Клинико-генетическая ассоциация при множественной миеломе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, Галимова, Расима Расиховна

• Галимова, Расима Расиховна
• 2005

Оглавление диссертации Галимова, Расима Расиховна

1.1. Современные представления о множественной миеломе

1.2. Генетические аспекты множественной миеломы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

4.1. Полиморфизм локуса -174G-»C промоторной области гена IL

4.2. Полиморфизм локуса -308G-»A гена ФНО-а

4.3. Полиморфизм локуса +252A-»G гена ФНО-Р

4.4. Анализ комбинаций генотипов по локусам ФНО-а и ФНО-Р у больных множественной миеломой

4.5. Полиморфизм гена глутатион S-трансферазы Ml

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая ассоциация при множественной миеломе»

Актуальность темы. Множественная миелома является широко распространенным тяжелым заболеванием, частота которого неуклонно растет. Болезнь отмечается разнообразием форм и вариантов, многоликостью симптомов, отражающих не только поражение костного мозга и костей, но и вызванных специфической продукцией опухоли - моноклональными иммуноглобулинами или их фрагментами [6, 7, 145]. Хотя в настоящее время этиология множественной миеломы до конца не выяснена, в ряде исследований показано, что на развитие заболевания значительное влияние могут оказывать генетические факторы [116,158].

В процессе жизнедеятельности плазматические клетки и В-лимфоциты активно продуцируют различные цитокины (IL-6, ФНО-а), которые ингибируя апоптоз и являясь пара- и/или аутокринными факторами роста, оказывают влияние на пролиферацию опухолевых клеток и, следовательно, играют существенную роль в патогенезе множественной миеломы [57, 128, 141, 145, 149]. IL-6 может способствовать прогрессии клона миеломных клеток путем подавления апоптоза in vitro, установлена ассоциация между концентрацией IL-6 в сыворотке крови и тяжестью клинического течения множественной миеломы [183], хронического лимфолейкоза [141] и неходжкинских лимфом [27]. Известно также, что у больных злокачественными лимфомами в период манифестации заболевания отмечается повышенный уровень ФНО-а в сыворотке крови [110]. В этой связи, нельзя исключить, что варианты генетического полиморфизма генов цитокинов, наиболее важных в патогенезе множественной миеломы, находятся в ассоциации со степенью их экспрессии и определяют сроки манифестации, тяжесть клинического течения и исход заболевания. Кроме того, в развитии патологических реакций организма известна роль ряда полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков, в частности, глутатион S-трансфераз, модифицирующих течение заболевания. Наличие у индивида того или иного полиморфного варианта по генамкандидатам множественной миеломы, в частности, генам цитокинов, генам детоксикации ксенобиотиков, и др., могло бы рассматриваться в качестве фактора наследственной предрасположенности к множественной миеломе и к особенностям его клинического течения. Таким образом, выявление генетических маркеров множественной миеломы и клинико-генетических ассоциаций с формами течения заболевания является важной научно-практической задачей, решение которой позволит прогнозировать особенности развития множественной миеломы и эффективности терапии.

Целью настоящей работы является выявление генетических маркеров множественной миеломы и обоснование значимости клинико-генетических ассоциаций в прогнозировании вариантов течения заболевания.

В соответствии с целью работы были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить клинико-гематологические особенности течения множественной миеломы.

2. Провести молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина-6, факторов некроза опухоли а и (3 у больных множественной миеломой.

3. Изучить распространенность делеции гена глутатион S-трансферазы Ml у больных множественной миеломой.

4. Провести анализ ассоциаций генетического полиморфизма с особенностями клинического течения множественной миеломы.

5. Обосновать значимость клинико-генетических ассоциаций в прогнозировании вариантов течения множественной миеломы.

Научная новизна и практическая значимость

1. Впервые создана коллекция ДНК больных множественной миеломой.

2. Впервые проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных систем, вовлеченных в патогенез множественной миеломы: интерлейкина

6, факторов некроза опухоли а и Р, глутатион S-трансферазы и установлены генетические маркеры этого заболевания.

3. Для полиморфных локусов генов интерлейкина-6 и глутатион S-трансферазы выявлены генетические маркеры, ассоциированные с тяжестью течения множественной миеломы.

4. Впервые у больных множественной миеломой определены сочетания генотипов по полиморфным локусам факторов некроза опухоли а и Р, ассоциированные с развитием множественной миеломы.

