РОЛЬ ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Фатхудинов, Тимур Хайсамудинович

• Фатхудинов, Тимур Хайсамудинович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Фатхудинов, Тимур Хайсамудинович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности и методах клеточной терапии, направленных на стимуляцию репарации миокарда.

1.1. Механизмы репаративной регенерации миокарда.

1.2. Клеточная терапия сердечно-сосудистых заболеваний.

1.2.1. Результаты применения мононуклеарных клеток костного мозга

1.2.2. Результаты применения мультипотентных стромальных клеток костного мозга.

1.3. Механизмы стимуляции репарации миокарда при трансплантации клеток костного мозга.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальное исследование безопасности и эффективности интракоронарной трансплантации мононуклеарных и мультипотентных стромальных клеток костного мозга.

2.1.1. Техника подготовки и проведения экспериментальной модели постинфарктного кардиосклероза и трансвентрикулярной интракоронарной трансплантации клеток.

2.1.2. Методы экспериментальных исследований.

2.2. Клиническое исследование безопасности и эффективности интракоронарной трансплантации алогенных мультипотентных стромальных клеток больным хронической сердечной недостаточностью.

2.2.1. Протокол клинического исследования.

2.2.2. Клеточный трансплантат.

2.2.3. Методы клинического исследования.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Результаты экспериментального исследования трансвентрикулярной интракоронарной трансплантации клеток костного мозга при постинфарктном кардиосклерозе.

3.1.1. Изменение функциональных показателей работы сердца крыс после трансплантации.

3.1.2. Хоминг трансплантированных клеток костного мозга.

3.1.3. Пути дифференцировки трансплантированных клеток.

3.1.4. Морфология рубцовой ткани постинфарктного сердца.

3.1.5. Обратное ремоделирование левого желудочка сердца.

3.1.6. Ангиогенез, участие в нем трансплантированных клеток.

3.1.7. Морфологические изменения в других органах после острого инфаркта миокарда и трансплантации клеток костного мозга.

3.2. Результаты пилотного клинического исследования безопасности и эффективности интракоронарной трансплантации аллогенных мультипотентных стромальных клеток костного мозга.

3.2.1. Безопасность интракоронарной аллогенной трансплантации мультипотентных стромальных клеток костного мозга.

3.2.2. Эффективность интракоронарной аллогенной трансплантации мультипотентных стромальных клеток при хронической сердечной недостаточности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ»

Актуальность проблемы

Крайне высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний на сегодняшний день обусловливает актуальность изучения репарации миокарда и методов, направленных на ее стимуляцию. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает лидирующую позицию в структуре причин смертности населения в развитых странах мира [Агеев Ф.Е. и др., 2000, 2004]. Основными причинами развития ХСН являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), в последнем случае ХСН отличается быстротечным развитием и неблагоприятным прогнозом [Шумаков В.И. и др., 2004]. До сих пор «золотым стандартом» в лечении ХСН считается трансплантация сердца, которая в силу дефицита донорских органов доступна не всем нуждающимся пациентам [Коротеев А.В. и др., 2007]. В связи с этим существует необходимость в разработке принципиально новых методов лечения ХСН. Поэтому исследования в этом направлении имеют высокую медицинскую и социальную значимость. Кроме того, появление в последнее десятилетие новых молекулярно-генетических, клеточных, морфологических, микроскопических методов исследования, с помощью которых можно изучать новые аспекты репаративных процессов на генном, клеточном и тканевом уровнях организации, позволяет изучать многие нерешенные фундаментальные вопросы регенерации сердца.

На сегодняшний день уже не вызывает сомнений, что восстановительные процессы в миокарде обеспечиваются не только за счет образования рубца и гипертрофии оставшихся КМЦ, но и за счет участия резидентных и внесердечных прогениторных клеток [ВоШш 8. е1 а1., 2001].

Совершенно очевидно, что в репарации миокарда участвуют клетки крови, в том числе гемопоэтические и стромальные стволовые клетки, рециркулирующие из костного мозга [Эегахуа М. е1 а1., 2008]. Но по-прежнему остается неясным вопрос, обеспечивают ли эти клетки только реакцию стромы миокарда или все же дифференцируются в КМЦ. На последнем предположении основывается концепция клеточной терапии миокарда, которая заключается в выделении и экспансии прогениторных клеток костного мозга и введения их в поврежденный миокард с целью замещения погибших КМЦ вновь образующимися [Dohmann Н. et al., 2005, Behfar A. et al., 2010]. В работах многих авторов приводятся попытки доказать факт дифференцировки клеток костного мозга в КМЦ с помощью витального мечения и дифференцировочных маркеров [Perin Е. et al., 2003, 2004, Ikegami Y. et al., 2010], но всегда остается возможной реутилизация метки, и никогда нельзя исключить возможность слияния (fusion) клеток [Terada N. et al., 2002]. Поэтому сейчас самой распространенной, но непосредственно не доказанной, является теория индукционной (паракринной) стимуляции регенерации при трансплантации прогениторных клеток костного мозга, которые, как известно, продуцируют большое количество цитокинов, факторов роста, дифференцировки, регулирующих репаративные процессы [Burchfield J.S. et al., 2008].

Малоизученным является влияние экзогенных стволовых клеток на репарацию миокарда в отдаленные сроки после повреждения в условиях постинфарктного кардиосклероза, когда микроокружение в области повреждения значительно отличается от такового в острый период и, может обусловливать иное поведение клеток. Пока неясно, возможен ли кардиомиогенез после трансплантации клеток на данной стадии заболевания.

Также открытым остается вопрос, какие клетки костного мозга вносят больший вклад в репарацию миокарда и какой фенотип прогениторных клеток костного мозга лучше использовать для стимуляции репарации.

Несмотря на отсутствие четких представлений о механизмах репарации миокарда при трансплантации прогениторных клеток костного мозга, методы клеточной терапии миокарда уже активно изучаются в клинике и даже находятся на заключительных фазах клинических испытаний [Menasche P. et al., 2009]. Это свидетельствует о том, они являются достаточно эффективными способами стимуляции репарации миокарда. Однако результаты, полученные в различных клинических исследованиях, неоднородны и во многом противоречивы, и это обусловлено выбором неэффективных методов верификации результатов, неадекватных суррогатных точек для малых выборок и др.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности дальнейших необходимых для разработки эффективных методов стимуляции регенерации.

Цель исследования - изучить участие трансплантированных интракоронарно различных типов прогениторных клеток костного мозга в репаративной регенерации миокарда при хронической сердечной недостаточности в эксперименте и клиническом исследовании.

Задачи:

1. Исследовать хоминг, выживаемость, локализацию, морфологию трансплантированных аутогенных мононуклеарных клеток и ауто- и аллогенных мультипотентных стромальных клеток костного мозга в сердце и других органах через 1 сутки, 2, 4, 8 нед после введения при постинфарктном кардиосклерозе у крыс.

2. Определить направление дифференцировки трансплантированных аутогенных мононуклеарных клеток и ауто- и аллогенных мультипотентных стромальных клеток в условиях постинфарктного кардиосклероза.

3. Исследовать морфологию рубца в постинфарктном сердце через 2 и 4 недели после интракоронарного введения физиологического раствора, аутогенных мононуклеарных клеток и ауто- и аллогенных мультипотентных стромальных клеток.

4. Изучить динамику морфометрических параметров патологического ремоделирования левого желудочка через 2 и 4 недели после интракоронарного введения физиологического раствора, аутогенных мононуклеарных клеток и ауто- и аллогенных мультипотентных стромальных клеток.

5. Изучить неоангиогенез при репарации миокарда и участие в нем трансплантированных аутогенных мононуклеарных клеток и ауто- и аллогенных мультипотентных стромальных клеток.

6. Оценить возможные патоморфологические изменения в других органах, вызванные экспериментальным повреждением сердца и трансплантацией клеток.

7. Оценить изменения сократительной функции сердца после интракоронарной трансплантации аутогенных мононуклеарных клеток и ауто-и аллогенных мультипотентных стромальных клеток при постинфарктном кардиосклерозе у крыс.

8. Изучить безопасность и эффективность интракоронарной трансплантации аллогенных мультипотентных стромальных клеток при хронической сердечной недостаточности, обусловленной дилатационной кардиомиопатией в пилотном клиническом исследовании.

