Ассоциация полиморфных вариантов генов фолатного цикла с предрасположенностью к развитию онкологических заболеваний и репродуктивных патологий у жителей Западно-Сибирского региона России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Шадрина, Александра Сергеевна

• Шадрина, Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шадрина, Александра Сергеевна

Оглавление

Введение

I. Фолатный цикл в метаболизме клетки и его роль в патогенезе заболеваний человека

1. Фолатный цикл в организме человека

1.1. Всасывание и транспорт фолатов

1.2. Метаболизм фолатов и его роль в функционировании клетки

2. Функциональные последствия нарушений метаболизма фолатов

2.1. Дефицит компонентов фолатного цикла: влияние на стабильность генома, уровень гомоцистеина и метилирование ДНК

2.2. Фолат и онкологические заболевания

2.3. Фолат и врожденные пороки развития

2.4. Фолат и мужское бесплодие

2.5. Полиморфизм генов фолатного цикла, риск онкологических заболеваний, врожденных

пороков развития плода и мужского бесплодия

Заключение

II. Материалы и методы

1. Характеристики выборок

1.1. Рак молочной железы

1.2. Неходжкинские злокачественные лимфомы

1.3. Врожденные пороки развития

1.4. Идиопатическое мужское бесплодие

2. Определение генотипов

2.1. ПЦР-ПДРФ анализ

2.2. Анализ с помощью TaqMan-зoндoв

2.3. Анализ с помощью аллель-специфичной ПЦР

2.4. Выбор БЫР и разработка систем генотипирования

3. Определение уровня метилирования ДНК

3.1 Анализируемые группы

3.2. Определение концентрации ДНК в образцах

3.3. Анализ уровня метилирования генома

4. Статистическая обработка

5. Мета-анализ

III. Результаты

1. Сравнение частот встречаемости аллелей у жителей Западной Сибири с частотами в популяциях европеоидов и монголоидов

2. Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного цикла с риском развития рака молочной железы

3. Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного цикла с риском развития неходжкинских злокачественных лимфом

4. Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного цикла с риском врожденных пороков развития

5. Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного цикла с идиопатическим мужским беплодием

6. Анализ влияния локусов МТЯ А2756С и МТНРК С677Т на уровень метилирования генома

IV. Обсуждение результатов

1. Ассоциативные исследования

1.1. Анализ влияния полиморфизма генов фолатного цикла на риск развития рака

молочной железы

1. 2. Анализ влияния полиморфизма генов фолатного цикла на риск развития неходжкинских злокачественных лимфом

1.3. Анализ влияния полиморфизма генов фолатного цикла на риск врожденных пороков

развития

1.4. Анализ влияния полиморфизма генов фолатного цикла на риск идиопатического мужского бесплодия

1.5. Подведение итогов ассоциативных исследований

2. Функциональные исследования

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация полиморфных вариантов генов фолатного цикла с предрасположенностью к развитию онкологических заболеваний и репродуктивных патологий у жителей Западно-Сибирского региона России»

Введение

Актуальность работы

Фолатный цикл является важнейшим звеном метаболизма клетки, функция

которого заключается в переносе одноуглеродных фрагментов от одних биологических соединений к другим. Это обуславливает его участие в ряде клеточных процессов, которые затрагивают самые разнообразные стороны жизнедеятельности клетки: синтез нуклеотидов, некоторых липидов и аминокислот, креатина и нейромедиаторов, конверсию гомоцистеина в метионин, детоксикацию ксенобиотиков, метилирование хроматина и т. д. [1-3]. Последнее играет важную роль в поддержании структуры и целостности генома и в эпигенетической регуляции экспрессии генов.

Нарушения в системе метаболизма фолатов приводят к появлению разрывов в ДНК [4-7], встройке в ДНК урацила [8-10], снижению эффективности репарации [8, 9, 11, 12], повышению уровня гомоцистеина [10, 13-15] и аномальному метилированию ДНК [10, 16]. Последствиями таких нарушений могут являться повреждения генов, ответственных за контроль клеточного цикла, дифференцировку, апоптоз, миграцию и др., в том числе ткане- и стадиоспецифичных генов, или их аномальная экспрессия; снижение пролиферативной способности клеток; нарушение правильного расхождения хромосом, а также эффекты, связанные с токсическим действием гомоцистеина (модификация белков и нарушение их функциональных свойств и фолдинга, индукция оксидативного стресса и апоптоза) [17-19]. Всё это может лежать в основе развития ряда заболеваний, в том числе онкологических заболеваний и патологий репродукции, таких как мужское бесплодие и врождённые пороки развития плода.

Во многих работах было показано, что потребление фолата снижает риск различных видов неоплазий [20-28] и врожденных аномалий развития [29-34], а также улучшает показатели спермограммы у мужчин [35-37]. Таким образом, фолатный цикл, по всей видимости, имеет важное значение в этиологии данных заболеваний. В связи с этим, представляет интерес анализ влияния генетического

полиморфизма ферментов фолатного обмена на риск их развития у пациента. Носительство аллелей этих генов, изменяющих функциональные характеристики, стабильность или количество соответствующих ферментов, может нарушать баланс в метаболизме одноуглеродных групп и лежать в основе генетической предрасположенности к данным патологиям.

На сегодняшний день идентифицирован ряд полиморфных локусов (нуклеотидных замен, небольших делеций или инсерций) в генах фолатного цикла, которые могут иметь функциональный эффект [1, 38, 39]. Для некоторых из них этот эффект был продемонстрирован в экспериментах in vitro и in vivo [3944]. Тем не менее, при исследовании их ассоциации с риском вышеуказанных заболеваний в разных этнических группах полученные результаты часто противоречили друг другу и не позволяли однозначно определить их роль в этиологии изучаемых болезней. Предствляется весьма вероятным, что эффекты генетических локусов варьируют от популяции к популяции. Причинами этого могут быть как различия в действии факторов окружающей среды и образа жизни, специфичные для разных этнических групп, так и разница в частотах аллельных вариантов и сцепление с разными функционально значимыми генетическими локусами. В России на настоящий момент уже проведено несколько исследований, посвященных анализу влияния ряда полиморфных локусов в генах фолатного цикла на риск рака молочной железы, лейкемии и лимфомы и врожденных аномалий развития (исследования Назаренко М. С. с соавт. [45], Перельмутер с соавт. [46], Gra et al. [47], Панковой Е. Е. с соавт. [48], Коваль М. М. с соавт. [49]). Представляется целесообразным подтвердить полученные результаты на независимой выборке, а также исследовать ассоцацию ранее неизученных полиморфных локусов в генах данной системы.

Кроме того, для ряда полиморфных локусов остаются значительные пробелы в понимании их функциональных последствий (таких, как влияние на уровень гомоцистеина и других метаболитов и степень метилирования ДНК). В частности, для нуклеотидной замены A2756G (rsl805087) в гене MTR, кодирующем фермент

метионин-синтазу, была обнаружена связь с уровнем гомоцистеина в ряде работ [50-54], но не исследовано влияние на уровень метилирования генома.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования являлось изучение ассоциации

полиморфных локусов в генах фолатного цикла с риском онкологических заболеваний и патологий репродукции у жителей Западной Сибири, а также анализ влияния полиморфизма генов фолатного цикла на уровень метилирования ДНК.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать и оптимизовать системы определения генотипов полиморфных локусов в генах фолатного цикла;

2. Выполнить анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфных локусов в генах фолатного цикла с раком молочной железы, неходжкинскими злокачественными лимфомами, врожденными пороками развития плода и идиопатическим мужским бесплодием.

3. Сравнить частоты аллелей изучаемых локусов у жителей Западной Сибири с частотами в популяциях европеоидного и монголоидного происхождения;

4. Выполнить мета-анализ, объединив результаты настоящего исследования с результатами ранее опубликованных работ;

5. Провести анализ влияния генотипов изучаемых полиморфных локусов в генах фолатного цикла на уровень метилирования генома.

Научная новизна

Впервые в мире была исследована ассоциация локуса CBS 844ins68 с риском рака молочной железы, локуса MTHFD1 G1958А - с риском неходжкинских злокачественных лимфом и локусов ВНМТ1 rsl6876512, CUBN rsl907362 и ALDH1L1 rs4646750 - с риском врожденных пороков развития плода. Впервые в популяции русского этнического происхождения была проанализирована ассоциация локусов MTRR A66G, SHMT1 С1420Т и CBS 844ins68 с риском рака молочной железы; локусов MTR A2756G, SHMT1 С1420Т, CBS 844ins68, MTHFD1

G1958А - с риском неходжкинских злокачественных лимфом; локусов SHMT1 С1420Т, CBS 844ins68, MTHFD1 G1958A, ВНМГ1 G742A, ВНМТ1 rsl6876512, CUBN vs 1907362 и ALDH1L1 rs4646750 - с риском врожденных пороков развития плода и локусов MTHFR С677Т, MTHFR А1298С, SHMT1 С1420Т, MTR A2756G, MTRR A66G, CBS 844ins68 и MTHFD1 G1958A - с риском идиопатического мужского бесплодия.

Впервые было показано влияние локуса MTR A2756G на степень метилирования ДНК. Кроме того, была подтверждена ассоциация локуса MTHFR С677Т со снижением уровня метилирования генома, выявленная в четырех ранее опубликованных исследованиях [55-58].

Теоретическая и практическая значимость

Настоящая работа вносит вклад в изучение функциональной значимости

полиморфизма генов фолатного цикла, а также в понимание молекулярно-генетических основ развития рака молочной железы, неходжкинских злокачественных лимфом, врожденных аномалий развития плода и нарушений сперматогенеза у мужчин.

В перспективе, установление роли генетического полиморфизма ферментов фолатного цикла в этиологии этих заболеваний будет способствовать внедрению персонализированного подхода к их профилактике и лечению.

Данные о частотах аллелей и генотипов полиморфных локусов в генах фолатного цикла у жителей Западной Сибири, полученные в настоящем исследовании, вносят вклад в изучение генетических особенностей жителей данного региона.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработаны и оптимизованы системы определения генотипов полиморфных локусов MTHFR С677Т, MTHFR А1298С, MTR A2756G, MTRR A66G, SHMT1 C1420T, CBS 844ins68, MTHFD1 G1958A, BHMT1 G742A, CUBN rs 1907362 и ALDH1L1 rs4646750.

2. Частоты аллелей локусов MTHFR А1298С, MTR A2756G, MTRR A66G, SHMT1 С1420Т, MTHFD1 G1958A и ВНМТ1 rsl6876512 у жителей Западной Сибири статистически значимо отличаются от частот в популяциях монголоидного происхождения и не отличаются значимо от частот в популяциях европеоидного происхождения. Частоты аллелей локусов MTHFR С677Т и CBS 844ins68 значимо отличаются от частот как в популяциях монголоидного происхождения, так и в популяциях европеоидного происхождения. Частоты аллелей локусов ВНМТ1 G742A и ALDH1L1 rs4646750 не отличаются значимо от таковых в популяциях монголоидного и европеоидного происхождения.

3. Показано влияние локусов MTHFD1 G1958А и MTRR A66G на риск неходжкинских злокачественных лимфом, локусов MTHFR С677Т, MTR A2756G и MTHFR А1298С - на риск врожденных пороков развития плода и локусов MTHFD1 G1958A и MTR A2756G - на риск нарушений сперматогенеза у жителей Западно-Сибирского региона России.

4. Показана ассоциация локуса MTR A2756G со снижением риска неходжкинских злокачественных лимфом и локуса MTHFR С677Т с риском азооспермии в мета-анализе, включающем результаты настоящего исследования и ранее опубликованных работ. Для остальных проанализированных локусов мета-анализ не показал ассоциации с риском рака молочной железы, неходжкинских злокачественных лимфом и идиопатического мужского бесплодия.

5. Нуклеотидная замена MTR A2756G приводит к увеличению уровня метилирования генома. Замена MTHFR С677Т ассоциируется со снижением уровня метилирования ДНК.

Апробация результатов

По материалам диссертации опубликовано 13 статей в журналах, входящих в

Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов, рекомендуемых

Высшей аттестационной комиссией для публикации основных научных

результатов диссертаций:

1. Вайнер, А. С., Боярских, У. А., Воронина Е. Н., Селезнёва, И. А., Синкина, Т. В., Лазарев. А. Ф., Петрова, В. Д., Филипенко, М. Д.. Не выявлено ассоциаций полиморфных локусов генов фолатного цикла (С677Т и А1298С MTHFR, С1420Т SHMT1 и G1958A MTHFD) с риском развития рака молочной железы в Западно-Сибирском регионе России. // Молекулярная биология. - 2010. -Vol. 44.-N. 5.-Р. 816-823.

2. Weiner, A. S., Boyarskih, U. A., Voronina, Е. N., Selezneva, I. A., Sinkina, Т. V., Lazarev, A. F., Petrova, V. D., Filipenko, М. L. Polymorphisms in the folate-metabolizing genes MTR, MTRR, and CBS and breast cancer risk. // Cancer Epidemiology. - 2012. - Vol. 36. - N. 2.- P. e95-el00.

3. Weiner, A. S., Beresina, О. V., Voronina, E. N., Voropaeva, E. N., Boyarskih, U. A., Pospelova, Т. I., Filipenko, M. L. Polymorphisms in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkin's lymphoma. // Leukemia Research. - 2011. - Vol. 35. -N. 4.-P. 508-515.

4. Weiner, A. S., Gordeeva, L. A., Voronina, E. N., Boyarskih, U. A., Shabaldin, A. V., Filipenko, M. L. Polymorphisms in folate-metabolizing genes and risk of having an offspring with congenital anomalies in West Siberian region of Russia: a case-control study. // Prenatal Diagnosis. - 2012. - Vol. 32. -N. 11.- P. 1041-1048.

5. Weiner, A. S., Boyarskikh, U. A., Voronina, E. N., Tupikin, A. E., Korolkova, O. V., Morozov, I. V., Filipenko, M. L. Polymorphisms in folate-metabolizing genes and risk of idiopathic male infertility: a study on a Russian population and a metaanalysis. // Fertility and Sterility. - 2013. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.09.014.

6. Weiner, A. S., Boyarskikh, U. A., Voronina, E. N., Mishukova, O.V., Filipenko, M. L. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and methionine synthase A2756G polymorphisms influence on leukocyte genomic DNA methylation level. // Gene. -2014.-Vol. 533.-N. l.-P. 168-172.

7. Вайнер, А. С., Жечев, Д. А., Кечин, А. А., Кудрявцева, E. А., Гордеева, Л.А., Воронина, E. H., Шабалдин, А. В., Филипенко, M. Л. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - N. 2 - Р. 3-10.

8. Вайнер, А. С., Кудрявцева, Е. А., Жечев, Д. А., Кечин, А. А., Гордеева, JL А., Воронина, Е. Н., Боярских, У. А., Шабалдин, А. В., Филипенко, М. JI. Исследование ассоциации полиморфизма генов фолатного обмена с риском врожденных аномалий развития. // Мать и дитя в Кузбассе. — 2011. - N. 3 - Р. 10-16.

9. Вайнер, А. С., Жечев, Д. А., Ширшова, А. Н., Кудрявцева, Е. А., Кечин, А. А., Гордеева, J1. А., Воронина, Е. Н., Шабалдин, А. В., Филипенко, М. JI. Система фолатного обмена и врожденные пороки развития: эффект материнского генотипа. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012 - N. 4 — Р. 7-12.

10. Вайнер, А. С., Воронина, Е. Н., Кострыкина, Н. А., Филипенко, М. JI. Полиморфные варианты генов фолатного цикла в популяции жителей г. Новосибирска. // Вестник НГУ. - 2008. - Vol. 6. - N. 2.- Р. 13-19.

11. Вайнер, А. С., Березина, О. В., Воропаева, Е. Н., Воронина, Е. Н., Боярских, У. А., Поспелова, Т. И., Филипенко, М. JI. Анализ ассоциации аллельных вариантов генов фолатного цикла с риском развития неходжкинской злокачественной лимфомы. // Молекулярная медицина. - 2011. -N. 2 - Р. 3947.

12. Березина, О. В., Вайнер, А. С., Поспелова, Т. И., Воронина, Е. Н., Филипенко, М. JI. Ассоциация полиморфных локусов генов фолатного цикла с риском развития агрессивных и индолентных лимфом. // Бюллетень СО РАМН. -2011. - Vol. 31.- N. 2.- Р. 20-25

13. Березина, О. В., Вайнер, А. С., Воропаева, Е. Н., Воронина, Е. Н., Поспелова, Т. И., Филипенко, М. JI. Влияние однонуклеотидных замен в генах фолатного цикла на риск развития агрессивных неходжкинских лимфом. // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - Vol. 69 - N. 3— Р. 22-26.

По материалам обзора литературы была опубликована монография «Фолатный цикл в организме человека» (авторы: Вайнер, А. С., Воронина, Е. Н., Филипенко, М. JI. Издательство: LAP LAMBERT Academic Publishing (2013-0711), ISBN-13: 978-3-659-42258-4). Материалы диссертации также представлены на 9 российских и 9 международных конференциях

Вклад автора

Основные результаты получены лично автором.

Лично автором были разработаны системы определения генотипов локусов SHMT1 С1420Т, ВНМТ1 G742A, ВНМТ1 rsl6876512, Ct/ßNrs 1907362 и ALDH1L1 rs4646750. Разработка систем генотипирования локусов MTHFR С677Т, MTHFR А1298С, MTR A2756G, MTRR A66G, SHMT1 С1420Т, СЖ 844ins68, MTHFD1 G195 8А была выполнена сотрудниками Лаборатории фармакогеномики ИХБФМ СО РАН, автор проводил оптимизацию данных тест-систем. Лично автором было выполнено определение генотипов во всех выборках, определение уровня метилирования ДНК, статистическая обработка данных, сбор литературных данных для мета-анализа. Автор принимал непосредственное участие в разработке системы для определения концентрации ДНК методом ПЦР в режиме реального времени. Лично автором были написаны и опубликованы статьи по результатам работы, а также обзорные статьи и монография по теме диссертации.