На основании полученных результатов исследования модифицированы диагностические технологии, позволяющие прогнозировать течение множественной миеломы с учетом активности патологического процесса и генетических маркеров данного заболевания.

Внедрение в практику. Выявленные генетические маркеры используются для индивидуального прогнозирования течения множественной миеломы и выбора тактики терапии заболевания в отделении гематологии Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова г. Уфы. Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для прогнозирования вариантов течения множественной миеломы необходимо проводить комплексное клинико-генетическое обследование больных.

2. Изучение полиморфизма гена интерлейкина-6 позволяет прогнозировать доброкачественное течение множественной миеломы.

3. У больных множественной миеломой существенно чаще наблюдается отсутствие сцепления аллелей по локусам -3()8ФНО-а и +252ФНО-р.

4. При наличии делеции гена глутатион S-трансферазы Ml повышается вероятность развития агрессивной формы множественной миеломы.

5. Генотипирование больных множественной миеломой по генам интерлейкина-6, факторов некроза опухоли а и р, глутатион S-трансферазы позволяет прогнозировать варианты течения заболевания.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 8 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Галимова, Расима Расиховна

выводы

1. Множественная миелома характеризуется плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга (количество плазмоцитов в среднем составило 33,2% при доброкачественном течении и 51,1% при агрессивном течении), костно-деструктивными изменениями - остеопороз, остеолиз (в среднем 46,2% при доброкачественном течении и 98,4% при агрессивном течении) и развитием моноклональной иммуноглобулинопатии.

2. По локусам ФНО-а и ФНО-р определены комбинации генотипов (GG/AG, GG/GG), при наличии которых возрастает вероятность развития множественной миеломы.

3. У больных множественной миеломой в 2,4 раза по сравнению с контролем возрастает доля несцепленных генотипов по локусам ФНО-а и ФНО-Р, что свидетельствует о прогностической значимости данного показателя.

4. Генетическим маркером доброкачественной формы течения множественной миеломы является генотип СС полиморфного локуса -174G—»С гена IL-6.

5. Молекулярно-генетическим маркером агрессивного течения множественной миеломы является делеция гена глутатион S-трансферазы Ml.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с множественной миеломой с целью прогнозирования течения заболевания и определения тактики лечения рекомендуется проводить генетическое исследование полиморфных локусов генов IL-6, ФНО-а и ФНО-р и GSTM1.

2. Выявление протективного генотипа СС полиморфного локуса -174 гена IL-6 у больных множественной миеломой уже на ранней стадии развития заболевания позволяет выделить группу, генетически предрасположенную к доброкачественному течению болезни.

3. Отсутствие сцепления по локусам ФНО-а и ФНО-Р указывает на более высокую вероятность агрессивного течения множественной миеломы, что требует проведения адекватной полихимиотерапии.

4. Выявление делеции гена GSTM1 у больных множественной миеломой указывает на предрасположенность их к агрессивному течению заболевания.

Список литературы диссертационного исследования Галимова, Расима Расиховна, 2005 год

1. Абдулкадыров К. М. Сравнительная оценка эффективности программ моно- и полихимиотерапии больных множественной миеломой / К. М. Абдулкадыров., С. С. Бессмельцев // Клиническая медицина. -1992.-№9-10.-С. 57-60.

2. Алмазов В. А. Миеломная болезнь: Обзор / В. А. Алмазов, Б. В. Афанасьев, 3. И. Подольцева // Клиническая медицина. 1993. - Т. 71, № 2. - С. 5-10.

3. Андреева Н. Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. М., 2001.-28 с.

4. Андреева Н. Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. - 30 с.

5. Андреева Н. Е. Иммуноглобулинопатии / Н. Е. Андреев, Е. В Чернохвостова. -М.: Медицина, 1985. 238 с.

6. Андреева Н. Е. Множественная миелома: прошлое, настоящее, будущее // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т. 43, № 3. - С. 4-11.

7. Бессмельцев С. С. Альфа-2а-интерферон (реаферон) в лечении больных множественной миеломой / С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров // Вопросы онкологии. 1999. - № 4. - С. 393-397.

8. Бессмельцев С. С. Исследование жесткости мембраны эритроцитов у больных с множественной миеломой на фоне терапии, включающей лечебный плазмаферез / С. С. Бессмельцев, Ю. А. Скворцова, В. А. Тарлыков // Эфферентная терапия. 2000. - № 1. - С. 36-41.

