Локальная антиревматическая терапия хронических артритов коленных суставов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат наук Бахтиарова, Татьяна Игоревна

• Бахтиарова, Татьяна Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Бахтиарова, Татьяна Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава А. Обзор литературы

1.1. Особенности биологического действия и клинического применения метотрексата при воспалительных заболеваниях уставов

1.2. Предпосылки применения метотрексата при остеоартрозе

с депозицией пирофосфата кальция

1.3. Анализ клинических данных по локальному применению метотрексата при воспалительных заболеваниях суставов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Методы исследования

2.1.1. Клиническое обследование больных

2.1.2. Лабораторно-инструментальные

методы исследования

2.2. Анализируемые методы лечения

2.3. Статистические исследования

Глава 3. Разработка методики локальной терапии метотрексатом хронических синовитов коленных суставов, торпидных к противовоспалительному лечению

3.1. Описание методики локальной терапии

метотрексатом

3.2. Определение Стах метотрексата (мкг/мл)

в плазме крови при локальном введении препарата в область коленного сустава

3.3. Влияние бандажирования области коленного сустава

на величину давления в задней большеберцовой вене

3.4. Влияние локального введения метотрексата на уровень провоспалительных маркеров

в краткосрочном исследовании

Глава 4. Эффективность локальной терапии метотрексатом

хронических гонартритов у больных ревматоидным

артритом

4.1. Влияние локальной терапии метотрексатом на клинику хронического гонартртита при ревматоидном артрите

4.1.1. Интенсивность местной боли по ВАШ

4.1.2 Функциональное состояние коленного сустава

4.2 Динамика синовиального воспаления

при локальной терапии метотрексатом

ревматоидного артрита

4.2.1 Объем синовиального выпота

4.2.2. Толщина синовиальной оболочки

при ультразвуковом исследовании

4.3. Изменение общей активности и качества жизни больных ревматоидным артритом в ходе

локальной терапии метотрексатом

Глава 5. Эффективность локальной терапии метотрексатом

торпидного синовита коленных суставов у больных

с серонегативными артритами

5.1. Оценка локального применения метотрексата

при серонегативных артритах

5.2 Эффективность применения локальной терапии

метотрексата при псориатической артропатии

5.2.1 Динамика местной активности гонартрита

у больных с псориатической артропатией через

три месяца локальной терапии метотрексатом

5.2.2 Динамика общей активности заболевания и качества жизни больных псориатической артропатией через три месяца после окончания локальной терапии метотрексатом

5.2.3. Клинические примеры локальной терапии метотрексатом больных с псориатической артропатией

5.3. Анализ действия локальной терапии метотрексатом

5.3.1. Динамика местной активности гонартрита

через три месяца локальной терапии метотрексатом

5.3.2. Динамика общей активности заболевания и качества жизни через три месяца после

окончания локальной терапии метотрексатом

5.3.3. Клинические примеры применения локальной терапии метотрекстом у больных реактивным

артритом

5.4. Особенности клинического действия локальной терапии метотрексатом при недифференцированных гонартритах, резистентных к противовоспалительной терапии

Глава 6. Эффективность локальной терапии метотрексатом торпидного синовита коленных суставов у больных остеоартрозом в сочетании с депозицией кристаллов пирофосфата кальция

6.1. Характеристика клинических групп

6.2. Влияние инициирующей терапии (ДПС+ГКС) без и в сочетании с метотрексатом на суставной

синдром у больных OA и ОА-ПФК

6.3. Влияние трехмесячного курса локальной терапии метотрексатом на суставной синдром у больных

ОА-ПФК

6.3.1 Оценка интенсивности боли по ВАШ

6.3.2. Оценка индекса WOMAC

6.3.3. Оценка объема и характеристик

синовиальной жидкости

6.3.4. Оценка ультразвуковых параметров

6.4. Описание клинического случая применения МТ

у больной ОА-ПФК

Глава 7. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АСТ/АЛТ - аспартатаминотрансфераза /аланинаминотрансфераза

АТФ - аденозин трифосфат

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГКС - глюкокортикостероидные средства

ДГФР - дегидрофолатредуктаза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно - кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИЛ-6 - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

КПФК - кристаллы пирофосфата кальция

ЛДА - лечебно - диагностическая артроскопия

МТ — метотрексат

ММР-13 - матричной металлопротеиназы

НХГОП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОА - остеоартроз

ОА-ПФК - остеоартрит с депонированием кристаллов пирофосфата кальция

ОФК - основной фосфат кальция ПМЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты ПсА - псориатический артрит ПФА - пирофосфатная артропатия РА — ревматоидный артрит РеА — реактивный артрит

РКИ — рандомизированное клиническое исследование СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТА - триамцинолон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ФНС - функциональная недостаточность суставов

ХК - хондрокальциноз

ЭКГ - электрокардиография

ЯМРТ - ядерномагнитная резонансная томография

ACR - американский колледж ревматологов

AUC - area under the curve

АиСбмес. - area under the curve за 6 месяцев

CASPAR - Classification criteria for Psoriatic Arthritis

DAS - disease activity score

EQ-5D - European Quality of Life Questionnaire

HAQ - heath assessment questionnaire

IL - интерлейкин

IL-IRa (га) - рецепторный антагонист ИЛ-1 p NO - оксид азота

OARSI - научное общество по изучению остеоартроза PGE2 - простагландин Е2

WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Локальная антиревматическая терапия хронических артритов коленных суставов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хронические артриты коленных суставов, резистентные к пе-роральной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и внутрисуставному введению глюкокортикостеро-идов (ГКС), составляют существенную проблему для ревматологии [14]. Среди причин подобных артритов чаще других выделяют ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПсА), реактивный (урогенный) артрит (РеА), остеоартрит с депонированием кристаллов пирофосфата кальция (ОА-ПФК).

Наиболее широко применяемым для лечения РА и ПсА базисным противовоспалительным препаратом является метотрексат (МТ) [4].До сих пор известные данные по применению внутрисуставного введения МТ касаются РА и ПсА. В большинстве исследований анализировалась клиническая эффективность одноразовых инъекций МТ. Полученные результаты достаточно противоречивы: от доказательств превосходства одновременного введения МТ (в дозе 5 мг) и триамцинолона (ТА) [ 104] до отсутствия положительных результатов комбинации МТ (в дозах 10, 20 и 50 мг) и ТА [72, 44] перед изолированным введением ТА.

Хронические формы реактивного артрита (РеА) по-прежнему составляют большую клиническую проблему. Они характеризуются олиго- или моноартикулярным поражением суставов нижних конечностей, отличающимся упорным течением и торпидностью к проводимой пероральной (НПВП, ГКС, Сульфасалазин) и локальной (ГКС) терапии. МТ при РеА применяют по тем же показаниям, как и сульфасалазин. Контролируемых исследований и достоверных данных об эффективности метотрексата нет [25], хотя есть данные, доказывающие целесообразность применения МТ у больных с отсутствием эф-

фекта на назначение сульфасалазина [120]. Локальная противоревматическая терапия при РеА урогенной этиологии не проводилась.

Пирофосфатная артропатия (ПФА) является результатом образования и депонирования кристаллов пирофосфата кальция (КПФК) в суставах и развивающимся в этой связи воспалением иммунного характера. ПФА в некоторых популяциях является третьей из наиболее частых воспалительных ревматических заболеваний, популяционная частота хондрокальциноза и ПФА среди взрослых 40-79 лет составляет 2,4-4,5%. Остеоартрит, ассоциированный с де-позицией ПФК, согласно определению ЕиЬАЯ (2010) - это заболевание, при котором клиническая картина ОА сочетается с выявлением депозитов КПФК при инструментальном или гистологическом исследовании [134].