Коллекции образцов крови и спермы были предоставлены сотрудниками Алтайского филиала Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН; гематологического центра МУЗ ГКБ №2 города Новосибирска; Областного перинатального центра города Кемерово; Муниципального центра планирования семьи и репродукции города Новосибирска и AHO «Центр новых медицинских технологий в Академгородке». Выделение ДНК проводилось сотрудниками Лаборатории фармакогеномики ИХБФМ СО РАН, Центра коллективного пользования «Геномика» СО РАН и гематологического центра МУЗ ГКБ №2.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания

использованных материалов и методов, изложения и обсуждения собственных экспериментальных данных, заключения, выводов и списка литературы (621 наименование). Работа изложена на 228 страницах и содержит 28 таблиц и 21 рисунок.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность и признательность научному руководителю к.б.н. Боярских Ульяне Александровне за профессиональное и ответственное руководство работой, передачу опыта, внимание и поддержку, коллективу Лаборатории фармакогеномики и лично к.б.н. Ворониной Елене Николаевне за сотрудничество, ценные советы и помощь, к.б.н. Филипенко Максиму Леонидовичу за важные рекомендации и помощь в решении всех организационных вопросов и д.б.н Рыковой Елене Юрьевне за внимательное прочтение диссертации и полезные замечания. Автор также выражает глубокую благодарность д.м.н Лазареву Александру Федоровичу, д.м.н. Петровой Валентине Дмитриевне, к.м.н. Селезнёвой Инне Анатольевне, к.м.н. Синкиной Татьяне Владимировне, к.б.н. Гордеевой Людмиле Александровне, д.м.н. Шабалдину Андрею Владимировичу, д.м.н. Поспеловой Татьяне Ивановне, к.м.н. Березиной Ольге Валерьевне, к.м.н. Воропаевой Елене Николаевне, Тупикину Алексею Евгеньевичу, к.б.н. Морозову Игорю Владимировичу и Корольковой Ольге Александровне за предоставление образцов крови и ДНК для работы и помощь в описании сформированных выборок.

I. Фолатный цикл в метаболизме клетки и его роль в патогенезе заболеваний человека

Фолатный цикл играет важную роль в метаболизме клетки, и нарушения баланса в этой системе вызывают ряд негативных последствий для организма, которые могут приводить к развитию ряда заболеваний - в том числе, онкологических заболеваний и патологий репродукции [1, 20, 36]. Это позволяет предположить, что генетические варианты ферментов метаболизма фолатов, связанные с изменением баланса в метаболизме фолиевой кислоты, могут быть ассоциированы с риском данных заболеваний.

В настоящем обзоре литературы дано описание всех компонентов фолатного цикла и рассмотрены молекулярные механизмы, лежащие в основе его влияния на развитие онкологических заболеваний, врожденных аномалий развития и мужского бесплодия. Описаны полиморфные локусы в генах фолатного цикла, для которых имеются литературные данные о их функциональных эффектах (доказанных или предполагаемых). Проанализировано современное состояние исследований ассоциации полиморфизма генов фолатного цикла с данными патологиями.

1. Фолатный цикл в организме человека.

Фолатный цикл - это цикл взаимопревращений производных фолиевой

кислоты (витамина В9), которые используются в качестве переносчиков одноуглеродных фрагментов в реакциях, катализируемых ферментами фолатного метаболизма. Одноуглеродные группы поставляются для таких жизненно важных клеточных процессов, как биосинтез пуриновых нуклеотидов и тимидилата, метилирование ДНК, РНК, белков и других молекул, в том числе ксенобиотиков в ходе их детоксикации, регенерация метионина и утилизация гомоцистеина, синтез фосфатидилхолина, сфингомиелина, креатина и нейромедиаторов, формилирование инициаторной метионил-тРНК в митохондриях и др. Особую потребность в фолатах испытывают активно делящиеся клетки, например, клетки костного мозга, а также клетки развивающегося эмбриона, поэтому недостаток

фолатов может вызывать врожденные пороки развития у плода и мегалобластную анемию у взрослых [1-3].

Фолиевая кислота состоит из остатка 2-амино-4-гидрокси-птеридина, соединенного метиленовой группой с остатком парааминобензойной кислоты, и «хвоста» из остатков Ь-глутаминовой кислоты (рис. 1). Остатки глутамата соединяются друг с другом пептидной связью между аминогруппой и карбоксигруппой боковой цепи. Число остатков глутамата может варьировать от 1 (в синтетической форме фолата - птероилглутаминовой кислоте, а также в фолатах, содержащихся в крови и моче) до 9, но в большинстве эукариотических клеток составляет 5-6 [59].

В клетках фолиевая кислота конвертируется в биологически активную восстановленную форму - тетрагидрофолат, поэтому окисленная форма встречается в организме редко и обычно является результатом неэнзиматического окисления.

Одноуглеродные остатки, поступающие в обмен фолатов, образуются при катаболизме некоторых аминокислот (серина, глицина, гистидина), из производных холина - бетаина, саркозина и диметилглицина, а также при детоксикации формальдегида и утилизации формиата [60]. Присоединение одноуглеродных групп - метальной, метиленовой, метенильной, формимино- и формильной - происходит по N5 и N10 положениям молекулы фолата (рис. 1).

г

Фолиевая кислота

_Уч_

Птероевая кислота

Парааминобензойная кислота

Ь-глутаминовая кислота

2-амино-

4-гидрокси

птеридин

1 ¿к 8 N N

Восстановление

ОН

N ^^^

А ^

Н^ ' N

ны

7,8-дигидрофолат

Восстановление

ОН

N

А

HN

N N I

Н

Н

н

Присоединение

одноуглеродного

фрагмента

5,6,7,8-тетрагидрофолат

R

ОН

— полиглутамат

К'

N5 N10

—СН3 —Н

— СН2—

— СН=— — СНГЧН —Н —СНО —Н

фолат

моноглутамат фолат

полиглутамат

— Н

5-метил-5,10-метилен-5,10-метенил-5-формимино-5-формил-—СНО 10-формил-

Рисунок I. Фолиевая кислота и её производные.

1.1. Всасывание и транспорт фолатов.

Фолаты поступают в организм человека в составе продуктов питания и

витаминных добавок. Наиболее богатым источником фолатов являются печень, зеленые листовые овощи, арахис, дрожжи, хлеб из муки грубого помола, бобы, пшеничные проростки. Фолаты, синтезируемые кишечными бактериями, не вносят существенного вклада в обеспечение организма этим витамином, поскольку бактериальный синтез фолатов обычно ограничен толстым

кишечником (ободочная кишка), тогда как абсорбция происходит главным образом в верхнем отделе тонкого кишечника [61].

Основная форма фолатов в пище — это 5-метилтетрагидрофолат полиглутамат, но также присутствуют некоторое количество формилтетрагидрофолатов [62]. Пищевые добавки и витаминизированные продукты содержат окисленную форму фолатов - птероилглутаминовую кислоту, имеющую один остаток глутаминовой кислоты и обладающую вследствие этого большей бидоступностью, чем фолаты в форме полиглутаматов [63].

1.1.1. Всасывание фолатов в кишечнике.

В щёточной каёмке тонкого кишечника происходит гидролиз остатков

глутаминовой кислоты, катализируемый цинк-содержащим металлоферментом птероил-у-глутаматкарбоксипептидазой (РОЬН1, Е.С. 3.4.17.21), локализующимся на апикальной мембране энтероцита (рис. 2). Фолат в форме моноглутамата транспортируется в клетки кишечника при помощи двух переносчиков -анионообменника КЕС1 (8ЬС19А1) и транспортера РСБТ (8ЬС46А1). КРС1 обладает высокой аффинностью к восстановленной и низкой - к окисленной форме фолата, имеет оптимум рН в нейтральной среде (~7.4) и обменивает анионы фолатов на гидроксильные анионы [62, 64-66]. Ш^СЛ экспрессируется во всех отделах кишечника. Мыши, гомозиготные по делеции гена этого переносчика, погибают в ранний эмбриональный период, что говорит об абсолютной необходимости этого белка для развития эмбриона [67]. РСБТ имеет оптимум рН в кислой среде (~5.5) и обладает высокой аффинностью как к птероилглутаминовой кислоте, так и к восстановленным фолатам [68, 69]. Уровень экспрессии РСБТ наиболее высок в двенадцатиперстной кишке, немного ниже в тощей кишке и ещё ниже в подвздошной, слепой, толстой и прямой кишке [65]. Мутации, сопровождающиеся потерей функции РСБТ, приводят к аутосомно-рецессивно наследующемуся синдрому мальадсорбции фолатов. Разный рН оптимум для этих двух переносчиков, а также разница в уровне экспрессии РСБТ в различных отделах кишечника позволяет предположить, что РСБТ ответствен за всасывание фолатов в проксимальных отделах тонкого

кишечника, имеющих более низкий рН, а ЯРС1 - в более дистальных, имеющих нейтральный рН.

В клетках кишечника (а также в печени) происходит восстановление птероилглутаминовой кислоты и превращение её в 5-метилтетрагидрофолат -основную форму фолата, циркулирующую в крови. Тем не менее, при превышении дозы 400 мкг в день в крови человека наблюдается присутствие неконвертированной птероилглутаминовой кислоты в количествах, пропорциональных принятой дозе [70-71].

Механизм транспорта фолатов через базолатеральную мембрану энтероцитов до конца не изучен. Исследователями 8а1с1 е1 а1. было показано, что в клетках кишечника крыс этот процесс осуществляется потенциальным переносчиком, является электронейтральным, Ыа+-независимым и чувствительным к ингибиторам анионобменников [73]. Группой авторов 8иЬгаташап е1 а1. было продемонстрировано присутствие на базолатеральной мембране поляризованных клеток линии МБСК (клетки почки взрослой самки кокер-спаниэля) переносчика восстановленных фолатов КРС1 [66]. Таким образом, КРС1 может претендовать на роль потенциального транспортера фолатов из клеток кишечника в кровоток.

Далее фолаты переносятся кровотоком по воротной системе в печень, где может происходить их накопление, а из печени - обратно в кровоток и в желчь. В последнем случае они реадсорбируются в тонком кишечнике. В крови фолаты присутствуют как в свободной форме, так и в связанной с низкоафинными белками (преимущественно альбуминовой фракции), а также с некоторым количеством высокоаффинных фолат-связывающих белков [74, 75].

FPGS - полиглутамация

фолатов ▼

THF

митохондрия MFT ♦ ? ЯДРО

\ THF

FPGS - полиглутамация

фолатов | MTR

5mTHF

FOLR 1,2,4^ fRFC1 tPCFT? КЛвТКа ■

■ 1 Транспорт в клетки

5mTHF Транспорт с кровью в печень, конверсия

неконвертированной PGA в 5mTHF

f RFC1?

■ PCFT^ ^RFC1 I конверсия в 5mTHF ЭНТврОЦИТ

i ■ фолат моноглутамат -- PGA

FOLH1

фолат полиглутамат (5mTHF, 101THF, THF)

Рисунок 2. Всасывание и транспорт фолатов.

5mTHF - 5-метилтетрагидрофолат, lOfTHF- 10-формилтетрагидрофолат, FOLH1

- птероил-у-глутаматкарбоксипептидаза, FOLR - рецептор фолатов, FPGS -

фолилполи-у-глутамат-синтетаза, MFT - митохондриальный транспортер

фолатов, MTR - метионин-синтаза, PGA - птероилглутаминовая кислота, PCFT -

протон-связывающий транспортер фолатов, RFC1 - переносчик восстановленных

фолатов, THF - тетрагидрофолат.

1.1.2. Перенос фолатов через цитоплазматическую мембрану.

Перенос фолатов в клетки различных тканей осуществляется при помощи

упомянутого выше анионообменника КТ"С1, который экспрессируется во всех клетках организма человека (рис. 2). Второй механизм транспорта - это эндоцитоз, опосредованный специфическими мембранными рецепторами фолатов РОЬЮ (РЯа), РОЬЯ2 (РИР) и ¥01Я4 (РЯ5), заякоренными в мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитола. РЯ1 экспрессируется в эпителиальных тканях, таких как эпителий проксимального канальца нефрона, пигментный эпителий сетчатки и хороидные эпендимоциты [76]. В эпителии кишечника РОЬЮ не экспрессируется и поэтому не принимает участия в адсорбции фолатов. РОЫ12 экспрессируется в плаценте и гематопоэтических тканях (например, в селезенке и тимусе), а также в активированных макрофагах [68]. Эксперименты с делециями генов, кодирующих РОЬЮ и РОЬЯ2 у мышей, показали, что инактивация гена Ео1Ьр1 (гомолог ЕОЬЯ1) приводит к гибели в эмбриональный период, в том время как мыши с делецией гена Го1Ьр2 (гомолог ЕОЬЯ2) развиваются нормально [77]. Для РОЫ14 показана экспрессия в регуляторных Т-лимфоцитах [78]. Рецепторы РОЬЯ имеют высокую аффинность как к восстановленной, так и окисленной форме фолата, но к окисленному фолату она выше. При связывании фолатов с рецептором происходит инвагинация клеточной мембраны с участием таких белков, как клатрин и адаптин, и формируются окаймленные ямки, которые затем превращаются во внутриклеточные везикулы (окаймленные пузырьки). Эти пузырьки теряют белковую «кайму» и сливаются между собой, образуя более крупные пузырьки — эндосомы. Эндосомы сливаются с первичными лизосомами, в результате чего формируются вторичные лизосомы [79]. Низкий рН во вторичных лизосомах обуславливает диссоциацию фолатов от рецептора и транспорт в цитоплазму. Возможно, за перенос фолатов из пузырьков ответствен белок РСРТ [65]. Тем не менее, поскольку этот белок экспрессируется не во всех клетках, для которых показана экспрессия БЯ, то должен существовать и другой, ещё не идентифицированный переносчик. Помимо энтероцитов, РСРТ экспрессируется в печени, почках, селезенке,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шадрина, Александра Сергеевна, 2013 год

Список литературы

1. Beaudin, A. E., and Stover, P. J. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression. // Birth defects research. Part C. -2007.-Vol. 81.-N.3.-P. 183-203.

2. Fontecave, M., Atta, M., and Mulliez, E. S-adenosylmethionine: nothing goes to waste. // Trends in biochemical sciences. - 2004. - Vol. 29. -N. 5. - P. 243-249.

3. Brosnan, J. T., Jacobs, R. L., Stead, L. M., and Brosnan, M. E. Methylation demand: a key determinant of homocysteine metabolism. // Acta biochimica Polonica. - 2004. - Vol. 51.-N.2.-P. 405—413.

4. Fenech, M. The role of folic acid and Vitamin B12 in genomic stability of human cells // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2001. -Vol. 475. - N. 1-2. - P. 57-67.

5. Duthie, S. J. Folic acid deficiency and cancer: mechanisms of DNA instability. // British medical bulletin. - 1999. - Vol. 55. -N. 3. - P. 578-592.

6. Wang, X., and Fenech, M. A comparison of folic acid and 5-methyltetrahydrofolate for prevention of DNA damage and cell death in human lymphocytes in vitro. // Mutagenesis. -2003.-Vol. 18.-N. 1.-P. 81-86.

7. Everson, R. B., Wehr, C. M., Erexson, G. L., and MacGregor, J. T. Association of marginal folate depletion with increased human chromosomal damage in vivo: demonstration by analysis of micronucleated erythrocytes. // Journal Of The National Cancer Institute. - 1988. - Vol. 80. -N. 7. - P. 525-529.

8. Duthie, S. J., and Hawdon, A. DNA instability (strand breakage, uracil misincorporation, and defective repair) is increased by folic acid depletion in human lymphocytes in vitro. // The FASEB journal.- 1998. -Vol. 12.-N. 14.-P. 1491-1497.

9. Duthie, S. J., Narayanan, S., Blum, S., Pirie, L., and Brand, G. M. Folate Deficiency In Vitro Induces Uracil Misincorporation and DNA Hypomethylation and Inhibits DNA Excision Repair in Immortalized Normal Human Colon Epithelial Cells // Nutrition and Cancer. -2013.- Vol. 37. - N. 2. - P. 31-A 1.

10. Jacob, R. A., Gretz, D. M., Taylor, P. C., James, S. J., Pogribny, I. P., Miller, B. J., Henning, S. M., and Swendseid, M. E. Moderate Folate Depletion Increases Plasma Homocysteine and Decreases Lymphocyte DNA Methylation in Postmenopausal Women // The Journal of nutrition. - 1998. - Vol. 128. -N. 7. - P. 1204-1212.

11. Duthie, S. J., Mavrommatis, Y., Rucklidge, G., Reid, M., Duncan, G., Moyer, M. P., Pirie, L. P., and Bestwick, C. S. The response of human colonocytes to folate deficiency in

vitro: functional and proteomic analyses. // Journal of Proteome Research. - 2008. - Vol. 7. -N. 8.-P. 3254-3266.

12. Wei, Q., Shen, H., Wang, L.-E., Duphorne, С. M., Pillow, P. C., Guo, Z., Qiao, Y., and Spitz, M. R. Association between low dietary folate intake and suboptimal cellular DNA repair capacity. // Cancer epidemiology biomarkers prevention. - 2003. - Vol. 12. - N. 10. -P. 963-969.

13. Selhub, J., Jacques, P. F., Bostom, A. G., Wilson, P. W., and Rosenberg, I. H. Relationship between plasma homocysteine and vitamin status in the Framingham study population. Impact of folic acid fortification. // Public health reviews. - 2000. - Vol. 28. -N. 1-4.-P. 117-145.

14. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid-based supplements: meta-analysis of randomised trials. // BMJ British Medical Journal. - 1998. - Vol. 316. -N. 7135. - P. 894-898.

15. Wald, D. S., Bishop, L., Wald, N. J., Law, M., Hennessy, E., Weir, D., McPartlin, J., and Scott, J. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. // Archives of internal medicine. - 2001. - Vol. 161. - N. 5. - P. 695-700.