9. Бессмельцев С. С. Успехи, неудачи и перспективы в лечении множественной миеломы. / С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, № 2. - С. 146-152.

10. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. М.: Мир, 1993.-Т.2.-415 с.

11. Болезни почек: Пер. с болг. 4-е изд., перераб. и доп. / Под ред. Г. Маждракова, Н. Попова. - София, 1980. -805 с.

12. Булычева Т. И. Современные аспекты иммунотерапии острых лейкозов / Т. И. Булычева // Роль иммунной системы в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний. Новосибирск, 1984. - С. 96-104.

13. Виноградова О. М. Первичный и генетический варианты амилоидоза.-М., 1980.-224 с.

14. Владимирская Е. Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, № 5. - С. 4-9.

15. Вотякова О. М. Множественная миелома / О. М. Вотякова, Е. А. Демина // Клиническая онкогематология / Под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.-423 с.

16. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза / B.C. Баранов, Т. Э. Иващенко, Н. Ю. Швед и др. // Генетика. 1999. -Т. 35, № 2. - С. 243-248.

17. Гиндина Т. JI. Количественная характеристика гемопоэза больных множественной миеломой методом серебрения ядрышек / Т. JI. Гиндина,I

18. И. А. Скороход, Н. Н. Мамаев // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции. Сургут, 2000. - Ч. 2. - С. 113-115.

19. Голенков А. К. Множественная миелома / А. К Голенков, В. Н. Шабалин — СПб., 1995.-140 с.

20. Горбунова В. А. I фаза клинического изучения циклоплатама / В. А. Горбунова, Н. Б. Смирнова, Н. Ф. Орел // Циклоплатам: Темат. сб. -М., 1993.-С. 142-146.

21. Гордовская Н. Б. Поражение почек при множественной миеломе // Клиническая медицина. 1995. - № 3. - С. 71-76.

22. Дамбахер М. А. Остеопороз и активные метаболиты витамина D3: Пер. с англ. / М. А. Дамбахер, Е. Шахт. М., 1996. - 139 с.

23. Двойрин В. В. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых странах СНГ в 1994 г.: В 2 ч. / В. В. Двойрин, Е. М. Аксель, Н. Н. Трапезников М., 1995. - Ч. 1. - 198 с.

24. Диагностика и лечение лимфом / Н. Б. Серебряная, С. В. Волошин, С. В. Шаманский, Е. Б. Жибурт. СПб., 2001.-145 с.

25. Животовский Л. А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. - 269 с.

26. Зарайский М. И. Роль HLA-антигенов в прогнозировании активности течения множественной миеломы / М. И. Зарайский, Э. И Подольцева // Терапевтический архив. 1998. - № 7. - С. 42-А6.

27. Зарайский М. И. Роль маркеров главного комплекса гистосовместимости в прогнозировании активности течения множественной миеломы: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1998. - 23 с.

28. Камаева О. И. Клиническое значение свободных легких цепей иммуноглобулинов / О. И. Камаева, Ю. П. Резников // Терапевтический архив. -1996. Т. 68, № 2. - С. 78-81.

29. Козловская Л. В. Болезни кроветворных органов // Внутренние болезни / Под ред. А. В. Сумарокова. М.: Медицина, 1993. - Т. 2. - 623 с.

30. Количественная характеристика гемопоэза у больных множественной миеломой по данным серебрения ядрышек / Н. Н. Мамаев, Т. Л. Гиндина, И. А. Скороход и др. // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47, №4.-С. 24-27.

31. Кольман Л. Наглядная биохимия / Л. Кольман, Н. Г. Рем М.: Мир, 2000. -469 с.

32. Круглова Г. В. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Г. В. Круглова, О. М. Вотякова / Под ред. Н. И. Переводчиковой М., 2000. - 391 с.

33. Ксензова Т. И. Влияние химиотерапии циклоплатамом на гемостаз при множественной миеломе / Т. И. Ксензова, Л. В. Жердева, Н. Е. Андреева, А. У. Магомедова // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, №6.-С. 12-15.

34. Ксензова Т. И. Некоторые нарушения гемостаза у больных парапротеинемическими гемобластозами / Т. И. Ксензова, Н. Е. Андреева, Л. В. Жердева // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, № 4. -С. 22-25.