При ОА-ПФК наиболее часто поражаются коленные суставы в виде хронических симптомов или острых атак кристалл-индуциро-ванного воспаления. Подходы к терапии включают прием НПВП, назначения магния (лаваж или перорально), внутрисуставные инъекции иттрия 90, глюкозаминогликана полисульфата, гидроксихлорохина, глюкокортикостероидов и АКТГ, местное применение высокой температуры или холода, ультразвук, диатермию и радиотерапию [133].

При рефрактерных формах ОА с депозитами КПФК перораль-ные НПВП и ГКС для внутрисуставного введения зачастую не дают желательного эффекта, в таких случаях рекомендовано применение метотрексата в противовоспалительных дозах (10-20 мг / нед.) [68]. При применении метотрексата положительный эффект достигался в среднем через 7,4 недели и не сопровождался нежелательными лекарственными реакциями [50].

Факт наличия воспаления иммунного характера, развивающегося практически изолированно на синовиальной оболочке сустава, при ОА-ПФК имеются теоретические предпосылки, для применения локальной противоревматической терапии.

Цель исследования

Разработать и оценить клиническую эффективность метода локальной терапии с применением метотрексата хронических тор-пидных к противововспалительному лечению синовитов коленных суставов у больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом, реактивным артритом и остеоартрозом с депозицией кристаллов пирофосфата кальция.

Задачи исследования

1. Разработать способ локальной терапии хронических артритов коленных суставов, резистентных к противовоспалительному лечению, на основе длительного локального введения метотрексата. Оценить степень абсорбции метотрексата по максимальной концентрации по сравнению с обычным подкожным введением препарата.

2. Оценить клиническую эффективность локальной терапии метотрексатом резистентных гонартритов, у больных ревматоидным артритом.

3. Определить значимость трехмесячного курсового локального введения метотрексата при терапии хронического рецидивирующего гонартрита у пациентов с серонегативными артритами, включая псориатическую артропатию и реактивные артриты урогенной этиологии.

4. Исследовать влияние локального применения метотрексата у больных остеоартрозом коленных суставов с депозицией кристаллов пирофосфата кальция с хроническими вторичными синовитами, торпидными к пероральной и локальной противовоспалительной терапии.

Научная новизна

1. Впервые разработан метод локальной антиревматической терапии хронических артритов коленных суставов метотрексатом, включающий тщательную аспирацию синовиальной жидкости при артроцентезе коленных суставов, однократный лаваж полости сустава 400 - 800 мл физиологического раствора, внутрисуставное введение триамцинолона и последующее подкожное введение ме-тотрексата в дозе от 5 до 25 мг в зависимости от клинической ситуации.

2. Впервые для депонирования метотрексата в области коленного сустава предложено тугое бандажирование нижней трети бедра и коленного сустава эластичным медицинским бинтом на 12 часов. Выполнение данной процедуры позволяет замедлить абсорбцию препарата, о чем свидетельствует значительное снижение максимальной концентрации метотрексата.

3. Впервые получены данные о клинической эффективности длительного (до трех месяцев) локального применения метотрексата при хронических торпидных артритах коленного сустава при РА, ПсА, РеА, ОА-ПФК.

4. Впервые установлено, что инициирующая терапия, включающая аспирацию синовиальной жидкости, перфузию полости сустава и введение триамцинолона, практически не оказывает положительного воздействия у больных остеоартрозом с депозицией кристаллов пирофосфата кальция.

Практическая значимость

1. Установлено, что бандажирование коленного сустава после локального введения метотрексата замедляет период полураспада препарата и создает условия для реализации противовоспалительного действия.

2. Показано, что локальная терапия метотрексатом купирует хронический синовит коленных суставов у всех больных с моно- и олигоартритическими вариантами ревматоидного артрита, псориати-ческой артропатии и реактивного урогенного артрита и снижает его выраженность у больных остеоартрозом с депозицией кристаллов пирофосфата кальция.

3. Доказана безопасность локального применения метотрек-

сата.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Способ локальной антиревматической терапии хронических артритов коленных суставов метотрексатом включает тщательную аспирацию синовиальной жидкости при артроцентезе коленных суставов, однократный лаваж полости сустава 400 - 800 мл физиологического раствора, внутрисуставное введение триамцинолона и последующее подкожное введение метотрексата в дозе от 5 до 25 мг в зависимости от клинической ситуации.

2. Способ локальной терапии метотрексатом позволяет купировать хронический синовит коленных суставов у всех больных с моно- и олигоартритами при ревматоидном артрите, псориатической артропатии и реактивном урогенном артрите.

3. У больных остеоартрозом коленных суставов с депозицией кристаллов пирофосфата кальция эфферентная терапия и внутрисуставное введение глюкокориткостероидов не обладают позитивным действием; локальная терапия метотрексатом позволяет уменьшить выраженность клинической симптоматики.

Вклад автора в проведенное исследование

Диссертационная работа представляет собой самостоятельный труд автора. Материалы диссертации являются результатом собствен-

ных исследований. Все основные этапы работы выполнены автором лично: проводилась проработка литературы по теме диссертации, отбор и ведение пациентов, выполнялось подкожное введение мето-трексата с последующим тугим бандажированием области коленного сустава и нижней трети бедра.

Подана заявка на изобретение в Федеральную службу по ин-телектуальной собственности Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный институт промышленной собственности" №2011128920/15(042761). Автором проведена обработка полученного материала, систематизация и статистический анализ данных.

Апробация материалов исследования

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на У съезде ревматологов России (Москва, 2009), на VI съезде ревматологов России Москва (2013), на Евразийском конгрессе ревматологов (Алматы, 2012), а также на обществе ревматологов г. Ярославля (2011, 2012).

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения ГБУЗ ЯО «КБ№3», ревматологический центр ГБУЗ ЯО "ОКБ" и используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре госпитальной терапии Ярославской государственной медицинской академии. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах из списка ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четыре главы собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 164 источников (34 отечественных и 130 зарубежных). Работа проиллюстрирована 28 таблицами и 69 рисунками.

Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности биологического действия и клинического применения метотрексата при воспалительных заболеваниях суставов

РА является наиболее частой формой хронического полиартрита, поражающего от 0,5 до 1% взрослого населения во всем мире [39]. В последние годы наблюдаются важные достижения в патогенезе, диагностике и терапевтических стратегиях РА [148, 101, 72, 95]. Ранняя диагностика необходима для того, чтобы предотвратить повреждения суставов и улучшить прогноз и качество жизни пациентов с РА [15, 29]. Новая тактика, включающая раннее и высокодозовое назначение МТ для достижения цели (ремиссии) прочно вошла в практику ревматологов [137, 84, 147, 123, 126, 144].

Для лечения РА МТ впервые был применен более полувека назад, однако широко в ревматологии стали его использовать лишь в 80-е годы прошлого столетия [22, 13]. В общей практике МТ по-прежнему остается «золотым стандартом», в первую очередь, за счет его широкого спектра действия [23]. Практически во всех международных рекомендациях по лечению РА МТ является препаратом выбора для пациентов с риском развития персистирующего и эрозивного варианта заболевания [149]. Причем, лечение рекомендуется начинать как можно раньше, в том числе при отсутствии полного набора критериальных признаков воспалительного РА [51, 134, 92, 18].

У больных РА МТ интенсивно накапливается в синовиальной оболочке, основном продуценте провоспалительных цитокинов, не оказывая токсического действия на клетки суставного хряща. МТ изменяет выработку трансметилированных продуктов, накапливающихся в тканях при хроническом воспалении, угнетает внутриклеточ-

ный глутатион, снижая за счет этого численность и функциональную активность макрофагов в очаге воспаления [116]. МТ ингибириует пролиферацию Т-клеток влияя на метаболизм пурина и пиримидина; подавляет трансметилирование, необходимое для предупреждения Т-клеточной цитотоксичности; усиливает производство антивоспалительных медиаторов аденозина [23].