16. Rampersaud, G. C., Kauwell, G. P., Hutson, A. D., Cerda, J. J., and Bailey, L. B. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2000. - Vol. 72. -N. 4. - P. 9981003.

17. Болдырев, А. А. Молекулярные механизмы токсичности гомоцистеина // Биохимия. - 2009. - Т. 74. - № 6. - С. 725-736.

18. Perla-Kajan, J., Twardowski, Т., and Jakubowski, H. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans. // Amino acids. - 2007. - Vol. 32. - N. 4. - P. 561-572.

19. McCully, K. S. Chemical pathology of homocysteine. IV. Excitotoxicity, oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation. // Annals of clinical and laboratory science. - 2009. - Vol. 39. -N. 3. - P. 219-232.

20. Kim, D.-H., Smith-Warner, S. A., Spiegelman, D., Yaun, S.-S., Colditz, G. A., Freudenheim, J. L., Giovannucci, E., Goldbohm, R. A., Graham, S., Harnack, L., Jacobs, E. J., Leitzmann, M., Mannisto, S., Miller, А. В., Potter, J. D., Rohan, Т. E., Schatzkin, A., Speizer, F. E., Stevens, V. L., Stolzenberg-Solomon, R., Тепу, P., Toniolo, P., Weijenberg, M. P., Willett, W. C., Wolk, A., Zeleniuch-Jacquotte, A., and Hunter, D. J. Pooled analyses of 13 prospective cohort studies on folate intake and colon cancer. // Cancer causes and control.-2010.-Vol. 21.-N. 11.-P. 1919-1930.

21. Kennedy, D. a, Stern, S. J., Moretti, M., Matok, I., Sarkar, M., Nickel, C., and Koren, G. Folate intake and the risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. // Cancer epidemiology. - 2011. - Vol. 35. - N. 1. - P. 2-10.

22. Larsson, S. C., Giovannucci, E., and Wolk, A. Folate intake, MTHFR polymorphisms, and risk of esophageal, gastric, and pancreatic cancer: a meta-analysis. // Gastroenterology. -2006.-Vol. 131.-N. 4.-P. 1271-1283.

23. Larsson, S. C., Giovannucci, E., and Wolk, A. Folate and risk of breast cancer: a metaanalysis. // Journal Of The National Cancer Institute. - 2007. - Vol. 99. - N. 1. - P. 64-76.

24. Takata, Y., Cai, Q., Beeghly-Fadiel, A., Li, H., Shrubsole, M. J., Ji, B.-T., Yang, G., Chow, W.-H., Gao, Y.-T., Zheng, W., and Shu, X.-O. Dietary B vitamin and methionine intakes and lung cancer risk among female never smokers in China. // Cancer causes and control. - 2012. - Vol. 23. -N. 12. - P. 1965-75.

25. Bandera, E. V, Freudenheim, J. L., Marshall, J. R., Zielezny, M., Priore, R. L., Brasure, J., Baptiste, M., and Graham, S. Diet and alcohol consumption and lung cancer risk in the New York State Cohort (United States) // Cancer causes and control. - 1997. - Vol. 8. -N. 6.-P. 828^10.

26. Lim, U., Schenk, M., Kelemen, L. E., Davis, S., Cozen, W., Hartge, P., Ward, M. H., and Stolzenberg-Solomon, R. Dietary determinants of one-carbon metabolism and the risk of non-Hodgkin's lymphoma: NCI-SEER case-control study, 1998-2000. // American journal of epidemiology. - 2005. - Vol. 162. -N. 10. - P. 953-964.

27. Koutros, S., Zhang, Y., Zhu, Y., Mayne, S. T., Zahm, S. H., Holford, T. R., Leaderer, B. P., Boyle, P., and Zheng, T. Nutrients contributing to one-carbon metabolism and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes. // American journal of epidemiology. - 2008. - Vol. 167. -N. 3. - P. 287-294.

28. Polesel, J., Dal Maso, L., La Vecchia, C., Montella, M., Spina, M., Crispo, A., Talamini, R., and Franceschi, S. Dietary folate, alcohol consumption, and risk of non-Hodgkin lymphoma. // Nutrition and Cancer. - 2007. - Vol. 57. - N. 2. - P. 146-150.

29. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - N. 8760. - P. 131-137.

30. Blencowe, H., Cousens, S., Modell, B., and Lawn, J. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. // International journal of epidemiology. - 2010. -Vol. 39 Suppl 1.-P.il 10-21.

31. Chen, G., Song, X., Ji, Y., Zhang, L., Pei, L., Chen, J., Liu, J., Li, C., and Zheng, X. Prevention of NTDs with periconceptional multivitamin supplementation containing folic acid in China. // Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology. - 2008. -Vol. 82. -N. 8. - P. 592-596.

32. Czeizel, A. E. Periconceptional folic acid containing multivitamin supplementation. // European Journal Of Obstetrics Gynecology And Reproductive Biology. - 1998. - Vol. 78. -N. 2. - P. 151-161.

33. Czeizel, A. E., Dobo, M., and Vargha, P. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. // Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology. - 2004. -Vol. 70.-N. 11.-P. 853-161.

34. Czeizel, A. E., Timar, L., and Sarkozi, A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104. -N. 6. - P. e66.

35. Bentivoglio, G., Melica, F., and Cristoforoni, P. Folinic acid in the treatment of human male infertility. // Fertility and sterility. - 1993. - Vol. 60. -N. 4. - P. 698-701.

36. Wong, W. Y., Merkus, H. M. W. M., Thomas, C. M. G., Menkveld, R., Zielhuis, G. A., and Steegers-Theunissen, R. P. M. Effects of folic acid and zinc sulfate on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. // Fertility and sterility. -2002. - Vol. 77. - N. 3. - P. 491-498.

37. Young, S. S., Eskenazi, B., Marchetti, F. M., Block, G., and Wyrobek, a J. The association of folate, zinc and antioxidant intake with sperm aneuploidy in healthy nonsmoking men. // Human reproduction. - 2008. - Vol. 23. -N. 5. - P. 1014-1022.

38. Fredriksen, A., Meyer, K., Ueland, P. M., Vollset, S. E., Grotmol, T., and Schneede, J. Large-scale population-based metabolic phenotyping of thirteen genetic polymorphisms related to one-carbon metabolism. // Human mutation. - 2007. - Vol. 28. - N. 9. - P. 856865.

39. Feng, Q., Kalari, K., Fridley, B. L., Jenkins, G., Ji, Y., Abo, R., Hebbring, S., Zhang, J., Nye, M. D., Leeder, J. S., and Weinshilboum, R. M. Betaine-homocysteine methyltransferase: human liver genotype-phenotype correlation. // Molecular genetics and metabolism.-2011.-Vol. 102.-N. 2.-P. 126-133.

40. Engbersen, A. M., Franken, D. G., Boers, G. H., Stevens, E. M., Trijbels, F. J., and Blom, H. J. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. // American journal of human genetics. - 1995. - Vol. 56. -N. 1. -P. 142-150.

41. Christensen, B., Frosst, P., Lussier-Cacan, S., Selhub, J., Goyette, P., Rosenblatt, D. S., Genest, J., and Rozen, R. Correlation of a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with plasma homocysteine in patients with premature coronary artery disease. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -1997.-Vol. 17.-N.3.-P. 569-573.

42. Weisberg, I., Tran, P., Christensen, B., Sibani, S., and Rozen, R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. // Molecular genetics and metabolism. - 1998. - Vol. 64. -N. 3. - P. 169172.

43. Van der Put, N. M., Gabreéls, F., Stevens, E. M., Smeitink, J. a, Trijbels, F. J., Eskes, Т. K., Van den Heuvel, L. P., and Blom, H. J. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? //American journal of human genetics. - 1998.-Vol. 62.-N. 5.-P. 1044-1051.

44. Chango, A., Boisson, F., Barbé, F., Quilliot, D., Droesch, S., Pfister, M., Fillon-Emery, N., Lambert, D., Frémont, S., Rosenblatt, D. S., and Nicolas, J. P. The effect of 677C~>T and 1298A~>C mutations on plasma homocysteine and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase activity in healthy subjects. // The British journal of nutrition. - 2000. - Vol. 83. -N. 2.-P. 157-163.

45. Назаренко, M. С., Пузырев, В. П., Казанцева, О. М., Стракевич, Е. Е., Малиновская, Е. А., Литвяков, Н. В., Гарбуков, Е. Ю., Слонимская, Е. М., Чердынцева, Н. В., Максимов, В. Н., Воевода, М. И. Гены ферментов метаболизма фолатов и риск развития рака молочной железы // Медицинская генетика. - 2010. - Т. 1.-№.1.-С. 31-37.

46. Перельмутер, В. М., Завьялова, М. В., Вторушин, С. В., Слонимская, Е. М., Крицкая, Н. Г., Гарбуков, Е. Ю., Литвяков, Н. В., Стахеева, М. Н., Бабышкина, Н. Н., Малиновская, Е. А., Денисов, Е. В., Григорьева, Е. С., Назаренко, М. С., Сенников, С. В., Горева, Е. П., Козлов, В. А., Воевода, М. И., Максимов, В. Н., Белявская, В. А., Чердынцева, Н. В. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - №. 4. - С. 643-653.

47. Gra, О. A., Glotov, A. S., Nikitin, Е. A., Glotov, О. S., Kuznetsova, V. Е., Chudinov, А. V, Sudarikov, А. В., and Nasedkina, Т. V. Polymorphisms in xenobiotic-metabolizing genes and the risk of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in adult Russian patients. // American journal of hematology. - 2008. - Vol. 83. - N. 4. - P. 27987.

48. Панкова, E. E., Зинченко, Л. В., Матулевич, С. А., Голубцов, В. И. Полиморфизм С677Т гена MTHFR как фактор риска врожденной патологии у потомства // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - Т. 6. - №. 111. - С. 144-147.

49. Коваль, М. М., Назаренко, М. С., Минайчева, Л. И., Назаренко, Л. П. Полиморфизм генов метаболического пути фолатов и риск врожденных аномалий развития // Генетика человека и патология. - 2011. - Т. 9. - С. 150-154.

50. Chen, J., Stampfer, М. J., Ma, J., Selhub, J., Malinow, M. R., Hennekens, С. H., and Hunter, D. J. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction. // Atherosclerosis.-2001.-Vol. 154.-N. 3.-P. 667-672.

51. Harmon, D. L., Shields, D. C., Woodside, J. V, McMaster, D., Yarnell, J. W., Young, I. S., Peng, K., Shane, В., Evans, a E., and Whitehead, a S. Methionine synthase D919G

polymorphism is a significant but modest determinant of circulating homocysteine concentrations. // Genetic epidemiology. - 1999. - Vol. 17. -N. 4. - P. 298-309.

52. Kim, O. J., Hong, S. P., Ahn, J. Y., Hong, S. H., Hwang, T. S., Kim, S. O., Yoo, W., Oh, D., and Kim, N. K. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A > G) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C > T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke. // Yonsei medical journal. -2007. - Vol. 48. -N. 2. - P. 201-209.

53. Tsai, M. Y., Bignell, M., Yang, F., Welge, B. G., Graham, K. J., and Hanson, N. Q. Polygenic influence on plasma homocysteine: association of two prevalent mutations, the 844ins68 of cystathionine beta-synthase and A(2756)G of methionine synthase, with lowered plasma homocysteine levels. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 149. - N. 1. - P. 131-137.

54. Fredriksen, A., Meyer, K., Ueland, P. M., Vollset, S. E., Grotmol, T., and Schneede, J. Large-scale population-based metabolic phenotyping of thirteen genetic polymorphisms related to one-carbon metabolism. // Human mutation. - 2007. - Vol. 28. - N. 9. - P. 85665.

55. Castro, R., Rivera, I., Ravasco, P., Camilo, M. E., Jakobs, C., Blom, H. J., and De Almeida, I. T. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C~>T and 1298A-->C mutations are associated with DNA hypomethylation // Journal of medical genetics. -2004. - Vol. 41. -N. 6. - P. 454^158.

56. Friso, S., Choi, S.-W., Girelli, D., Mason, J. B., Dolnikowski, G. G., Bagley, P. J., Olivieri, O., Jacques, P. F., Rosenberg, I. H., Corrocher, R., and Selhub, J. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99. - N. 8. - P. 5606-5611.

57. Stern, L. L., Mason, J. B., Selhub, J., and Choi, S. W. Genomic DNA hypomethylation, a characteristic of most cancers, is present in peripheral leukocytes of individuals who are homozygous for the C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2000. - Vol. 9. - N. 8. - P. 849583.

58. Paz, M. F., Avila, S., Fraga, M. F., Pollan, M., Capella, G., Peinado, M. A., Sanchez-Cespedes, M., Herman, J. G., and Esteller, M. Germ-line variants in methyl-group metabolism genes and susceptibility to DNA methylation in normal tissues and human primary tumors. // Cancer research. - 2002. - Vol. 62. - N. 15. - P. 4519^1524.

59. Shane, B. Folylpolyglutamate synthesis and role in the regulation of one-carbon metabolism. // Vitamins and hormones. - 1989. - Vol. 45. - P. 263-335.

60. Townsend, J. H., Davis, S. R., Mackey, A. D., and Gregory, J. F. Folate deprivation reduces homocysteine remethylation in a human intestinal epithelial cell culture model: role of serine in one-carbon donation. // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2004. - Vol. 286. - N. 4. - P. G588-595.

61. Hoffbrand, A. V. Folate absorption // Journal of clinical pathology. - 1971. - Vol. 5. -P. 66-76.

62. Lucock, M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. // Molecular genetics and metabolism. - 2000. - Vol. 71. - N. 1-2. - P. 121138.

63. McNulty, H., and Pentieva, K. Folate bioavailability // Proceedings of the Nutrition Society. - 2007. - Vol. 63. - N. 04. - P. 529-536.

64. Chango, a, Emery-Fillon, N., De Courcy, G. P., Lambert, D., Pfister, M., Rosenblatt, D. S., and Nicolas, J. P. A polymorphism (80G->A) in the reduced folate carrier gene and its associations with folate status and homocysteinemia. // Molecular genetics and metabolism. - 2000. - Vol. 70. - N. 4. - P. 310-315.

65. Qiu, A., Jansen, M., Sakaris, A., Min, S. H., Chattopadhyay, S., Tsai, E., Sandoval, C., Zhao, R., Akabas, M. H., and Goldman, I. D. Identification of an intestinal folate transporter and the molecular basis for hereditary folate malabsorption. // Cell. - 2006. -Vol. 127.-N. 5.-P. 917-928.

66. Subramanian, V. S., Marchant, J. S., and Said, H. M. Apical membrane targeting and trafficking of the human proton-coupled transporter in polarized epithelia. // American journal of physiology. Cell physiology. - 2008. - Vol. 294. - N. 1. - P. C233-240.

67. Zhao, R., Russell, R. G., Wang, Y., Liu, L., Gao, F., Kneitz, B., Edelmann, W., and Goldman, I. D. Rescue of Embryonic Lethality in Reduced Folate Carrier-deficient Mice by Maternal Folic Acid Supplementation Reveals Early Neonatal Failure of Hematopoietic Organs //Biochemistry. -2001. - Vol. 276. -N. 13. - P. 10224-10228.

68. Zhao, R., Diop-Bove, N., Visentin, M., and Goldman, I. D. Mechanisms of membrane transport of folates into cells and across epithelia. // Annual review of nutrition. - 2011. -Vol. 31.-P. 177-201.

69. Qiu, A., Min, S. H., Jansen, M., Malhotra, U., Tsai, E., Cabelof, D. C., Matherly, L. H., Zhao, R., Akabas, M. H., and Goldman, I. D. Rodent intestinal folate transporters (SLC46A1): secondary structure, functional properties, and response to dietary folate restriction. // American journal of physiology. Cell physiology. - 2007. - Vol. 293. -N. 5. -P. C1669-1678.

70. Lucock, M. D., Wild, J., Smithells, R. W., and Hartley, R. In vivo characterization of the absorption and biotransformation of pteroylmonoglutamic acid in man: a model for

future studies. // Biochemical medicine and metabolic biology. - 1989. - Vol. 42. - N. 1. -P. 3(M2.

71. Olinger, E. J., Bertino, J. R., and Binder, H. J. Intestinal Folate Absorption // Journal of Clinical Investigation. - 1973. - Vol. 52. - P. 2138-2145.

72. Kelly, P., McPartlin, J., Goggins, M., Weir, D. G., and Scott, J. M. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. // The American journal of clinical nutrition. - 1997. - Vol. 65. -N. 6. - P. 1790-1795.

73. Said, H. M., and Redha, R. A carrier-mediated transport for folate in basolateral membrane vesicles of rat small intestine. // The Biochemical journal. - 1987. - Vol. 247. -N. l.-P. 141-146.

74. Henderson, G. B. Folate-binding proteins. // Annual review of nutrition. - 1990. - Vol. 10.-P. 319-335.

75. Lim, U., Wang, S. S., Hartge, P., Cozen, W., Kelemen, L. E., Chanock, S., Davis, S., Blair, A., Schenk, M., Rothman, N., and Lan, Q. Gene-nutrient interactions among determinants of folate and one-carbon metabolism on the risk of non-Hodgkin lymphoma: NCI-SEER Case-Control Study // Blood. - 2007. - Vol. 109. -N. 7. - P. 3050-3059.

76. Kamen, B. a, and Smith, A. K. A review of folate receptor alpha cycling and 5-methyltetrahydrofolate accumulation with an emphasis on cell models in vitro. // Advanced drug delivery reviews. - 2004. - Vol. 56. -N. 8. - P. 1085-1097.

77. Piedrahita, J. a, Oetama, B., Bennett, G. D., Van Waes, J., Kamen, B. a, Richardson, J., Lacey, S. W., Anderson, R. G., and Finnell, R. H. Mice lacking the folic acid-binding protein Folbpl are defective in early embryonic development. //Nature genetics. - 1999. -Vol. 23. -N. 2. - P. 228-232.

78. Yamaguchi, T., Hirota, K., Nagahama, K., Ohkawa, K., Takahashi, T., Nomura, T., and Sakaguchi, S. Control of immune responses by antigen-specific regulatory T cells expressing the folate receptor. // Immunity. - 2007. - Vol. 27. - N. 1. - P. 145-159.

79. Anderson, R. G. W., Kamen, B. A., Rothberg, K. G., and Lacey, S. W. Potocytosis: Sequestraton and Transport of Small Molecules by Caveolae // Science. - 1992. - Vol. 255. -N. 5043.-P. 410-411.

80. Ryan, B. M., and Weir, D. G. Relevance of folate metabolism in the pathogenesis of colorectal cancer. // The Journal of laboratory and clinical medicine. - 2001. - Vol. 138. -N.3.-P. 164-176.

81. Schirch, V., and Strong, W. Interaction of Folylpolyglutamates with Enzymes in One-Carbon Metabolism // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1989. - Vol. 269. - N. 2.-P. 371-380.

82. Tibbetts, A. S., and Appling, D. R. Compartmentalization of Mammalian folate-mediated one-carbon metabolism. // Annual review of nutrition. - 2010. - Vol. 30. - P. 5781.

83. Lawrence, S. a, Hackett, J. C., and Moran, R. G. Tetrahydrofolate recognition by the mitochondrial folate transporter. // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286. -N. 36.-P. 31480-31489.

84. Stover, P. J., and Field, M. S. Trafficking of Intracellular Folates // Advances in Nutrition.-2011.-Vol. 2. - N. 4. - P. 325-331.

85. Markert, S., Lassmann, S., Gabriel, B., Klar, M., Werner, M., Gitsch, G., Kratz, F., and Hasenburg, A. Alpha-folate receptor expression in epithelial ovarian carcinoma and nonneoplastic ovarian tissue. // Anticancer research. - 2008. - Vol. 28. - N. 6A. - P. 35673572.

86. Nygárd, O., Vollset, S. E., Refsum, H., Brattstrom, L., and Ueland, P. M. Total homocysteine and cardiovascular disease. // Journal of internal medicine. - 1999. - Vol. 246.-N. 5.-P. 425-454.

87. Fillon-Emery, N., Chango, A., Mircher, C., Barbé, F., Bléhaut, H., Herbeth, B., Rosenblatt, D. S., Réthoré, M.-O., Lambert, D., and Nicolas, J. P. Homocysteine concentrations in adults with trisomy 21: effect of B vitamins and genetic polymorphisms. // The American journal of clinical nutrition. - 2004. - Vol. 80. -N. 6. - P. 1551-1557.

88. Christensen, B., Refsum, H., and Vintermyr, O. Homocysteine Export From Cells Cultured in the Presence of Physiological or Superfluous Levels of Methionine: Methionine Loading of and Quiescent Cells in Culture // Journal of Cellular Physiology. -1991.-Vol. 62.-P. 52-62.

89. Blom, H. J. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system. // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2000. - Vol. 26. -N. 3. - P. 227-232.

90. Budy, B., O'Neill, R., DiBello, P., Sengupta, S., and Jacobson, D. W. Homocysteine transport by human aortic endothelial cells: Identification and properties of import systems // Archives of biochemistry and biophysics. - 2006. - Vol. 446. -N. 2. - P. 119-130.

91. Jiang, X., Yang, F., Brailoiu, E., Jakubowski, H., Dun, N. J., Schafer, A. I., Yang, X., Durante, W., and Wang, H. Differential regulation of homocysteine transport in vascular endothelial and smooth muscle cells. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2007. - Vol. 27. - N. 9. - P. 1976-1983.

92. Wald, D. S., Law, M., and Morris, J. K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. // BMJ. - 2002. - Vol. 325. - N. 7374. - P. 1202.

93. Leclerc, D., Campeau, E., Goyette, P., Adjalla, C. E., Christensen, B., Ross, M., Eydoux, P., Rosenblatt, D. S., Rozen, R., and Gravel, R. a. Human methionine synthase:

175

cDNA cloning and identification of mutations in patients of the cblG complementation group of folate/cobalamin disorders. // Human molecular genetics. - 1996. - Vol. 5. - N. 12.-P. 1867-1874.

94. Wolthers, K. R., and Scrutton, N. S. Cobalamin uptake and reactivation occurs through specific protein interactions in the methionine synthase-methionine synthase reductase complex. // The FEBS journal. - 2009. - Vol. 276. - N. 7. - P. 1942-1951.

95. Yamada, K., Gravel, R. a, Toraya, T., and Matthews, R. G. Human methionine synthase reductase is a molecular chaperone for human methionine synthase. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103. - N. 25.-P. 9476-9781.

96. Pajares, M. a, and Perez-Sala, D. Betaine homocysteine S-methyltransferase: just a regulator of homocysteine metabolism? // Cellular and molecular life sciences. - 2006. -Vol. 63. -N. 23. - P. 2792-2803.

97. Heil, S. G., Lievers, K. J., Boers, G. H., Verhoef, P., Den Heijer, M., Trijbels, F. J., and Blom, H. J. Betaine-homocysteine methyltransferase (BHMT): genomic sequencing and relevance to hyperhomocysteinemia and vascular disease in humans. // Molecular genetics and metabolism. - 2000. - Vol. 71. - N. 3. - P. 511-519.

98. Michel, V., and Bakovic, M. The solute carrier 44A1 is a mitochondrial protein and mediates choline transport // FASEB journal. - 2009. - Vol. 23. - N. 8. - P. 2749-2758.

99. Porter, R. K., Scott, J. M., and Brand, M. D. Characterization of betaine efflux from rat liver mitochondria. // Biochimica et biophysica acta. - 1993. - Vol. 1141. - N. 2-3. - P. 269-274.

100. Martinelli, M., Masiero, E., Carinci, F., Morselli, P. G., Pezzetti, F., and Scapoli, L. New evidence for the role of cystathionine beta-synthase in non-syndromic cleft lip with or without cleft palate. // European journal of oral sciences. - 2011. - Vol. 119. - N. 3. - P. 193-197.

101. Finkelstein, J. D., Martin, J. J., Harris, B. J., and Kyle, W. E. Regulation of hepatic betaine-homocysteine methyltransferase by dietary betaine. // The Journal of nutrition. -1983.-Vol. 113.-N.3.-P. 519-521.

102. Park, E. I., Garrow, T. A., and Biochem, T. A. J. N. Interaction between Dietary Methionine and Methyl Donor Intake on Rat Liver Betaine-homocysteine Methyltransferase Gene Expression and Organization of the Human Gene // Biochemistry. - 1999.-Vol. 274.-N. 12.-P. 7816-7824.

103. Finkelstein, J. D. Methionine metabolism in mammals. // The Journal of nutritional biochemistry. - 1990. - Vol. 1. -N. 5. - P. 228-237.

104. Finkelstein, J. D. The metabolism of homocysteine: pathways and regulation. // European journal of pediatrics. - 1998. - Vol. 157 Suppl. - P. S40-4.

105. Nordgren, K. K. S., Peng, Y., Pelleymounter, L. L., Moon, I., Abo, R., Feng, Q., Eckloff, B., Yee, V. C., Wieben, E., and Weinshilboum, R. M. Methionine Adenosyltransferase 2A/2B and Methylation: Gene Sequence Variation and Functional Genomics // Pharmacology. - 2011. - Vol. 39. -N. 11. - P. 2135-2147.

106. Katoh, Y., Ikura, T., Hoshikawa, Y., Tashiro, S., Ito, T., Ohta, M., Kera, Y., Noda, T., and Igarashi, K. Methionine adenosyltransferase II serves as a transcriptional corepressor of Maf oncoprotein. // Molecular cell. - 2011. - Vol. 41. - N. 5. - P. 554-566.

107. Detich, N., Hamm, S., Just, G., Knox, J. D., and Szyf, M. The methyl donor S-Adenosylmethionine inhibits active demethylation of DNA: a candidate novel mechanism for the pharmacological effects of S-Adenosylmethionine. // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Vol. 278. -N. 23. - P. 20812-20820.

108. Walker, R. D., and Duerre, J. a. S-adenosylhomocysteine metabolism in various species. // Canadian journal of biochemistry. - 1975. - Vol. 53. - N. 3. - P. 312-319.

109. Mason, J. B. Biomarkers of Nutritional Exposure Status in One-Carbon (Methyl) Metabolism // The Journal of nutrition. - 2003. - Vol. 133 Suppl. - P. 941-947.

110. James, S. J., Melnyk, S., Pogribna, M., Pogribny, I. P., and Caudill, M. A. Elevation in S-Adenosylhomocysteine and DNA Hypomethylation: Potential Epigenetic Mechanism for Homocysteine-Related Pathology // The Journal of nutrition. - 2002. - Vol. 132. - N. 8. -P. 2361-2366.

111. Castro, R., Rivera, I., Struys, E. a, Jansen, E. E. W., Ravasco, P., Camilo, M. E., Blom, H. J., Jakobs, C., and Tavares de Almeida, I. Increased homocysteine and S-adenosylhomocysteine concentrations and DNA hypomethylation in vascular disease. // Clinical chemistry. - 2003. - Vol. 49. -N. 8. - P. 1292-1296.

112. Yi, P., Melnyk, S., Pogribna, M., Pogribny, I. P., Hine, R. J., and James, S. J. Increase in plasma homocysteine associated with parallel increases in plasma S-adenosylhomocysteine and lymphocyte DNA hypomethylation. // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275. - N. 38. - P. 29318-29323.

113. Castro, R., Rivera, I., Martins, C., Struys, E. a, Jansen, E. E. W., Clode, N., Gra9a, L. M., Blom, H. J., Jakobs, C., and De Almeida, I. T. Intracellular S-adenosylhomocysteine increased levels are associated with DNA hypomethylation in HUVEC. // Journal of molecular medicine.-2005.-Vol. 83.-N. 10.-P. 831-836.

114. Caudill, M. A., Wang, J. C., Melnyk, S., Pogribny, I. P., Jernigan, S., Collins, M. D., Santos-guzman, J., Swendseid, M. E., Cogger, E. A., and James, S. J. Intracellular S-Adenosylhomocysteine Concentrations Predict Global DNA Hypomethylation in Tissues of Methyl-Deficient Cystathionine B-Synthase Heterozygous Mice // The Journal of nutrition.-2001.-Vol. 131.-N. 11.-P. 2811-2818.

115. Smith, Z. D., and Meissner, A. DNA methylation: roles in mammalian development. // Nature reviews. Genetics. - 2013. - Vol. 14. - N. 3. - P. 204-220.

116. Antequera, F., and Bird, a. Number of CpG islands and genes in human and mouse. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - Vol. 90.-N. 24.-P. 11995-11999.

117. Havlis, J., and Trbusek, M. 5-Methylcytosine as a marker for the monitoring of DNA methylation. // Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences. -2002. - Vol. 781. -N. 1-2. - P. 373-392.

118. Gardiner-Garden, M., and Frommer, M. CpG islands in vertebrate genomes. // Journal of molecular biology. - 1987. -Vol. 196.-N. 2.-P. 261-282.

119. Attwood, J. T., Yung, R. L., and Richardson, B. C. DNA methylation and the regulation of gene transcription // Cellular and molecular life sciences. - 2002. - Vol. 59. -N. 2.-P. 241-257.

120. Siedlecki, P., and Zielenkiewicz, P. Mammalian DNA methyltransferases. // Acta biochimica Polonica. - 2006. - Vol. 53. - N. 2. - P. 245-256.

121. Wienholz, B. L., Kareta, M. S., Moarefi, A. H., Gordon, C. a, Ginno, P. a, and Chedin, F. DNMT3L modulates significant and distinct flanking sequence preference for DNA methylation by DNMT3A and DNMT3B in vivo. // PLoS genetics. - 2010. - Vol. 6. - N. 9. - P. el001106.

122. Nan, X., Meehan, R. R., and Bird, a. Dissection of the methyl-CpG binding domain from the chromosomal protein MeCP2. // Nucleic acids research. - 1993. - Vol. 21. - N. 21.-P. 4886-4892.

123. Lewis, J. D., Meehan, R. R., Henzel, W. J., Maurer-Fogy, I., Jeppesen, P., Klein, F., and Bird, a. Purification, sequence, and cellular localization of a novel chromosomal protein that binds to methylated DNA. // Cell. - 1992. - Vol. 69. -N. 6. - P. 905-914.

124. Tenenhaus, C., Subramaniam, K., Dunn, M. a, and Seydoux, G. PIE-1 is a bifunctional protein that regulates maternal and zygotic gene expression in the embryonic germ line of Caenorhabditis elegans. // Genes & development. - 2001. - Vol. 15. -N. 8. -P. 1031-1040.

125. Bowen, N. J., Fujita, N., Kajita, M., and Wade, P. a. Mi-2/NuRD: multiple complexes for many purposes. // Biochimica et biophysica acta. - 2004. - Vol. 1677. - N. 1-3. - P. 52-57.

126. Ramirez, J., and Hagman, J. The Mi-2/NuRD complex // DNA Sequence. - 2009. -Vol. 4.-N. 8.-P. 532-536.

127. Lachner, M., and Jenuwein, T. The many faces of histone lysine methylation. // Current opinion in cell biology. - 2002. - Vol. 14. -N. 3. - P. 286-298.

128. Rountree, M. R., Bachman, K. E., and Baylin, S. B. DNMT1 binds HDAC2 and a new co-repressor, DMAP1, to form a complex at replication foci. // Nature genetics. - 2000. -Vol. 25. -N. 3. - P. 269-277.

129. Robertson, K. D., Ait-Si-Ali, S., Yokochi, T., Wade, P. A., Jones, P. L., and Wolffe, a P. DNMT1 forms a complex with Rb, E2F1 and HDAC1 and represses transcription from E2F-responsive promoters. // Nature genetics. - 2000. - Vol. 25. - N. 3. - P. 338-342.

130. Robertson, K. D. DNA methylation and human disease. //Nature reviews. Genetics. -2005. - Vol. 6. -N. 8. - P. 597-610.

131. Singal, R., and Ginder, G. D. DNA methylation. // Blood. - 1999. - Vol. 93. - N. 12. -P. 4059^1070.

132. Tulchinsky, E. M., Georgiev, G. P., and Lukanidin, E. M. Novel AP-1 binding site created by DNA-methylation. // Oncogene. - 1996. - Vol. 12. -N. 8. - P. 1737-1745.

133. Yu, Y., Song, C., Zhang, Q., DiMaggio, P. a, Garcia, B. a, York, A., Carey, M. F., and Grunstein, M. Histone H3 lysine 56 methylation regulates DNA replication through its interaction with PCNA. // Molecular cell. - 2012. - Vol. 46. -N. 1. - P. 7-17.

134. Herbig, K., Chiang, E.-P., Lee, L.-R., Hills, J., Shane, B., and Stover, P. J. Cytoplasmic serine hydroxymethyltransferase mediates competition between folate-dependent deoxyribonucleotide and S-adenosylmethionine biosyntheses. // The Journal of biological chemistry. -2002. - Vol. 277. -N. 41. - P. 38381-38389.

135. Girgis, S., Nasrallah, I. M., Suh, J. R., Oppenheim, E., Zanetti, K. a, Mastri, M. G., and Stover, P. J. Molecular cloning, characterization and alternative splicing of the human cytoplasmic serine hydroxymethyltransferase gene. // Gene. - 1998. - Vol. 210. -N. 2. - P. 315-324.

136. Stover, P. J., Chen, L. H., Suh, J. R., Stover, D. M., Keyomarsi, K., and Shane, B. Molecular cloning, characterization, and regulation of the human mitochondrial serine hydroxymethyltransferase gene. // The Journal of biological chemistry. - 1997. - Vol. 272. -N.3.-P. 1842-1848.

137. Garrow, T. a, Brenner, a a, Whitehead, V. M., Chen, X. N., Duncan, R. G., Korenberg, J. R., and Shane, B. Cloning of human cDNAs encoding mitochondrial and cytosolic serine hydroxymethyltransferases and chromosomal localization. // The Journal of biological chemistry. - 1993.-Vol. 268.-N. 16.-P. 11910-11916.

138. MacFarlane, A. J., Liu, X., Perry, C. a, Flodby, P., Allen, R. H., Stabler, S. P., and Stover, P. J. Cytoplasmic serine hydroxymethyltransferase regulates the metabolic partitioning of methylenetetrahydrofolate but is not essential in mice. // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283. -N. 38. - P. 25846-25853.

139. Tendler, S. J., Threadgill, M. D., and Tisdale, M. J. Activities of serine hydroxymethyltransferase in murine tissues and tumours. // Cancer letters. - 1987. - Vol. 36.-N. l.-P. 65-9.

140. Anderson, D. D., and Stover, P. J. SHMT1 and SHMT2 are functionally redundant in nuclear de novo thymidylate biosynthesis. // PloS one. - 2009. - Vol. 4. -N. 6. - P. e5839.

141. Pfendner, W., and Pizer, L. I. The metabolism of serine and glycine in mutant lines of Chinese hamster ovaiy cells. // Archives of biochemistry and biophysics. - 1980. - Vol. 200.-N. 2.-P. 503-512.

142. Narkewicz, M. R., Sauls, S. D., Tjoa, S. S., Teng, C., and Fennessey, P. V. Evidence for intracellular partitioning of serine and glycine metabolism in Chinese hamster ovary cells. // Biochemical Journal. - 1996. - Vol. 313. - P. 991-996.

143. Fu, T. F., Rife, J. P., and Schirch, V. The role of serine hydroxymethyltransferase isozymes in one-carbon metabolism in MCF-7 cells as determined by (13)C NMR. // Archives of biochemistry and biophysics. - 2001. - Vol. 393. - N. 1. - P. 42-50.

144. Woeller, C. F., Anderson, D. D., Szebenyi, D. M. E., and Stover, P. J. Evidence for small ubiquitin-like modifier-dependent nuclear import of the thymidylate biosynthesis pathway. // The Journal of biological chemistry. - 2007. - Vol. 282. - N. 24. - P. 1762317631.

145. Anderson, D. D., Woeller, C. F., and Stover, P. J. Small ubiquitin-like modifier-1 (SUMO-1) modification of thymidylate synthase and dihydrofolate reductase. // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2007. - Vol. 45. -N. 12. - P. 1760-1763.

146. Scott, J. M., Dinn, J. J., Wilson, P., and Weir, D. G. Pathogenesis of subacute combined degeneration: a result of methyl group deficiency. // Lancet. - 1981. - Vol. 2. -N. 8242.-P. 334-337.

147. Green, J. M., MacKenzie, R. E., and Matthews, R. G. Substrate flux through methylenetetrahydrofolate dehydrogenase: predicted effects of the concentration of methylenetetrahydrofolate on its partitioning into pathways leading to nucleotide biosynthesis or methionine regeneration. // Biochemistry. - 1988. - Vol. 27. - N. 21. - P. 8014-8022.

148. Appling, D. R. Compartmentation of folate-mediated one-carbon metabolism in eukaryotes // FASEB journal. - 1991. - Vol. 5. - N. 12. - P. 2645-2651.

149. Christensen, K. E., and MacKenzie, R. E. Mitochondrial one-carbon metabolism is adapted to the specific needs of yeast, plants and mammals. // BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. - 2006. - Vol. 28. -N. 6. - P. 595-605.

150. Donato, H., Krupenko, N. I., Tsybovsky, Y., and Krupenko, S. A. 10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase requires a 4'-phosphopantetheine prosthetic group

for catalysis. // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282. - N. 47. - P. 34159-34166.

151. Strickland, K. C., Krupenko, N. I., Dubard, M. E., Hu, C. J., and Tsybovsky, Y. Enzymatic properties of ALDH1L2, a mitochondrial 10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase // Chemico-biological interactions. - 2012. - Vol. 191. -N. 1-3. - P. 129136.

152. Mejia, N. R., and MacKenzie, R. E. NAD-dependent methylenetetrahydrofolate dehydrogenase is expressed by immortal cells. // The Journal of Biological Chemistry. -1985. - Vol. 260. -N. 27. - P. 14616-14620.

153. Mejia, N. R., and MacKenzie, R. E. NAD-dependent methylenetetrahydrofolate dehydrogenase-methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase in transformed cells is a mitochondrial enzyme. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1988. -Vol. 155.-N. l.-P. 1-6.

154. García-Martínez, L. F., and Appling, D. R. Characterization of the folate-dependent mitochondrial oxidation of carbon 3 of serine. // Biochemistry. - 1993. - Vol. 32. - N. 17. -P. 4671-4676.

155. Barlowe, C. K., and Appling, D. R. In vitro evidence for the involvement of mitochondrial folate metabolism in the supply of cytoplasmic one-carbon units. // Biofactors Oxford England. - 1988. - Vol. 1. -N. 2. - P. 171-176.

156. Patel, H., Pietro, E. Di, and MacKenzie, R. E. Mammalian fibroblasts lacking mitochondrial NAD+-dependent methylenetetrahydrofolate dehydrogenase-cyclohydrolase are glycine auxotrophs. // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Vol. 278. -N. 21. -P. 19436-19441.

157. Pelletier, J. N., and MacKenzie, R. E. Binding and interconversion of tetrahydrofolates at a single site in the bifunctional methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase. // Biochemistry. - 1995. - Vol. 34. - N. 39. - P. 1267312680.

158. Pawelek, P. D., Allaire, M., Cygler, M., and Mackenzie, R. E. Channeling efficiency in the bifunctional methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase domain: the effects of site-directed mutagenesis of NADP binding residues. // Biochimica et biophysica acta. - 2000. - Vol. 1479. - N. 1-2. - P. 59-68.

159. Pawelek, P. D., and MacKenzie, R. E. Methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase is rate limiting for the enzymatic conversion of 10-formyltetrahydrofolate to 5,10-methylenetetrahydrofolate in bifunctional dehydrogenase-cyclohydrolase enzymes. // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37. -N. 4. - P. 1109-1115.

160. Di Pietro, E., Sirois, J., Tremblay, M. L., and Mackenzie, R. E. Mitochondrial NAD-Dependent Methylenetetrahydrofolate Cyclohydrolase Is Essential for Embryonic

Development // Molecular and Cellular Biology. - 2002. - Vol. 22. - N. 12. - P. 41584166.

161. Di Pietro, E., Wang, X.-L., and MacKenzie, R. E. The expression of mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase-cyclohydrolase supports a role in rapid cell growth. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2004. - Vol. 1674. - N. 1. - P. 78-84.

162. Bolusani, S., Young, B. a, Cole, N. a, Tibbetts, A. S., Momb, J., Bryant, J. D., Solmonson, A., and Appling, D. R. Mammalian MTHFD2L encodes a mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase isozyme expressed in adult tissues. // The Journal of biological chemistry. -2011. -Vol. 286.-N. 7.-P. 5166-5174.

163. Cowin, G. J., Willgoss, D. A., Bartley, J., and Endre, Z. H. Serine isotopmer analysis by 13C-NMR defines glycine-serine interconversion in situ in the renal proximal tubule. // Biochimica et Biophysica Acta. - 1996. - Vol. 1310. - N. 1. - P. 32^10.

164. Kure, S., Kojima, K., Kudo, T., Kanno, K., Aoki, Y., Suzuki, Y., Shinka, T., Sakata, Y., Narisawa, K., and Matsubara, Y. Chromosomal localization, structure, single-nucleotide polymorphisms, and expression of the human H-protein gene of the glycine cleavage system (GCSH), a candidate gene for nonketotic hyperglycinemia. // Journal of Human Genetics. -2001. - Vol. 46. -N. 7. - P. 378-384.

165. Kikuchi, B. G., Motokawa, Y., Yoshida, T., and Hiraga, K. Glycine cleavage system: reaction mechanism, physiological significance, and hyperglycinemia // Proceedings of the Japan Academy. - 2008. - Vol. 84. -N. 7. - P. 246-263.

166. Bergeron, F., Otto, A., Blache, P., Day, R., Denoroy, L., Brandsch, R., and Bataille, D. Molecular cloning and tissue distribution of rat sarcosine dehydrogenase. // The Federation of European Biochemical Societies Journal. - 1998. - Vol. 257. - N. 3. - P. 556-561.

167. Lang, H., Minaian, K., Freudenberg, N., Hoffmann, R., and Brandsch, R. Tissue specificity of rat mitochondrial dimethylglycine dehydrogenase expression. // The Biochemical journal. - 1994. - Vol. 299. -N. Pt 2. - P. 393-398.

168. Boorstein, R. J., and Pardee, A. B. Coordinate inhibition of DNA synthesis and thymidylate synthase activity following DNA damage and repair // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1983.-Vol. 117.-N. l.-P. 30-36.

169. Pardee, A. B., and Prem veer Reddy, G. Multienzyme complex for metabolic channeling in mammalian DNA replication // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1980. - Vol. 77. -N. 6. - P. 3312-3316.

170. Pontarin, G., Fijolek, A., Pizzo, P., Ferraro, P., Rampazzo, C., Pozzan, T., Thelander, L., Reichard, P. a, and Bianchi, V. Ribonucleotide reduction is a cytosolic process in mammalian cells independently of DNA damage. // Proceedings of the National Academy

of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105. - N. 46. - P. 1780117806.

171. An, S., Kumar, R., Sheets, E. D., and Benkovic, S. J. Reversible compartmentalization of de novo purine biosynthetic complexes in living cells. // Science. - 2008. - Vol. 320. -N. 5872.-P. 103-106.

172. Jencks, D. A., and Matthewss, R. G. Allosteric Inhibition of Methylenetetrahydrofolate Reductase by Adenosylmethionine // The Journal of biological chemistry. - 1987. - Vol. 262. - N. 6. - P. 2485-2493.

173. Ou, X., Yang, H., Ramani, K., Ara, A. I., Chen, H., Mato, J. M., and Lu, S. C. Inhibition of human betaine-homocysteine methyltransferase expression by S-adenosylmethionine and methylthioadenosine. // The Biochemical journal. - 2007. - Vol. 401.-N. 1.-P. 87-96.

174. Pey, A. L., Majtan, T., Sanchez-Ruiz, J. M., and Kraus, J. P. Human cystathionine beta-synthase (CBS) contains two classes of binding sites for S-adenosyl- L-methionine (SAM): complex regulation of CBS activity and stability by SAM. // Biochemical Journal. -2013.-Vol.449.-N. l.-P. 109-121.

175. Wang, Y., Tang, F., Chen, S., Chen, Y., and Chiang, E. I. Glycine-N Methyltransferase Expression in HepG2 Cells Is Involved in Methyl Group Homeostasis by Regulating Transmethylation Kinetics and DNA Methylation // The Journal of Nutrition. -2011.-Vol. 141.-N. 5.-P. 777-782.

176. Blount, B. C., and Ames, B. N. Analysis of Uracil in DNA by Gas Chromatography-Mass Spectrometry // Analytical biochemistry. - 1994. - Vol. 219. - P. 195-200.

177. Jacky, P. B., Beek, B., and Sutherland, G. R. Fragile sites in chromosomes: possible model for the study of spontaneous chromosome breakage. // Science. - 1983. - Vol. 220. -N. 4592.-P. 69-70.

178. Pogribny, I. P., Basnakian, A. G., Miller, B. J., Lopatina, N. G., Poirier, L. A., and James, S. J. Breaks in Genomic DNA and within the p53 Gene Are Associated with Hypomethylation in Livers of Folate / methyl-deficient Rats // Cancer Research. - 1995. -Vol. 55.-N. 9.-P. 1894-1901.

179. MacGregor, J. T., Schlegel, R., Wehr, C. M., Alperin, P., and Ames, B. N. Cytogenetic damage induced by folate deficiency in mice is enhanced by caffeine // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1990. - Vol. 87. - N. 24. - P. 99629965.

180. Libbus, B. L., Borman, L. S., Ventrone, C. H., and Branda, R. F. Nutritional folate-deficiency in Chinese hamster ovary cells. Chromosomal abnormalities associated with perturbations in nucleic acid precursors. // Cancer genetics and cytogenetics. - 1990. - Vol. 46.-N.2.-P. 231-242.

181. MacGregor, J. T., Wehr, C. M., Hiatt, R. A., Peters, B., Tucker, J. D., Langlois, R. G., Jacob, R. A., Jensen, R. H., Yager, J. W., Shigenaga, M. K., Frei, B., Eynon, B. P., and Ames, B. N. "Spontaneous" genetic damage in man: evaluation of interindividual variability, relationship among markers of damage, and influence of nutritional status. // Mutation Research. - 1997. - Vol. 377. -N. 1. - P. 125-135.

182. Kim, Y. I., Pogribny, I. P., Basnakian, A. G., Miller, J. W., Selhub, J., James, S. J., and Mason, J. B. Folate deficiency in rats induces DNA strand breaks and hypomethylation within the p53 tumor suppressor gene. // The American Journal of Clinical Nutrition. -1997. - Vol. 65. - N. 1. - P. 46-52.

183. Bistulfi, G., VanDette, E., Matsui, S.-I., and Smiraglia, D. J. Mild folate deficiency induces genetic and epigenetic instability and phenotype changes in prostate cancer cells. // BMC Biology. - 2010. - Vol. 8. - N. 6.

184. Ivancsits, S., Diem, E., Pilger, A., Rudiger, H. W., and Jahn, O. Folate depletion in human lymphocytes up-regulates p53 expression despite marked induction of strand breaks in exons 5-8 of the gene. // Mutation Research. - 2002. - Vol. 626. - N. 1-2. - P. 171-179.

185. Titenko-Holland, N., Jacob, R. a, Shang, N., Balaraman, a, and Smith, M. T. Micronuclei in lymphocytes and exfoliated buccal cells of postmenopausal women with dietary changes in folate. // Mutation research. - 1998. - Vol. 417. - N. 2-3. - P. 101-114.

186. Blount, B. C., and Ames, B. N. DNA damage in folate deficiency. // Baillieres Clinical Haematology. - 1995. - Vol. 8. -N. 3. - P. 461-478.

187. Blount, B. C., Mack, M. M., Wehr, C. M., MacGregor, J. T., Hiatt, R. a, Wang, G., Wickramasinghe, S. N., Everson, R. B., and Ames, B. N. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol. 94. -N. 7. - P. 3290-3295.

188. Wickramasinghe, B. S. N., and Fida, S. Bone Marrow Cells From Vitamin BIZ- and Folate-Deficient Patients Misincorporate Uracil Into DNA // 1994. - Vol. 83. - N. 6. - P. 1656-1661.

189. Fenech, M. The role of folic acid and Vitamin B12 in genomic stability of human cells. // Mutation research. - 2001. - Vol. 475. -N. 1-2. - P. 57-67.

190. Fenech, M., Aitken, C., and Rinaldi, J. Folate, vitamin B12, homocysteine status and DNA damage in young Australian adults. // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19. -N. 7. - P. 1163-1171.

191. Van Den Donk, M., Pellis, L., Crott, J. W., Van Engeland, M., Friederich, P., Nagengast, F. M., Van Bergeijk, J. D., De Boer, S. Y., Mason, J. B., Kok, F. J., Keijer, J., and Kampman, E. Folic acid and vitamin B-12 supplementation does not favorably influence uracil incorporation and promoter methylation in rectal mucosa DNA of subjects

with previous colorectal adenomas. // The Journal of nutrition. - 2007. - Vol. 137. - N. 9. -P.2114-2120.

192. Kruman, 1.1., Kumaravel, T. S., Lohani, A., Pedersen, W. A., Cutler, R. G., Kruman, Y., Haughey, N., Lee, J., Evans, M., and Mattson, M. P. Folic acid deficiency and homocysteine impair DNA repair in hippocampal neurons and sensitize them to amyloid toxicity in experimental models of Alzheimer's disease. // Journal of Neuroscience. - 2002. -Vol. 22.-N. 5.-P. 1752-1762.

193. Choi, S. W., Kim, Y. I., Weitzel, J. N., and Mason, J. B. Folate depletion impairs DNA excision repair in the colon of the rat. // Gut. - 1998. - Vol. 43. -N. 1. - P. 93-99.

194. Billson, H. A., Harrison, K. L., Lees, N. P., Hall, C. N., Margison, G. P., and Povey, A. C. Dietary variables associated with DNA N7-methylguanine levels and 06-alkylguanine DNA-alkytransferase activity in human colorectal mucosa. // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 30. - N. 4. - P. 615-620.

195. Le Leu, R. K., Young, G. P., and Mcintosh, G. H. Folate deficiency diminishes the occurrence of aberrant crypt foci in the rat colon but does not alter global DNA methylation status. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2000. - Vol. 15. - N. 10. - P. 1158-1164.

196. Balaghi, M., Home, D. W., and Wagner, C. Hepatic one-carbon metabolism in early folate deficiency in rats. // The Biochemical journal. - 1993. - Vol. 291. - P. 145-149.

197. Kim, Y. I., Miller, J. W., Da Costa, K. A., Nadeau, M., Smith, D., Selhub, J., Zeisel, S. H., and Mason, J. B. Severe folate deficiency causes secondary depletion of choline and phosphocholine in rat liver. // The Journal of nutrition. - 1994. - Vol. 124. - N. 11. - P. 2197-2203.

198. Kim, Y. I., Christman, J. K., Fleet, J. C., Cravo, M. L., Salomon, R. N., Smith, D., Ordovas, J., Selhub, J., and Mason, J. B. Moderate folate deficiency does not cause global hypomethylation of hepatic and colonic DNA or c-myc-specific hypomethylation of colonic DNA in rats. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 1995. - Vol. 61. - N. 5.-P. 1083-1090.

199. Miller, J., Nadeau, M., Smith, J., Smith, D., and Selhub, J. Folate-deficiency-induced homocysteinaemia in rats: disruption of S-adenosylmethionine's co-ordinate regulation of homocysteine metabolism // Biochemical Journal. - 1994. - Vol. 419. -N. Pt 2. - P. 415419.

200. Duthie, S. J., Grant, G., Pirie, L. P., Watson, A. J., and Margison, G. P. Folate deficiency alters hepatic and colon MGMT and OGG-1 DNA repair protein expression in rats but has no effect on genome-wide DNA methylation. // Cancer prevention research. -2010.-Vol. 3.-N. l.-P. 92-100.

201. Maloney, C. A., Hay, S. M., and Rees, W. D. Folate deficiency during pregnancy impacts on methyl metabolism without affecting global DNA methylation in the rat fetus. // The British journal of nutrition. - 2007. - Vol. 97. -N. 6. - P. 1090-1098.

202. Ordonez, L., and Wurtman, R. Folic acid deficiency and methyl group metabolism in rat brain: effects of L-dopa // Archives of biochemistry and biophysics. - 1974. - Vol. 160. -P. 372-376.

203. Balaghi, M., and Wagner, C. Methyl group metabolism in the pancreas of folate-deficient rats // The Journal of nutrition. - 1992. - Vol. 122. -N. 7. - P. 1391-1396.

204. Sohn, K.-J., Stempak, J. M., Reid, S., Shirwadkar, S., Mason, J. B., and Kim, Y.-I. The effect of dietary folate on genomic and p53-specific DNA methylation in rat colon. // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24. -N. 1. - P. 81-90.

205. Henning, S. M., McKee, R. W., and Swendseid, M. E. Hepatic content of S-adenosylmethionine, S-adenosylhomocysteine and glutathione in rats receiving treatments modulating methyl donor availability. // The Journal of nutrition. - 1989. - Vol. 119. - N. 10.-P. 1478-1482.

206. Pufiilete, M., Khushal, A., Appleby, P., Harris, N., Gout, S., Emery, P. W., and Sanders, T. A. B. Effect of folic acid supplementation on genomic DNA methylation in patients with colorectal adenoma // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 648-654.

207. Pufulete, M., Al-Ghnaniem, R., Rennie, J., Appleby, P., Harris, N., Gout, S., Emery, P., and Sanders, T. Influence of folate status on genomic DNA methylation in colonic mucosa of subjects without colorectal adenoma or cancer Clinical Studies // British Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 92. - P. 838-842.

208. Melnyk, S., Pogribna, M., Pogribny, I. P., Yi, P., and James, S. J. Measurement of plasma and intracellular S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine utilizing coulometric electrochemical detection: alterations with plasma homocysteine and pyridoxal 5'-phosphate concentrations. // Clinical Chemistry. - 2000. - Vol. 46. -N. 2. - P. 265-272.

209. Jamaluddin, M. D. S., Chen, I., Yang, F., Jiang, X., Jan, M., Liu, X., Schafer, A. I., Durante, W., Yang, X., and Wang, H. Homocysteine inhibits endothelial cell growth via DNA hypomethylation of the cyclin A gene. // Blood. - 2007. - Vol. 110. - N. 10. - P. 3648-3655.

210. Moore, L. E., Pfeiff, R. M., Poscablo, C., Real, F. X., Kogevinas, M., Silverman, D., Garcia-closas, R., and Chanock, S. Genomic DNA hypomethylation as a biomarker for bladder cancer susceptibility in the Spanish Bladder Cancer Study: a case - control study // The lancet oncology. - 2008. - Vol. 9. - N. 4. - P. 359-366.

211. Merrill, M. L. A., Torres-sa, L., Chen, J. I. A., and Lo, L. The association between first trimester micronutrient intake , MTHFR genotypes , and global DNA methylation in

pregnant women // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. - 2012. - Vol. 25. -N. 2.-P. 133-137.

212. Cravo, M., Fidalgo, P., Pereira, A., Gouveia-Oliveira, A., Chaves, P., Selhub, J., Mason, J., Mira, F., and Leitao, C. DNA methylation as an intermediate biomarker in colorectal cancer: modulation by folic acid supplementation. // European journal of cancer prevention. - 1994. - Vol. 3. -N. 6. - P. 473-479.

213. Cravo, M. L., Pinto, A. G., Chaves, P., Cruz, J. A., Lage, P., Leitao, C. N., and Mira, F. C. Effect of folate supplementation on DNA methylation of rectal mucosa in patients with colonic adenomas: correlation with nutrient intake // Clinical Nutrition. - 1998. - Vol. 17.-P. 45^19.

214. Kim, Y., Baik, H. W., Fawaz, K., Knox, T., Lee, Y. M., Norton, R., Libby, E., and Mason, J. B. Effects of Folate Supplementation on Two Provisional Molecular Markers of Colon Cancer: A Prospective , Randomized Trial // The American journal of gastroenterology. - 2001. - Vol. 96. - N. 1. - P. 184-195.

215. Cravo, M., Gloria, L., Salazar de Sousa, L., Chaves, P., Dias Pereira, A., Quina, M., Nobre Leitao, C., and Costa Mira, F. Folate status, DNA methylation and colon cancer risk in Inflammatory Bowel Disease // Clinical Nutrition. - 1995. - Vol. 14. - P. 50-53.

216. Balaghi, M., and Wagner, C. DNA methylation in folate deficiency: use of CpG methylase. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1993. - Vol. 193. -N.3.-P. 1184-1190.

217. Song, J., Sohn, K. J., Medline, A., Ash, C., Gallinger, S., and Kim, Y. I. Chemopreventive effects of dietary folate on intestinal polyps in Apc+/-Msh2-/- mice. // Cancer Research. - 2000. - Vol. 60. -N. 12. - P. 3191-3199.

218. Kim, Y. I., Salomon, R. N., Graeme-Cook, F., Choi, S. W., Smith, D. E., Dallal, G. E., and Mason, J. B. Dietary folate protects against the development of macroscopic colonic neoplasia in a dose responsive manner in rats. // Gut. - 1996. - Vol. 39. - N. 5. - P. 732740.

219. Le Leu, R. K., Young, G. P., and Mcintosh, G. H. Folate deficiency reduces the development of colorectal cancer in rats. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - N. 12. - P. 2261-2265.

220. Duthie, S. J., Narayanan, S., Brand, G. M., and Grant, G. DNA stability and genomic methylation status in colonocytes isolated from methyl-donor-deficient rats. // European Journal of Nutrition. - 2000. - Vol. 39. - N. 3. - P. 106-111.

221. Fernandez-Roig, S., Lai, S.-C., Murphy, M. M., Fernandez-Ballart, J., and Quadros, E. V. Vitamin B12 deficiency in the brain leads to DNA hypomethylation in the TCblR/CD320 knockout mouse. // Nutrition & metabolism. - 2012. - Vol. 9. - N. 1. - P. 41.

222. Stempak, J., Sohn, K., Chiang, E., Shane, B., and Kim, Y. The effect of folate deficiency on DNA methylation and methyltransferase in vitro // Proceedings of the American Association for Cancer Research. - 2003. - Vol. 44. - P. 890.

223. Stempak, J., Sohn, K., and Kim, Y. The effect of folate deficiency on genomic DNA methylation and CpG DNA methyltransferase activity in colon cancer cells // Proceedings of the American Association for Cancer Research. - 2002. - Vol. 43. - P. 521.

224. Jhaveri, M. S., Wagner, C., and Trepel, J. B. Impact of extracellular folate levels on global gene expression. // Molecular Pharmacology. - 2001. - Vol. 60. - N. 6. - P. 1288- * 1295.

225. Wasson, G. R., McGlynn, A. P., McNulty, H., O'Reilly, S. L., McKelvey-Martin, V. J., McKerr, G., Strain, J. J., Scott, J., and Downes, C. S. Global DNA and p53 region-specific hypomethylation in human colonic cells is induced by folate depletion and reversed by folate supplementation // Journal of Nutrition. - 2006. - Vol. 136. - N. 11. - P. 2748-2753.

226. Anderson, O. S., Sant, K. E., and Dolinoy, D. C. Nutrition and epigenetics: an interplay of dietary methyl donors, one-carbon metabolism and DNA methylation. // The Journal of nutritional biochemistry. - 2012. - Vol. 23. -N. 8. - P. 853-859.

227. Herman, J. G., and Baylin, S. B. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. // The New England journal of medicine. - 2003. - Vol. 349. - N. 21. -P. 2042-2054.

228. Liu, J. J., and Ward, R. L. Folate and one-carbon metabolism and its impact on aberrant DNA methylation in cancer. // Advances in genetics. - 2010. - Vol. 71. - P. 79121.

229. Ehrlich, M. DNA methylation in cancer: too much, but also too little. // Oncogene. -2002. - Vol. 21. - N. 35. - P. 5400-5413.

230. Van de Lagemaat, L. N., Landry, J.-R., Mager, D. L., and Medstrand, P. Transposable elements in mammals promote regulatory variation and diversification of genes with specialized functions. // Trends in genetics. - 2003. - Vol. 19. -N. 10. - P. 530-536.

231. Wilson, A. S., Power, B. E., and Molloy, P. L. DNA hypomethylation and human diseases. // Biochimica et biophysica acta. - 2007. - Vol. 1775. - N. 1. - P. 138-162.

232. Hoffmann, M. J., and Schulz, W. A. Causes and consequences of DNA hypomethylation in human cancer // Biochemistry and Cell Biology. - 2005. - Vol. 83. - P. 296-321.

233. Wainfan, E., and Poirier, L. A. Methyl Groups in Carcinogenesis: Effects on DNA Methylation and Gene Expression // Cancer Research. - 1992. - Vol. 52. - P. 2071s-2077s.

234. Kim, Y. Folate and carcinogenesis: Evidence, mechanisms, and implications // The Journal of nutritional biochemistry. - 1999. - Vol. 10. -N. 2. - P. 66-88.

235. Esteller, M. Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism. // Annual review of pharmacology and toxicology. - 2005. - Vol. 45. - P. 629-656.

236. Feinberg, A. P., and Vogelstein, B. Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts. // Nature. - 1983. - Vol. 301. - N. 5895. -P. 89-92.

237. Feinberg, A. P., Gehrke, C. W., Kuo, K. C., and Ehrlich, M. Reduced genomic 5-methylcytosine content in human colonic neoplasia. // Cancer Research. - 1988. - Vol. 48. -N. 5.-P. 1159-1161.

238. Sharrard, R. M., Royds, J. A., Rogers, S., and Shorthouse, A. J. Patterns of methylation of the c-myc gene in human colorectal cancer progression. // British Journal of Cancer. - 1992. - Vol. 65. -N. 5. - P. 667-672.

239. Friihwald, M. C., and Plass, C. Global and gene-specific methylation patterns in cancer: aspects of tumor biology and clinical potential. // Molecular Genetics and Metabolism. - 2002. - Vol. 75. - N. 1. - P. 1-16.

240. Esteller, M., Corn, P. G., Baylin, S. B., and Herman, J. G. A Gene Hypermethylation Profile of Human Cancer // Cancer Research. - 2001. - Vol. 61. - P. 3225-3229.

241. Esteller, M., Tortola, S., Toyota, M., Capella, G., Peinado, M. A., Baylin, S. B., and Herman, J. G. Hypermethylation-associated inactivation of pl4(ARF) is independent of pl6(INK4a) methylation and p53 mutational status. // Cancer Research. - 2000. - Vol. 60. -N. l.-P. 129-133.

242. Esteller, M., Sparks, A., Toyota, M., Sanchez-Cespedes, M., Capella, G., Peinado, M.

A., Gonzalez, S., Tarafa, G., Sidransky, D., Meltzer, S. J., Baylin, S. B., and Herman, J. G. Analysis of adenomatous polyposis coli promoter hypermethylation in human cancer. // International journal of cancer Journal international du cancer. - 2000. - Vol. 70. - N. 6. -P. 4366-4371.

243. Esteller, M., Silva, J. M., Dominguez, G., Bonilla, F., Matias-Guiu, X., Lerma, E., Bussaglia, E., Prat, J., Harkes, I. C., Repasky, E. A., Gabrielson, E., Schutte, M., Baylin, S.

B., and Herman, J. G. Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors // J Natl Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - N. 7. - P. 564-569.

244. Bianco, T., Chenevix-Trench, G., Walsh, D. C., Cooper, J. E., and Dobrovic, A. Tumour-specific distribution of BRCA1 promoter region methylation supports a pathogenetic role in breast and ovarian cancer. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - N. 2. -P. 147-151.

245. Corn, P. G., Kuerbitz, S. J., Van Noesel, M. M., Esteller, M., Compitello, N., Baylin, S. B., and Herman, J. G. Transcriptional silencing of the p73 gene in acute lymphoblastic

leukemia and Burkitt's lymphoma is associated with 5' CpG island methylation. // Cancer Research. - 1999. - Vol. 59. -N. 14. - P. 3352-3356.

246. Kawano, S., Miller, C. W., Gombart, A. F., Bartram, C. R., Matsuo, Y., Asou, H., Sakashita, A., Said, J., Tatsumi, E., and Koeffler, H. P. Loss of p73 gene expression in leukemias/lymphomas due to hypermethylation. // Blood. - 1999. - Vol. 94. - N. 3. - P. 1113-1120.

247. Herman, J. G., Jen, J., Merlo, A., and Baylin, S. B. Hypermethylation-associated inactivation indicates a tumor suppressor role for pl5INK4B // Cancer Research. - 1996. -Vol. 1.-N.4.-P. 722-727.

248. Batova, A., Diccianni, M. B., Yu, J. C., Nobori, T., Link, M. P., Pullen, J., and Yu, A. L. Frequent and selective methylation of pi5 and deletion of both pi5 and pi6 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. - N. 5. - P. 832-836.

249. Wong, I. H., Ng, M. H., Huang, D. P., and Lee, J. C. Aberrant pi5 promoter methylation in adult and childhood acute leukemias of nearly all morphologic subtypes: potential prognostic implications. // Blood. - 2000. - Vol. 95. - N. 6. - P. 1942-1949.

250. Salem, C., Liang, G., Tsai, Y. C., Coulter, J., Knowles, M. A., Feng, A. C., Groshen, S., Nichols, P. W., and Jones, P. A. Progressive increases in de novo methylation of CpG islands in bladder cancer. // Cancer Research. - 2000. - Vol. 60. - N. 9. - P. 2473-2476.

251. Gonzalgo, M. L., Bender, C. M., You, E. H., Glendening, J. M., Flores, J. F., Walker, G. J., Hay ward, N. K., Jones, P. A., and Fountain, J. W. Low frequency of pl6/CDKN2A methylation in sporadic melanoma: comparative approaches for methylation analysis of primary tumors. // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. -N. 23. - P. 5336-5347.

252. Costello, J. F., Berger, M. S., Huang, H. S., and Cavenee, W. K. Silencing of pl6/CDKN2 expression in human gliomas by methylation and chromatin condensation. // Cancer Research. - 1996. - Vol. 56. -N. 10. - P. 2405-2410.

253. Nuovo, G. J., Plaia, T. W., Belinsky, S. A., Baylin, S. B., and Herman, J. G. In situ detection of the hypermethylation-induced inactivation of the pi 6 gene as an early event in oncogenesis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. -N. 22. - P. 12754-12759.

254. Tavani, a, Malerba, S., Pelucchi, C., Dal Maso, L., Zucchetto, A., Serraino, D., Levi, F., Montella, M., Franceschi, S., Zambon, A., and La Vecchia, C. Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies. // Annals of oncology. - 2012. - Vol. 23. -N. 10.-P. 2737-2742.

255. Gong, Z., Holly, E. A., and Bracci, P. M. Intake of folate, vitamins B6, B12 and methionine and risk of pancreatic cancer in a large population-based case-control study. // Cancer causes and control. - 2009. - Vol. 20. - N. 8. - P. 1317-1325.

256. Bao, Y., Michaud, D. S., Spiegelman, D., Albanes, D., Anderson, K. E., Bernstein, L., Van den Brandt, P. a, English, D. R., Freudenheim, J. L., Fuchs, C. S., Giles, G. G., Giovannucci, E., Goldbohm, R. A., Hakansson, N., Horn-Ross, P. L., Jacobs, E. J., Kitahara, C. M., Marshall, J. R., Miller, A. B., Robien, K., Rohan, T. E., Schatzkin, A., Stevens, V. L., Stolzenberg-Solomon, R. Z., Virtamo, J., Wolk, A., Ziegler, R. G., and Smith-Warner, S. a. Folate intake and risk of pancreatic cancer: pooled analysis of prospective cohort studies. // Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103. — N. 24.-P. 1840-1850.

257. Aune, D., Deneo-Pellegrini, H., Ronco, A. L., Boffetta, P., Acosta, G., Mendilaharsu, M., and De Stefani, E. Dietary folate intake and the risk of 11 types of cancer: a case-control study in Uruguay. // Annals of oncology. - 2011. - Vol. 22. - N. 2. - P. 444-451.

258. Le Marchand, L., Yoshizawa, C. N., Kolonel, L. N., Hankin, J. H., and Goodman, M. T. Vegetable consumption and lung cancer risk: a population-based case-control study in Hawaii // Journal Of The National Cancer Institute. - 1989. - Vol. 81. -N. 15. - P. 11581164.

259. Mason, J. B., Dickstein, A., Jacques, P. F., Haggarty, P., Selhub, J., Dallal, G., and Rosenberg, I. H. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. // Cancer epidemiology biomarkers & prevention. - 2007. - Vol. 16. - N. 7. - P. 1325-1329.

260. Duthie, S. J. Folate and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcinogenesis. // Journal of inherited metabolic disease. - 2011. - Vol. 34. - P. 101— 109.

261. Hirsch, S., Sanchez, H., Albala, C., De La Maza, M. P., Barrera, G., Leiva, L., and Bunout, D. Colon cancer in Chile before and after the start of the flour fortification program with folic acid. // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2009. -Vol. 21.-N. 4.-P. 436-439.

262. Kim, Y.-I. Will mandatory folic acid fortification prevent or promote cancer? // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2004. - Vol. 80. - N. 5. - P. 1123-1128.

263. Stolzenberg-Solomon, R. Z., Chang, S.-C., Leitzmann, M. F., Johnson, K. A., Johnson, C., Buys, S. S., Hoover, R. N., and Ziegler, R. G. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2006. - Vol. 83. - N. 4. -P. 895-904.

264. Stevens, V. L., McCullough, M. L., Sun, J., and Gapstur, S. M. Folate and other one-carbon metabolism-related nutrients and risk of postmenopausal breast cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. // The American Journal of Clinical Nutrition. -2010.-Vol. 91.-N. 6.-P. 1708-1715.

265. Figueiredo, J. C., Grau, M. V, Haile, R. W., Sandler, R. S., Summers, R. W., Bresalier, R. S., Burke, C. A., MeKeown-Eyssen, G. E., and Baron, J. A. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 2009. - Vol. 101. - N. 6. - P. 432-435.

266. Ebbing, M., Bonaa, K. H., Nygard, O., Arnesen, E., Ueland, P. M., Nordrehaug, J. E., Rasmussen, K., Njolstad, I., Refsum, H., Nilsen, D. W., Tverdal, A., Meyer, K., and Vollset, S. E. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. // Jama The Journal Of The American Medical Association. - 2009. - Vol. 302. - N. 19.-P. 2119-2126.

267. Wien, T. N., Pike, E., Wisloff, T., Staff, A., Smeland, S., and Klemp, M. Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis. // BMJ open. - 2012. -Vol. 2.-N. l.-P. e000653.

268. Vollset, S. E., Clarke, R., Lewington, S., Ebbing, M., Halsey, J., Lonn, E., Armitage, J., Manson, J. E., Hankey, G. J., Spence, J. D., Galan, P., Bonaa, K. H., Jamison, R., Gaziano, J. M., Guarino, P., Baron, J. a, Logan, R. F., Giovannucci, E. L., Den Heijer, M., Ueland, P. M., Bennett, D., Collins, R., and Peto, R. Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50000 individuals. // Lancet. - 2013. - Vol. 6736. - N. 12. - P. 1-8.

269. Qin, X., Cui, Y., Shen, L., Sun, N, Zhang, Y., Li, J., Xu, X., Wang, B., Xu, X., Huo, Y., and Wang, X. Folic acid supplementation and cancer risk: A meta-analysis of randomized controlled trials. // International journal of cancer. Journal international du cancer.-2013.-Vol. 133.-N. 5.-P. 1033-1041.

270. Hibbard, B. M. The Role of Folic Acid in Pregnancy; with Particular Reference to Anaemia, Abruption and Abortion // The Journal of obstetrics and gynaecology of the British Commonwealth. - 1964. - Vol. 71. - P. 529-542.

271. Martin, R. H., Harper, T. A., and Kelso, W. Serum-Folic-Acid in Recurrent Abortions // Lancet. - 1965. - Vol. 1. - N. 7387. - P. 670-672.

272. Hibbard, B. M. The Role of Folic Acid in Pregnancy; with Particular Reference to Anaemia, Abruption and Abortion // The Journal of obstetrics and gynaecology of the British Commonwealth. - 1964. - Vol. 71. - P. 529-542.

273. Smithells, R. W., Sheppard, S., and Schorah, C. J. Vitamin deficiency and neural tube defects // Archives of disease in childhood. - 1976. - Vol. 51. - P. 944-950.

274. Laurence, K. M., James, N., Miller, M. H., Tennant, G. B., and Campbell, H. Doubleblind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects. // British medical journal Clinical research ed. - 1981. -Vol. 282.-N. 6275.-P. 1509-1511.

275. Smithells, R. W., Sheppard, S., Schorah, C. J., Seller, M. J., Nevin, N. C., Harris, R., Read, A. P., and Fielding, D. W. Apparent prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation // Archives of disease in childhood. - 1981. -Vol. 56.-N. 12.-P. 911-918.

276. Holmes-Siedle, M., Lmdenbaum, R., Galliard, A., and Bobrow, M. Vitamin supplementation and neural tube defects // Lancet. - 1982. - Vol. 319. - P. 275-276.

277. Smithells, R. W., Nevin, N. C., Seller, M. J., Sheppard, S., Harris, R., Read, A. P., Fielding, D. W., Walker, S., Schorah, C. J., and Wild, J. Further experience of vitamin supplementation for prevention of neural tube defect recurrences // Lancet. - 1983. - Vol. l.-N. 8332.-P. 1027-1031.

278. Seller, M. J., and Nevin, N. C. Periconceptional vitamin supplementation and the prevention of neural tube defects in south-east England and Northern Ireland. // Journal of Medical Genetics. - 1984. - Vol. 21. -N. 5. - P. 325-330.

279. Vergel, R. G., Sanchez, L. R., Heredero, B. L., Rodriguez, P. L., and Martinez, A. J. Primary prevention of neural tube defects with folic acid supplementation: Cuban experience. // Prenatal Diagnosis. - 1990. - Vol. 10. -N. 3. - P. 149-152.

280. Mulinare, J., Cordero, J. F., Erickson, J. D., and Berry, R. J. Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tube defects. // Jama The Journal Of The American Medical Association. - 1988.- Vol. 260.-N. 21.-P. 3141-3145.

281. Bower, C., and Stanley, F. J. Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia. // The Medical journal of Australia.- 1989.-Vol. 150.-N. 11.- P. 613—619.

282. Milunsky, A., Jick, H., Jick, S. S., Bruell, C. L., MacLaughlin, D. S., Rothman, K. J., and Willett, W. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. // Jama The Journal Of The American Medical Association. - 1989. - Vol. 262. - N. 20. - P. 2847-2852.

283. Czeizel, A. E., and Dudas, I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // The New England Journal of Medicine. -1992. - Vol. 327. -N. 26. - P. 1832-1835.

284. Werler, M. M., Shapiro, S., and Mitchell, A. A. Periconceptional folic acid exposure and risk of occurrent neural tube defects. // Jama The Journal Of The American Medical Association.-1993.-Vol. 269.-N. 10.-P. 1257-1261.

285. Shaw, G. M., Schaffer, D., Velie, E. M., Morland, K., and Harris, J. A. Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects // Epidemiology. - 1995. - Vol. 6. - N. 3. - P. 219-226.

286. Berry, R. J., Li, Z., Erickson, J. D., Li, S., Moore, C. A., Wang, H., Mulinare, J., Zhao, P., Wong, L. Y., Gindler, J., Hong, S. X., and Correa, A. Prevention of neural-tube defects

193

with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. // The New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 341. - N. 20. - P. 1485-1490.

287. Czeizel, A. E., Toth, M., and Rockenbauer, M. Population-based case control study of folic acid supplementation during pregnancy. // Teratology. - 1996. - Vol. 53. - N. 6. - P. 345-351.

288. Li, D. K., Daling, J. R., Mueller, B. A., Hickok, D. E., Fantel, A. G., and Weiss, N. S. Periconceptional multivitamin use in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies. // Epidemiology. - 1995. - Vol. 6. -N. 3. - P. 212-218.

289. Werler, M. M., Hayes, C., Louik, C., Shapiro, S., and Mitchell, A. A. Multivitamin supplementation and risk of birth defects. // American Journal of Epidemiology. - 1999. -Vol. 150. - N. 7. - P. 675-682.

290. Czeizel, A. E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. //American Journal of Medical Genetics. -1996.-Vol. 62.-N. 2.-P. 179-183.

291. Botto, L. D., Mulinare, J., and Erickson, J. D. Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal mulitivitamin use. // American Journal of Epidemiology. - 2000. -Vol. 151. - N. 9. - P. 878-884.

292. Shaw, G. M., O'Malley, C. D., Wasserman, C. R., Tolarova, M. M., and Lammer, E. J. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. // American Journal of Medical Genetics. -1995. - Vol. 59. -N. 4. - P. 536-545.

293. Scanlon, K. S., Ferencz, C., Loffredo, C. A., Wilson, P. D., Correa-Villasenor, A., Khoury, M. J., and Willett, W. C. Preconceptional folate intake and malformations of the cardiac outflow tract. Baltimore-Washington Infant Study Group. // Epidemiology Cambridge Mass. - 1998. - Vol. 9. -N. 1. - P. 95-98.

294. Tolarova, M., and Harris, J. Reduced recurrence of orofacial clefts after periconceptional supplementation with high-dose folic acid and multivitamins. // Teratology. - 1995. - Vol. 51. -N. 2. - P. 71-78.

295. Shaw, G. M., Lammer, E. J., Wasserman, C. R., O'Malley, C. D., and Tolarova, M. M. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - N. 8972. - P. 393-396.

296. Loffredo, L. C., Souza, J. M., Freitas, J. A., and Mossey, P. Oral clefts and vitamin supplementation // The Cleft Palate-Craniofacial Journal. - 2001. - Vol. 38. - N. 1. - P. 76-83.

297. Itikala, P. R., Watkins, M. L., Mulinare, J., Moore, C. A., and Liu, Y. Maternal multivitamin use and orofacial clefts in offspring. // Teratology. - 2001. - Vol. 63. - N. 2. -P. 79-86.

298. Czeizel, A. E. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? // International Journal of Medical Sciences. - 2004. - Vol. 1. - N. 1. - P. 50-61.

299. Van Rooij, I. A. L. M., Ocke, M. C., Straatman, H., Zielhuis, G. A., Merkus, H. M. W. M., and Steegers-Theunissen, R. P. M. Periconceptional folate intake by supplement and food reduces the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. // Preventive Medicine. - 2004. - Vol. 39. -N. 4. - P. 689-694.

300. Wilcox, A. J., Lie, R. T., Solvoll, K., Taylor, J., McConnaughey, D. R., Abyholm, F., Vindenes, H., Vollset, S. E., and Drevon, C. A. Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study // BMJ British Medical Journal. - 2007. -Vol. 334. -N. 7591.-P. 464.

301. Hayes, C., Werler, M. M., Willett, W. C., and Mitchell, A. A. Case-control study of periconceptional folic acid supplementation and oral clefts. // American Journal of Epidemiology. - 1996.-Vol. 143.-N. 12.-P. 1229-1234.

302. Beaty, T. H., Wang, H., Hetmanski, J. B., Fan, Y. T., Zeiger, J. S., Liang, K. Y., Chiu, Y. F., Vanderkolk, C. A., Seifert, K. C., Wulfsberg, E. A., Raymond, G., Panny, S. R., and Mcintosh, I. A case-control study of nonsyndromic oral clefts in Maryland. // Annals of Epidemiology. - 2001. - Vol. 11. -N. 6. - P. 434-442.

303. Shaw, G. M., Carmichael, S. L., Laurent, C., and Rasmussen, S. A. Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts. // Epidemiology. - 2006. - Vol. 17. - N. 3. - P. 285291.

304. Bille, C., Olsen, J., Vach, W., Knudsen, V. K., Olsen, S. F., Rasmussen, K., Murray, J. C., Andersen, A. M. N., and Christensen, K. Oral clefts and life style factors-a case-cohort study based on prospective Danish data. // European Journal of Epidemiology. - 2007. -Vol. 22.-N.3.-P. 173-181.

305. Little, J., Gilmour, M., Mossey, P. A., Fitzpatrick, D., Cardy, A., Clayton-Smith, J., and Fryer, A. E. Folate and clefts of the lip and palate—a U.K.-based case-control study: Part I: Dietary and supplemental folate. // The Cleft palate-craniofacial journal: official publication of the American Cleft Palate-Craniofacial Association. - 2008. - Vol. 45. - N. 4.-P. 420-427.

306. Conway, H. Effect of supplemental vitamin therapy on the limitation of incidence of cleft lip and cleft palate in humans // Plastic and Reconstructive Surgery. - 1958. - Vol. 22. -P. 450-453.

307. Mitchell, L. E., Murray, J. C., O'Brien, S., and Christensen, K. Retinoic acid receptor alpha gene variants, multivitamin use, and liver intake as risk factors for oral clefts: a

population-based case-control study in Denmark, 1991-1994. // American journal of epidemiology.-2003.-Vol. 158.-N. l.-P. 69-76.

308. Saxén, I. Associations between oral clefts and drugs taken during pregnancy. // International Journal of Epidemiology. - 1975. - Vol. 4. -N. 1. - P. 37-44.

309. Badovinac, R. L., Werler, M. M., Williams, P. L., Kelsey, К. T., and Hayes, C. Folic acid-containing supplement consumption during pregnancy and risk for oral clefts: a metaanalysis. // Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology. - 2007. - Vol. 79.-N. l.-P. 8-15.

310. Ших, E. В., Махова, А. А. Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин // Трудный пациент. - 2013. - №. 8-9. - С. 36-31.

311. Brustolin, S., Giugliani, R., and Félix, T. M. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders // Brazilian journal of medical and biological research. - 2010. -Vol. 43.-N. l.-P. 1-7.

312. Bower, C., Eades, S., Payne, J., D'Antoine, H., and Stanley, F. Trends in neural tube defects in Western Australia in Indigenous and non-Indigenous populations. // Paediatric and perinatal epidemiology. - 2004. - Vol. 18. - N. 4. - P. 277-280.

313. Williams, L. J., Rasmussen, S. A., Flores, A., Kirby, R. S., and Edmonds, L. D. Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995-2002. // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116. - N. 3. - P. 580-586.

314. Smith, a D., Kim, Y.-I., and Refsum, H. Is folic acid good for everyone? // The American journal of clinical nutrition. - 2008. - Vol. 87. -N. 3. - P. 517-533.

315. Mikael, L. G., Deng, L., Paul, L., Selhub, J., and Rozen, R. Moderately high intake of folic acid has a negative impact on mouse embryonic development. // Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology. - 2013. - Vol. 97. - N. 1. - P. 47-52.

316. Troen, A. M., Mitchell, В., Sorensen, В., Wener, M. H., Johnston, A., Wood, В., Selhub, J., Mctiernan, A., Yasui, Y., Oral, E., Potter, J. D., and Ulrich, С. M. Unmetabolized Folic Acid in Plasma Is Associated with Reduced Natural Killer Cell Cytotoxicity among Postmenopausal Women // The Journal of nutrition. - 2006. - Vol. 136.-N. l.-P. 189-194.

317. Rosenquist, T. H., Ratashak, S. A., and Selhub, J. Homocysteine induces congenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. - Vol. 93. - N. 26. - P. 15227-15232.

318. Steegers-Theunissen, R. P., Boers, G. H., Trijbels, F. J., Finkelstein, J. D., Blom, H. J., Thomas, C. M., Borm, G. F., Wouters, M. G., and Eskes, T. K. Maternal

hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural-tube defects? // Metabolism. - 1994. - Vol. 43.-N. 12.-P. 1475-1480.

319. Mills, J. L., McPartlin, J. M., Kirke, P. N., Lee, Y. J., Conley, M. R., Weir, D. G., and Scott, J. M. Homocysteine metabolism in pregnancies complicated by neural tube defects. //Lancet.- 1995.-Vol. 345.-N. 8943.-P. 149-151.

320. Wenstrom, K. D., Johanning, G. L., Owen, J., Johnston, К. E., Acton, S., Oliver, S., and Tamura, T. Amniotic fluid homocysteine levels, 5,10-methylenetetrahydrafolate reductase genotypes, and neural tube closure sites. // American Journal of Medical Genetics. - 2000. - Vol. 90. - N. 1. - P. 6-11.

321. Ratan, S. K., Rattan, K. N., Pandey, R. M., Singhal, S., Kharab, S., Bala, M., Singh, V., and Jhanwar, A. Evaluation of the levels of folate, vitamin В12, homocysteine and fluoride in the parents and the affected neonates with neural tube defect and their matched controls. // Pediatric Surgery International. - 2008. - Vol. 24. -N. 7. - P. 803-808.

322. Плоцкий, A. P., Егорова, Т. Ю., Сидорова, JI. H. Оценка уровня гомоцистеина в плазме беременных женщин с врожденными пороками развития плода // Охрана материнства и детства. - 2006. - Т. 2. - №. 8. - С. 37-41.

323. Kapusta, L., Haagmans, M. L., Steegers, E. A., Cuypers, M. H., Blom, H. J., and Eskes, T. K. Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine metabolism. // The Journal of pediatrics. - 1999. - Vol. 135. - N. 6. - P. 773-774.

324. Wenstrom, K. D., Johanning, G. L., Johnston, К. E., and DuBard, M. Association of the C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation and elevated homocysteine levels with congenital cardiac malformations. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -2001.-Vol. 184.-N. 5.-P. 806-812.

325. Hobbs, C. a, Cleves, M. a, Melnyk, S., Zhao, W., and James, S. J. Congenital heart defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine metabolism. // The American journal of clinical nutrition. -2005.- Vol. 81.-N. l.-P. 147-153.

326. Hobbs, C. a, Malik, S., Zhao, W., James, S. J., Melnyk, S., and Cleves, M. a. Maternal homocysteine and congenital heart defects. // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - Vol. 47. - N. 3. - P. 683-685.

327. Van Driel, L. M. J. W., De Jonge, R., Helbing, W. a, Van Zelst, B. D., Ottenkamp, J., Steegers, E. a P., and Steegers-Theunissen, R. P. M. Maternal global methylation status and risk of congenital heart diseases. // Obstetrics and gynecology. - 2008. - Vol. 112. - N. 2 Pt l.-P. 277-283.

328. Verkleij-hagoort, A., Bliek, J., Sayed-tabatabaei, F., Ursem, N., Steegers, E., and Steegers-Theunissen, R. Hyperhomocysteinemia and MTHFR Polymorphisms in Association With Orofacial Clefts and Congenital Heart Defects: A Meta-Analysis // American journal of medical genetics. Part A. - 2007. - Vol. 143A. -N. 9. - P. 952-960.

329. Wong, W. Y., Eskes, T. K., Kuijpers-Jagtman, A. M., Spauwen, P. H., Steegers, E. A., Thomas, C. M., Hamel, B. C., Blom, H. J., and Steegers-Theunissen, R. P. Nonsyndromic orofacial clefts: association with maternal hyperhomocysteinemia. // Teratology. - 1999. -Vol. 60.-N. 5.-P. 253-257.

330. Li, Y., Li, Z., Chen, X., Qi, P., and Li, S. Effects of homocysteine on cardiovascular development in early chicken embryo // Zhonghua yu fang yi xue za zhi Chinese journal of preventive medicine. - 1999. - Vol. 33. -N. 3. - P. 137-139.

331. Boot, M. J., Steegers-Theunissen, R. P. M., Poelmann, R. E., Van Iperen, L., Lindemans, J., and Gittenberger-de Groot, A. C. Folic acid and homocysteine affect neural crest and neuroepithelial cell outgrowth and differentiation in vitro. // Developmental dynamics. - 2003. - Vol. 227. - N. 2. - P. 301-308.

332. Vanaerts, L. A., Blom, H. J., Deabreu, R. A., Trijbels, F. J., Eskes, T. K., Copius Peereboom-Stegeman, J. H., and Noordhoek, J. Prevention of neural tube defects by and toxicity of L-homocysteine in cultured postimplantation rat embryos. // Teratology. - 1994. - Vol. 50. - N. 5. - P. 348-360.

333. Greene, N. D. E., Dunlevy, L. E., and Copp, A. J. Homocysteine is embryotoxic but does not cause neural tube defects in mouse embryos. // Anatomy and embryology. - 2003. -Vol. 206.-N.3.-P. 185-191.

334. Bennett, G. D., VanWaes, J., Moser, K., Chaudoin, T., Starr, L., and Rosenquist, T. H. Failure of Homocysteine to Induce Neural Tube Defects in a Mouse Model // Birth defects research. Part B. - 2006. - Vol. 77. - P. 89-94.

335. Watanabe, M., Osada, J., Aratani, Y., Kluckman, K., Reddick, R., Malinow, M. R., and Maeda, N. Mice deficient in cystathionine beta-synthase: animal models for mild and severe homocyst(e)inemia. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1995. - Vol. 92. -N. 5. - P. 1585-1589.

336. Rivera, R. M., and Ross, J. W. Epigenetics in fertilization and preimplantation embryo development. // Progress in biophysics and molecular biology. - 2013. doi: 10.1016/j .pbiomolbio.2013.02.001.