35. Кухтевич А. В. Транзиторная протеинурия как проявление миеломной болезни / А. В. Кухтевич, А. В. Русских, В. И. Киреева // Терапевтический архив. 2000. - № 6. - С. 65-66.

36. Магомедова А. У. Циклоплатам в лечении резистентных форм множественной миеломы / А. У. Магомедова, Н. Е. Андреева // Гематология и трансфузиология. —1997. № 4. - С. 26-29.

37. Магомедова Е. Ю. Оценка результатов интенсивной полихимиотерапии у 50 пациентов с множественной миеломой / Е. Ю. Магомедова // Новые технологии в клинической практике: Сборник научных работ. М., 1999. -С. 48-49.

38. Нефрология: Рук-во для врачей: В 2-х т./ Рос. Акад. мед. наук; Ю. В. Наточин и др.; Под ред. И. Е. Тареева. — М.: Медицина, 1995. -Т. 1.-495 с.

39. Новик А. А. Генетика в клинической медицине / А. А. Новик, Т. А. Камилова, В. Н. Цыган. СПб.: В Мед А, 2001. - 219 с.

40. Одинцов С. В. Использование аредии в комплексном лечении костных метастазов и миеломной болезни / С. В. Одинцов, М. И. Крючков, Г. Г. Матякин // Кремлевская медицина. 1999. - № 1. - С. 49-51.

41. Острая и хроническая почечная недостаточность у больных миеломной болезнью / Л. С. Бирюкова, Е. Б. Володяева, Е. В. Фетисова и др. // Терапевтический архив. 1999. - № 7. - С. 58-64.

42. Первая в России аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток при множественной миеломе, отдаленные результаты трансплантации стволовых кроветворных клеток при гемобластозах /

43. В. В. Рыжко, М. Ж. Алексанян, Д. М. Мхеидзе и др. // Новые технологии в клинической практике: Сборник научных работ. М., 1999. - С. 53-55.

44. Подольцев Н. А. Множественная миелома, ассоциированная с первичным амилоидозом: клинико-иммунологические аспекты: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997. - 21 с.

45. Подольцева Э. И. Классификация множественной миеломы. Терапевтический алгоритм / Э. И. Подольцева // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, № 3. - С. 8-11.

46. Подольцева Э. И. Множественная миелома. Прогностические признаки, классификация, патогенез клинических синдромов, лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1996. - 30 с.

47. Примерение омагниченной аутокрови в терапии больных с множественной миеломой / С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров, Ю. JI. Кацадзе и др. // Эфферентная терапия. 1999. - № 1. - С. 34-40.

48. Распределение HLA-антигенов I класса у больных с множественной миеломой / А. К. Голенков, И. Н. Назарова, А. Н. Петроченков и др.// Гематология и трансфузиология. 1993. - № 2. - С. 10-12.

49. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Брюстофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 592 с.

50. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева, Ю. И. Лорие. — М.: Медицина, 1979. 584 с.

51. Сингер М. Гены и геномы: В 2-х т. / М. Сингер, П. Берг М.: Мир, 1998. — Т. 2.-391 с.

52. Стельмашенко JI. В. Роль некоторых биохимических и иммунологических факторов в прогнозировании течения и эффективности лечения множественной миеломы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997.-20 с.

53. Тофило А. П. Антибактериальные свойства мочи и клиническое течение пиелонефрита у больных множественной миеломой // Терапевтический архив. 1990. - Т. 62, № 12. - С. 67-68.

54. Файнштейн Ф. Э. Лимфопролиферативные опухоли // Диагностика и лечение внутренних болезней / Под общ. ред. Ф. И. Комарова. М.: Медицина, 1999. - Т. 3. - 526 с.

55. Характеристика лекарственной устойчивости опухолевых плазмоцитов in vitro у больных множественной миеломой с различным ответом на химиотерапию / А. К. Голенков, Е. В. Трифонова, Е. В. Катаева и др. // Терапевтический архив. 2000. - № 8. - С. 38-41.

56. Экспрессия гена HDR1 в опухолевых клетках больных острым лейкозом / Н. Р. Тюрина, А. Б. Судариков, Г. Ю. Митерев, В. Г. Савченко // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 8. - С. 32-33.

57. Эпидемиологические показатели миеломной болезни и сочетающихся с ней нефропатией / О. И. Камаева, В. В. Сура, Н. Н. Виноградова и др. // Терапевтический архив. 1997. - № 11. - С. 73-75.