Научная новизна

В настоящем исследовании изучена роль различных типов прогениторных клеток костного мозга в репаративной регенерации сердца при постинфарктном кардиосклерозе.

С помощью метода витального мечения трансплантированных клеток изучены направления миграции прогениторных клеток костного мозга. Показано, что даже после завершения воспалительных процессов в рубце сердца наблюдается хоминг клеток костного мозга. Количественно охарактеризовано распределение меченых клеток по органам при интракоронарной трансплантации клеток. Кроме сердца, клетки также активно заселяют селезенку, в печени и легких выявлены единичные меченые клетки.

Изучены направления дифференцировки трансплантированных клеток костного мозга в условиях экспериментальной модели постинфарктного кардиосклероза. Впервые были получены данные, свидетельствующие о дифференцировке трансплантированных в миокард клеток в фибробласты и миофибробласты. Полученные данные не подтверждают возможности дифференцировки клеток костного мозга в кардиомиоциты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки при постинфарктном кардиосклерозе.

Трансплантация прогениторных клеток костного в отдаленные сроки после острого инфаркта миокарда в условиях сформировавшегося кардиосклероза, обеспечивает стимуляцию фиброгенеза, но только в области рубца, и не приводит к экспансии фиброза в перифокальных зонах. Утолщение стенки левого желудочка в области рубца снижает напряжение на неповрежденные участки его стенки, что препятствует патологическому ремоделированию сердца.

Проведена сравнительная оценка безопасности и эффективности применения аутогенных нефракционированных мононуклеарных клеток и ауто-и аллогенных мультипотентных стромальных клеток костного мозга для лечения экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Трансплантация аутогенных мультипотентных стромальных клеток обеспечивает стимуляцию ангиогенеза и обратного ремоделирования левого желудочка. Аллогенные мультипотентные стромальные клетки значительно уступают аутогенным по терапевтической активности, стимулируют ангиогенез и гипертрофию миокарда, не оказывая влияния на ремоделирование левого желудочка. По сравнению с мультипотентными стромальными клетками, трансплантация мононуклеарных клеток неэффективна при обратном ремоделировании левого желудочка.

Разработан протокол клинического исследования безопасности и эффективности аллогенной клеточной терапии больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной дилатационной кардиомиопатией, с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Предложенная тактика клеточной терапии оказалась безопасной в ближайший и отдаленный периоды наблюдения и приводит к снижению уровня мозгового натрий-уретического пептида и улучшению клинического состояния больных.

Научно-практическая значимость

Проведенное доклиническое исследование послужило экспериментальным обоснованием применения клеток костного мозга для лечения хронической сердечной недостаточности в клинической практике. Клиническое исследование продемонстрировало безопасность и эффективность предложенного метода клеточной терапии хронической сердечной недостаточности. В результате этого было получено разрешение Минздравсоцразвития России на применение предложенного способа для лечения хронической сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии (Метод стимуляции репарации миокарда при дилатационной кардиомиопатии, ФС№2010/354 от 21 сентября 2010 г.).

Полученные научные данные о хоминге и направлениях дифференцировки клеток костного мозга при трансплантации в сердце в условиях хронической сердечной недостаточности следует учитывать при разработке новых методов клеточной терапии.

Полученные данные могут быть использованы в процессе преподавания в вузах медицинского и биологического профиля по специальностям гистология, эмбриология, анатомия и патологическая анатомия.

Оригинальный способ интракоронарной трансвентрикулярной трансплантации клеток может быть использован в научно-исследовательских разработках.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При постинфарктном кардиосклерозе ауто - и аллогенные прогениторные клетки костного мозга мигрируют в область повреждения, длительно выживают и не элиминируются иммунной системой после трансплантации. В сердце клетки костного мозга мигрируют в рубец, где они дифференцируются в фибробласты и миофибробласты и принимают участие в его формировании и перестройке, но не вызывают экспансию фиброза в перифокальных зонах.

2. В условиях постинфарктного кардиосклероза прогениторные клетки костного мозга, трансплантированные интракоронарно, не дифференцируются в кардиомиоциты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов.

3. Изолированные и культивированные аутогенные мультипотентные стромальные клетки обладают большими регенераторными потенциями по сравнению с аллогенными мультипотентными стромальными клетками и нефракционированными мононуклеарными клетками. Интракоронарная трансплантация аутогенных мультипотентных стромальных клеток приводит к стимуляции ангиогенеза и репаративных процессов миокарда, что проявляется в уменьшении дилатации левого желудочка, гипертрофии перифокального миокарда. Это обеспечивает улучшение функции сердца.

4. Интракоронарная клеточная трансплантация больным с тяжелой ХСН ПБ - III стадии при ДКМП является безопасным и эффективным методом лечения данного заболевания. При этом позитивный клинический эффект сохраняется в течение шести месяцев. Наиболее информативным критерием клинической эффективности клеточной терапии и эффективной суррогатной точкой является динамика уровня мозгового натрий-уретического пептида в плазме крови.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий на Кафедре гистологии и эмбриологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. И.Н. Пирогова и Кафедре анатомии и гистологии животных ГБОУ ВПО Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И.Скрябина.

Степень личного вклада автора в результаты исследования

Автор планировал и непосредственно участвовал в проведении всех этапов экспериментального исследования, самостоятельно проводил сбор, обработку и анализ полученных данных, самостоятельно сформулировал основные положения диссертации. В клиническом исследовании автор принимал участие в разработке протокола клинического испытания, сборе и анализе данных, полученных при обследовании больных.

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (г. Москва, 2005), конференции «Реабилитационные технологии XXI века» (г. Саратов, 2006), Всероссийской и международной научной конференции «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении» (г. Москва, 2006), Третьем Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (г. Москва, 2008), Европейском конгрессе по стволовым клеткам (г. Эдинбург, Великобритания, 2009), Всероссийской школе-конференции «Аутологичные стволовые клетки: экспериментальные и клинические исследования» (г. Москва, 2009), Всемирном конгрессе по стволовым клеткам (г. Сан-Франциско, США, 2010), на 5-ом конгрессе по регенеративной медицине (г. Лейпциг, Германия, 2011), на межлабораторной конференции НИИМЧ РАМН (ноябрь, 2011).

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 22 публикациях, из них -10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 3 патента РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, главы собственных исследований и их обсуждения, состоящей из 9 подразделов, заключения, выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Фатхудинов, Тимур Хайсамудинович

выводы

1. При хронической сердечной недостаточности в условиях экспериментального постинфарктного кардиосклероза и в клинических наблюдениях дилатационной кардиомиопатии трансплантированные интракоронарно прогениторные клетки костного мозга стимулируют репаративную регенерацию сердца, что приводит к улучшению его функции.

2. На экспериментальной модели постинфарктного кардиосклероза установлено, что трансплантированные интракоронарно витально меченные прогениторные клетки костного мозга мигрируют в область повреждения и участвуют в репаративных процессах. В течение двух месяцев трансплантированные клетки сохраняют жизнеспособность и локализуются в сердце только в области рубца. Трансплантированные клетки также активно заселяют селезенку, в легких и печени выявляются только единичные меченые клетки.

3. При постинфарктном кардиосклерозе трансплантированные клетки костного мозга не дифференцируются в кардиомиоциты и клетки кровеносных сосудов, что подтверждается отсутствием в них флуоресцентной метки трансплантированных клеток. В рубце прогениторные клетки костного мозга дифференцируются в фибробласты и миофибробласты с характерной локализацией и морфологией. Часть меченых трансплантированных клеток экспрессируют иммуногистохимические маркеры реактивных фибробластов и миофибробластов.

4. Прогениторные клетки костного мозга принимают активное участие в формировании и ремоделировании рубца, что проявляется в увеличении общего количества клеток, их пролиферативной активности, повышении степени зрелости коллагеновых волокон и утолщении стенки левого желудочка в области рубца, но не приводит к экспансии фиброза.

5. По сравнению с аллогенными клетками интракоронарное введение аутогенных мультипотентных стромальных клеток приводит к более выраженной стимуляции репаративных процессов миокарда и

219 обратному ремоделированию левого желудочка. После трансплантации аутогенных клеток через 2 и 4 нед. наблюдается уменьшение дилатации полости левого желудочка, утолщение стенки левого желудочка в области рубца и гипертрофия перифокального миокарда.