Метаболиты МТ оказывают ингибирующее влияние не только на дегидрофолатредуктазу (ДГФР), но и на другие ферменты - тими-дилатсинтетазу, 5-амино-имидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид трансамилазу. Ингибиция ДГФР, приводящая к снижению ДНК, наблюдается в основном при использовании сверхвысоких доз МТ и составляет основу его антипролиферативного действия.

Аденозин пуриновых нуклеозидов, получающийся при дефос-форилировании адениннуклеотидов, является мощным эндогенным регулятором многих физиологических и фармакологических функций. Первые сообщения о подавлении воспалительного действия нейтрофилов были опубликованы почти 30 лет назад, и с тех пор роль аденозина и его рецепторов в качестве регуляторов воспаления хорошо известна. Аденозин рассматривается в качестве посредника противовоспалительного эффекта метотрексата [74, 141]. Связывание аденозина с А1-рецептором нейтрофилов вызывает усиление Рс-зависимого фагоцитоза иммунных комплексов, образование супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов, оказывая, таким образом, провоспалительный эффект.

Внутриклеточное накопление аденозина при назначении снижает секрецию фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерферона, интерлейкина 6 (ИЛ-6), что определяет болезнь модифицирующий эффект МТ [52, 65]. В высоких концентрациях аденозин связывается с А2-рецепторами активированных нейтрофилов, что приводит к подавлению воспаления. В синовиоцитах МТ также подавляет синтез коллагеназы.

МТ применяют при лечении псориаза [58]. В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая ПсА и другие аутоиммунные заболевания, парентерально вводят 24-50 мг МТ с недельным интервалом. Более высокие дозы МТ являются более выгодными для пациентов с ПсА с периферическим вовлечением [110]. Сохранение приема МТ пациентами с ПсА на уровне 80% сравнимо с таковым при РА [139].

Несмотря на более чем 20-летний опыт активного применения МТ в лечении РА, у практикующих ревматологов нет единого мнения относительно наиболее эффективной дозы, способа введения, необходимости добавления фолиевой кислоты, мониторинга безопасности [21]. Мало данных относительно его приема женщинами и мужчинами, планирующими зачатие ребенка, а также женщинами во время беременности и лактации. Нет ясности в тактике врача для пациентов с предстоящим оперативным вмешательством [6].

В последние годы, научное сообщество озабочено изучением сложного взаимодействия между воспалением и сердечно-сосудистой системой у пациентов с РА, проявляющимся увеличением сердечнососудистой заболеваемости и смертности [30]. Предполагается, что персистирующее воспаление способствует развитию преждевременного атеросклероза. Логичным было предположить, что контроль воспаления противоревматическими препаратами сможет снизить кардио-васкулярный риск. Действительно, снижение маркеров кар-дио-васкулярного риска выявлено при назначении практически всех групп противовоспалительных препаратов, однако, непосредственное снижением сердечно-сосудистой летальности отмечено только при назначении МТ [128]. До сих пор не ясно, связано ли это с подавление воспаления или с особенностями фармакологического действия самого МТ [125, 113].

Важными представляются данные о снижении иммуногенности биологических препаратов при одновременном приеме МТ. По крайне мере, это продемонстрировано в отношении адалимумаба [99].

При выборе способа введения препарата многие врачи, как и пациенты, отдают предпочтение пероральному приему из-за удобства по сравнению с парентеральным и меньшей стоимости [20] .Однако биоэквивалентность при парентеральном введении (особенно высоких доз) значительно выше, как и клинический эффект [79, 46]. На этот счет имеются и другие мнения, утверждающие равный потенциал двух способов использования МТ [155].

Установлено, что у 16% больных наблюдается снижение эффекта при переходе с внутримышечного введения МТ на пероральный, а также улучшение клиники и снижение тяжести побочных явлений при обратном переключении [106].

Создание формы МТ для подкожного введения расширяет возможность его дозирования, что позволяет минимизировать побочные реакции [142]. Согласно немецкому регистру РА 45% пациентов получают МТ только парентерально, 8% - только перорально и 48% - одновременно перорально и парентерально. Средняя назначаемая недельная доза у 70% больных составляет от 10 до 25 мг. Наиболее распространенными были комбинации метотрексата с лефлуноми-дом (16%) и с ингибиторами TNF-a (16%) [33]. Глюкокортикостерои-ды временно назначались в 81% вместе с МТ, а добавление фолиевой кислоты было только в 65% [162].

Изучаются возможности клинического применения трансдер-мального введения МТ с помощью ультразвука, ионофореза и др. [127].

К сожалению, монотерапия МТ даже в высоких дозах не всегда в состоянии контролировать течение болезни, что побуждает к использованию комбинированных схем лечения [9]. Длительное время доказанным считалось повышение эффективности лечения при сочетании МТ только с сульфасалазином и плаквенилом [90, 122].

Отмечены явные преимуществ комбинирования МТ и лефлю-номида при РА и ПсА [109, 135].

С включением в стандарты лечения РА, в том числе раннего, биологических средств [12], избирательно блокирующих провоспа-

1 ч

лительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) или пулы клеток (СЭ 20+), изменились течение и исходы РА. Препаратом выбора для комбинации с биологическими агентами также остался МТ [36].

Так, присоединение инфликсимаба к МТ увеличивает количество пациентов, ответивших на лечение, приводит к более выраженному замедлению деструкции суставов и улучшению функционального состояния больных [140]. В исследовании Ве81 четко продемонстрировано преимущество стартовой комбинированной терапии МТ и ин-фликсимабом при 5-летнем наблюдении: достигнутый в течение 1-го года терапии результат сохранялся к концу исследования. При этом у 58% больных удалось прекратить лечение инфликсимабом после достижения ремиссии и продолжить прием только МТ, а у 19% больных стойкая ремиссия через 5 лет сохранялась и после отмены МТ. Терапия МТ и инфликсимабом обоснована у больных РА с высокой активностью, длящейся не менее 3 месяцев при наличии неблагоприятных прогностических признаков (РФ+, множественные эрозии, внесуставные проявления, выраженная функциональная недостаточность) [134]. Сходные результаты получены при комбинации МТ с другими биологическими препаратами [150, 156].

Изложенные данные свидетельствуют, что МТ даже в эпоху биологической терапии является главным антиревматическим препаратом, широко используемым в клинической практике для лечения РА и ПсА, благодаря его эффективности, профилю безопасности совместимости со многими биологическими средствами [91, 27].

Нежелательные лекарственные реакции при лечении метотрексатом

^ При создании первого консенсуса по применению МТ проана-

,, лизировано 6979 публикаций, касающихся этой темы [153] Установ-

лено, что стартовая доза МТ при РА должна составлять 25 мг/нед. Возможна также быстрая эскалация с 5 мг/нед. до 25-30 мг/нед. Эти

две схемы характеризуются более высокой токсичностью по сравнению со стартовой дозой 5-15 мг/нед. или медленной эскалацией с 5 до 15 мг/нед. в течение 3 мес. Наиболее переносимой считается доза МТ 15-20 мг/нед. Переносимость МТ улучшается приемом фолиевой кислоты, в результате чего снижается токсичность в отношении ЖКТ и печени [154].

Как антиметаболит фолиевой кислоты МТ может вызвать такие побочные реакции, как цитопения, инфекции, повреждение печени, кожно-слизистые осложнения, гиперчувствительный пневмонит [136, 157, 117]. Легочная токсичность повышается при клиренсе креати-нина менее 79 мл/мин. Предиктором развития МТ-индуцированного пневмонита служат не функциональные пробы, а патологические признаки, выявленные при рентгенографии легких.

Прерывание терапии МТ из-за токсичности колеблется в пределах 10-37%, что значительно меньше, чем при терапии сульфаса-лазином (17-52%) и препаратами золота (22-64%) [47]. Интересно, что частота побочных эффектов не нарастает в группах 15 и 25 мг/ нед. [78].

Анализ побочных реакций на МТ ретроспективно провели С.8аШо1 и соавторы среди 3463 больных РА, получавших препарат в средней дозе 8,8 мг/нед. в течение 36,5 мес. По крайней мере 1 побочный эффект имели 72,9% больных. Наиболее частыми были реакции со стороны ЖКТ и печени [136].

В исследовании ТКгетег и соавторов 29 больных получали МТ в дозе 12,4-14,6 мг/нед. от 79 мес. (9 больных) до 104 мес. (20 больных). Через 2 года лечения побочные явления имели место у 79-85% пациентов, в том числе со стороны ЖКТ у 52-65%. Повышение уровня печеночных ферментов отмечалось в основном в первые 4 года (69-88%), затем он снижался до 25%, а к 79 мес. - до 15%. Доля неврологических событий (головная боль, головокружение, плохое самочувствие) составила 21-38%, лейкопении -20-25%, цитопении - 5,2%. Пневмонит развивался крайне редко (у

0,43% больных) [97], в некоторых исследованиях эти данные были выше (0,96-1,4%) [145].

Смертность при терапии МТ составила 23:1000 пациентолет, что сравнимо с популяционными данными - 26,7:1000 пациентолет. Объясняют лучшую выживаемость при применении МТ за счет снижения кардиоваскулярной смертности [49].

Частота инфекционных осложнений через 3 года приема МТ составила 8,3% в виде серьезных инфекций, из них 79% имели место в течение первых 2 лет. При терапии МТ серьезных осложнений после эндопротезирования тазобедренных или коленных суставов не зарегистрировано [160, 55].

Частота развития лимфом связана главным образом с высокой активностью болезни и вирусом Эпштейна-Барр. Лимфопро-лиферативные заболевания при РА регрессируют при прекращении терапии МТ [112, 85]. Обычно частоту лимфом при лечении МТ сравнивали с популяционным контролем. В исследовании F.Wolfe и соавторов сравнили частоту лимфом при РА у больных, получавших и не получавших МТ. У больных, леченных МТ, частота лимфом была выше, но авторы этот факт объясняют высокой активностью заболевания [161].

Повышение печеночных ферментов среди 3808 больных, получавших низкие (10,5 мг/нед.) дозы МТ в течение 55,7 мес., отмечено в 20,2% случаев с одним эпизодом, в 12,9% - с двумя, 3,7% больных прекратили лечение из-за печеночной токсичности [131, 54]. Только в одном метаанализе оценили результаты биопсии печени на фоне терапии МТ без указания исходных данных. В 3% случаев авторы выявили развитие фиброза или цирроза печени через 55 мес. терапии МТ, но в основном это были пациенты, употреблявшие не менее 100 г. алкоголя в неделю. В двух исследованиях с наличием указания исходного состояния печени не получено подтверждения развития фиброза или цирроза через 4 года терапии МТ [98]. В исследовании Visser и соавт., проведенном с участием 2062 пациентов, получавших МТ в

среднем в течение 3,3 года, повышение аспартатаминотрансферазы / аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ) зарегистрировано у 48,9%, но лишь у 16,8% оно превышало норму в 2-3 раза [60].

Некоторые пациенты не переносят или плохо переносят МТ, что ряд авторов связывают с метаболизмом фолиевой кислоты и гомоци-стеина [83, 94]. Добавление в комплексную терапию низких доз фолиевой кислоты предупреждает или снижает в целом токсичность МТ и особенно оказывает протективный эффект на МТ-индуцированную печеночную токсичность [151].

Однако работ, подтверждающих значение фолиевой кислоты как предиктора ЖКТ и печеночных осложнений при терапии МТ, основанных на доказательной медицине, сравнительно немного, хотя такие наблюдения имеются в обычной клинической практике [89, 67]. При этом следует учитывать, что клиническая эффективность МТ при одновременном применении фолиевой кислоты снижается [35].

Генетическими маркерами, связанными с токсичностью МТ, являются гены цитохрома Р450 - СУР20А1 и СУР39А1, гены 8ЬС22А2 и БЬС7А7, а также ген митохондриальной альдегиддегидрогеназы А1Х)Н2 [41, 111,45].

Существующие в настоящее время некоторые противоречия относительно влияния МТ на костную ткань могут быть объяснены различиями анализируемых доз, длительностью его приема, регионом исследования минеральной плотности костной ткани, сопутствующей терапией (в частности, применением различных доз кортикостероидов). Учитывая данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований, в настоящее время накоплено достаточно сведений об отсутствии отрицательного влияния малых доз МТ, применяемых у пациентов для лечения ревматоидного артрита, на показатели ремоде-лирования костной ткани, риск развития остеопороза и частоту малотравматических переломов, а также предотвращение возникновения и прогрессировать костных эрозий [128]. При раннем назначении вы-

соких доз МТ больным РА через год наблюдается снижение отека костной ткани при магнитно-резонансном исследовании [96].

Что касается терапии МТ больных РА, которым предстоит оперативное вмешательство, то основную озабоченность у врачей вызывает возможность развития инфекционных осложнений, особенно при эндопротезировании суставов. При анализе четырех исследований, в которых часть больных продолжали прием МТ, а другие его прекратили, не выявлено различий в частоте постоперационных осложнений. В одной работе даже продемонстрировано значительно меньшее число постоперационных обострений РА при постоянном приеме 10 мг/нед. МТ [118]. В проспективном когортном исследовании инфекции развились у 30% больных, продолжавших лечение МТ. Обострений РА в обеих группах не зарегистрировано. Периопе-ративный прием МТ не связан с раневой (оперативной) смертностью

и значительно снижает число обострений заболевания [118].

Отсутствуют данные относительно развития инфекций при

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бахтиарова, Татьяна Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акижанова И.В., Нигай Н.Г. УЗИ-мониторинг клинической эффективности ксефокама при синовитах, бурситах различной этиологии// Практикующий врач. - 2010,- №2. - С.42-45.

2. Амирджанова В.Н. Валидация русской версии общего опросника EuroQol-5D (EQ-5D) /В.Н.Амирджанова, Ш.Эрдес// Научно-практическая ревматология. - 2007.-№ 3. - С.69-76

3. Амирджанова В.Н. Шкалы боли и HAQ в оценке пациентов с ревматоидным артритом / В.Н.Амирджанова // Научно-практическая ревматология. -2006.-№ 2. - С.60-65.

4. Бадокин В.В. Терапия поражения периферических суставов при псориатическом артрите// Русский медицинский журнал-2012. - №7. — С 354-359.

5. Бадокин В.В., Ю.Л. Корсакова, В.Г. Барскова и др. Терапия псори-атического артрита инфликсимабом // Современная ревматология. - 2009. - №1. - С. 29-34.

6. Балабанова P.M. Значение метотрексата для лечения ревматоидного артрита в эру биологических npenapaTOB//ConsiliumMedicum. — 2010. -Т. 12 - №2. - С.3-7

7. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И. Диагностические критерии остеоартроза. 1 съезд ревматологов России. //Тез. докл.Оренбург- 1993. -С. 191-192.

8. Глазунов A.B., Е.В. Жиляев, Загребнева А.И., Альхименко Т.Б. Внутрисуставные и околосуставные инъекции глюкокортикостероида и местного анестетика при гонартрозе. Контролируемое исследование // Научно-практическая ревматология - 2009 - № 1.- С. 36-43.

9. Губарь Е.Е., Бочкова А.Г., Бунчук Н.В. Сравнение эффективности и переносимости тройной базисной терапии (метотрексат+ сульфасалазин + гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом у больных ревматоидным артритом// Научно-практическая ревматология. - 2011. - №2. - С. 21-24.

10. Егоров И.В., Цурко В.В., Леоненко И.В., Семенов П.А., Хитров H.A. Внутрисуставное введение нестероидных противовоспалительных

препаратов: новый этап в современной ревматологии// Клиническая геронтология,-2009,-№ 8-9. - С. 126-131.

11. Железинская Н.В. Ультразвуковая визуализация мелких и средних суставов конечностей при ревматических заболеваниях// Практикующий врач. -2010. - №3. - С. 9-24.

12. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Синтетические базисные противовоспалительные препараты в эпоху биологической терапии ревматоидного артрита// РМЖ. - 2012. - №30. - С. 1522-1526.

13. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современная стратегия терапии ревматоидного артрита// РМЖ. -2011. - №3. - С. 1504-1509.

14. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современное состояние проблемы раннего артрита// Научно-практическая ревматология. - 2010. - №4 - С. 27-31.

15. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современные принципы лечения ревматоидного артрита: акцент на раннюю агрессивную терапию // Эффект. фармакотер. ревматол. травматол. ортопед. - 2011. - № 1- С. 12-17.

16. Лялина В. В. Артроскопия в диагностике микрокристаллических артропатий (МКА) // Научно-практическая ревматология.-2005. -№6. -С. 13-17.

17. Марусенко И. М., Везикова Н. Н., Максимов М. В., Корякова Н.

B. Возможности комплексной терапии ревматоидного артрита. // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 2009. - № 9. -

C. 41-47.

18. Марусенко И.М. Интенсивная терапия при ревматоидном артрите: реальная эффективность или необходимость в отсутствие альтернати-вы?//Совр. ревматол. - 2010,- № 4. - С.29-37.

19. Меньшиков В.В., Пименова Л.М. Захарова М.М. и соавт. Стандартизованная аналитическая технология клинического лабораторного анализа синовиальной жидкости. // М. -2010. - С. 28.

20. Муравьев Ю.В., Денисов Л.Н., Алексеева A.B., и соавт. Открытое контролируемое рандомизированное 24-недельное сравнительное исследование инъекционной и таблетированной лекарственных форм метотрексата при ревматоидном артрите// Научно-практическая ревматология. -2011. - № 5. -С. 58-61.

21. Муравьев Ю. В. Вопросы стандартизации применения метотрексата в ежедневной практике ревматолога // Терапевтический архив. -2011. - Т. 83,-№5.-С. 33-37.

22. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии// РМЖ. - 2000. - №9. - С.372.

23. Насонов Е.Л. Метотрексат.Перспективы применения в ревматологии.//М. - 2005. - С. 16-28.

24. Насонов Е.Л. Перспективы лечения ревматических болезней в начале XXI века // Терапевтический архив. - 2011. - №5. - С.5-9.

25. Насонов Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации. 2012.

26. Насонов Е.Л., Амирджанова В.Н. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита// Научно-практическая ревматология. -2011-№1. - С. 40-49.

27. Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., Станислав М.Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: ингибиторы малых молекул. // Научно-практическая ревматология. -2012. - №2. -С.66-75.

28. Насонов. Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология. // М.: ГЭОТАР - Медиа - 2012.

29. Олюнин Ю.А. Ранний ревматоидный артрит. Современные аспекты диагностики и лечения//Современная ревматология. - 2010. - №1. - С.65-70.

30. Попкова Т.В., Герасимова Е.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите// Научно-практическая ревматология. -2012. - Т. 6,- №50. -С.70-73.

31. Рогаткина Т. Ф., Зборовский А. Б., Парамонова О. В., Корейская Е. Г. Стратегическая цель терапии ревматоидного артрита - достижение ремиссии// Лекарственный вестник. -2012 - Т. 6. - №7 - С. 15-21.

32. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. М: Медицина. - 1990.

33. Чичасова Н.В., Владимиров С.А., Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В., Насонов Е.Л. Функциональные исходы ревматоидного артрита при различных способах противовоспалительной терапии// Научно-практическая ревматология. - 2010. - №2. - С.30 - 36.

34. Яблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. // М: Берег. - 2007.

35. Al-Dabagh A., Davis S.A., Kinney M.A.The Effect of Folate Supplementation on Methotrexate Efficacy and Toxicity in Psoriasis Patients and Folic Acid Use by Dermatologists in the USA.// Am J ClinDermatol. - 2013 Apr 11. [Epub ahead of print]

36. Aletaha D, Alasti F, Smolen JS/Rituximab dissociates the tight link between disease activity and joint damage in rheumatoid arthritis patients.// Ann Rheum Dis . - 2030 - V.72,№1. -P. 7-12.

37. Aletaha D., Neogi Т., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. //Arthritis Rheum. - 2010 - V.62 - №9. -P. 2569-2581.

38. Altman R., Asch E., Bloch D. et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee.Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association. //Arthritis Rheum. - 1986. - V.29,№ 8. - P. 1039 - 1049.

39. Announ N., Guerne P.A. Diagnosis and treatment of calcium pyrophosphate crystal-induced arthropathy // Z Rheumatol-2007- V.66,№7-P. 573-578.

40. Aran S., Malekzadeh S., Seifirad S. A double-blind randomized controlled trial appraising the symptom-modifying effects of colchicine on osteoarthritis of the knee. // ClinExpRheumatol. - 2011. - V.29,№3. - P.513-518.

41. Aslibekyan S., Brown E.E., Reynolds R.J. Genetic variants associated with methotrexate efficacy and toxicity in early rheumatoid arthritis: results from the treatment of early aggressive rheumatoid arthritis trial. // Pharmacogenomics J. - 2013 Apr 2. [Epub ahead of print]

42. Bellamy N., Buchanan W.W., Goldsmith C.H. et al. Validation study of WOM AC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patient with osteoarthritis of the hip or knee. // J. Rheumatol. - 1988. - № 15.-P. 1833-1840.

43. Bird H. A., Ring E. F. J., Daniel R., Bacon P. A. Comparison of' intra-articular methotrexate with intra- articular triamcinolone hexacetonide by thermography. //J. Curr. Med. Res. Opin. - 1977. -V. 5, № 2. - P. 141-146.

44. Blyth T., Stirling A., Coote J. et al. Injection of the rheumatoid knee: does intra-articular methotrexate or rifampicin add to the benefits of triamcinolone hexacetonide? // Br J Rheumatol. -1998. - V. 37. - P. 770-772.

45. BohanecGrabar P., Leandro-García L.J., Inglada-Pérez L. et al. Genetic variation in the SLC19A1 gene and methotrexate toxicity in rheumatoid arthritis patients. // J Pharmacogenomics. - 2012,- V. 13(14). - P. 1583-1594.

46. Braun J., Kaestner P., Flaxenberg P. at al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. // J Arthritis Rheum - 2008. - V. 58.-P. 73-81.

47. Byng-Maddick R., Wijendra M., Penn H. Primary care attitudes to methotrexate monitoring. //Qual Prim Care. - 2013. - V. 20. - P. 443-447.

48. Cheung H.S., Sallis J.D., Demadis K.D., Wierzbicki A. Phosphocitrate blocks calcification-induced articular joint degeneration in a guinea pig model // J Arthritis Rheum. - 2006. -V. 54. - P. 2452-2461.

49. ChoiH.K., HemanM.A., Seeger J.D. etal. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. // J Lancet - 2002- V. 359-P. 1173-1177.

50. Chollet-Janin A., Finckh A., Dudler J., Gueme P.A. Methotrexate as an alternative therapy for chronic calcium pyrophosphate deposition disease: an exploratory analysis. // J Arthritis Rheum. 2007. -V. 56 - P. 688-692.

51. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recomendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Commitee for international Clinical Studies Including Therapeutics (ESC1SIT). // J Ann Rheum Dis.- 2007- V. 66 - P. 34-45.

52. Cronstein N.B., Levine R.E., Philips M.R. et al. Neutrophil adherence to endothelium is enhanced via adenosine A1 receptors and inhibited via adenosine A2 receptors. // J Immun.- 1992 - V. 148 - P. 2201-2206.

53. Dervieux T., OrentasLein D., Marcelletti J. et al. HPLC determination of erythrocyte methotrexate polyglutamates after low-dosemethotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. // J Clin Chem. - 2003 - V. 49 - P. 16321641.

54. Dirven L., Klarenbeek N.B., van den Broek M. et al. Risk of alanine transferase (ALT) elevation in patients with rheumatoid arthritis treated

withmethotrexate in a DAS-steered strategy. // JClinRheumatol. - 2012. -V.32(5). - P. 585 - 590.

55. Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R. et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis. // J Arthrit Rheum.- 2002 V. 46 - P. 2294-3000.

56. Dufauret-Lombard C., Vergne-Salle P., Simon A. etal. Ultrasonography in chondrocalcinosis // Joint Bone Spine. - 2010. - V. 77. -P. 218-221.

57. Durk H., Kotter I., Saal J.G. Intra-articular methotrexate in corticosteroid resistant monoarthritis. // J Arthritis Rheum. - 1994. - V. 37. - P. 554.

58. Fagerli K.M., Lie E., van der Heijde D. et al. The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriaticarthritis: results from 440 patients included in the NOR-DMARD study. // J Ann Rheum Dis. - 2013 Jan 3. [Epub ahead of print]

59. Fahey M., Mitton E., Muth E., Rosenthal A.K. Dexamethasone promotes calcium pyrophosphate dihydrate crystal formation by articular chondrocytes. // J Rheumatol. - 2009. - V. 36. - P. 163-169.

60. Fathi N.H., Mitros F., Hoffman J. et al. Longitudinal measurement of methotrexate liver concentrations does not correlate with liver damage, clinical efficacy,or toxicity during a 3,5 year double blind study in rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. - 2002. - V. 29. - P. 2092-2098.

61. Filippucci E., Riveros M.G., Georgescu D. et al. Hyaline cartilage involvement in patients with gout and calcium pyrophosphate deposition disease. An ultrasound study // Osteoarthritis Cartilage. - 2009. - V. 17. - P. 178-181.

62. Fuerst M., Lammers L., Schafer F. et al. Investigation of calcium crystals in OA knees // JRheumatol Int. - 2009. - V. 30. - P. 623-631.

63. Fuerst M., Bertrand J., Lammers L. et al. Calcification of articular cartilage in human osteoarthritis // J Arthritis Rheum. - 2009. -V. 60. - P. 2694-703.

64. Fuerst M., Niggemeyer O., Lammers L. et al. Articular cartilage mineralization in osteoarthritis of the hip // J BMC MusculoskeletDisord. -2009.-V. 10.-P. 166-174.

65. Gaujoux-Viala C., Patemotte S., Combe B., Dougados M. Evidence of the symptomatic and structural efficacy of methotrexate in daily practice as the first disease-modifying drug in rheumatoid arthritis despite its suboptimal use: results from the ESPOIR early synovitis cohort // J Rheumatology (Oxford). -2012.-V. 51.-P. 1648-1654.

66. Goekoop-Ruiterman Y.R, de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial // JArthr Rheum. - 2005,- V. 52. - P. 3381-3390.

67. Griffith S.M., Fisher J., Clarke S. et al. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? // J Rheumatology (Oxford). - 2000. - V.39. -P. 1102-1109.

68. Guerne P.A. Chondrocalcinosis and calcium pyrophosphate (CPP) crystal deposition disease in 2010// J Rev Med Suisse. - 2010,- V. - P. 65556556.

69. Guerne P.A. Chondrocalcinosis and calcium pyrophosphate (CPP) crystal deposition disease in 2010// J Rev Med Suisse. - 2010.- V. - P. 551-561.

70. Gutierrez M., Di Geso L.,Filippucci E., Grassi W. Calcium pyrophosphate crystals detected by ultrasound in patients without radiographic evidence of cartilage calcifications //J Rheumatol. -2010. - V. 37. - P. 2602-2603.

71. Haibel H., Sieper J. Use of methotrexate in patients with ankylosing spondylitis // JClinExpRheumatol. - 2010. - V.28. - P. 128-131.

72. Halilova K.I., Brown E.E., Morgan S.L, et al. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? // J Int J Rheumatol. -2012.

73. Halverson P.B. In: Crystal-Induced Arthropathies: Gout, Pseudogout andApatite-Associated Syndromes//WortmannR.L. editors. Taylor and Francis; NY, USA. - 2006.

74. Hasko G., Cronstein B. Regulation of inflammation by adenosine. // J Front Immunol. - 2013. - V.4. - P. 85.

75. Hasso N., Maddison P. J., Breslin A. Intra-articular methotrexate in knee synovitis // J Rheumatology (Oxford). - 2004. - V. 43,- P. 779-782.

76. Hernandez-Santana A.,YavorskyyA.,Loughran S.T. et al. New approaches in the detection of calcium-containing microcrystals in synovial fluid// JBioanalysis. - 2011,- V. 3.-P. 1085-1091.

77. Hjeltnes G., Hollan 1., Ferre O, Serum levels of Lipoprotein(a) and E-selectin are reduced in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate or methotrexate in combination with TNFa-inhibitor // JClinExpRheumatol.

-2013.-V.31(3).-P.415-421.78. Hobl E.L., Mader R.M., Jilma B. et al. A randomized, double-blind, parallel, single-site pilot trial to compare two different starting doses of methotrexate in methotrexate-naive adult patients with rheumatoid arthritis // JClmTher. -2012. -V. 34. - P. 1195-1203.

79. Hoekstra M., Haagsma C., Neef C. et al. Bioavailability of higher dose methotrexate cjmparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis // J Rheum. - 2004. - V. 31- P. 645-648.

80. Hofmann-González F., Hernández-Díaz C., Solano-Ávila C, et al. Giant Baker's cyst treated with intralessional methotrexate //Cir Cir. — 2013. — V. 81.-P. 64-68.

81. Holanda, H.T, Pollak D.F., Pucinelli M.L. Low-dose methotrexate compared to placebo in the treatment of knee osteoarthritis // J Rev. Bras. Reumatol. - 2007. - V. 47. - P. 334-340.

82. Homma A., Sato H., Tamura T. et al. Synthesis and optimization of hyaluronic acid-methotrexate conjugates to maximize benefit in the treatment of osteoarthritis // JBioorg Med Chem. - 2010. - V. 18. - P. 1062-1075.

83. Hornung N., Ellingsen T., Stengaard-Pedersen K. et al. Folate, homocystein and cobalamin status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate, and the effect of low dose folic acid supplement // J Rheumat. - 2004. - V. 31.-P. 2374-2381.

84. H0rslev-PetersenK.,HetlandM.L., Junker P. etal. Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and intra-articular triamcinolone in early rheumatoid arthritis increased remission rates, function and quality of life. The OPERA Study: an investigator-initiated, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial // J Ann Rheum Dis. - 2013. Mar 7. [Epub ahead of print]

85. Hoshida Y, Xu JX, Fujita S et al. Lympfoproliferativedisoders in rheumatoid arthritis: clinicopathological analysis of 76 cases in relation to methotrexate medication // J Rheumatol. - 2007. - V.34. - P. 322-331.

86. Hunter D.J., Zhang Y.Q., Tu X. et al. Change in joint space width: hyaline articular cartilage loss or alteration in meniscus? // J Arthritis Rheum. -2006.-V. 54.-P. 2488-2495.

87. Hurst N.P., Jobanputra P., Hunter M., and the Economic and Health Outcomes Research Group. Validity of EuroQol - a generic health status

instalment - in patients with rheumatoid arthritis //Br.J. Rheumatol. - 1994. -№33. - P. 655-662.

88. lagnocco A., Cerioni A., Coari G. et al. A methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis: a clinical and sonographic study // J ClinRheumatol. -2006.-V. 25. - №2. - P. 159-163.

89. Katchamart W., Ortiz Z., Shea B. et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis (an update systematic review and metaanalysis) // JArthrit Rheum - 2008 - V. 58,-P. 473.

90. Katchamart W., Trudeau J., Phumethum V. et al. Efficacy and toxicity of methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biological DMARD in rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis // J Ann Rheum Dis. - 2009. - V. 68. - P. 1105-1112.

91. Kay J.,Rahman MU.A novel human anti-TNF-alpha monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis // J Core Evid. - 2010. -V. 15,№4. - P. 159-170.

92. Kay J., Westhovens R. Methotrexate: the gold standart without standartisation // J Ann Rheum Dis. - 2009. -V. 68 - P 1081-1082.

93. Kellgren JA, Lawrense JS. Radiologic assessment of osteoarthrosis. // J Ann. Rheum. Dis. - 1958,-V. 17. - P. 388-397.

94. Kent P.D., Luthra H.S., Michet C. Risk factors for methotrexate-induced abnormal laboratory monitoring results in rheumatoid arthritis patients. // J Rheumat. 2004. - V. 31. - P. 1727-1731.

95. Keystone E.C., Smolen J., van Riel P. Developing an effective treatment algorithm for rheumatoid arthritis// J Rheumatology (Oxford). - 2012. - V. 51. - P. 48-54.

96. Kosta P.E., Voulgari P.V., Zikou A.K. et al. Effect of very early treatment in rheumatoid arthritis on bone oedema and synovitis, using magnetic resonance imaging // J Scand J Rheumatol. - 2012,- V. 41. - P. 339-344.

97. Kremer J.M., Furst D.E., Weinblatt M.E. et al. Significant changes in serum AST across hepatic histological biopsy grades: prospective analysis of 3 cohorts receiving methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. //J Rheumat. -1996.-V. 23.-P. 459-61.

98. Kremer J.M., Kaye G.I., Kaye N.W. et al. Light and electron

microscopic analysis of sequential liver biopsy samples from rheumatoid arthritis patients eceiving long-term methotrexate therapy. Follow up over long treatment intervals and correlation with clinical and laboratory variables// JArthrit Rheum. - 1995,- V. 38,- P. 1194-1203.

99. Krieckaert C.L., Nurmohamed M.T., Wolbink G.J. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner//J Ann Rheum Dis. - 2012 - V.71P. 1914-1915.

100. Kronenberg H.M. Developmental regulation of the growth plate // J Nature. - 2003. - V. 423. - P. 332-336.

101. Krüger K., Wollenhaupt J., Albrecht K. et al. German 2012 guidelines for the sequential medical treatment of rheumatoid arthritis. Adapted EULAR recommendations and updated treatment algorithm // ZRheumatol. -2012,-V. 71.-P. 592-603.

102. Lahmer T., Ingerl D., Heemann U., Thürmel K. If the knee hurts, don't forget the spine! // J ClinNeurosci. - 2011. - V. 18. - P. 424-425.

103. Lequesne M., Mery C., Samson M. et al. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scand // J. Rheumatol. - 1987. - № 65.-P. 85-89.

104. Li Y., Zhang S., Wu Y., Feng X. Effect of intra-articular injection of triamcinolone acetonide and methotrexate on rheumatoid arthritis // J. Pract. Pharm. Clin. Remed. - 2009. - V. 5. - P. 143-147.

105. Linda S., Liang L.S., Wong W., Burt H.M. Pharmacokinetic study of methotrexate following intra-articular injection of methotrexate loaded poly(L-lactic acid) microspheres in rabbits // J Pharm Sei. - 2005. - V. 94. -P. 1204-1215.

106. Linde L., Hetland M.L., Ostergaard M. Drug survival and reasons for discontinuation of intramuscular methotrexate: a study of 212 consecutive patients switching from oral methotrexate //Scand J Rheum.- 2006. - V. 35. - P. 102-106.

107. Liote F. Diagnosis of crystal-induced arthritis // JPresse Med. -2011.-V. 40.-P. 869-876.

108. Liu Y.Z., Jackson A.P., Cosgrove S.D. Contribution of calcium-containing crystals to cartilage degradation and synovial inflammation in osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. - 2009. -V. 17. - P. 1333-1340.

109. Londono J., Santos A.M., Santos P.I. et al. Therapeutic efficacy and safety of methotrexate + leflunomide in Colombian patients with activerheumatoid arthritis refractory to conventional treatment // J Rev Bras Reumatol.-2012.-V. 52. - P. 837-845.

110. Lubrano E., Scarpa R. Psoriatic arthritis: treatment strategies using anti-inflammatory drugs and classical DMARDs // J Reumatismo. - 2012. - V. 64.-P. 107-112.

111. Malik E, Ranganathan P. Methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis: a status report // J Pharmacogenomics. - 2013 - V. 14. - P. 305-314.

112. Mariette X., Cazals-Hatem D., Warszawski J. et al. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France // J Blood. - 2002. - V. 99. - P. 3909-3915.

113. Marks J.L., Edwards C.J. Protective effect of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity. // J TherAdvMusculoskelet Dis. - 2012. - V. 4. - P. 149-157.

114. Mello S.B., Tavares E.R., Bulgarelli A. et al. Intra-articular methotrexate associated to lipid nanoemulsions: anti-inflammatory effect upon antigen-induced arthritis //Int J Nanomedicine. -2013. - V. 8. - P. 443-449.

115. Morgan M.P., Whelan L.C., Sallis J.D. et al. Basic calcium phosphate crystal-induced prostaglandin E2 production in human fibroblasts: role of cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, and interleukin-lbeta // J Arthritis Rheum. - 2004. -V. 50. - P. 1642-1649.

116. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaugh W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial //J Ann Inern Med. - 1994. -V. 121. - P. 833-841.

117. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaugh W.H. et al. The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis // J Arthrit Rheum. - 1990. - P. 9-18.

118. Murata K.,Yasuda T., Ito H. et al. Lack of increase in postoperative complications with low-dose methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopedic surgery // J Mod Rheumatol - 2006. -P. 26. -V. 14-19.

119. Nalbant S., Martinez J.A., Kitumnuaypong T. et al. Synovial fluid

features and their relations to osteoarthritis severity: new findings from sequential studies // Osteoarthritis Cartilage. - 2003. - V. 11. - P. 50-54.

120. NankeY.,YagoT.,KobashigawaT.,KotakeS. Efficacy of methotrexate in the treatment of a HLA-B27-positive Japanease patient withreactive arthritis // Nihon RinshoMenekiGakkaiKaishi. - 2010. - V. 33. - P. 283-285.

121. Neidel J., Schroers B., Sintermann F. The effects of high-dose methotrexate on the development of cartilage lesions in a lapine model of osteoarthrosis // J Arch Orthop Trauma Surg. - 1998,- V. 117,- P. 265-269.

122. O'Dell J.R., Left R., Paulsen G. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroqine, methotrexate and sulfasalasine or combination of the three medication: results of two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial// J ArthrRheumat. - 2002. -V. 46.-P. 1164-1170.

123. Orme M.E., Macgilchrist K.S., Mitchell S. et al. Systematic review and network meta-analysis of combination and monotherapy treatments in disease-modifying antirheumatic drug-experienced patients with rheumatoid arthritis: analysis of American College of Rheumatology criteria scores 20, 50, and 70// J Biologies. - 2012. -V. 6. - P. 429-464.

124.0stensen M., Hartmann H., Salvessen L. Low dose weekly methotrexate in early pregnancy. A case series and review of the literature // JRheumat. - 2000. - V. 27. - P. 1872-1875.

125. Pieringer H., Pichler M., Pohanka E., Hoppe U.C. Will Antirheumatic Treatment Improve Cardiovascular Outcomes in Patients with Rheumatoid Arthritis? // J Curr Pharm Des. - 2013. Apr 2. [Epub ahead of print]

126. Pincus T., Castrejon I., Bergman M.J., Yazici Y. Treat-to-target: not as simple as it appears // JClinExpRheumatol. - 2012. - V. 30. - P. 10-20.