58. Яковлева С. В. Значение уровня лактатдегидрогеназы и бета2-микроглобулина для оценки прогноза терапии при множественной миеломе / С. В. Яковлева, Н. Е. Андреева, А. С. Изгородин // Терапевтический архив. -1995. Т. 67, № 7. - С. 35-39.

59. Яковлева С. В. Прогностическое значение цитологического исследования костного мозга при множественной миеломе / С. В. Яковлева // Терапевтический архив. 2000. - № 7. - С. 48-51.

60. A glutathione transferase in human leukocytes as a marker for the susceptibility to lung cancer / J. Seidegard, R. W. Pero, M. M. Markowitz et al. // Carcinogenesis. 1986. - Vol. 7. - P. 751-753.

61. A nucleotide variant in the promoter region of the interleukin-6 gene associated with decreased bone mineral density / N. Ota, T. Nakajima, I. Nakazava et al. // Hum. Genet. 2001. - Vol. 46. - P. 267-272.

62. Abraham L. J. Polymorphic MHC ancestral haplotypes affect the activity of tumour necrosis factor alpha / L. J. Abraham, M. A. H. French, R. L. Dawkins // Clin. Exp. Immunol. 1993. - Vol. 92. - P. 14-18.

63. Activated fibroblast growth factor receptor 3 is an oncogene that contributes to tumor progression in multiple myeloma / M. Chesi, L. A. Brents, S. A. Ely et al. // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 729-736.

64. Activating mutations of N- and K-ras in multiple myeloma show different clinical associations analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group phase III trial / P. C. Liu, T. Leong, L. Quam et al. // Blood. - 1996. - Vol. 88. -P. 2699-2706.

65. Acute phase proteins and prognosis in multiple myeloma / G. Merlini, V. Perfetti, P. G. Gobbi et al. // Br. J. Haematol. 1993. - Vol. 83. - № 4. -P. 595-601.

66. Advancement of multiple myeloma from diagnosis through plateau phase to progression does not involve a new B-cell clone: evidence from the Ig heavy chain gene / D. E. Joshua, R. Brown, J. Gibson et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. -№1.-P. 202-206.

67. Allen R. D. Polymorphism of the human TNF-a promoter — random variation or functional diversity? / R. D. Allen // Molecular Immunology. 1999. -Vol. 36.-P. 1017.

68. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A. G. Wilson, N. de Vries, F. Pociot et al. // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 177. -P. 557.

69. Association between an interleukin-6 promoter and 3' flanking region haplotype and reduced Alzheimer's disease risk in a German population / M. Bagli, A. Papassotiropoulos, M. Knapp et al. // Neurosci. Lett. 2000. - Vol. 283. -№.2.-P. 109-112.

70. Association of IL-6 gene alleles with systemic lupus erythematosus (SLE) and with elevated IL-6 expression / M. Linker-Israeli, D. J. Wallace, J. Prehn et al. // Genes.Immun. 1999. - Vol. 1. - № 1. - P. 45-52.

71. Autocrine generation and requirement of BSF-2/IL-6 for human multiple myeloma / M. Kawano, T. Hirano, T. Matsuda et al.// Nature. 1988. -Vol. 332.-P. 83.

72. Autologous and allogeneic transplants for multiple myeloma / B. Barlogi, S. Jagamrath, D. Vesole, G. Tricot // Semen. Hematol. -1995. Vol. 32. -№ 1.-P. 31-44.

73. Bataille R. New insight in the clinical biology of multiple myeloma / Bataille R. // Semin. Hematol. 1997. - Vol. 34. - P. 23-28.

74. Bataille R. Pathogenesis and management of bone lesions in multiple myeloma / R. Bataille, С. M. Stavros, J. M. Bereson // Hematol. Oncol. Clin. North Am.1997.-VoLll.-P. 349-361.

75. Bergamo A. CD40 and CD95 induce programmed cell death in the myeloma cell line XG2 / A. Bergamo, R. Bataille, C. Pellat-Deceunynch // Br. J. Haematol. -1997. Vol. 3. - № 6. - P. 652-655.

76. Bogen B. International Workshop on Multiple Myeloma / Bogen В.- 6-th. ed. -Boston, 1997. 264 p.

77. Cell cycle regulation and induction of apoptosis by IL-6 variants on the multiple myeloma cell line XG-1 / M. T. Petrucci, M. R. Ricciardi, C. Ariola et al. // Ann. Hematol. 1999. - Vol. 78. - P. 13-18.

