Режимы адъювантной химиотерапии

Методы диагностики метастазов остеосаркомы и их

сравнительная оценка

Особенности хирургического лечения метастазов

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО

АНАЛИЗА

Общая характеристика больных в зависимости от пола, возраста общего состояния, локализации и объёма первичной опухоли и метастазов биохимических показателей крови, темпа роста первичной опухоли и вида

проведённого лечения

Методика обследования и мониторинга первичной опухоли и

метастазов

Методы мониторинга первичной опухоли

Методы мониторинга метастатических узлов

Протоколы лечения НЕО-1 и НЕО-2 в двух группах пациентов

Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНО-МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ

ОСТЕОСАРКОМЫ

Сравнительная характеристика 1 и 2 группы пациентов

Оценка непосредственных результатов лечения в 1 и 2 группе

пациентов

Непосредственные результаты лечения в 1 группе пациентов

Непосредственные результаты лечения во 2 группе пациентов

Оценка токсичности современного протокола лечения

ГЛАВА 4. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНО - МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ОСТЕОСАРКОМЫ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДАННЫЙ

ПОКАЗАТЕЛЬ

Клинические примеры

Заключение

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение больных остеосаркомой IV стадии. Современные возможности и пути улучшения результатов лечения»

ВВЕДЕНИЕ

В структуре онкологических заболеваний, злокачественные поражения скелета встречаются редко[1]. В России этот показатель не превышает 0.5% [5], в странах Европы 0.2% - база данных EUROCARE и не превышает 1% случаев на территории США - национальный регистр рака SEER. Среди всех костных сарком остеосаркома занимает первое место. По данным различных авторов, остеосаркома регистрируется до 70% всех сарком костей и по частоте уступает лишь миеломной болезни [4].

Остесаркома поражает главным образом подростков, наиболее часто мужского пола и характеризуется ранней гематогенной диссеминацией [2,3]. Пик заболеваемости приходится на второе десятилетие жизни. На момент постановки диагноза у 20% больных определяются явные отдалённые метастазы [12,25]. Среди органов, наиболее часто поражаемых метастазами, легкие занимают ведущее место, составляя 75-85% [8,10,11]. Наличие метастазов относится к неблагоприятным фактором прогноза, который определяет данную группу пациентов как группу высокого риска[20,25,52].

Для достижения наиболее высоких результатов лечения пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы во многих западных и европейских клиниках используется комбинированный подход[8,10,22]. В настоящее время дифференцированного подхода в лечении остеосаркомы IV стадии нет. Стандартом является проведение 2-4 курсов неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии на первом этапе лечения [13,16,], с последующим удалением первичной опухоли и проведением адъювантной химиотерапии адаптированной к степени лечебного патоморфоза[48,49,50].

Завершающим этапом в лечении является удаление всех определяющихся метастазов[46].

В середине 80-х в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН под руководством академика Н.Н Трапезникова был утверждён первый протокол неоадъювантного лечения пациентов с остеосаркомой[10]. На первом этапе проводились курсы регионарной монохимиотерапии препаратами Доксорубицин/Цисплатин или системная химиотерапия метотрексатом в высоких дозах, далее удалялась первичная опухоль, и проводились курсы адъювантной химиотерапии. Было отмечено достоверное увеличение выживаемости больных с остеосаркомой начальной стадии по сравнению с историческим контролем. Однако общая пятилетняя выживаемость у пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы оставалась крайне низкой - около 7% и зависела от проведения локального лечения. В большинстве случаев пациенты умирали от прогрессирования заболевания в течении первых 2-х лет от начала заболевания. Процент органосохранных операций у пациентов с первично-метастатической остеосаркомой в рамках данного протокола не превышал 20%.

За последние десять лет появились новые комбинации цитостатиков, были уточнены оптимальные дозы и режимы введения. Значительно расширились возможности сопроводительной терапии[11]. Не смотря на токсичность и агрессивность современных режимов полихимиотерапии, а также на необходимость проведения сопроводительной терапии, отмечается высокая эффективность лечения пациентов с начальной стадией остеосаркомы. Неоадъювантная химиотерапия производными платины, антрациклинами, ифосфамидом и метотрексатом в высоких дозах позволяет достичь выраженного гистологического ответа в опухоли в 50% случаев[3,16,26,38]. Процент выполнения органосохранных операций составляет 80- 90%. Общая пятилетняя выживаемость у пациентов с начальной стадией остеосаркомой составляет 70%, если соблюдаются дозы и режимы введения цитостатиков[ 1,4,10,51,53,54]. В 50-

60% случаев стало возможным излечение пациентов с начальной стадией болезни. Достижение такого результата лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии не представляется возможным, поэтому одной из актуальных задач была разработка и оценка эффективности современного режима комбинированного лечения остеосаркомы IV стадии, который приблизил бы непосредственные и отдалённые результаты к международным стандартам.

Несмотря на проведение, сложного комбинированного лечения, показатели общей пятилетней выживаемости у пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы могут сильно отличаться. Так, данный показатель у пациентов с множественным поражением костной системы составляет менее 10%, в то время как у пациентов с солитарным поражением лёгкого, общая пятилетняя выживаемость может составлять 50%. По мнению ряда зарубежных авторов, самым значимым фактором прогноза у пациентов с остеосаркомой IV стадии является достижение полной хирургической ремиссии [7,25,46,49]. Ученые выделяют следующие факторы прогноза, влияющие на выживаемость: количество и локализация метастазов, гистологический ответ в опухоли, достижение полной ремиссии, объем опухоли, щелочная фосфатаза[ 15,47]. Очевидно, что назрела необходимость выделения и анализа факторов прогноза, отражающих эволюцию заболевания на фоне проводимого лечения.

Дискутабильным вопросом в лечении пациентов остеосаркомой IV стадии остаётся разработка показаний к хирургическому лечению отдалённых метастазов[2,7,30,46,68,74], особенно если согласно протоколу предусмотрена длительная предоперационная химиотерапия. Учёные из ортопедического института ШггоН: в. Васс1, Б.Реггап предлагают одномоментное удаление первичной опухоли и всех определяющихся метастазов, в то время как другие европейские и западные учёные предлагают удалять метастазы после завершения адъювантной химиотерапии. Непосредственные и отдалённые результаты лечения после одномоментного удаления первичной опухоли и метастазов

соответствовали международным результатам. Полная регрессия всех метастазов выявлена у 12% пациентов, частичный эффект достигнут у 23%, органосохранные операции выполнены у 87%. Двух летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 55% и 21% соответственно.

В условиях, когда хирургический метод является основным видом в лечении метастазов, благодаря которому может быть достигнута полная хирургическая ремиссия, а эффективность системного контроля зависит от радикальности операции, особую роль приобретает совершенствование методов визуализации. Важным является исследование качественных и количественных критериев оценки ответа со стороны метастатических узлов. Наряду с клиническими показателями, для мониторинга эффективности химиотерапии используются рентгенологические (обычная и спиральная КТ ОГК) и сцинтиграфические критерии [9] - в случае метастатического поражения костной системы (определение уровня накопления технеция-99). Рентгенографическое исследование обязательно должно быть дополнено рентгеновской компьютерной томографией, которая приобретает все большее клиническое значение, как при обнаружении, так и при динамическом наблюдении за онкологическими больными, а также данная методика может быть использована как метод предоперационного планирования[68,80]. Томографический метод дает также возможность изучить бронхи, трахею, лимфатические узлы корней легких и средостения. Анализируя обзор, охватывающий широкий период времени, РюЫ показал, полную точность в радиологической оценки количества метастазов в легкие в 61% случаев. Интраоперационно в 25% случаев найдено больше узлов, а в 14% найдено меньше узлов, чем при КТ исследовании [80]. В исследовании Ма^агкога 8. исследовалась эффективность радиологической оценки легочных метастазов[68] посредством РКТ высокого разрешения (НЯ-СТ) и спиральной РКТ (НСТ). Выяснилось, что полное мануальное исследование лёгких посредством торакотомии необходимо в хирургическом лечении метастазов.

Применение спиральной КТ, позволило еще больше повысить точность метода в диагностике легочных метастазов. Принцип объемного сканирования с последующим произвольным выбором положения реконструируемых срезов, отсутствие дыхательных движений в процессе сканирования устранили один из недостатков обычной КТ. Спиральная КТ играет значимую роль в дифференциальной диагностике, одиночных округлых образований, выявляемые при обычной КТ которые могут иметь и доброкачественную природу. К их числу относят гранулемы, тератомы, в том числе и туберкулемы, локальные пневмосклерозы и т.д.

Исходя из вышесказанного, целью данного исследования является улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения пациентов первично-метастатической остеосаркомой за счёт внедрения новых подходов комбинированного лечения. Для достижения данной цели сформулированы следующие задачи:

1. Оценить непосредственные результаты неоадъювантной полихимиотерапии больных остеосаркомой IV стадии с использованием комбинации: Доксорубицин, Цисплатин.

2. Оценить токсичность современного режима полихимиотерапии.

3. Провести сравнительный анализ отдалённых результатов комбинированного лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии в группе исторического контроля(1987-1999г) и в исследуемой группе(2000-2008г).

4. Изучить факторы прогноза у больных с генерализованной остеосаркомой.

Научная новизна работы

На основании проведённых исследований представлены новые подходы к комбинированному лечению пациентов первично-метастатической остеосаркомой, которые включают в себя современные режимы полихимиотерапии. Показаны

возможности улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения за счёт интенсификации химиотерапии и применение активной хирургической тактики в лечении метастазов остеосаркомы. Проведён анализ факторов прогноза, отражающих эволюцию заболевания на фоне проводимого лечения. Оптимизирована и стандартизирована тактика лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии.

Практическая значимость полученных результатов

Современный протокол улучшил непосредственные и отдалённые результаты лечения пациентов с первично-метастатической остеосаркомой и приблизил их к международным стандартам. Его соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости в 22% случаев. Органосохраняющее лечение в рамках данного протокола выполнимо более чем у 80%. Проведённый анализ определил наиболее рациональную лечебную тактику, интенсивность и сроки проведения терапии. Это позволит нам внедрить современные программы лечения пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНО-МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ОСТЕОСАРКОМЫ (обзор литературы).

В общей структуре онкологических заболеваний в России, злокачественные поражения скелета не превышают 0.5% случаев [1,4,5]. Данный показатель составляет 0.2% в странах Европы - база данных EUROCARE и не превышает 1% на территории США - национальный регистр рака SEER. Ведущее место среди костных сарком занимает остеосаркома, на долю которой приходится от 30 до 70% случаев[4]. Второе место приходится на саркому Юинга, которая встречается в 15-20% случаев. Остальные 10% приходится на хондросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому и др. В настоящее время насчитывается 11 морфологических вариантов остеосаркомы. Наиболее часто(80-90% случаев) встречается классическая или типичная форма остеосаркомы [89].

Остеосаркома относится к первичным злокачественным опухолям костей скелета, обязательным рентген-морфологическим признаком которой является наличие новообразованных остеоидных структур, от отдельных бесформенных полей остеоида до значительных очагов примитивного костеобразования. Являясь одной из наиболее злокачественных опухолей костной системы человека, остеосаркома встречается преимущественно у лиц молодого возраста, чаще поражает длинные трубчатые кости и характеризуется ранней гематогенной диссеминацией. Чаще поражаются отделы костей, за счет которых происходит рост скелета в длину (кости образующие коленный сустав, проксимальный отдел плечевой кости), реже поражаются кости таза, но как показывает практика, остеосаркома может встречаться в любом отделе скелета. По статистике ВОЗ заболеваемость составляет среди мужчин 1, а среди женщин 0,6-0,7 случаев на 100.000 населения [89]. Лица мужского пола преобладают в

пропорции 1,5:1. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется примерно 1500 человек заболевших остеосаркомой [5]. Опухоль встречается преимущественно в возрасте от 10 до 20 лет, второй пик заболеваемости приходится на возраст старше 60 лет. В пожилом возрасте - чаще всего на фоне болезни Педжета. По статистике клиники Мейо, остеосаркома по частоте уступает лишь миеломной болезни.

В настоящее время наиболее точно отвечает требованиям клиники гистологическая классификация ВОЗ первичных опухолей костей. В соответствии с данной классификацией выделяют следующие варианты остеосаркомы, таблица 1.

Таблица 1

Классификация остеосарком ВОЗ, пересмотр 2002 г.

Нозологическая форма Код

Остеосаркома 9180/3

Типичная 9180/3

хондробластическая 9181/3

фибробластическая 9182/3

остеобластическая 9180/3

Телеангиэктатическая 9183/3

Мелкоклеточная 9185/3

Центральная высокодифференцированная 9187/3

Вторичная 9180/3

Паростальная 9192/3

Периостальная 9193/3

Поверхностная высокой степени 9194/3

злокачественности

Наиболее часто встречается так называемая типичная или классическая остеосаркома - опухоль высокой степени злокачественности, возникающая в возрастной группе до 30 лет, в метафизах длинных трубчатых костей. Классическая остеосаркома морфологически подразделяется на: остеобластический (70%), хондробластический (13%) и фибробластический(9%) варианты [89].

Актуальность изучения данной нозологии обусловлена тем, что остеосаркома встречается у социально активной части населения, отличается агрессивным течением и сопряжена с высоким риском инвалидизации больного. На момент установления диагноза у 20% первичных больных с остеосаркомой определяются явные отдалённые метастазы [22,29,30,33,34]. Необходимость выделения первично-метастатической формы остеосаркомы обусловлена особенностью клинического течения, химиорезистентностью и достаточно плохим прогнозом. У 80% пациентов могут определяться так называемые микрометастазы, так-как считается, что остеосаркома имеет системный характер заболевания [90]. Наиболее часто (около 70-80%) метастазы определяются в лёгких.

Клиническая картина при первично-метастатической остеосаркоме не патогномонична и в основном складывается из симптомов проявляющихся со стороны первичного очага[64]. Как правило, у пациента определяются выраженные боли и (или) наличие неподвижной относительно кости опухолевого образования, а также нарушение функции конечности. Характерны упорные, прогрессирующие, усиливающиеся по ночам боли, которые плохо и на короткое время купируются анальгетиками. Боль, как правило, возникает при выходе опухолевых масс за пределы кортикального слоя и их росте в поднадкостничном пространстве. При осмотре выявляется увеличение объёма конечности над опухолью, усиление сосудистого рисунка, повышение местной

температуры. Часто имеется ограничение движения в близлежащем суставе. Важно уже на этом этапе выполнить стандартную рентгенографию в двух проекциях, которая позволит оценить структуру кости, состояние кортикального слоя, надкостницы и заподозрить опухолевое поражение. Болезнь неуклонно прогрессирует, без ремиссий, характерен небольшой срок от начала заболевания до момента обращения к врачу. Нередко наступают патологические переломы, которые увеличивают процент рецидивов после проведённого хирургического лечения, что снижает общую выживаемость пациентов[2,7].

Клиническая симптоматика метастатического поражения легких весьма скудна и зависит от интенсивности их развития и степени поражения легочной ткани. В отличие от первичного рака легкого, метастазы остеосаркомы редко проявляются паранеопластическим синдромом. Легочные метастазы в основном ни чем не проявляются и протекают бессимптомно, так как в 70-80% случаев расположение метастазов определяется в «плащевой» зоне. Обнаружение метастазов в лёгких является как случайная находка, при обращении больного на первичный прием, в стационаре, или при контрольном рентгенологическом обследовании больного после проведенного лечения. На начальных этапах развития, метастазы хорошо отграничены от окружающей легочной ткани и располагаются изолированно на висцеральной плевре в виде одиночных узловых образований, просовидных диссеминатов или инфильтратов без четких границ и как правило без плеврального выпота. В этих случаях клиническая картина может проявляться только на фоне осложнений самих метастазов: перифокальное воспаление, распад в опухолевом узле, спонтанный пневмоторакс, плеврит.

Появление болевого синдрома у больных связано с распространением процесса на плевру, ребра или позвоночник. Большие размеры метастатических узлов, вовлечение в процесс стенки сосуда, центральное повреждение легочного дерева сопровождается кашлем с кровохарканьем, как и при первичном раке

легкого. Одышка может появиться, из-за вовлечения в процесс значительной части паренхимы легкого, выраженного метастатического плеврита, диссеминации по плевре или обтурации крупного бронха, а также больших размеров опухолевого узла, сдавливающего просвет бронха и приводящего к ателектазу доли или сегмента.

Наличие отдалённых метастазов относится к одному из значимых факторов неблагоприятного прогноза[15,20,24,90]. До сих пор, во многих медицинских учреждениях, наличие метастазов служит поводом для отказа в специализированной помощи.

1.1 СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОСАРКОМОЙ

Прогресс в лечении остеосаркомы происходил по мере расширения знаний о ее биологии[67]. Использование лекарственных препаратов в лечении остеосаркомы стало применяться тогда, когда стало очевидно, что эти опухоли склонны к ранней гематогенной диссеминации, что обусловливает их системный характер уже в момент установления диагноза. Ряд работ показывает, что за метестатическую прогрессию отвечает ген МБМ2, а также экспрессия онкомаркера Раз[58,59].

Метастазы остеосаркомы выявляются у 20% первичных больных и у 3540% после проведения современного комбинированного лечения [84,86,94,95,96]. Чаще всего поражаются легкие и кости. Метастатические опухоли характеризуются неблагоприятным («агрессивным») течением и сравнительно невысокой чувствительностью к химиотерапии. Анализируя опыт прошлых лет, мы видим, что до 70-х годов прошлого столетия хирургический метод являлся основным в лечении остеосаркомы. В то время чаще всего выполнялись калечащие операции, которые считались единственным радикальным методом в лечении остеосарком или проводилась лучевая терапия,

которая как самостоятельный метод не позволяла контролировать заболевание [76,84]. Несмотря на радикальное локальное лечение, прогноз оставался очень низким. Выполнение в тот период органосохраняющих операций приводило к возникновению местных рецидивов у большинства пациентов -70%[10]. Более 80% пациентов погибали в течении ближайшего года от прогрессирования легочных метастазов [29,30]. Эти результаты демонстрировали главную биологическую особенность остеосаркомы - склонность к ранней гематогенной диссеминации. Стало очевидным, что дальнейший прогресс в лечении этой опухоли будет зависеть от эффективности воздействия на микрометастазы путем системного воздействия на опухолевый процесс.

В середине 70-х годов двадцатого столетия впервые была показана эффективность лекарственной терапии при остеосаркоме. Наиболее активными оказались следующие химиопрепараты: цисплатин, доксорубицин, а также метотрексат в высоких дозах [27,38,39,42,43].

Учитывая биологические особенности остеосаркомы, проведение индукционной химиотерапии обосновывается необходимостью раннего воздействия на метастазы, стремлением уменьшить размеры первичной опухоли и улучшить тем самым условия выполнения органосохраняющих вмешательств. Проведение предоперационной химиотерапии при остеосаркоме, является стандартом в большинстве ведущих клиник мира. Пионерами этой стратегии были исследователи из США - Норман Джаффе (Norman Jaffe) и Джеральд Розен (Gerald Rosen). Длительность предоперационного этапа варьирует в современных протоколах в пределах 816 недель, время за которое проводятся от 2 до 4 циклов химиотерапии. С целью получения более выраженного локального эффекта, некоторые цитостатики целесообразно вводить внутриартериально [6,10,23,38]. В протоколах последних лет при слабовыраженном гистологическом ответе не отказываются от неэффективных препаратов, а добавляют новые агенты,

например ифосфамид [41,42,48]. Обязательным условием при проведении предоперационной химиотерапии является соблюдение суммарных доз препарата, в частности доксорубицина и метотрексата.

Арсенал активных в отношении метастатической остеосаркомы противоопухолевых препаратов относительно невелик. Это метотрексат в высоких дозах, доксорубицин, производные платины (цисплатин) и ифосфамид. Эффективность высоких доз метотрексата при остеосаркоме впервые была показана в начале 70-х гг. двадцатого столетия [10,54]. Метотрексат является противоопухолевым средством из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты. Действует в 8-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Стоит отметить, что метотрексат в режиме еженедельных 4-часовых инфузий переносится хорошо. При соблюдении всех правил введения препарата, его токсичность относительна невысока, не отмечается миелосупрессии, нефро- и нейротоксичности.

'у

Оптимальная доза метотрексата является 12 г/м для всех возрастных групп [84,85]. Однако некоторые учёные рекомендуют следующие дозы препарата в зависимости от возраста пациента а также на основании изучения

Л л

фармакокинетики: детям от 5 до 9 лет 18 г/м , от 10 до 15 лет - 15 г/м , а лицам старше 15 лет - 12 г/м .

Эффективность высоких доз метотрексата в монорежиме не превышает 50%, главным условием эффективности и безопасности терапии является соблюдение методики введения препарата[84]. Доза должна быть оптимальной (12 г/м2), а лейковорин необходимо вводить не ранее 24 ч. после начала инфузии метотрексата. Однако наиболее эффективно метотрексат показал себя в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Проведение 2

циклов химиотерапии по схеме: доксорубицин (75мг/м2) + цисплатин (120 мг/м2) наряду с 4 циклами метотрексата

(12 г/м') является наиболее оптимальным режимом в предоперационном лечении метастатической остеосаркомы - схема МАР[65,72,]. У 55% больных отмечен некроз первичной опухоли, превышающий 90%, а у 12% пациентов зарегистрирована полная регрессия метастазов.

Ифосфамид - цитостатик, активность которого при остеосаркоме была показана относительно недавно. Являясь алкилируюшим цитостатиком, ифосфамид подавляет деление клеток и вызывает химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК -дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащейся в основном в ядре клетки и являющейся носителем генной информации. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК (образования элементов ядра клетки, ответственных за перенос наследственной информации) и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Ифосфамид активен в монорежиме[3,8,11,1216] в высоких дозах (12-15 г/м2), а также в средних дозах в комбинации с этопозидом. Терапия ифосфамидом должна сочетаться с приемом препарата месна (уромитексан) [12] для предупреждения уротоксических эффектов (повреждающего действия препарата на мочевыводящую систему). Частота ответов при терапии высокими дозами ифосфамида достигает 65%, а при дозе 6-10 г/м2 не превышает 32%. Целесообразность применения этопозида продолжает обсуждаться[61]. Препарат включен в ряд схем, однако Розен считал, что он не активен в отношении остеосаркомы, не оказывает влияния на эффект других цитостатиков, увеличивает токсичность и вероятность поздних осложнений, в частности развития вторых опухолей. Тем не менее, в последних рекомендациях МССЫ один из режимов первой линии химиотерапии первично-метастатической остеосаркомы включает схему 1Е: Ифосфамид-Этопозид.

Одним из эффективных препаратов в лечении метастатической остеосаркомы является доксорубицин- противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в Б- и 02-фазах. Эффективность монотерапии доксорубицином 90 мг/м составляет около 25-30%, поэтому чаще препарат используют в 2-х и более содержащих комбинациях. Наиболее часто используют сочетание доксорубицина с цисплатином из расчёта 120-150 мг/м [23] эффективность которого в монорежиме также не высока - до 30%. Цисплатин является противоопухолевым средством, содержащем платину. Механизм действия подобен действию алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функции нитей ДНК и образовании сшивок между ними. Доксорубицин эффективно вводить в виде непрерывной 96-часовой инфузии из расчёта 90мг/м в одну из центральных вен. Введение Цисплатина из расчёта 120 мг/м2 эффективно проводить в виде четырёхчасовой в/артериальной или двухчасовой внутривенной инфузии. С целью предупреждения нефротоксичности и ототоксичности[41,82] проводится гипергидратация и форсированный маннитоловый диурез. Данная комбинация является более эффективной с точки зрения процента сохранных операций и выраженных ответов, частота которых в большинстве протоколов достигает 75% [66,69,71].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чернов, Игорь Софрониевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, М.Д. Становление и современное состояние отечественной онкологической ортопедии / М.Д. Алиев // Вопросы онкологии. — 2005. -№3. - С.283-287.

2. Алиев, М.Д. Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости / М.Д. Алиев // Практическая онкология: избранные лекции. - 2004. - С.738-748.

3. Горбунова, В. А. Высокодозный ифосфамид в комбинации с доксорубицином в лечении сарком мягких тканей / В.А. Горбунова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2010. — №1. - С.26-32.

4. Давыдов, М.И. Энциклопедия клинической онкологии / М.И. Давыдов -2004,- С.326-335.

5. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель// Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН. - 2011 . - Т. 22, N 3. - С. 54.

6. Долгушин, Б.И. Методические аспекты внутриартериальной регионарной

химиотерапии при остеосаркомах костей конечностей / Б.И. Долгушин // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2010. - №2. - С.27-35.

7. Махсон, А.Н. Хирургия при метастатических опухолях костей / А.Н. Махсон -2002. - С.54-79.

8. Переводчикова, Н.И. Злокачественные опухоли костей. Остеосаркома / Н.И. Переводчикова // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 2005. - С.348-354.

9. Рыжков, А.Д. Комплексная радионуклидная диагностика остеогенной

саркомы : Автореф. дис. канд. мед.наук: 14.00.14/ А.Д. Рыжков. -Москва, 1997. -25 с.

10. Трапезников, Н.Н. Лечение остеосаркомы на рубеже столетий (полувековой опыт исследований) / Н.Н. Трапезников, М.Д.Алиев, Ю.Н. Соловьев // Вестник РАМН. - 2001 - №9. - С.46-49.

11. Феденко, А. А. Пэгфилграстим в профилактике и лечении постцитостатической нейтропении А.А. Феденко // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2010. - №3. - С.54-63

12. Antman, К.Н. Response to ifosfamide and mesna: 124 prevoiusly treated patients with metastatic or unresectable sarcomas / K.H. Antman, L. Ryan, A. Elias A // J Clin Oncol. - 1989; 7: 126-13127.

13. Bacci, G. Neoadjuvant chemotherapy for extremity osteosarcoma. Preliminary results of the Rizzoli's 4th study / G. Bacci, S. Ferrari, M. Mercuri // Acta Oncol. - 1998.- P. 41-48.

14. Bacci, G. Long-term outcome for patients with osteosarcoma of the extremity treated at Istituto Ortopédico Rizzoli according to the Istituto Ortopédico Rizzoli/Osteosarcoma-2 protocol: an updated report / G. Bacci, S. Ferrari, F.Bertoni //J Clin Oncol. - 2000; 18:4016-4027.

15. Bacci, G. Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurements in patients with osteosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy / G. Bacci, P. Picci, S. Ferrari // Cancer-1993; 71:1224-1230.

16. Bacci, G. High dose ifosfamide in combination with high dose methotrexate, doxorubicin and cisplatin in the neoadjuvant treatment of extremity osteosarcoma: preliminary results of an Italian Sarcoma Group/ Scandinavian Sarcoma Group pilot study / G.Bacci, S.Ferrari, A.Longhi // J Chemother. -2002; 14:198-206.

17. Bacci, G. Primary chemotherapy and delayed surgery for non metastatic osteosarcoma of the extremity: Results in 164 patients preoperatively treated with high doses of methotrexate, followed by cisplatin and doxorubicin / G.Bacci, P. Picci, S.Ferrari // Cancer. - 1993; 72/3227-3238.

18. Bacci, G. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremity:Long-term results of the Rizzoli's 4th protocol / G. Bacci, A. Briccoli, S.Ferrari // Eur J Cancer. -2001; 37:2030-2039

19. Bacci, G. Relationship between dose-intensity of treatment and outcome for patients with osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy/ G. Bacci, S.Ferrari, A.Longhi //Oncol Rep. - 2001; 8:883888.

20. Bacci, G. Prognostic factors for osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy: 15-year experience in 789 patients treated at a single institution /G. Bacci, A. Longhi, M. Versari // Cancer. - 2006; 106:1154-1161.

21. Bacci, G. Synchronous multifocal osteosarcoma: Results in twelve patients treated with neoadjuvant chemotherapy and simultaneous resection of all involved bones / G.Bacci, P. Picci, S.Ferrari // Ann Oncol. -1996; 7:864-866.

22. Bacci, G. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with synchronous lung metastases: Treatment with cisplatin, Adriamycin and high

dose of methotrexate and ifosfamide / G.Bacci, A.Briccoli, S.Ferrari // Oncol Rep. - 2000; 7:339-346.

23. Benjamin, R. S. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma with intravenous doxorubicin and intra-arterial cis-platinum / R.S.Benjamin, S.P. Chawla, C.H. Carrasco // Ann Oncol. -1992; 3(Suppl 2):S3-S6.

24. Bentzen, S.M. Prognostic factors in osteosarcomas. A regression analysis / S.M. Bentzen, H.S. Poulsen, S. Kaae // Cancer. -1988;62:194-202.

25. Bielack, S.S. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1702 patients treated on Neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocol / S.S. Bielack, B. Kempf-Bielack, G.Delling, // J Clin Oncol. -2002; 20:776-790.

26. Bielack, S. Neoadjuvant therapy for localized osteosarcoma of extremities: Results from the Cooperative osteosarcoma study group COSS of 925

patients / S.Bielack, B.Kempf-Bielack, D.Schwenzer // Klin Padiatr. - 1999; 211:260-270.

27. Blaney, S.M. Smith MA, Grem JL. Doxorubicin: Role in the treatment of osteosarcoma // Cancer Treat Res. - 1993; 62/55-73.

28. Bramwell, V. A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable osteosarcoma of limbs in children and young adults: The first study of the European Osteosarcoma Intergroup / V. Bramwell, M. Burgers, R. Sneath // J Clin Oncol. - 1992; 10:1579-1591.

29. Campanacci, M. Bone and soft tissue tumors, 2nd edition. New York: Springer Verlag. -1999.

30. Daffner, R.H. Synchronous multicentric osteosarcoma: The case for metastases/ R.H. Daffner, S.L. Kennedy, K.R. Fox // Skeletal Radiol. - 1997; 26:569-578.

31. Dahlin, D.C. Osteosarcoma of bone and its important recognizable varieties/ D.C. Dahlin, K.K.Unni // Am J Surg Pathol. -1977; 1:61-72.

32. Davis, A.M. Prognostic factors in osteosarcoma: a critical review / A.M. Davis, R.S. Bell, P.J. Goodwin // J Clin Oncol. -1994;12:423-431.

33. Dorfman, D.H. Bone tumors. / D.H. Dorfman, B.Czerniak. - St. Louis: Mosby.- 1997.

34. Enneking, W.F. "Skip" metastases in osteosarcoma / W.F. Enneking, A. Kagan // Cancer. -1975; 36:2192-2205.

35. Eselgrim, M. Dose intensity of chemotherapy for osteosarcoma and outcome in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) trials / M. Eselgrim, H .Grunert, T. Kühne //Pediatr Blood Cancer. - 2006; 47:42-50.

36. Fagioli, F. High-dose chemotherapy in the treatment of relapsed osteosarcoma: An Italian Sarcoma Group study / F .Fagioli, M. Aglietta, A.Tienghi //J Clin Oncol. - 2002; 20:2150-2156.

37. Ferguson, W.S. Presurgical window of carboplatin and surgery and multidrug chemotherapy for the treatment of newly diagnosed metastatic or unresectable osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Trial /W.S. Ferguson, M.B. Harris, A.M. Goorin // J Pediatr Hematol Oncol. -2001; 23:340-348.

38. Ferrari, S. Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity: results of a neoadjuvant chemotherapy protocol (IOR/OS-3) with high-dose methotrexate, intraarterial or intravenous cisplatin, doxorubicin, and salvage chemotherapy

based on histologic tumor response / S. Ferrari, M. Mercuri, P. Picci // Tumori. -1999; 85:458-464.

39. Ferrari, S. Predictive factors of histologic response to primary chemotherapy in osteosarcoma of the extremity: study of 272 patients preoperatively treated with high-dose methotrexate, doxorubicin, and cisplatin / S. Ferrari, G. Bacci, N. Delepine //J Clin Oncol. -1998;16:658-663.

40. Ferrari, S. Predictive factors of disease-free survival for non-metastatic osteosarcoma of the extremity: an analysis of 300 patients treated at the Rizzoli Institute / S. Ferrari, F. Bertoni, M. Mercuri // Ann Oncol. -2001; 12:1145-1150.

41. Ferrari, S. Prospective evaluation of high-dose ifosfamide-related nephrotoxicity in young adult patients with recurrent osteosarcoma previously treated with cisplatin, methotrexate and standard-dose ifosfamide / S. Ferrari, C. Zolezzi, M. Cesari // Anticaner Drugs. - 1999; 10:25-31.

42. Ferrari, S. Neoadjuvant chemotherapy with high-dose ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity: A joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups / S. Ferrari, S. Smeland, M. Mercuri // J Clin Oncol. -2005; 23:8845-8852.

43. Ferguson, W. Current treatment of osteosarcoma / W. Ferguson, A. Goorin // Cancer Invest. - 2001; 19:292-315.

44. Franzius, C. High-dose samarium-153 ethylene diamine tetramethylene phosphonate: Low toxicity of skeletal irradiation in patients with osteosarcoma and bone metastases / C. Franzius, A. Schuck, S. Bielack // J Clin Oncol.-2002; 20:1953-1954.

45. Fuchs, N. Long-term results of the co-operative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group's protocol COSS-86 of intensive multidrug chemotherapy and surgery for osteosarcoma of the limbs / N. Fuchs, S. Bielack, D. Epler // Ann Oncol. - 1998; 9:893-899.

46. Girard, P. Surgical resection of pulmonary metastases / P. Girard, P. Baldeyrou, T. Le Chevalier // Am J Respir Crit Care Med. -1994; 149:469476.

47. Gobel, V. Prognostic significance of tumor volume in localized Ewing's sarcoma of bone in children and adolescents / V. Gobel, H. Jurgens, G. Etspuler //J Cancer Res Clin Oncol. - 1987; 113: 187-191.

48. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M, et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: A pediatric oncology group trial // J Clin Oncol. 2002; 20:426-433.

49. Harris, M.B. Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: A Pediatric Oncology Group Study / M.B. Harris, P. Gieser, A.M. Goorin // J Clin Oncol. - 1998; 16:3641-3648.

50. Hauben, E.I. Does the histological subtype of high-grade central osteosarcoma influence the response to treatment with chemotherapy and does it affect overall survival? A study on 570 patients of two consecutive trials of the European Osteosarcoma Intergroup / E.I. Hauben, S. Weeden, J. Pringle Van E.A. Marck, P.C. Hogendoorn // Eur J Cancer. - 2002; 38:1218-1225.

51. Hogendoorn, P.C. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / P.C. Hogendoorn, N. Athanasou //Ann Oncol. - 2010; 21(suppl 5): v204-v213.

52. Hudson, M. Pediatric osteosarcoma: therapeutic strategies, results, and prognostic factors derived from a 10-year experience / M. Hudson, M.R. Jaffe, N Jaffe // J Clin Oncol. - 1990; 8:1988-1997.

53. Huvos, A.G. Bone tumors: diagnosis, treatment and prognosis, 42nd edition. Philadelphia: W.B. Saunders. - 1991.

54. Jaffe, N. Adjuvant methotrexate-citrovorum factor treatment of osteogenic sarcoma / N. Jaffe, E. Frei, D .Traggis // N Engl J Med. - 1974; 291:994-997.

55. Jones, R.D. Multifocal synchronous osteosarcoma: The Scottish bone tumour registry experience / R.D. Jones, R. Reid, G, Balakrishnan //Med Pediatr Oncol.- 1993; 21:111-116.

56. Kalifa, C. Chemotherapy in osteogenic sarcoma: the experience of the pediatric department of the Goustave Roussy Institute / C. Kalifa, H. Razafmdrakoto, G. Vassal // Cancer Treat Res. -1993; 62:347-349.

57. Kuei Wu. Primary Osteogenic Sarcoma with Pulmonary Metastasis: Clinical Results and Prognostic Factors in 91 Patients / Kuei Wu, Wei Ming Chen, Cheng Fong Chen, Oscar K. Lee // Japanese Journal of Clinical Oncology. -2009; P. 514-522.

58 Ladanyi, M. MDM2 gene amplification in metastatic osteosarcoma / M. Ladanyi, C. Cha, R.Lewis // Cancer Res. -1993; 53: 16-18.

59. Lafleur, E.A. Increased Fas expression reduces the metastatic potential of human osteosarcoma cells / E.A. Lafleur, N.V. Koshkina, J. Stewart // Clin Cancer Res. - 2004; 10:8114-9.

60. Link, M.P. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse- free survival in patients with osteosarcoma of the extremity / M.P. Link, A.M. Goorin, A.W. Miser // N Engl J Med. -1986; 314:1600-1606.

61. Le Deley, M.C. SFOP OS94: A randomised trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients / M.C. Le Deley, J.M. Guinebretiere, J.C. Gentet //Eur J Cancer. -2007; 43:752-761.

62. Lewis, I.J. Received dose and dose-intensity of chemotherapy and outcome in nonmetastatic extremity osteosarcoma / I.J. Lewis, S. Weeden, D. Machin // J Clin Oncol. - 2000; 18:4028-4037.

63. Lewis, I.J. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: A randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup / I.J. Lewis, M.A. Nooij, J. Whelan //J. Nat. Cancer Inst. - 2007; 99:112-128.

64. Longhi, A. Primary bone osteosarcoma in the pediatric age: state of the art / A. Longhi, C. Errani, M. De Paolis // Cancer Treat Rev. - 2006; 32:423-36.

65. Longhi, A. Neoadjuvant chemotherapy for patients with synchronous multifocal osteosarcoma: Results in eleven cases / A. Longhi, N. Fabbri, D. Donati // J Chemother. - 2001; 13:324-330.

66. Marina, N. International collaboration is feasible in trials for rare conditions: The EURAMOS experience / N. Marina, S. Bielack, J. Whelan // Cancer Treat Res. - 2010; 152:339-353.

67. Marina, N. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma/ N.Marina, M.Gebhardt, L. Teot // Oncologist. - 2004; 9:422^41.

68. Margaritora, S. Pulmonary metastases: can accurate radiological evaluation avoid thoracotomic approach? / S. Margaritora, V. Porziella, A. D'Andrilli, A. Cesario //Eur J Cardiothorac Surg. - 2002; 21:1111-1114.

69. Mirra, JM. Bone tumors. Philadelphia: Lea & Febiger. - 1989.

70. Meyers, P.A. Intensification of preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Results of the Memorial Sloan-Kettering (T-12) protocol / P.A. Meyers, R. Gorlick, G. Heller // J Clin Oncol. -1998; 16:2452-2458.

71. Meyers, P.A. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience / P.A. Meyers, G. Heller, J. Healey // J Clin Oncol.-1992;10:5-15.

72. Meyers, P.A. Osteogenic sarcoma with clinically detectable metastasis at initial presentation / P.A. Meyers, G. Heller, J.H. Healey // J Clin Oncol. — 1993; 11:449-453.

73. Meyer, W.H. Carboplatin/ifosfamide window therapy for osteosarcoma: Results of the St Jude Children's Research Hospital OS-91 trial / W.H. Meyer, C.B. Pratt, C.A. Poquette // J Clin Oncol. -2001; 19:171-182.

74. Pacquement, H. Metastatic osteogenic sarcoma at diagnosis: Study of 73 cases from the French Society of Pediatric Oncology (SIOP) between 1980 and 1990 / H. Pacquement, C. Kalifa, M.C. Fagnou // Med Pediatr Oncol. -1996; 27:264.

75. Patel, S.R. High-dose ifosfamide in bone and soft tissue sarcomas: Results of phase II and pilot studies-dose response and schedule dependence / S.R. Patel, S. Vadhan-Raj, Papadopulos // J Clin Oncol. -1997; 15:2378-2384.

76. Picci, P. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities. Results in 164 patients preoperatively treated with high doses of methotrexate followed by cisplatin and doxorubicin / P. Picci, G. Bacci, S. Ferrari // Cancer. - 1993; 72:3227-3238.

77. Picci, P. Histologic evaluation of necrosis in osteosarcoma induced by chemotherapy. Regional mapping of viable and nonviable tumor / P. Picci, G. Bacci, M. Campanacci // Cancer. - 1985; 56:1515-1521.

78. Picci, P. Salvage treatment with high-dose ifosfamide and surgery for osteosarcoma patients relapsed with lung metastases: Preliminary results / P. Picci, G. Bacci, S. Ferrari // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996; 15:459.

79. Price, C. The prognosis of osteosarcoma: an analytical study / C. Price // Br. J. Radiol.- 1966; 39:180-188.

80. Picci, P. Computed tomography of pulmonary metastases from osteosarcoma: The less poor technique—A study of 51 patients with histological correlation/ P. Picci, D. Vanel, A. Briccoli// Ann Oncol.-2001; 12:1601-1604.

81. Provisor, A.J. Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group / A.J. Provisor, L.J. Ettinger, J.B. Nachman // J Clin Oncol. -2003; Volume 97 / Number 12.

82. Reddel, R.R. Ototoxicity in patients receiving cisplatin: Importance of dose and method of drug administration / R.R. Reddel, R.F. Kefford, J.M. Grant // Cancer Treat. Rep. - 1982; 66:19-23.

84. Rosen, G. Primary osteogenic sarcoma: The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery / G. Rosen, R.C. Marcove, B. Caparros // Cancer. - 1979; 43:2163-2177.

85. Rosen, G. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy / G. Rosen, B. Caparros, A.G. Huvos // Cancer. - 1982; 49:1221-1230.

86. Rytting, M. Osteosarcoma in preadolescent patients / M. Rytting, P. Pearson, A.K. Raymond // Clin Orthopaedics Relat Res. - 2000; 373:39-50.

87. Saeter, G. Treatment of osteosarcoma of the extremities with the T-10 protocol, with emphasis on the effects of preoperative chemotherapy with single-agent high-dose methotrexate: a Scandinavian Sarcoma Group study/ G. Saeter, T.A. Alvegard, I .Elomaa, A.E. Stenwig // J Clin Oncol. - 1991; 9:1766-1775.

88. Salzer-Kuntschik, M. Morphological grades of regression in osteosarcoma after polychemotherapy: Study COSS 80 / M. Salzer-Kuntschik, G. Delling, G. Beron // J. Cancer Res. Clin Oncol. - 1983; 106:21-24.

89. Schajowicz, F. World Health Organization: international histological classification of tumours / F. Schajowicz, L.H. Sobin // Cancer.-1995; 75(5):1208-14.

90. Smeland, S. Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma Study SSG VIII: Prognostic factors for outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders / S. Smeland, C. Muller, T.A. Alvegard // Eur J Cancer. - 2003; 39:488-494.

91. Smeland, S. Results of the Scandinavian Sarcoma Group XIV protocol for classical osteosarcoma: 63 patients with a minimum follow-up of 4 years/ S. Smeland, O.S. Bruland, L. Hjorth // Acta Orthop. - 2011; 82:211-216.

92. Sybil, Biermann. Bone Cancer / Biermann. Sybil, R. Douglas, M. Adkins, Robert S. Benjamin // NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. -2010.

93. Taylor, W.F. Trends and variability in survival among patients with osteosarcoma: a 7-year update / W.F. Taylor, J.C. Ivins, D.J. Pritchard // Mayo Clin Proc. -1985; 60:91-104.

94. Unni, K.K. Bone tumors: general aspects and data on 11087 cases / K.K.Unni// 5th edition. Philadelphia: Lippincott-Raven. - 1996.

95. Voute, P.A. A phase II study of cisplatin, ifosfamide and doxorubicin in operable primary, axial skeletal and metastatic osteosarcoma: European Osteosarcoma Intergroup (EOI) / P.A. Voute, R.L. Souhami, M. Nooij // Ann Oncol.-1999; 10:1211-1218.

96. Winkler, K. Neoadjuvant chemotherapy for osteogenic sarcoma: results of a Cooperative German/Austrian study / K. Winkler, G. Beron, R. Kotz // J. Clin Oncol. - 1984; 2:617-624.

97. Winkler, K. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: results of a randomized cooperative trial (COSS-82) with salvage chemotherapy based on histological tumor response / K. Winkler, G. Beron, G. Delling // J. Clin. Oncol. - 1988; 6:329-337.