6. При трансплантации мононуклеарных клеток костного мозга утолщение стенки левого желудочка в области рубца сопровождалось увеличением дилатации левого желудочка, что свидетельствует о прогрессировании патологического ремоделирования.

7. Трансплантация прогениторных клеток костного мозга стимулирует ангиогенез в рубце, что проявляется увеличением количества и объемной плотности кровеносных сосудов. Трансплантированные меченые клетки не обнаруживаются в стенке новообразованных кровеносных сосудов. Более выраженная стимуляция ангиогенеза обеспечивается при трансплантации аутогенных мультипотентных стромальных клеток.

8. Интракоронарное введение прогениторных клеток костного мозга экспериментальным животным с постинфарктным кардиосклерозом обеспечивает улучшение сократительной функции сердца, что проявляется увеличением показателей системного и внутрижелудочкового давления, индекса контрактильности левого желудочка и толерантности к физическим нагрузкам.

9. Трансплантация прогениторных клеток костного мозга не сопровождается патологическими изменениями в сердце, селезенке, печени и легких. В исследуемых органах животных опытных и контрольной групп были выявлены морфологические признаки общего хронического венозного полнокровия.

10. В клиническом исследовании показано, что интракоронарная трансплантация аллогенных мультипотентных стромальных клеток больным дилатационной кардиомиопатией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью ПБ - III стадий приводит к улучшению клинического состояния больных, увеличению толерантности к физическим нагрузкам,

220 пикового потребления кислорода и уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме крови. Выявленный положительный клинический эффект развивается с первой недели после трансплантации клеток и сохранялся в течение шести месяцев после чего состояние больных возвращается к исходному уровню. Определения уровня мозгового натрийуретического пептида является наиболее информативным показателем эффективности клеточной терапии, так как статистически достоверных изменений основных эхокардиографических показателей не выявлено.

11. Интракоронарная трансплантация аллогенных мультипотентных стромальных клеток больным дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью является безопасной процедурой. При наблюдении больных в течение года после трансплантации клеток не выявлено каких-либо осложнений и побочных эффектов.

Практические рекомендации

1. Интракоронарный трансвентрикулярный способ трансплантации клеток позволяет эффективно вводить клетки в коронарные сосуды мелким лабораторным животным.

2. Интракоронарная трансплантация аллогенных МСК больным с ХСН при ДКМП является безопасным и эффективным способом лечения и может входить в состав комплексного лечения ХСН.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Фатхудинов, Тимур Хайсамудинович, 2012 год

1. Агеев Ф.Е., Скворцов A.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 15. - С. 622 -627.

2. Байкова Ю.П., Фатхудинов Т.Х., Большакова Г.Б. и др. Репарация миокарда при трансплантации мононуклеарных клеток костного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине 2010. -№ 4. - С. 203-211.

3. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал 2000. - № 17. - С. 68593.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. Магниторезонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. 1996. - № 4. - С. 15-22.

5. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология. Национальное руководство. М.: Гэотар-медиа, 2007.

6. Беленков ЮН, Мареев ВЮ. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика, 2000.

7. Бокерия Л. А., Беришвили И. И., Бузиашвили Ю. И., Сигаев И. Ю. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация// НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2001.

8. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Вахромеева М.Н., Гольдштейн Д.В., Фатхудинов Т.Х., Ржанинова A.A., Солнышков И.В., Быченко А.Б.

9. Бочков Н.П. Клеточная терапия в свете доказательной медицины // Клиническая медицина 2006. - №10. - С. 4-9.

10. Бочков Н.П., Никитина В.А. Цитогенетика стволовых клеток человека // Молекулярная медицина 2008. - №3. - С. 40-47.

11. Коротеев A.B., Белянко И.Э. Хирургическое лечение сердечной недостаточности. М., 2007.

12. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердечная недостаточность. М.: Знание, 1998.

13. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность, идиопатические кардиомиопатии. СанктПетербург: Фолиант, 1997.

14. Либис P.A., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерии успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью // РМЖ. 1999.

15. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН. URL: http://www.ossn.ru/recomendations/.

16. Никитин Н.П., Алявин А.Л., Голоскокова В.Ю., Маджитов Х.Х. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, и их прогностическое значение // Кардиология 1999. - № 1. - С. 5458.

17. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. J1.: Наука, 1982.

18. Сускова B.C., Ермакова Л.П., Шумаков Д.В. Особенности нарушений иммунной системы при прогрессирующей сердечной недостаточности и предпосылки для иммунокоррекции // Вестник трансплантологии и искусственных органов 2000. - №3 - с. 35-40.

19. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш. Дилатационная кардиомиопатия. М., 2003 г.

20. Шумаков В. И., Онищенко H.A. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органых дисфункций. М., 2009 г.

21. Ягудина Р.И., Чибиляев В.А. Использование конечных и суррогатных точек в фармакоэкономических исследованиях // Фармакоэкономика. 2010. -№2, т. 3. - С. 12-18.

22. Airey J.A., Almeida-Porada G., Colletti E.J., Porada C.D., Chamberlain J., Movsesian M., Sutko J.L., Zanjani E.D. Human mesenchymal stem cells form Purkinje fibers in fetal sheep heart // Circulation 2004. -Vol.109.-P.1401-1407.

23. Alberts B., Bray D., Lewis J. Molecular Biology of the Cell. 3rd ed. NY: Garland Publishing, 1994.

24. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. 3rd ed. New York, NY: Garland Publishing; 1994.

25. Al-Khaldi A., Al-Sabti H., Galipeau J., Lachapelle K. Therapeutic angiogenesis using autologous bone marrow stromal cells: improved blood flow in a chronic limb ischemia model // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P. 204209.

26. Amerongen van M.J., Engel FB. Features of cardiomyocyte proliferation and its potential for cardiac regeneration // J Cell Mol Med. -2008. -Vol. 6A. P. 2233-2244.

27. Annarosa L., Kajstura J., Anversa P. Cardiac Stem Cells and Mechanisms of Myocardial Regeneration// Physiol Rev 85: 2005;1373-1416.

28. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis.//Science 1997; 275: 964-967.

29. Askari A.T., Unzek S., Popovic Z.B., Goldman C.K., Forudi F., Kiedrowski M., Rovner A., Ellis S.G., Thomas J.D., DiCorleto P.E., Topol E.J., Penn M.S // Lancet 2003. - Vol. 362, № 9385. - P. 697-703.

30. Balsam L.B., Wagers A.J., Christensen J.L., Kofidis T., Weissman I.L., Robbins R.C. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium // Nature 2004. - Vol. 428. - P. 668-673.

31. Bauersachs J., Thum T., Frantz S., Ertl G. Cardiac regeneration by progenitor cells—bedside before bench? // Eur. J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 35, № 7. - P.417-420.

32. Beltrami A, Urbanek K, Kajstura J, Yan S.M, Finato N, Bussani R, Nadal-Ginard B, Silvestri F, Leri A, Beltrami C.A, Anversa P. Evidance that human cardiac myocytes divided after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 344.-P. 1750-1757.

33. Beltrami C.A, Finato N, Rocco M, Feruglio G.A, Puricelli C, Cigola E, Quaini F, Sonnenblick E.H, Olivetti G, Anversa P. Structural basis of end-stage failure in ischemic cardiomyopathy in humans // Circulation 1994. -Vol. 89. -P.151-163.

34. Bersell K, Arab S, Haring B, Kiihn B. Neuregulinl/ErbB4 signaling induces cardiomyocyte proliferation and repair of heart injury // Cell 2009. -Vol.138, №2.-P. 257-270.

35. Bianco P, Robey P.G, Simmons P.J. Mesenchymal stem cells: revisiting history, concepts, and assays // Cell Stem Cell 2008. - Vol. 2. - P. 313-319.

36. Blankesteijn W.M, Creemers E, Lutgens E, Cleutjens J.P, Daemen M.J, Smits J.F. Dynamics of cardiac wound healing following myocardialinfarction: observations in genetically altered mice // Acta Physiol. Scand. 2001. -Vol. 173.-P. 75-82.

37. Blyakhman F.A., Sokolov S.Y., Mironkov B.L. LV Mechanical remodeling as an important determinant of the MV02 and coronary blood flow in patients with IHD // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27. - P. 173.