78. Characterisation of a Human Glutation S-Transferase i Cluster Containing a Duplicated GSTM1 Gene that Causes Ultrarapid Enzyme Activity / R. McLellan, M. Oscarson, A. K. Alexandrie et al. // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol. 52. — №6.—P. 958-965.

79. Characterisation of the Human Class Mu Glutation S-Transferase Gene Cluster and the GSTM1 Deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J. Biol. Chem.1998. Vol. 273. - № 6. - P. 3517-3527.

80. Chen C.L. Simultaneous characterization of glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks / C. L. Chen, Q. Liu, M. V. Relling // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6. - № 2. -P. 187-191.

81. Constitutive production of interleukin-6 by ovarian cancer cell lines and by primary ovarian tumor cultures / J. M. Watson, J. L. Sensintaffar, J. S. Berek, O. Martinez-Maza // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 6959-6965.

82. C-reactive protein and beta-2 microglobulin produce a simple and powerful myeloma staging system / R. Bataille, M. Boccadoro, B. Klein et al. // Blood. -1992. Vol. 80. - P. 733-737.

83. Cyclin D3 at 6p21 is dysregulated by recurrent chromosomal translocations to immunoglobulin loci in multiple myeloma / J. Jr. Shaughnessy, A. Gabrea, Y. Qi et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 217-223.

84. Cytochrome P4501A1 and glutation S-transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Ambrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer. Res. 1995. - Vol. 55. - № 16. - P. 3483-3485.

85. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallagher et al. // Genes Immun. 1999. - Vol. 1. - № 1. - P. 3-19.

86. Cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 alpha) and soluble interleukin-2 receptor as serum tumor markers in multiple myeloma / X. Filella, J. Blade, A. L. Guillermo et al. // Cancer Detect Prev. 1996. - Vol. 20. - № 1. - P. 52-56.

87. DeVita V. T. Cancer. Principles and Practice of Oncology / V. T. DeVita, S. Hellman, S. A. Rosenberg 5th ed. - Philadelphia: Lippincott - Raven Publishers, 1997. - Vol. 2. - 456 p.

88. Dexamethasone plus retinoids descrease IL-6/ IL-6 receptor and induce apoptosis in myeloma cell / M. R Smith, T. Xie, I. Joshi et al. // Br. J. Haematol. -1998. -Vol. 102.-P. 1090-1097.

89. Direct influences of pro-inflammatory cytokines (IL-ip, TNF-a, IL-6) on the proliferation and cell-surface antigen expression of cancer cells / S. Kuninaka, T. Yano, H. Yokoyama et al. // Cytokine. 2000. - Vol. 12. - № 1. - P. 8-11.

90. Durie B. G. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survivae / B. G. Durie, S. E. Salmon // Cancer. 1975. -Vol. 36. - № 3. - P. 842-854.

91. Early myeloablative therapy for multiple myeloma / R. Alexanian, A. Dimopoulos, J. Hester et al. // Blood. -1994. Vol. 84. - № 12. - P. 4278-4282.

92. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. G. Wilson, J. A. Symons, T. L. McDowell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.

93. Effects of interleukin-6 (IL-6) on chemotherapy-induced apoptosis in human ovarian cancer cell lines / S. Ishioka, C. Haaften-Day, S. Sagae et al. // Int. J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 4. - P. 84-89.

94. Effects of stimulus and cell type on the expression of the -308 tumour necrosis factor promoter polymorphism / К. M. Kroeger, J. H. Steer, D. A. Joyce, L. J. Abraham // Cytokine. 2000. - Vol. 12. - P. 110.

95. Elevated circulating levels of TNFa and its p55 soluble receptor are associated with an adverse prognosis in lymphoma patients / G. Salles, J. Bienvenu, Y. Bastion // Br. J. Hematol. 1996. - Vol. 93. - P. 352.

96. Ethnic susceptibility to lung cancer: differences in СYP2E1, СYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms between French Caucasian and Chilean populations / L. Quinones, F. Berthou, N. Valera et al. // Cancer Lett 1999. -Vol. 141.-№ 1-2.-P. 167-171.

97. Euler H. H. Plasmapheresis in Pareproteinemia / H. H. Euler, N. Schmitz, H. Loffler // Blut. 1985. - Bd. 50. - S. 321-330.

98. Evidence that multiple myeloma Ig heavy chain VDJ genes contain somatic mutations but show no intraclonal variation / M. H. Bakkus, C. Heirman, I. Van Riet et al. // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 2326.

99. Expression and functional role of tumor necrosis factor receptors on leukemic cells from patients with type В chronic lymphoproliferative disorders / L. Trentin, R. Zambello, C. Agostini et al. // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 752.

100. Expression of a novel 3,5-kb macrophage colonystimulating factor transcript in human myeloma cells / M. Nakamura, S. Merchav, A. Carter et al. // J. Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 3543-3547.

101. Familial myeloma / M. Tzilianos, X. Mitsouli-Metnikof, E. Tsoukali et al. // Haematologica. 1999. - Vol. 84. - P. 28.

102. Gahrton G. Multiple mieloma / G. Gahrton, B. G. M. Durie London etc. Arnold, 1996.-234 p.

103. Gao Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. — 1999. Vol. 444. - № 2. - P. 441-449.

104. Genetic polymorphism of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anwar, S. Abdel-Rahman, R. El-Zein et al. // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. - № 9. - P. 1923-1929.

105. Genetic Polymorphisms in the Tumor Necrosis Factor Locus Influence Non-Hodgkin's Lymphoma Outcome / K. Warzocha, P. Ribeiro, J. Bienvenu et al. // Blood. 1998. - Vol. 91. -№ 10. - P. 3574-3581.

106. Genetic variability in the TNFa promoter is not associated with type II diabetesmellitus (NIDDM) / A. Hamann, C. Mantzoros, A. Vidal-Puig et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 211. - P. 833.

107. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study / D. M. Gertig, M. Stampfer, C. Haiman et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1998. - Vol. 7. - № 11. - P. 1001-1005.

108. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of anal cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M. M. Madeleine, C. Lubinski et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1996. - Vol. 5. - № 12. - P. 985-991.

109. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of vulvar cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M. M. Madeleine, N. S. Weiss et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 150. - № 5. - P. 437-442.

110. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhang, G. Yu et al. // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. 2000. - Vol. 9. - № 1. - P. 73-80.

111. Guest ed. F. Mandelli / Bailliere's Clinical Haematologi. International Practice and Research. Multiple mieloma / London etc. Bailliere Tindall, 1995. 457 p.

112. Hallek M. Multiple Myeloma: Increasing Evidence for a Multistep Transformation Process / M. Hallek, P. L. Bergsagel, К. C. Anderson // Blood. -1998. Vol. 91. - № 1. - P. 3-21.

113. Hematology. Basic Principles and Practice / R. Hoffman, E. B. Benz, S. J. Shattil, B. Furie 2nd ed. - 1995. - 323 p.

114. High frequency of glutathion-S-transferase mul (GSTM1) null genotype in Brasilian patients with advanced multiple myeloma / M. M. Ortega, H. Nascimento, M. B. Melo et al. // International workshop on chronic lymphocytic leukemia. 1999. - Abstr. 4960.

115. High incidence of translocations t(l I;14)(ql3;q32) and t(4;14)(pl6;q32) in patients with plasma cell malignancies / H. Avet-Loiseau, J. Y. Li, T. Facon et al. // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 5640-5645.

116. Higher frequency of Glutathion S-transferase deletions in black Children wth acute lymphoblastic leukemia / Ch. L. Chen, Q. Liu, Ch.H. Pui et al. // Blood. -1997.-Vol. 89. №. 5.-P. 1701-1707.

117. Human myeloma cell lines as a tool for studying the biology of multiple myeloma: a reappraisal 18 years after / C. Pellat-Deceununck, M. Amiot, R. Bataille et al. // Blood. -1995. Vol. 86. - P. 4001-4002.

118. Impaired production of interleukin 6 and tumour necrosis factor a in whole blood cell cultures of patients with multiple myeloma / X. Filella, J. Blade, S. Montoto et al. // Cytokine. 1998. - Vol. 10. - № 12. - P. 993-996.

119. Increased cytogenetic damage in smokers deficient in glutathione S-transferase isozyme mu / G. Van Poppel, N. de Vogel, P. J. van Bladeren, F. J. Kok // Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P. 303-305.

120. Induced heteroduplex genotyping of TNF-a, IL-lp, IL-6 and IL-10 polymorphisms associated with transcriptional regulation / H. R. Morse, О. O. Olomolaiye, N. A. P. Wood et al. // Cytokine. 1999. - