Интенсивная химиотерапия с применением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Савлаев, Казбек Фидарович

• Савлаев, Казбек Фидарович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савлаев, Казбек Фидарович

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА 1. Обзор литературы.7

1.1. Общая характеристика остеосаркомы.7

1.2. История изучения вопроса. 8

1.3. Современное лечение детей с остеосаркомой.

1.3.1. Исследования по применению высоких доз метотрексата при остеосаркоме.16

1.3.2. Исследования по лечению остеосаркомы.20

ГЛАВА 2. Характеристика наблюдаемых больных и методов их лечения.26

2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных.26

2.2. Определение выделяемых групп.35

2.2.1. Характеристика детей контрольной группы 1.36

2.2.2. Характеристика детей контрольной группы II. 38

2.2.3. Характеристика детей основной группы III.41

2.3. Биохимический мониторинг маркеров токсичности метотрексата.54

2.4. Характеристика методов анализа и статистической обработки материала.57

ГЛАВА 3. Результаты лечения детей с остеосаркомой.59

3.1. Результаты лечения детей контрольной группы 1.59

3.2. Результаты лечения детей контрольной группы II.64

3.3. Результаты лечения детей основной группы III.71

3.4. Сравнение эффективности программ полихимиотерапии у детей наблюдаемых групп.82

3.5. Прогностические факторы при остеосаркоме у детей.90

ГЛАВА 4. Токсичность высокодозной химиотерапии метотрексатом.92

4.1. Токсичность высокодозной химиотерапии метотрексатом, включающей индуктивную (12 г/м ) и консолидирующую (8г/м ) химиотерапию.92

4.2. Токсичность индуктивной химиотерапии.97

4.3. Токсичность консолидирующей химиотерапии.102

4.4. Нарушения антиоксидантного статуса у детей при высокодозной химиотерапии метотрексатом.107

ГЛАВА 5. Обсуждение. 112

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интенсивная химиотерапия с применением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей»

Актуальность темы исследования

В детском возрасте по данным JI.A. Дурнова (2003 г.) остеосаркома (ОС) составляет от 50% до 70% всех злокачественных опухолей костей, и занимают ведущее место в структуре заболеваемости костных сарком у детей. В США по данным клиники Мейо остеосаркома у детей составляет 5-6% всех злокачественных опухолей.

Актуальность проблемы лечения детей с остеосаркомой не теряет свою остроту на протяжении десятилетий, и в наши дни, оставаясь одной из самых важных задач детской онкологии. Остеосаркома характеризуется злокачественностью клинического течения и биологическими особенностями опухолевого процесса - ранним рецидивированисм и быстрым гематогенным метастазированием с преимущественным поражением легких. Благодаря использованию комбинированного лечения, прогноз при этом заболевании заметно улучшился. Тем не менее, около 40% больных погибают в течение первых двух лет от прогрессирования заболевания, несмотря на своевременное проведение химиотерапии. Надежду на улучшение результатов лечения дает интенсификация химиотерапии, в частности высокодозпая химиотерапия метогрексатом под защитой лейковорином.

За счет использования высоких доз метотрексата безрецидивная выживаемость составляет 70-80%, отмечена также тенденция к более частому выполнению органосохраняющих операций (Joel М., Kremer M.D., 2004). Следует отметить, чю основной проблемой, ограничивающей интенсификацию лечения, остается системная метотрексатовая токсичность и связанная с ней смертность. В этой связи становится все более актуальной проблема изучения и профилактики токсичности при высокодозной химиотерапии метотрексатом остеосаркомы у детей.

Цель работы

Повышение выживаемости детей с остеосаркомой, путем интенсификации полихимиотерапии за счет включения высоких доз метотрексата.

Задачи работы

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения детей с остеосаркомой в зависимости от комбинированной терапии.

2. Разработать наиболее эффективную программу лечения детей с остеосаркомой.

3. Провести детальный анализ токсичности применения высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей.

4. Изучить биохимические маркеры токсичности при проведении высокодозной химиотерапии метотрексатом остеосаркомы у детей.

5. Определить прогностические факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения остеосаркомы у детей.

Научная новизна исследования

В результате проведенного исследования впервые в нашей стране оценена эффективность применения и токсичность высокодозной химиотерапии метотрексатом остеосаркомы у детей, а также влияние на возможность расширения показаний к проведению органосохраняющих операций вышеуказанного режима химиотерапии.

Научно-практическое значение работы

В результате проведенной работы впервые в нашей стране изучена эффективность и токсичность режима ПХТ с включением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей, отработана оптимальная методика его проведения, которая позволит улучшить результаты лечения, качество жизни у данной категории пациентов и снизить токсичность данного режима.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Савлаев, Казбек Фидарович

ВЫВОДЫ

1. Непосредственная эффективность индуктивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата составила (ПЭ+ЧЭ) 69,4%, по сравнению с 37,8%) в предыдущей лечебной программе.

2. В результате применения новой лечебной программы были значительно повышены 2-летняя БРВ детей с остеосаркомой в основной группе составившая 65±7,8%> по сравнению с 39,4±6,8% в контрольной группе I и 45,7±7,2 % в контрольной группе II, а также 2-летняя БРВ детей как с локализованной (с 59,2±8,1%> до 92,3±5,3%), так и с диссеминироваиной стадиями (с 0% до 35,8±11,3%) и частота выполнения органосохраняющих операций (с 67,7% до 85,4%).

3. Наибольшей эффективностью при лечении детей с остеосаркомой обладает новая риск-адаптированная программа с включением высоких доз метотрексата, использованная в основной группе.

4. При тщательном мониторировании концентрации метотрексата и трансаминаз в сыворотке крови и проведении адекватной сопроводительной терапии, проявления токсичности были переносимы. Частота гепатотоксичности 3-4 степени составила 65,8%), задержка выведения метотрексата сопровождала 44,4% введений. Выраженность гематологической токсичности и других видов негематологической токсичности не превышала 1-2 степени.

5. Наиболее значимыми маркерами токсичности при проведении высокодозной химиотерапии метотрексатом следует считать концентрацию метотрексата и AJIT, ACT в сыворотке крови, уровень малонового диальдегида, а также уровень эндогенных антиоксидантов (витаминов А и Е), и антиокислительпых ферментов (каталаза).

6. Достоверными факторами прогноза при остеосаркоме у детей следует считать: стадию заболевания (р=0,0001), интенсивность ПХТ (р=0,001), степень лечебного патоморфоза (р=0,006), концентрацию метотрексата в сыворотке крови в 4 час от начала его введения (р=0,040).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для достижения высоких результатов лечения пациентов с остеосаркомой необходимо применение риск-адаптированных интенсивных программ комбинированного лечения, включающих ПХТ с использованием высоких доз метотрексата и оперативное вмешательство в объеме радикального удаления опухоли.

2. Следует рекомендовать выполнение органосохраняющего оперативного лечения при использовании программы интенсивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата, позволяющей свести к минимуму проведение калечащих операций, что значительно улучшает социальную адаптацию и качество жизни детей.

3. Для оценки состояния тяжести токсического действия ПХТ у детей, получающих HDMTX необходимо определять следующие биохимические маркеры: концентрацию MTX вплоть до 96 часа, AJ1T, ACT, содержание МДА, каталазы, витаминов А и Е в сыворотке крови.

4. Применение интенсивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата возможно только при обеспечении тщательного мониторирования концентрации метотрексата в сыворотке крови и адекватной сопроводительной терапии в клиниках, имеющих специализированные отделения для проведения интенсивных программ лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савлаев, Казбек Фидарович, 2008 год

1. Бизер В. А. Комбинированные методы лечения остеогенной саркомы у детей и перспективы их применения // Материалы II Всесоюзной конференции по детской онкологии. Душанбе, 1988. - С. 83-87.

2. Волков М.В. Костная патология детского возраста: (опухолевые и диспластические заболевания костей). М.: Медицина, 1968. - 496 с.

3. Волков М.В. Болезни костей у детей. 2 изд., доп. - М.: Медицина, 1985. - 510 с.

4. Голдобенко Г.В., Дурное Л.А., Абдрахманов Ж. Детская онкологическая радиология. -Алма-Ата, 1991.- С. 54-63.

5. Горбунова В.А. Результаты клинического изучения адриамицина и карминомицина: дис. . канд. мед. наук. М., 1975. С. 89-91.

6. Дурное Л.А. Злокачественные новообразования у детей. Душанбе, 1988. - С. 5567.

7. Дурное Л.А.,. Злокачественные опухоли у детей / Л.А. Дурнов, Б.Д. Маликов, Ю.Д. Шойхетман. Ташкент: изд-во им. Ибн Сипы, 1991. - 77с.

8. Еремина Л. А. Разработка методов лечения первичных злокачественных опухолей костей: дис. . д-ра. мед. наук. М., 1979. - С. 78-79.

9. Забродина A.B. Лучевая диагностика остеогенной саркомы. Можайск: Можайск -Терра, 1995.-С. 68-240.

10. Зацепин С.Т. Сохранные операции при опухолях костей. М.: Медицина, 1984. -287с.

11. Иванова ILM., Пашков Ю.В. Остсосаркома // Энциклопедия клинической онкологии. РЛС. Москва, 2004. - С. 739-744.

12. Марморштейн С.Я., Кунин U.E., Звекоткина Л.С. и др. Темп роста метастазов костных сарком в легкие // Вопр. онкол. -1971. № 9. - С. 42-47.

13. Петров Н.Н. Свободная пластика костей. СПб, 1913.

14. Трапезников H.H. Лечение первичных опухолей костей: дис. . д-ра. мед. наук. -М., 1964.-С. 112-115.

15. Трапезников H.H. Лечение первичных опухолей костей. М.: Медицина. - 1968. -196 с.

16. Трапезников H.H., Еремина Л.А. Роль химиотерапии в комплексном лечении злокачественных опухолей костей // Тер. архив. 1977. - Т. XLIX. № 8. - С. 15-20.

17. Трапезников H.H., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т. и др. Опухоли костей. М.: Медицина, 1986. - С. 77-106.

18. Цыб А.Ф., Дурное JI.A. Лучевая диагностика и лучевая терапия злокачественных новообразований у детей // Материалы Всесоюзного симпозиума. Обнинск, 10-11 мая 1990 г. Обнинск, 1990. - С. 78-83.

19. Aquerreta /., Aldaz A., Giraldez J. et al. Methotrexate pharmacokinetics and survival in osteosarcoma // Pediatr. Blood. Cancer. 2004. - Vol. 42. - N 1. - P. 52-58.

20. Arkin H., Ohnuma Т., Kamen B. Multidrug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to trimetrexate // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 6556-6561.

21. Aung L., Gorlick R., Healey J. Metachronous Skeletal Osteosarcoma in Patients Treated with Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy for NonmetastaticOsteosarcoma // J. Clin. One. 2003. Vol. 21. - N 2. - P. 342-348.

22. Bacci G., Picci P., Ruggieri P., Mercuri M. et al. Primary Chemotherapy and Delayed surgery (Neoadjuvant Chemotherapy) for Osteosarcoma of the Extremities // Cancer. -1990.-Vol. 65.-P. 2539-2553.

23. Bacci G, Briccoli A, Ferrari S. et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremity: long-term results of the Rizzoli's 4th protocol // Eur J Cancer. 2001 Nov; 37(16):2030-9.

24. Bacci G., Ferrari S., Bertoni F., et al. Histologic response of high-grade nonmetastatic osteosarcoma of the extremity to chemotherapy // Clin. Orthop., 2001; 386 (186-96).

25. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al. Delayed methotrexate clearance in osteosarcoma patients treated with multiagent regimens of neoadjuvant chemotherapy // Oncol. Rep. -2003.-Vol. 10.-N4.-P. 851-857.

26. Bacci G., Briccoli A., Longhi A. et al. Treatment and outcome of recurrent osteosarcoma: Experience at Rizzoli in 235 patients initially treated with neoadjuvant chemotherapy // Acta Oncologica. 2005. - Vol. 44. - P. 748-755.

27. Baum E., Gaynon P., Greenberg L. et al. Phase II study of cis-dichlorodiammineplatinum (II) in chilhood osteosarcoma: children's cancer study group report//Cancer Treatm. Rep. 1979. - Vol. 63.-P. 1621-1625.

28. Beorlegui B., Aldaz A., Ortega A. et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother. 2000 Sep;34 (9): 1024-7.

29. Bertino J.A., Mini E., Sobrero A. et al. Methotrexate resistant cells as targets for selective chemotherapy//Adv. Enzyme Regul. 1986. - Vol. 24. -N 1. - P. 3-11.

30. Bielack SS, Marina N, Ferrari S. et al. Osteosarcoma: the same old drugs or more? J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3102-3; author reply 3104-5. Comment on: J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):2004-ll.

31. Brostrom L., Aparisi T., Ingimarsson S. et al. Can Historical controles be used in curret clinical trials in osteosarcoma? Analysis of prognostic factors, mt. // J. Radiol. Oncol. Biol. Phys.-1980.-Vol. 6.-N2.-P. 1711-1715.

32. Belpomme D., Pinel M.C., Lassal B. Les osteosarcomes osteogeniques. Le traitement // Concours med. 1990.-Vol. 112.-N4.-P. 335-337.4043,44,45,46,47,48,49,50,51.52,53.

33. Cecyn K.Z., Lee J., Oguro T. et al. Use of plasma exchange in methotrexate removal in a patient with osteosarcoma and acute renal insufficiency. Am J Hematol. 2003 Mar; 72 (3): 209-11.

34. Cortes E.P., Holland J.F., Wang J.J. Doxorubicini indisseminated osteosarcoma // JAMA.- 1972.-N221.-P. 1132-1138.

35. Cortes E.P., Holland J.F., Wang J.J. et al Amputation and primary osteosarcoma // N. Engl. J. Med. 1974. - Vol. 291. -N 19. - P. 998-1000.

36. Cortes E.P., Holland J.F., Glidewell O. Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma; a 5-year report // Cancer Treat. Repts. 1978. -Vol. 62. - N 2. - P. 271277.

37. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. et al. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma // Cancer. -2004.-Vol. 100,-N8. -P. 1724-1733.

38. Daw N.C., Mahmoud H.H., Meyer W.H. et al. Bone Sarcomas of the Head and Neck in Children. The St. Jude Children's Research Hospital Experience // Cancer. 2000. - N 88.-P. 2172-2180.

39. Daw NC, Billups CA, Rodriguez-Galindo C al. Metastatic osteosarcoma // Cancer. 2006 Jan 15;106(2):403-12.

40. Delepine N., Alkallaf S., Cornille H. et al. Progress and stagnation in chemotherapy protocols for primary osteosarcoma // Ann. Med. Interne (Paris). 2003. - Vol. 154. - N l.-P. 12-24.

41. Enneking W.F., Kagan A. Skip-metastases in osteosarcoma // Cancer. -1975. -Vol. 36. N 5.-P. 2192-2205.

42. Ferrari S, Palmerini E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma // Curr. Opin. Oncol. 2007- Vol. 19. -N 4. - P. 341-346.

43. Fliessner H.K. Analyse der orthopadichen klinic der Karl-Marx Universitait Leipzig von 1955-1967 beobachten Kno-chentumoren // Beit. Ortoped. und Traumet. 1969. - N 12. - P. 784-790.

44. Frei E., Jaffe N., Tattersall M.H.N, et. al. New approaches to cancer chemotherapy with methotrexate //New Engl. J. Med. 1975. - Vol. 292. - P. 846.

45. Frei E., Jaffe N., Gero M. et al. Adjuvant Chemotherapy of Osteogenic Sarcoma: Progress and Perspectives//J. Nat. Cancer Inst. -1978. Vol. 60.-N l.-P. 3-10.

46. Friedman M.A., Carter S.K. The therapy of Osteogenic sarcoma current status and Thoughts for the future // J. Surg. Oncol. 1971. - Vol. 4. - P. 482-510.

47. Fyfe N.J., Goldman ID. Characteristics of the vincristine induced augmentation of methotrexate uptake in Ehrlich ascites tumor cells // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 248. -P. 50-67.

48. Gebhardt M.C. Bone Tumors in children. Differential characteristics and treatment // Postgrad. Med. 1984. - Vol. 76. - N 4. - P. 87-96.

49. Gentet JC, Brunat-Mentigny M, Demaille MC et al. Ifosfamide and etoposide in childhood osteosarcoma. A phase II study of the French Society of Paediatric Oncology // Eur J Cancer. 1997 Feb;33(2):232-7.

50. Goldman ID. The characteristics of membrane transport of amethopterin and the naturally occurring folates // Ann. NY Acad. Sci.- 1971.- Vol. 186. P. 400-422.

51. Goldman I.D., Matherly L.H. The cellular pharmacology of methotrexate // Pharmac. Ther. 1985. - Vol. 28. - P. 77-102.

52. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial // J Clin Oncol. 2002 Jan 15;20(2):426-33.

53. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M. et al. Pediatric Oncology Group. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651.J Clin68