38. Bollini S., Smart N., Paul R. Riley P.R. Resident cardiac progenitor cells: At the heart of regeneration // Journal of Molecular and Cellular Cardiology.- 2011. Vol. 50, № 2. - P. 296-303.

39. Bolognese L., Cerisano G. Early predictors of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction // Am. Heart. J. 1999. - Vol. 138. -P. 79-83.

40. Bolognese L., Cerisano G., Buonamici P., Santini A., Santoro G.M., Antoniucci D., Fazzini P.F. Influence of InfarctZone Viability on Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction // Circulation 1997. - Vol. 96. -P.335-359.

41. Brodsky B., Shah N.K. The triple-helix motif in proteins // FASEB J.- 1995.-Vol. 9.-P. 1537-1546.

42. Brooks W.W., Conrad C.H. Myocardial fibrosis in transforming growth factor beta(l)heterozygous mice // J. Mol. Cell Cardiol. 2000. - Vol. 32. -P. 187-195.

43. Brown J.M., Anderson B.O., Repine J.E., Shanley P.F., White C.W., Grosso M.A., Banerjee A., Bensard D.D., Harken A.H. Neutrophils contribute to TNF induced myocardial tolerance to ischaemia // J. Mol. Cell Cardiol. 1992. -Vol. 24.-P. 485-495.

44. Brown J.M., White C.W., Terada L.S., Grosso M.A., Shanley P.F.,

45. Mulvin D.W., Banerjee A., Whitman G.J., Harken A.H., Repine J.E. Interleukin 1229pretreatment decreases ischemia/reperíusion injury // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1990. Vol. 87. - P. 5026-5030.

46. Bruder S.P., Kurth A.A., Shea M., Hayes W.C., Jaiswal N., Kadiyala S. Bone regeneration by implantation of purified, culture-expanded human mesenchymal stem cells // J. Orthop. Res. 1998. - Vol. 16. - P. 155-162.

47. Burchfield J.S., Dimmeier S. Role of paracrine factors in stem and progenitor cell mediated cardiac repair and tissue fibrosis // Fibrogenesis & Tissue Repair. 2008. - Vol. 1, № 4. - doi: 10.1186/1755-1536-1-4.

48. Caplan A.I. All MSCs are pericytes? // Cell Stem Cell. 2008. - Vol. 3.-P. 229-230.

49. Caplan A.I. Mesenchymal stem cells // J. Orthop. Res. 1991. - Vol. 9.-P. 641-650.

50. Caulfíeld J.B., Borg T.K. The collagen network of the heart // Lab. Invest. 1979. - Vol. 40. - P. 364-372.

51. Chen M.Y., Lie P.C., Li Z.L., Wei X. Endothelial differentiation of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells in comparison with bone marrow-derived mesenchymal stem cells // Exp. Hematol. 2009. - Vol. 37. - P. 629-640.

52. Cheng A.S., Yau T.M. Paracrine effects of cell transplantation: strategies to augment the efficacy of cell therapies // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. - Vol. 20. - P. 94-101.

53. Choi Y.H., Kurtz A., Stamm C. Mesenchymal Stem Cells for Cardiac Cell Therapy //Human gene therapy 2011. - Vol. 22. - P. 3-17.

54. Cleutjens J.P., Kandala J.C., Guarda E., Guntaka R.V., Weber K.T. Regulation of collagen degradation in the rat myocardium after infarction // J. Mol. Cell Cardiol. 1995. - Vol. 27. - P. 1281-1292.

55. Cleutjens J.P., Verluyten M.J., Smits J.F., Daemen M.J. Collagen remodeling after myocardial infarction in the rat heart // Am J Pathol. 1995. -Vol. 147.-P. 325-338.

56. Clozel M., Qiu C., Qiu C.S., Hess P., Clozel J.P. Short-term endothelin receptor blockade with tezosentan has both immediate and long-term beneficial effects in rats with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. -Vol. 39.-P. 142-147.

57. Colter D.C., Class R., DiGirolamo C.M., Prockop D.J. Rapid expansion ofrecycling stem cells in cultures of plastic-adherent cells from human bone marrow // Proc. Natl. Acad. Sc.i USA. 2000. - Vol. 97. - P. 3213-3218.

58. Crisan M., Deasy B., Gavina M., Zheng B., Huard J., Lazzari L.,

59. Peault B. Purification and long-term culture of multipotent progenitor cells231affiliated with the walls of human blood vessels: Myoendothelial cells and pericytes // Methods Cell Biol. 2008. - Vol. 86. - P. 295-309.

60. Cselenyak A., Pankotai E., Horvath E.M., Kiss L., Lacza Z. Mesenchymal stem cells rescue cardiomyoblasts from cell death in an in vitro ischemia model via direct cell-tocell connections // BMC Cell Biol. 2010. - P. 11,29.

61. Da Silva Meirelles L., Caplan A.I., Nardi N.B. In search of the in vivo identity of mesenchymal stem cells // Stem Cells. 2008. - Vol. 26. - P. 22872299.

62. Da Silva Meirelles L., Fontes A.M., Covas D.T., Caplan A.I. Mechanisms involved in the therapeutic properties of mesenchymal stem cells // Cytokine Growth Factor Rev. 2009. - Vol. 20. - P. 419^27.

63. Dail W., Hale S., Kloner R. Role of a paracrine action of mesenchymal stem cells in the improvement of left ventricular function after coronary artery occlusion in rats // Regenerative Med. 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 63-68.

64. Dayan D., Hiss Y., Hirshberg A., Bubis J.J., Wolman M. // Histochemistry 1989. - Vol. 93. - P. 27-29.

65. Dennis J.E., Merriam A., Awadallah A., Yoo J.U., Johnstone B., Caplan A.I. A quadripotential mesenchymal progenitor cell isolated from the marrow of an adult mouse // J. Bone Miner. Res. 1999. - Vol. 14. - P. 700-709.

66. Desmouliere A., Redard M., Darby I., Gabbiani G. Apoptosis mediates the decrease in cellularity during the transition between granulation tissue and scar // Am J Pathol. 1995. - Vol. 146. - P. 56-66.

67. Dewald O, Zymec P., Winkelmann K. et al. CCL2/Monocyte Chemoattractant Protein-1 regulates inflammatory responses critical to healing myocardial infarcts // Circ. Res. 2005. - V.96 - p. 881-889.

68. Dezawa M. Systematic neuronal and muscle induction systems in bone marrow stromal cells: the potential for tissue reconstruction in neurodegenerative and muscle degenerative diseases // Med. Mol. Morphol. Vol. 41.-P. 14-19.

69. Dishart K.L., Work L.M., Denby L. et al. Gene therapy for cardiovascular disease// J. Biomed Biotechnol. 2003;2:138-148.

70. Du, Y.Y., Zhou, S.H., Zhou, T., Su, H., Pan, H.W., Du, W.H., Liu, B., and Liu, Q.M. (2008). Immuno-inflammatory regulation effect of mesenchymal stem cell transplantation in a rat model of myocardial infarction // Cytotherapy 10, 2008, 469-478.

71. Duffy G.P, Ahsan T, O'Brien T, Barry F, Nerem R.M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote angiogenic processes in a time-and dose-dependent manner in vitro // Tissue Eng. 2009. - Vol. 15. - P. 24592470.

72. Eaves C.J, Cashman J.D, Sutherland H.J, Otsuka T, Humphries R.K, Hogge D.E, Lansdorp P.L, Eaves A.C. Molecular analysis of primitive hematopoietic cell proliferation control mechanisms // Ann NY Acad Sci -1991. -Vol. 628. P. 298-306.

73. Eghbali M, Czaja M.J, Zeydel M, Weiner F.R, Zern M.A, Seifter S, Blumenfeld O.O. Collagen chain mRNAs in isolated heart cells from young and adult rats // J Mol Cell Cardiol -1988. Vol. 20. - P. 267-276.

74. Eghbali M, Tomek R, Woods C, Bhambi B. Cardiac fibroblasts are predisposed to convert into myocyte phenotype: specific effect of transforming growth factor p // Proc Natl Acad Sci USA 1991. - Vol. 88. - P. 795-799.

75. Eglitis M.A, Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice // Proc Natl Acad Sci USA -1997. Vol. 94, № 8. - P. 4080-4085.

76. Enoki C, Otani H, Sato D, Okada T, Hattori R, Imamura H. Enhanced mesenchymal cell engrafitment by IGF-1 improves left ventricular function in rats undergoing myocardial infarction // Int. J. Cardiol. 2010. - Vol. 138.-P. 9-18.

77. Ertl G, Frantz S. Healing after myocardial infarction // Cardiovasc. Res. 2005. - Vol. 66. - P. 22-32.

78. Factor S.M, Robinson T.F, Dominitz R, Cho S.H. Alterations of the myocardial skeletal framework in acute myocardial infarction with and without ventricular rupture // Am J Cardiovasc Pathol. 1987. -Vol.1. - P. 91-97.

79. Feng C, Zhu J, Zhao L, Lu T, Zhang W, Liu Z, Tian J. Suberoylanilide hydroxamic acid promotes cardiomyocyte differentiation of rat mesenchymal stem cells // Exp. Cell Res. 2009. - Vol. 315. - P. 3044-3051.

80. Ferrari G., Cusella-De Angelis G., Coletta M., Paolucci E., Stornaiuolo A., Cossu G., Mavilio F. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors // Science 1998. - Vol. 279, № 5356. - P. 1528-30.

81. Frangogiannis N.G., Smith C.W., Entman M.L. The inflammatory response in myocardial infarction // Cardiovasc Res. 2002. - Vol. 53. - P. 31^7.

82. Frantz S., Bauersachs J., Retl G. Post-infarct remodeling: contribution of wound healing and inflammation // Cardiovasc.Res. 2009. - Vol. 81. - P. 474-81.

83. Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Mechanisms of disease: toll-like receptors in cardiovascular disease // Nat Clin Pract. 2007. - Vol. 4. - P. 444454.

84. Freyman T., Polin G., Osman H., Crary J., Lu M., Cheng L., Palasis

85. M., Wilensky R.L. A quantitative, randomized study evaluating three methods of235mesenchymal stem cell delivery following myocardial infarction // European Heart Journal 2006. - Vol. 27. - P. 1114-1122.

86. Friedenstein A.J., Gorskaja J.F., Kulagina N.N. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs // Exp Hematol. 1976. -Vol. 4.-P. 267-274.

87. Fukuda S. Angiogenic signal triggered by ischemic stress induced myocardial repair in rat during chronic infarction // J. Mol. Cell Cardiology. 2004 Apr 36(4): 547-59.

88. Gandron P.J., Eilles C., Ertl G. Subacute adaptation to loss of contractile myocardium by left ventricular dilatation (remodelling) in patients with myocardial infarction // Circulation 1987. - Vol. 76. - P. 102.

89. Gao X.M., Ming Z., Su Y., Fang L., Kiriazis H., Xu Q., Dart A.M., Du X.J. Infarct size and post-infarct inflammation determine the risk of cardiac rupture in mice // Int J Cardiol. 2010. - Vol. 143, № 1. - P. 20-8.

90. Ge D., Liu X., Li L., Wu J., Tu Q., Shi Y., Chen H. Chemical and physical stimuli induce cardiomyocyte differentiation from stem cells // Biochem.

91. Biophys. Res. Commun. 2009. - Vol. 381. - P. 317-321.236

92. Genovese J.A., Spadaccio C., Chachques E., Schussler O., Carpentier A., Chachques J.C., Patel A.N. Cardiac pre-differentiation of human mesenchymal stem cells by electrostimulation // Front. Biosci. 2009. - Vol. 14. - P. 29963002.

93. Gojo S., Gojo N., Takeda Y., Mori T., Abe H., Kyo S., Hata J., Umezawa A. In vivo cardiovasculogenesis by direct injection of isolated adult mesenchymal stem cells // Exp. Cell Res. 2003. - Vol. 288. - P. 51-59.

94. Greco S.J., Rameshwar P. Enhancing effect of IL-la on neurogenesis from adult human mesenchymal stem cells: implication for inflammatory mediators in regenerative medicine // J Immunol. 2007. - Vol. 179. - P. 33423350.

95. Gregory C.A., Ylostalo J., Prockop D.J. Adult bone marrow stem/progenitor cells (MSCs) are preconditioned by microenvironmental "niches" in culture: a twostage hypothesis for regulation of MSC fate // Sci STKE 2005. -P. 37.

96. Guo J., Lin G.S., Bao C.Y., Hu Z.M., Hu M.Y. Anti-inflammation role for mesenchymal stem cells transplantation in myocardial infarction // Inflammation 2007. - Vol. 30. - P. 97-104.

97. Gussoni E., Soneoka Y., Strickland C.D., Buzney E.A., Khan M.K., Flint A.F., Kunkel L.M., Mulligan R.C. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cell transplantation // Nature 1999. - Vol. 401, № 6751. - P. 390-394.

98. Herskowitz A., Choi S., Ansari A.A., Wesselingh S. Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium // Am J Pathol. 1995. - Vol. 146.-P. 419-428.

99. Hescheler J., Welz A., Fleischmann B.K. Searching for reputability: first randomised study on bone-marrow transplantation in the heart // Lancet -2004. Vol. 364. - P. 141-148.

100. Hierlihy A.M., Seale P., Lobe C.G., Rudnicki M.A., Megeney L.A. The post-natal heart contains a myocardial stem cell population // FEBS Lett. -2002. Vol. 530. - P. 239-243.

101. Hofmann M., Wollert K.C., Meyer G.P., Menke A., Arseniev L., Hertenstein B., Ganser A., Knapp W.H., Drexler H. Monitoring of bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium // Circulation. 2005. - Vol. 111, № 17.-P. 2198-2202.

102. Holbrook K.A., Byers P.H. Skin is a window on heritable disorders of connective tissue // Am J Med Genet. 1989. - Vol. 34. - P. 105-121.

103. Hongzhe L., Deepak M., Che-chung Y. Myocardial survival signaling in response to stem cell transplantation. J. Am. Coll. Surg. 2009. - Vol. 208, № 4.-P. 607.

104. Iimoto D.S., Covell J.W., Harper E. Increase in crosslinking of type I and type III collagens associated with volume overloaded hypertrophy // Circ Res. 1988. - Vol. 63. - P. 399^408.

105. Ikegami Y., Miyoshi S., Nishiyama N., Hida N., Okamoto K., Miyado K., Segawa K., Ogawa S., Umezawa A. Serum-independent cardiomyogenictransdifferentiation in human endometrium-derived mesenchymal cells // Artif. Organs 2010. - Vol. 34. - P. 280-288.

106. Isner J, Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization // The Journal of Clinical Investigation -1999.-Vol. 103, №9.-P. 1231 -1236.

107. Jeffrey J.J, Cohen IK, Diegelmann RF, Lindblad WJ. Collagen degradation // Wound Healing: Biochemical and Clinical Aspects. 1992. - P. 177-194.

108. Jin B, Luo X.P, Ni H.C, Li Y, Shi H.M. Cardiac matrix remodeling following intracoronary cell transplantation in dilated cardiomyopathic rabbits // Mol. Biol. Rep. 2009. - Vol. 37. - P. 3037-3042.

109. Johnstone B., Hering T.M., Caplan A.I., Goldberg V.M., Yoo J.U. In vitro chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells // Exp. Cell Res. 1998. - Vol. 238. - P. 265-272.

110. Jugdutt B. I. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix: when is enough enough? // Circulation 2003. -Vol. 108.-P. 1395-1403.

111. Jugdutt B.I. Remodeling of the myocardium and potential targets in the collagen degradation and synthesis pathways // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2003. - Vol. 3. - P. 1-30.

112. K. Wollert, H. Drexler. Cell therapy for the treatment of coronary heart disease: a critical appraisal // Nat. Rev. Cardiol. 2010. - Vol. 7. - 204-215.

113. Karp J.M., Leng Teo G.S. Mesenchymal stem cell homing: the devil is in the details // Cell Stem Cell 2009. - Vol. 4. - P. 206-216.

114. Katritsis D.G., Sotiropoulou P., Giazitzoglou E., Karvouni E., Papamichail M. Electrophysiological effects of intracoronary transplantation of autologous mesenchymal and endothelial progenitor cells // Europace 2007. -Vol. 9.-P. 167-171.

115. Kellar R., Landeen L., Shepherd B., Naughton G.K., Ratcliffe A.,

116. Williams S.K. Scaffold-Based Three-Dimensional Human Fibroblast Culture242

117. Provides a Structural Matrix That Supports Angiogenesis in Infarcted Heart Tissue // Circulation 2001. - Vol. 104. - P. 2063-2068.

118. Kidd S., Spaeth E., Klopp A., Andreeff M, Hall B., Marini FC. The (in) auspicious role of mesenchymal stromal cells in cancer: be it friend or foe // Cytotherapy 2008. - Vol. 10. - P. 657-67.

119. Kinnaird T., Stabile E., Burnett M.S., Shou M., Lee C.W., Barr S., Fuchs S., Epstein S.E. Local delivery of marrow-derived stromal cells augments collateral perfusion through paracrine mechanisms // Circulation 2004. - Vol. 109.-P. 1543-1549.

120. Kobayashi T., Hamano K., Li T.S., Katoh T/, Kobayashi S/, Matsuzaki M/, Esato K. Enhancement of angiogenesis by the implantation of self bone marrow cells in a rat ischemic heart model // J. Surg. Res. 2000. - Vol. 89. -P. 189-195.

121. Kucerova L., Altanerova V., Matuskova M., Tyciakova S., Altaner C. Adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells mediated prodrug cancer gene therapy // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 6304-13.

122. Kucerova L., Kovacovicova M., Polak S., Bohac M., Fedeles J, Palencar D., Matuskova M. Interaction of human adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells with breast cancer cells // Neoplasma 2011. - Vol. 58, №5.-P. 361-70.

123. Kucerova L., Matuskova M., Hlubinova K., Altanerova V., Altaner C. Tumor cell behaviour modulation by mesenchymal stromal cells // Molecular Cancer-2010.-Vol. 9.-P. 129.

124. Kumar V., Abbas A. Pathologic Basis of Disease, 7 ed. Elsevier Inc.,2004.

125. Lagasse E., Connors H., Al-Dhalimy M., Reitsma M., Dohse M., Osborne L., Wang X., Finegold M., Weissman I.L., Grompe M. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo // Nat Med. -2000. Vol. 6, № 11. - P. 1229-1234.

126. Lai R.C., Arslan F., Lee M.M., Sze N.S., Choo A., Chen T.S., Salto

127. Tellez M., Timmers L., Lee C.N., El Oakley R.M., Pasterkamp G., De Kleijn D.P.,1.m S.K. Exosome secreted by MSC reduces myocardial ischemia/reperfusioninjury // Stem Cell Res. 2010. - Vol. 4. - P. 214-222.244

128. Lai T., Fallon J.T., Liu J. et al. Reversibility and pathohistological basis of left ventricular remodeling in hibernating myocardium // Cardiovasc. Pathol. 2000. - Vol. 9. - P. 323-335.

129. Lai V.K., Linares-Palomino J., Nadal-Ginard B., Galinanes M. Bone marrow cell-induced protection of the human myocardium: Characterization and mechanism of action // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009. - Vol. 138. - P. 14001408.

130. Lamas G.A., Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: Clinical course and beneficial effects of angiotensinconverting enzyme inhibition // Am. Heart J. 1991. - Vol. 121. - P. 1194-1202.

131. Landa N., Miller L., Feinberg M.S., Holbova R., Shachar M., Freeman I., Cohen S., Leor J. Effect of injectable alginate implant on cardiac remodeling and function after recent and old infarcts in rat // Circulation 2008. - Vol. 117.-P. 1388-1396.

132. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., Sleight P., Tognoni G. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction: summary of evidence from clinical trials // Circulation 1995. - Vol. 92. - P. 3132-3137.

133. Le Blanc K., Pittenger M.F. Mesenchymal stem cells: progress toward promise // Cytotherapy 2005. - Vol. 7. - P. 36-45.

134. Lemischka I. A few thoughts about the plasticity of stem cells //Exp Hematol. 2002 Aug;30(8):848-52.

135. Leask A., Abraham D. J. TGFbeta signaling and the fibrotic response. FASEB J. 2004. - Vol. 18. - P. 816-827.

136. Lee R.H., Pulin A.A., Seo M.J., Kota D.J., Ylostalo J., Larson B.L.,

137. Semprun-Prieto L., Delafontaine P., Prockop D.J. Intravenous hMSCs improve245myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6 // Cell Stem Cell 2009. - Vol. 5. -P. 54-63.

138. Leri A., J. Kajstura, P. Anversa. Cardiac Stem Cells and Mechanisms of Myocardial Regeneration // Physiol Rev. 2005. - Vol. 85. - P. 1373-1416.

139. Li H., Malhotra D., Yeh C.C., Tu R., Zhu B.Q., Birger N., Wisneski A., Cha J., Karliner J.S., Mann M.J. Myocardial survival signaling in response to stem cell transplantation // J. Am. Coll. Surg. 2009. - Vol. 208. - P. 607-613.

140. Li H., Yu B., Zhang Y., Pan Z., Xu W., Li H. Jaggedl protein enhances the differentiation of mesenchymal stem cells into cardiomyocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 341. - P. 320-325.

141. Li J.H., Zhang N., Wang J.A. Improved antiapoptotic and anti-remodeling potency of bone marrow mesenchymal stem cells by anoxic preconditioning in diabetic cardiomyopathy // J. Endocrinol. Invest. 2008. - Vol. 31. -P. 103-110.

142. Li L., Zhang S., Zhang Y., Yu B., Xu Y., Guan, Z. Paracrine action mediate the antifibrotic effect of transplanted mesenchymal stem cells in a rat model of global heart failure // Mol. Biol. Rep. 2009. - Vol. 36. - P. 725-731.

143. Li N., Wang J.A. Brain natriuretic peptide: a potential indicator of cardiomyogenesis after autologous mesenchymal stem cell transplantation? // J

144. Zhejiang Univ Sci B. 2006. - Vol. 7, № 9. - P. 766 -768.246

145. Li Z, Guo J., Chang 0-, Zhang A. Paracrine role for mesenchymal stem cells in acute myocardial infarction // Biol. Pharm. Bull. 2009. - Vol. 32. -P. 1343-1346.

146. Lindpaintner K, Niedermaier N, Drexler H, Ganten D. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: does the cardiac reninangiotensin system play a role? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - Vol. 20.-P. 4-47.

147. Lucas J, Terada N. Cell fusion and plasticity // Cytotechnology -2003.-Vol. 41.-P. 103-109.

148. Majumdar MK, Thiede MA, Mosca JD, Moorman M, Gerson SL. 1998. Phenotypic and functional comparison of cultures of marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) and stromal cells. J Cell Physiol. 176: 57-66.

149. Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, Konishi F, Kodama H, Pan J, Sano M, Takahashi T, Hori S, Abe H, Hata J, Umezawa, A, Ogawa S. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 697-705.

150. Makino S,. Fukuda K, Miyoshi S, Konishi F, Kodama H, Pan J., Sano M, Takahashi T, Hori S, Abe H, Hata J, Umezawa A, Ogawa S. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103, № 5. - P. 697-705.

151. Makkar R.R., Lill M., Chen P.S. Stem cell therapy for myocardial repair: is it arrhythmogenic? // J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 42. - P. 20632069.

152. Marijianowski M.M.H., Teeling P., Becker A.E. Remodeling after myocardial infarction in humans is not associated with interstitial fibrosis of noninfarcted myocardium // J Am Coll Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 76-82.

153. Martin-Rendon E, Brunskill SJ, Hyde CJ, Stanworth SJ, Mathur A, Watt SM. Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review. // Eur Heart J 2008;29:1807-18.

154. Mastitskaya S., Denecke B. Human spongiosa mesenchymal stem cells fail to generate cardiomyocytes in vitro // J. Negat. Results Biomed. 2009. -Vol. 8.-P. 11.

155. Menasche P. Cell-based Therapy for Heart Disease: A Clinically Oriented Perspective // Molecular Therapy. 2009. - Vol. 17, № 5. - P. 758-766.

156. Menasche P. Cardiac cell therapy: Lessons from clinical trials // Journal of Molecular and Cellular Cardiology 50 (2011) 258-265.

157. Mets T., Verdonk G. In vitro aging of human bone marrow derived stromalcells // Mech Ageing Dev. 1981. - Vol. 16. - P. 81-89.

158. Mummery C.L., Davis R.P., Krieger J.E. Challenges in using stem cells for cardiac repair // Sci. Transl. Med. 2010. - Vol. 2. - P. 27-17.

159. Murry C.E., Field L.J., Menasche P. Cell-based cardiac repair: reflections at the 10-year point // Circulation 2005. - Vol. 112. - P. 3174-3183.

160. Nakajima H., Nakajima H.O., Salcher O., Dittie A.S., Dembowsky K., Jing S., Field L.J. Atrial but not ventricular fibrosis in mice expressing a mutant transforming growth factor-beta(l) transgene in the heart // Circ. Res. 2000. -Vol. 86.-P. 571-579.

161. Naldini A, Carraro F. Role of inflammatory mediators in angiogenesis // Curr. DrugTargets Inflamm. Allergy 2005. - Vol. 4, № 1. - P. 3-8.

162. Olivetti G., Capasso J.M., Sonnenblick E.H., Anversa P. Side-to-side slippage of myocytes participates in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats // Circ. Res. 1990. - Vol. 67. - P. 23-34.

163. Olson T.M. What makes the heart fail? New insights from defective genes // Acta Paediatr. Suppl. 2006. - Vol. 95, № 452. - P. 17-21.

164. Oosterhout van M.F. Arts T., Bassingthwaighte J.B., Reneman R.S., Prinzen F.W Relation between local myocardial growth and blood flow during chronic ventricular pacing // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 4, № 53. - P. 831840.

165. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., Bodine D.M., Leri A., Anversa P. Transplanted adult bone marrow cells repair myocardial infarcts in mice // Ann N Y Acad Sci. 2001. - Vol. 938. - P. 221-9.

166. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., Bodine D.M., Leri A., Anversa P. Bone marrow cells regenerate infarctedmyocardium // Nature 2001. - Vol. 410. -P. 701-705.

167. Owen M., Friedenstein A.J. Stromal stem cells: marrow-derived osteogenic precursors // Ciba Found Symp. 1988. - Vol. 136. - P. 42-60.

168. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C., Knox M., Fink M.P., Visner M.S. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor-alpha in conscious dogs // J Clin Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 389-398.

169. Passier R., van Laake L., Mummery C. Stem-cell-based therapy and lessons from the heart // Nature 2008. - Vol. 453. - P. 322-329.

170. Patel A., Geffher L., Vina R. Surgical treatment for congestive heart failure with autologous adult stem cell transplantation: a prospective randomized study // J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. - Vol. 130, № 6. - P. 1631-1638.

171. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D., Mars W.M., Sullivan A.K., Murase N., Boggs S.S., Greenberger J.S., Goff J.P. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells // Science 1999. - Vol. 284, № 5417. - P. 11681170.

172. Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Fletcher P.J., Braunwald E. Progressive ventricular remodeling in rat with myocardial infarction // Am J Physiol. 1991. -Vol. 260.-P. 1406-1414.

173. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications // Circulation. -1990. Vol. 81. - P. 1161-1172.

174. Phillips C., Wenstrup R.J., Cohen I.K., Diegelmann R.F., Lindblad W.J. Biosynthetic and genetic disorders of collagen // Wound Healing: Biochemical and Clinical Aspects. 1992. - P. 152-176.

175. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells // Science 1999. -Vol. 284.-P. 143-147.

176. Porter K., Turner N. A. Cardiac fibroblasts:at the heart of myocardial remodeling // Pharmacol. Ther. 2009. - Vol. 123. - P. 255-278.

177. Prockop D.J. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues // Science 1997. - Vol. 276. - P. 71-74.

178. Prockop D.J. Repair of Tissues by Adult Stem/Progenitor Cells (MSCs): Controversies, Myths, and Changing Paradigms // Molecular Therapy -2009. Vol. 17, № 6. - P. 939-946.

179. Psaltis P., Zannettino A., Worthley S., Gronthos S. Concise review: mesenchymal stromal cells: potential for cardiovascular repair // Stem Cells -2008. Vol. 26. - P. 2201-2210.

180. Qiao L., Xu Z., Zhao T., Zhao Z., Shi M., Zhao R.C., Ye L., Zhang X. Suppression of tumorigenesis by human mesenchymal stem cells in a hepatoma model // Cell Res. 2008. - Vol. 18. - P. 500-507.

181. Qiao L., Xu Z.L., Zhao T.J., Ye L.H., Zhang X.D. Dkk-1 secreted by mesenchymal stem cells inhibits growth of breast cancer cells via depression of

182. Wnt signaling // Cancer Lett. 2008. - Vol. 269. - P. 67-77.253

183. Qin D, Zhang Z.H, Caref E.B. et al. Cellular and ionic basis of arrhythmias in postinfarction remodeled ventricular myocardium // Circ. Re. -1996.-Vol. 79.-P. 461-473.

184. Rector T.S. Outcome assessment: functional status measures as therapeutic endpoints for heart failure // Top Hosp Pharm Manage. 1990. - Vol. 2. -P. 37-43.

185. Reinecke H, MacDonald G, Hauschka S, Murry C.E. Electromechanical coupling between skeletal and cardiac muscle. Implications for infarct repair // J. Cell Biol. 2000. - Vol. 149, № 3. - P. 731-740.

186. Ren G, Zhang L, Zhao X, Xu G, Zhang Y„ Roberts A.I, Zhao R, Shi Y. Mesenchymal stem-cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide // Cell Stem Cell. 2008. - Vol. 2. - P. 141150.

187. Ryan J.M., Barry F.P., Murphy J.M., Mahon B.P. Mesenchymal stem cells avoid allogeneic rejection // J. Inflamm. (Lond). 2005. - Vol. 26. - P. 2-8.

188. Sakai S., Miyauchi T., Kobayashi M., Yamaguchi I., Goto K., Sugishita Y. Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure // Nature 1996. - Vol. 384. - P. 353-355.

189. Shabbir A., Zisa D., Suzuki G., Lee T. Heart failure therapy mediated by the trophic activities of bone marrow mesenchymal stem cells: A noninvasive therapeutic regimen // Am. J. Physiol. 2009. - Vol. 296. - P. 1888-1897.

190. Shim W.S., Tan G., Gu Y., Qian L, Li S., Chung Y.Y., Lim S.Y., Sim E., Chuah S.C., Wong P. Dose-dependent systolic contribution of differentiated stem cells in postinfarct ventricular function // J. Heart Lung Transplant. 2010. -Vol. 29.-P. 1415-1426.

191. Shimizu K., Sugiyama S., Aikawa M., Fukumoto Y., Rabkin E., Libby P., Mitchell R.N. Host bone-marrow cells are a source of donor intimal smooth-muscle-like cells in murine aortic transplant arteriopathy // Nat Med. 2001. -Vol. 7, №6.-P. 738-741.

192. Shu T., Zeng B., Ren X., Li, Y. HO-1 modified mesenchymal stem cells modulate MMPs/TIMPs system and adverse remodeling in infarcted myocardium // Tissue Cell. 2010. - Vol. 42. - P. 217-222.

193. Sieveking D.P., Ng M.K. Cell therapies for therapeutic angiogenesis: back to the bench // Vascular Medicine 2009. - Vol. 14. - P. 153-166.

194. Silva G.V., Fernandes M.R., Cardoso C.O., Sanz R.R., Oliveira E.M. A Dosing Study of Bone Marrow Mononuclear Cells // Tex Heart Inst J. 2011. -Vol. 38, №3.-P. 219-24

195. Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., Bonn V.E., Hawkins C., Squire J., Dirks P.B. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P. 5821-5828.

196. Souders C., Bowers S., Baudino T. Cardiac Fibroblast. The Renaissance Cell // Circ Res. 2009. - Vol. 105. - P. 1164-1176.

197. Springer ML, Hortelano G, Bouley DM, Wong J, Kraft PE, Blau HM. 2000. Induction of angiogenesis by implantation of encapsulated primary myoblasts expressing vascular endothelial growth factor. J Gene Med. 2:279288.

198. Stamm C., Nasseri B., Choi Y.H., Hetzer R. Cell therapy for heart disease: great expectations, as yet unmet // Heart Lung Circ. 2009. - Vol. 18, № 4.-P. 245-56.

199. Studeny M., Marini F.C., Champlin R.E., Zompetta C., Fidler I.J., Andreeff M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. - P. 36033608.

200. Sueblinvong V., Loi R., Eisenhauer P.L., Bernstein I.M., Suratt B.T., Spees J.L., Weiss D.J. Derivation of lung epithelium from human cord blood-derived mesenchymal stem cells // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - Vol. 177.-P. 701-711.

201. Sun Y. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors // Cardiovasc Res. 2009. - Vol. 81, № 3. - P. 482-490.

202. Sun Y., Weber K. Infarct scar: a dynamic tissue // Cardiovascular Res. 2000. - Vol. 46. - P. 250-256.

203. Tan G., Shim W., Gu Y, Qian L, Chung Y.Y, Lim S.Y, Yong P, Sim E, Wong P. Differential effect of myocardial matrix and integrins on cardiac differentiation of human mesenchymal stem cells // Differentiation 2010. - Vol. 79.-P. 260-271.

204. Terada N, Hamazaki T, Oka M, Hoki M, Mastalerz D.M, Nakano Y, Meyer E.M, Morel L, Petersen B.E, Scott E.W. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion // Nature 2002. - Vol. 416. -P. 542-545.

205. Theise N.D, Nimmakayalu M, Gardner R, Illei P.B, Morgan G, Teperman L, Henegariu O, Krause D.S. Liver from bone marrow in humans // Hepatology 2000. - Vol. 32, № 1. - P. 11-16.

206. Thomson J, Itskovitz-Eldor J, Shapiro S, Waknitz M.A, Swiergiel J.J, Marshall V.S, Jones J.M. Embryonic Stem Cell Lines Derived from Human Blastocysts // Science 1998. - P. 1145-1147.

207. Tolar J, Nauta A.J, Osborn M.J, Panoskaltsis M.A, McElmurry R.T, Bell S, Xia L, Zhou N, Riddle M, Schroeder T.M, Westendorf J.J, Mclvor R.S, Hogendoorn P.C, Szuhai K, Oseth L, Hirsch B, Yant S.R, Kay

208. M.A., Peister A., Prockop D.J., Fibbe W.E., Blazar B.R. Sarcoma derived from cultured mesenchymal stem cells // Stem Cells. 2007. - Vol. 25. - P. 371-379.

209. Toma C., Pittenger M.F., Cahill K.S., Byrne B.J., Kessler P.D. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart // Circulation 2002. - Vol. 105. - P. 93-98.

210. Tomita S., Li R.K., Jia Z.Q. Bone Marrow Cells Transplanted in a Cardiac Scar Induced Cardiomyogenesis and Angiogenesis and Improved Damaged Heart Function // Circulation 1999. - Vol. 100. - P.91-92.

211. Thum T, Bauersachs J., Poole-Wilson P.A. et al. The dying stem cell hypothesis: immune modulation as novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle // J. Am Coll Cardiol. 2005. - V.46 - p. 1799-1802.

212. Tyagi S.C. Proteinases and myocardial extracellular matrix turnover // Mol Cell Biochem. 1997. - Vol. 168. - P. 1-12.

213. Tyagi S.C., Kullar S.G., Banks J., Fortson W. Co-expression of tissue inhibitor and matrix metalloproteinase in myocardium // J Mol Cell Cardiol. -1995.-Vol. 27.-P. 2177-2189.

214. Uccelli A., Prockop D.J. Why should mesenchymal stem cells (MSCs) cure autoimmune diseases? // Current Opinion in Immunology. 2010. - Vol. 22. - P. 768-774.

215. Udelson J.E., Konstam M.A. Relation between left ventricular remodeling and clinical outcomes in heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction // J Card Fail. 2002. - Vol. 8. - P. 465-470.

216. Valina C., Pinkernell K., Song Y.H., Bai X., Sadat S., Campeau R.J.,

217. Jemtel T.H., Alt E. Intracoronary administration of autologous adipose tissue261derived stem cells improves left ventricular function, perfusion, and remodelling after acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 28. - P. 26672677.

218. Vinten-Johansen J. Involvement of neutrophils in the pathogenesis of lethal myocardial reperfusion injury // Cardiovasc Res. 2004. - Vol. 61. - P. 481-497.

219. Vulliet P.R., Greeley M., Halloran S.M., MacDonald K.A., Kittleson M.D. Intra-coronary arterial injection of mesenchymal stromal cells and microinfarction in dogs // Lancet 2004. - Vol. 363. - P. 783-784.

220. Wang J.S., Shum-Tim D., Galipeau J., Chedrawy E., Eliopoulos N., Chiu R.C. Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty: feasibility and potential clinical advantages // J Thorac Cardiovasc Surg. 2000. - Vol. 120. - P. 999-1006.

221. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation // Circulation 1997. - Vol. 96. - P. 4065-4082.

222. Weber K.T., Anversa P., Armstrong P.W., Brilla C.G., Burnett J.C., Cruickshank J.M., Devereux R.B., Giles T.D., Korsgaard N., Leier C.V. Remodeling and reparation of the cardiovascular system // J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 3-16.

223. Weissman IL, Anderson DJ, Gage F. Stem and progenitor cells:origins, phenotypes, lineage commitments, and transdifferentiations. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:387-403.

224. Whittaker P., Boughner D.R., Kloner R.A. Role of collagen in acute myocardial infarct expansion // Circulation 1991. - Vol. 84. - P. 2123-2134.

225. Willems I.E., Havenith M.G., De Mey J.G., Daemen M.J. The alpha-smooth muscle actin-positive cells in healing human myocardial scars // Am J Pathol. 1994. - Vol. 145. - P. 868-875.

226. Woessner J.F, Parks W.C., Mecham R.P. The matrix metalloproteinase family. Matrix Metalloproteinases. Calif: Academic Press, 1998.

227. Wollert K.C., Drexler H. Clinical applications of stem cells for the heart // Circ Res. 2005. - Vol. 96. - P. 151-163.

228. Wollert K.C., Drexler H. Cell therapy for the treatment of coronary heart disease: a critical appraisal // Nat Rev Cardiol. -2010.- V. 7(4).- P. 204-215.

229. Woodbury D., Schwarz E.J., Prockop D.J., Black .IB. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons // J. Neurosci. Res. -2000.-Vol. 61.-P. 364-370.

230. Xu M., Uemura R., Dai Y., Wang Y. et al. In vitro and in vivo effects of bone marrow stem cells on cardiac structure and function // J Mol Cell Cardiol.-2007.- V. 42,- P.441-448.

231. Ying Q.L., Nichols J., Evans E.P., Smith A.G. Changing potency by spontaneous fusion // Nature 2002. - Vol. 416. - P. 545-548.

232. Yoon Y.S., Park J.S., Tkebuchava T., Luedeman C., Losordo D.W. Unexpected severe calcification after transplantation of bone marrow cells in acute myocardial infarction // Circulation 2004. - Vol. 109. - P. 3154-3157.

233. Zak R. Development and proliferative capacity of cardiac muscle cells // Circ Res. 1974. - Vol. 35. - P. 17-26.

234. Zannad F., Alia F., Dousset B., Perez A., Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the

235. Randomized ALdactone Evaluation Study (RALES) // Circulation 2000. - Vol. 102.-P. 2700-2706.

236. Zhang M., Methot D., Poppa V., Fujio Y., Walsh K., Murry C.E. Cardiomyocyte grafting for cardiac repair: graft cell death and anti-death strategies // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. - Vol. 33, № 5. - P. 907-921.

237. Zhang S., Shpall E., Willerson J.T., Yeh E.T. Fusion of human hematopoieticprogenitor cells and murine ardiomyocytes is mediated by a4(31 integrin/vascular cell adhesion molecule-1 interaction // Circ Res. 2007. - Vol. 100.-P. 693-702.

238. Zhao W., Zhao T., Huang V., Chen Y., Ahokas R.A., Sun Y. Platelet-derived growth factor involvement in myocardial remodeling following infarction //J Mol Cell Cardiol.-2011 .

239. Ziegelhoeffer T., Fernandez B., Kostin S., Heil M., Voswinckel R., Helisch A., Schaper W. Bone marrow-derived cells do not incorporate into the adult growing vasculature // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 230-238.