127. Prasad R., Koul V. Transdermal delivery of methotrexate: past, present and future prospects // JTherDeliv. - 2012-V. 3. - P. 315-325.

128. Rezaei H., Saevarsdottir S., Geborek P. Evaluation of hand bone loss by digital X-ray radiogrammetry as a complement to clinical and radiographic assessment in early rheumatoid arthritis: results from the SWEFOT trial // J BMC MusculoskeletDisord. - 2013. - P. 14-79.

129. Richette P., Bardin T. Calcium pyrophosphate deposition disease // Presse Med. - 2011. - V. 40. - P. 856-864.

130. Richette R, Bardin T., Doherty M. An update on the epidemiology of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease // J Rheumatology (Oxford). - 2009. -V. 48. - P. 711-715.

131. Ros S., Iuanola X., Condom E. et al. Light and electron microscopic analysis of liver biopsy samples from rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy// Scand J Rheum. - 2002. - V. 31. - P. 330-336.

132. Rosenthal A.K. Crystals, inflammation, and osteoarthritis // JCurrOpinRheumatol. - 2011. - V. 23. - P. 170-173.

133. Rothschild B. Suppressive treatment of calcium pyrophosphate deposition disease // J Arthritis Rheum. - 2007. - V.56. - P. 31-72.

134. Saag K.G., Teng G.G., Patkar N.M. et al. ACR 2008 recommendations for the use of nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis // JArthr Rheum.-2008. - V. 59. - P. 762-784.

135. Sakellariou G.T., Sayegh RE., Anastasilakis A.D., Kapetanos

G.A. Leflunomide addition in patients with articular manifestations of psoriatic arthritis resistant tomethotrexate. Rheumatol Int. - 2012 Nov 5. [Epub ahead of print]

136. Salliot C., van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients: a systematic literature research // J Ann Rheum Dis.-2009,-V. 68.-P. 1100-1104.

137. Sanmarti R., Ruiz-Esquide V., Hernandez M.V. Rheumatoid Arthritis: A Clinical Overview Of New Diagnostic And Treatment Approaches // JCurr Top Med Chem. - 2013 Apr 9. [Epub ahead of print]

138. Schlesinger N., Hassett A.L., Neustadter L., Schumacher

H.R. Does acute synovitis (pseudogout) occur in patients with chronic pyrophosphatearthropathy (pseudo-osteoarthritis)? // JClinExpRheumatol. -2009.-V. 27.-P. 940-944.

139. Soriano E.R. The actual role of therapy with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in psoriaticarthritis // J Rheumatol Suppl. -2012.-V. 89.-P. 67-70.

140.St.Clair E.W., van der Heijde D., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial // JArthr Rheum. - 2004. - V. 50 . - P. 3432-3443.

141. Stamp L.K., Hazlett J., Roberts R.L. et al. Adenosine receptor

expression in rheumatoid synovium: a basis for methotrexate action // J Arthritis Res Ther. - 2012. - V. 14.-P.138.

142. Striesow F., Brandt A. Preference, satisfaction and usability of subcutaneously administered methotrexate forrheumatoid arthritis or psoriatic arthritis: results of a postmarketing surveillance study with a high-concentration formulation // JTherAdvMusculoskelet Dis. - 2012. - V. 4. - P. 3-9.

143. Sun Y., Mauerhan D.R., Floneycutt PR. et al. Calcium deposition in osteoarthritic meniscus and meniscal cell culture // J Arthritis Res Ther. -2010.-V. 2.-P. 56-61.

144. Takeuchi T., Miyasaka N., Zang C. et al. A phase 3 randomized, double-blind, multicenter comparative study evaluating the effect of etanercept versus methotrexate on radiographic outcomes, disease activity, and safety in Japanese subjects with active rheumatoid arthritis // J Mod Rheumatol. - 2012 Sep 26. [Epub ahead of print]

145. Toyoshima M., Chida K., Suda T., Sato M. Methotrexate might increase mortality from interstitial lung disease in rheumatoid arthritis // Am J RespirCrit Care Med. - 2012,-V.l. - P. 1024-1026.

146. Uhlig T., Haavardsholm E.A., Kvien T.K. Comparison of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) and the modified HAQ-DI in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatology. - 2006. - V. 45. - P. 454-458.

147. van Aken J., Heimans L., Gillet-van Dongen H. et al. Five-year outcomes of probable rheumatoid arthritis treated with methotrexate or placebo during the first year (the PROMPT study) // J Ami Rheum Dis. - 2013 Jan 19. [Epub ahead of print]

148. van der Goes M.C., Jacobs J.W., Jurgens M.S. et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritispatients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? // J Osteoporos Int. - 2013. -V. 24. - P. 1429-1436.

149. van der Heijde D., Burmester G., Melo-Gomes J. et al. Inhibition of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with moderately active rheumatoid arthritis previously treated with monotherapy// J Ann Rheum Dis.- 2009. - V. 68. - P. 1113-1118.

150. van der Kooij S., le Cessie S., Goekoop-Ruiterman Y.P. et al.

Clinical and radiological efficacy of initial versus delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis // J Ann Rheum Dis.- 2009. - V. 68. - P. 1153-1159.

151. van Ede A.E., Laan R.E, Rood M.J. et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study // JArthrit Rheum. - 2001. - V. 44,- P. 1515-24.

152. Viriyavejkul P., Wilairatana V., Tanavalee A., Jaovisidha K. Comparison of characteristics of patients with and without calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease who underwent total knee replacement surgery for osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. - 2007. - V. 15.-P. 232-235.

153. Visser K., Katchamart W., Loza E. et al. Multinational evidence-based recomendations for the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative // J Ann Rheum Dis. - 2009. - V. 68. - P. 1086-1093.

154. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature // J Ann Rheum Dis. - 2009.; - V. 68. - P. 1094-1099.

155. Wegrzyn J., Adeleine P., Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis // J Ann Rheum Dis. -2004. -V. 63.-P. 1232-1234.

156. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody for treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate the ARMADA trial // JArthr Rheum-2003. - V. 48. - P. 35-45.

157. Wessels J.A., de Vries-Bouwstra J.K., Heijmans B.T. et al. Efficasy and toxicity of methotrexate in early rheumatoid arthritis are associated with single-nucleotide polymorphisms in genes coding for folate pathway enzymes // JArthr Rheum. - 2006. - V. 54. - P. 1087-1095.

158. Wiggington S.M., Chu B.C.F., Weisman M.H., Howell S.B. Methotrexate pharmacokinetics after intraarticular injection in patients with rheumatoid arthritis // J Arthritis Rheum. -1980. - V. 23. - P. 119-122.

A single intra-articular injection of liposomally conjugated methotrexate suppresses joint inflammation in rat antigen-induced arthritis// Br J Rheum. -1996.-V. 35. -P.719-724.

160. Wolfe F., Michaud K., Chakravarty E.F. Rates and predictors of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis and non-inflamatory musculoskeletal disorders// J Rheumatology(Oxford).- 2006.-V. 45.-P. 13 701375.

161. Wolfe F., Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18 572 patients // JArthrit Rheum. - 2004. - V. 50. - P. 1740-1751.

162. Zeidler J., Zeidler H., Graf von der Schulenburg J.M. Therapy of rheumatoid arthritis with methotrexate. Claims data analysis of treatment patterns// Z Rheumatol. - 2012,- V.10. - P. 900-907.

163. Zeng X.R., Sun Y., Wenger L., Cheung H.S. Basic calcium phosphate crystal-induced Egr-1 expression stimulates mitogenesis in human fibroblasts // BiochemBiophys Res Commun. - 2005. -V. 330. - P. 658-664.

164. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management // J Ann Rheum Dis. - 2011,-V. 70(4).-P. 571-575.