337. Zagris, N., and Podimatas, T. 5-Azacytidine changes gene expression and causes developmental arrest of early chick embryo. // The International journal of developmental biology. - 1994. - Vol. 38. -N. 4. - P. 741-744.

338. Bulut, H. E., Ozdemir, O., Ba§imoglu-Koca, Y., Korkmaz, M., and Atalay, A. Effects of a DNA demethylating agent--5-azacytidine~on testicular morphology during mouse embryo development. // Okajimas Folia Anatomica Japonica. - 1999. - Vol. 76. - N. 1. -P. 47-53.

339. Afman, L. A., Blom, H. J., Drittij, M.-J., Brouns, M. R., and Van Straaten, H. W. M. Inhibition of transmethylation disturbs neurulation in chick embryos. // Brain research Developmental brain research. - 2005. - Vol. 158. - N. 1 -2. - P. 59-65.

340. Matsuda, M., and Yasutomi, M. Inhibition of cephalic neural tube closure by 5-azacytidine in neurulating rat embryos in vitro. // Anatomy and Embryology. - 1986. -Vol. 174.-N. 3. —P. 283-288.

341. Essien, F. B., and Wannberg, S. L. Methionine but not folinic acid or vitamin B-12 alters the frequency of neural tube defects in Axd mutant mice. // The Journal of nutrition. -1993.-Vol. 123.-N. l.-P. 27-34.

342. Coelho, C. N., Weber, J. A., Klein, N. W., Daniels, W. G., and Hoagland, T. A. Whole rat embryos require methionine for neural tube closure when cultured on cow serum. // The Journal of nutrition. - 1989. -Vol. 119.-N. 11.-P. 1716-1725.

343. Wang, L., Wang, F., Guan, J., Le, J., Wu, L., Zou, J., Zhao, H., Pei, L., Zheng, X., and Zhang, T. Relation between hypomethylation of long interspersed nucleotide elements and risk of neural tube defects. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2010. - Vol. 91.-N.5.-P. 1359-1367.

344. Singh, K., and Jaiswal, D. One-Carbon Metabolism, Spermatogenesis, and Male Infertility. // Reproductive sciences. - 2013. - Vol. 20. -N. 6. - P. 622-630.

345. Lewis, S. E. M., and Aitken, R. J. DNA damage to spermatozoa has impacts on fertilization and pregnancy. // Cell and tissue research. - 2005. - Vol. 322. - N. l.-P. 3341.

346. Irvine, D. S., Twigg, J. P., Gordon, E. L., Fulton, N., Milne, P. A., and Aitken, R. J. DNA integrity in human spermatozoa: relationships with semen quality. // Journal of andrology. - Vol. 21. - N. 1. - P. 33-44.

347. Saleh, R. A., Agarwal, A., Nada, E. A., El-Tonsy, M. H., Sharma, R. K., Meyer, A., Nelson, D. R., and Thomas, A. J. Negative effects of increased sperm DNA damage in relation to seminal oxidative stress in men with idiopathic and male factor infertility. // Fertility and sterility. - 2003. - Vol. 79 Suppl 3. - P. 1597-605.

348. Stuhlinger, M. C., Tsao, P. S., Her, J. H., Kimoto, M., Balint, R. F., and Cooke, J. P. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. -N. 21. - P. 2569-2575.

349. Herrero, M. B., De Lamirande, E., and Gagnon, C. Nitric oxide is a signaling molecule in spermatozoa. // Current pharmaceutical design. - 2003. - Vol. 9. - N. 5. - P. 419-425.

350. Roessner, C., Paasch, U., Glander, H.-J., and Grunewald, S. Activity of nitric oxide synthase in mature and immature human spermatozoa. // Andrologia. — 2010. - Vol. 42. -N.2.-P. 132-137.

351. Herrero, M. В., and Gagnon, С. Nitric oxide: a novel mediator of sperm function. // Journal of andrology. -2001. - Vol. 22. -N. 3. -P. 349-356.

352. Godmann, M., Lambrot, R., and Kimmins, S. The dynamic epigenetic program in male germ cells: Its role in spermatogenesis, testis cancer, and its response to the environment. // Microscopy research and technique. - 2009. - Vol. 72. - N. 8. - P. 603619.

353. Molaro, A., Hodges, E., Fang, F., Song, Q., McCombie, W. R., Hannon, G. J., and Smith, A. D. Sperm methylation profiles reveal features of epigenetic inheritance and evolution in primates.//Cell.-2011.-Vol. 146.-N. 6.-P. 1029-1041.

354. Carrell, D. T. Epigenetics of the male gamete. // Fertility and sterility. - 2012. - Vol. 97.-N. 2.-P. 267-274.

355. Kobayashi, H., Sato, A., Otsu, E., Hiura, H., Tomatsu, C., Utsunomiya, Т., Sasaki, H., Yaegashi, N., and Arima, T. Aberrant DNA methylation of imprinted loci in sperm from oligospermic patients. // Human molecular genetics. - 2007. - Vol. 16. - N. 21. - P. 25422551.

356. Hammoud, S. S., Purwar, J., Pflueger, C., Cairns, B. R., and Carrell, D. T. Alterations in sperm DNA methylation patterns at imprinted loci in two classes of infertility. // Fertility and sterility. -2010.-Vol. 94. -N. 5. - P. 1728-1733.

357. Marques, C. J., Carvalho, F., Sousa, M., and Barros, A. Genomic imprinting in disruptive spermatogenesis. // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - N. 9422. - P. 1700-1702.

358. Poplinski, A., Tuttelmann, F., Kanber, D., Horsthemke, В., and Gromoll, J. Idiopathic male infertility is strongly associated with aberrant methylation of MEST and IGF2/H19 ICR1. // International journal of andrology. - 2010. - Vol. 33. -N. 4. - P. 642-649.

359. Boissonnas, С. C., Abdalaoui, H. El, Haelewyn, V., Fauque, P., Dupont, J. M., Gut, I., Vaiman, D., Jouannet, P., Tost, J., and Jammes, H. Specific epigenetic alterations of IGF2-H19 locus in spermatozoa from infertile men. // European journal of human genetics: EJHG.-2010.-Vol. 18.-N. l.-P. 73-80.

360. Filipponi, D., and Feil, R. Perturbation of genomic imprinting in oligozoospermia. // Epigenetics. - 2009. - Vol. 4. - N. 1. - P. 27-30.

361. Marques, C. J., Costa, P., Vaz, В., Carvalho, F., Fernandes, S., Barros, A., and Sousa, M. Abnormal methylation of imprinted genes in human sperm is associated with oligozoospermia. // Molecular human reproduction. - 2008. - Vol. 14. -N. 2. - P. 67-74.

362. Navarro-Costa, P., Nogueira, P., Carvalho, M., Leal, F., Cordeiro, I., Calhaz-Jorge, C., Gon^alves, J., and Plancha, С. E. Incorrect DNA methylation of the DAZL promoter CpG island associates with defective human sperm. // Human reproduction. - 2010. - Vol. 25. -N. 10.-P. 2647-2654.

363. Wu, W., Shen, O., Qin, Y., Niu, X., Lu, C., Xia, Y., Song, L., Wang, S., and Wang, X. Idiopathic male infertility is strongly associated with aberrant promoter methylation of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). // PloS one. - 2010. - Vol. 5. - N. 11. - P. el3884.

364. Nanassy, L., and Carrell, D. T. Abnormal methylation of the promoter of CREM is broadly associated with male factor infertility and poor sperm quality but is improved in sperm selected by density gradient centrifugation. // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 95.-N. 7.-P. 2310-2314.

365. Houshdaran, S., Cortessis, V. K., Siegmund, K., Yang, A., Laird, P. W., and Sokol, R. Z. Widespread epigenetic abnormalities suggest a broad DNA methylation erasure defect in abnormal human sperm. // PloS one. - 2007. - Vol. 2. - N. 12. - P. el289.

366. Aston, К. I., Punj, V., Liu, L., and Carrell, D. T. Genome-wide sperm deoxyribonucleic acid methylation is altered in some men with abnormal chromatin packaging or poor in vitro fertilization embryogenesis. // Fertility and sterility. - 2012. -Vol. 97.-N. 2.-P. 285-292.

367. Landau, В., Singer, R., Klein, Т., and Segenreich, E. Folic acid levels in blood and seminal plasma of normo- and oligospermic patients prior and following folic acid treatment. // Experientia. - 1978. - Vol. 34. -N. 10. - P. 1301-1302.

368. Аульченко Ю.С. Разработка и применение методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков: Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. Новосибирск. 2010. - 290 с.

369. Hunter, D. J., Kraft, P., Jacobs, К. В., Cox, D. G., Yeager, M., Hankinson, S. E., Wacholder, S., Wang, Z., Welch, R., Hutchinson, A., Wang, J., Yu, K., Chatterjee, N., Orr, N., Willett, W. C., Colditz, G. A., Ziegler, R. G., Berg, C. D., Buys, S. S., McCarty, C. A., Feigelson, H. S., Calle, E. E., Thun, M. J., Hayes, R. В., Tucker, M., Gerhard, D. S., Fraumeni, J. F., Hoover, R. N., Thomas, G., and Chanock, S. J. A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer. // Nature genetics. - 2007. - Vol. 39. - N. 7. - P. 870-874.

370. Boyarskikh, U. A., Zarubina, N. A., Biltueva, J. A., Sinkina, Т. V, Voronina, E. N., Lazarev, A. F., Petrova, V. D., Aulchenko, Y. S., and Filipenko, M. L. Association of FGFR2 gene polymorphisms with the risk of breast cancer in population of West Siberia. // European journal of human genetics. - 2009. - Vol. 17. -N. 12. - P. 1688-1691.

371. Easton, D. F., Pooley, K. A., Dunning, A. M., Pharoah, P. D. P., Thompson, D., Ballinger, D. G., Struewing, J. P., Morrison, J., Field, H., Luben, R., Wareham, N., Ahmed, S., Healey, C. S., Bowman, R., Meyer, К. В., Haiman, C. A., Kolonel, L. K., Henderson, В. E., Le Marchand, L., Brennan, P., Sangrajrang, S., Gaborieau, V., Odefrey, F., Shen, C.Y., Wu, P.-E., Wang, H.-C., Eccles, D., Evans, D. G., Peto, J., Fletcher, O., Johnson, N., Seal, S., Stratton, M. R., Rahman, N., Chenevix-Trench, G., Bojesen, S. E., Nordestgaard, B. G., Axelsson, С. K., Garcia-Closas, M., Brinton, L., Chanock, S., Lissowska, J.,

Peplonska, B., Nevanlinna, H., Fagerholm, R., Eerola, H., Kang, D., Yoo, K.-Y., Noh, D.Y., Ahn, S.-H., Hunter, D. J., Hankinson, S. E., Cox, D. G., Hall, P., Wedren, S., Liu, J., Low, Y.-L., Bogdanova, N., Schürmann, P., Dörk, T., Tollenaar, R. A. E. M., Jacobi, C. E., Devilee, P., Klijn, J. G. M., Sigurdson, A. J., Doody, M. M., Alexander, B. H., Zhang, J., Cox, A., Brock, I. W., MacPherson, G., Reed, M. W. R., Couch, F. J., Goode, E. L., Olson, J. E., Meijers-Heijboer, H., Van den Ouweland, A., Uitterlinden, A., Rivadeneira, F., Milne, R. L., Ribas, G., Gonzalez-Neira, A., Benitez, J., Hopper, J. L., McCredie, M., Southey, M., Giles, G. G., Schroen, C., Justenhoven, C., Brauch, H., Hamann, U., Ko, Y.-D., Spurdle, A. B., Beesley, J., Chen, X., Mannermaa, A., Kosma, V.-M., Kataja, V., Hartikainen, J., Day, N. E., Cox, D. R., and Ponder, B. A. J. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. // Nature. - 2007. - Vol. 447. - N. 7148.-P. 1087-1093.

372. Kim, H., Lee, J.-Y., Sung, H., Choi, J.-Y., Park, S. K., Lee, K.-M., Kim, Y. J., Go, M. J., Li, L., Cho, Y. S., Park, M., Kim, D.-J., Oh, J. H., Kim, J.-W., Jeon, J.-P., Jeon, S.-Y., Min, H., Kim, H. M., Park, J., Yoo, K.-Y., Noh, D.-Y., Ahn, S.-H., Lee, M. H., Kim, S.W., Lee, J. W., Park, B.-W., Park, W.-Y., Kim, E.-H., Kim, M. K., Han, W., Lee, S.-A., Matsuo, K., Shen, C.-Y., Wu, P.-E., Hsiung, C.-N., Lee, J.-Y., Kim, H.-L., Han, B.-G., and Kang, D. A genome-wide association study identifies a breast cancer risk variant in ERBB4 at 2q34: results from the Seoul Breast Cancer Study. // Breast cancer research. - 2012. -Vol. 14.-N. 2.-P.R56.

373. Long, J., Cai, Q., Sung, H., Shi, J., Zhang, B., Choi, J.-Y., Wen, W., Delahanty, R. J., Lu, W., Gao, Y.-T., Shen, H., Park, S. K., Chen, K., Shen, C.-Y., Ren, Z., Haiman, C. A., Matsuo, K., Kim, M. K., Khoo, U. S., Iwasaki, M., Zheng, Y., Xiang, Y.-B., Gu, K., Rothman, N., Wang, W., Hu, Z., Liu, Y., Yoo, K.-Y., Noh, D.-Y., Han, B.-G., Lee, M. H., Zheng, H., Zhang, L., Wu, P.-E., Shieh, Y.-L., Chan, S. Y., Wang, S., Xie, X., Kim, S.-W., Henderson, B. E., Le Marchand, L., Ito, H., Kasuga, Y., Ahn, S.-H., Kang, H. S., Chan, K. Y. K., Iwata, H., Tsugane, S., Li, C., Shu, X.-O., Kang, D.-H., and Zheng, W. Genome-wide association study in east Asians identifies novel susceptibility loci for breast cancer. // PLoS genetics. - 2012. - Vol. 8. - N. 2. - P. el 002532.

374. Smedby, K. E., Foo, J. N., Skibola, C. F., Darabi, H., Conde, L., Hjalgrim, H., Kumar, V., Chang, E. T., Rothman, N., Cerhan, J. R., Brooks-Wilson, A. R., Rehnberg, E., Irwan, I. D., Ryder, L. P., Brown, P. N., Bracci, P. M., Agana, L., Riby, J., Cozen, W., Davis, S., Hartge, P., Morton, L. M., Severson, R. K., Wang, S. S., Slager, S. L., Fredericksen, Z. S., Novak, A. J., Kay, N. E., Habermann, T. M., Armstrong, B., Kricker, A., Milliken, S., Purdue, M. P., Vajdic, C. M., Boyle, P., Lan, Q., Zahm, S. H., Zhang, Y., Zheng, T., Leach, S., Spinelli, J. J., Smith, M. T., Chanock, S. J., Padyukov, L., Alfredsson, L., Klareskog, L., Glimelius, B., Melbye, M., Liu, E. T., Adami, H.-O., Humphreys, K., and Liu, J. GWAS of follicular lymphoma reveals allelic heterogeneity at 6p21.32 and suggests shared genetic susceptibility with diffuse large B-cell lymphoma. // PLoS genetics. - 2011. - Vol. 7. -N. 4. - P. el001378.

375. Cerhan, J. R., Fredericksen, Z. S., Novak, A. J., Ansell, S. M., Kay, N. E., Liebow, M., Dogan, A., Cunningham, J. M., Wang, A. H., Witzig, T. E., Habermann, T. M., Asmann, Y. W., and Slager, S. L. A two-stage evaluation of genetic variation in immune

and inflammation genes with risk of non-Hodgkin lymphoma identifies new susceptibility locus in 6p21.3 region. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2012. - Vol. 21.-N. 10.-P. 1799-1806.

376. Qiao, Y., Zhou, Y., Wu, C., Zhai, K., Han, X., Chen, J., Tian, X., Chang, J., Lu, Z., Zhang, B., Yu, D., Yao, J., Shi, Y., Tan, W., and Lin, D. Risk of genome-wide association study-identified genetic variants for non-Hodgkin lymphoma in a Chinese population. // Carcinogenesis.-2013.-Vol. 34.-N. 7.-P. 1516-1519.

377. Ludwig, K. U., Mangold, E., Herms, S., Nowak, S., Reutter, H., Paul, A., Becker, J., Herberz, R., AlChawa, T., Nasser, E., Bohmer, A. C., Mattheisen, M., Alblas, M. A., Barth, S., Kluck, N., Lauster, C., Braumann, B., Reich, R. H., Hemprich, A., Potzsch, S., Blaumeiser, B., Daratsianos, N., Kreusch, T., Murray, J. C., Marazita, M. L., Ruczinski, I., Scott, A. F., Beaty, T. H., Kramer, F.-J., Wienker, T. F., Steegers-Theunissen, R. P., Rubini, M., Mossey, P. A., Hoffmann, P., Lange, C., Cichon, S., Propping, P., Knapp, M., and Nothen, M. M. Genome-wide meta-analyses of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate identify six new risk loci. // Nature genetics. - 2012. - Vol. 44. - N. 9. - P. 968-971.

378. Pan, Y., Han, Y., Zhang, H., Zhou, L., Li, D., Cai, Q., Ma, J., Zhang, W., and Wang, L. Association and cumulative effects of GWAS-identified genetic variants for nonsyndromic orofacial clefts in a Chinese population. // Environmental and molecular mutagenesis. - 2013. - Vol. 54. -N. 4. - P. 261-267.

379. Aston, K. I., and Carrell, D. T. Genome-wide study of single-nucleotide polymorphisms associated with azoospermia and severe oligozoospermia. // Journal of andrology. - 2009. - Vol. 30. - N. 6. - P. 711-725.

380. Aston, K. I., Krausz, C., Laface, I., Ruiz-Castane, E., and Carrell, D. T. Evaluation of 172 candidate polymorphisms for association with oligozoospermia or azoospermia in a large cohort of men of European descent. // Human reproduction. - 2010. - Vol. 25. - N. 6. -P. 1383-1397.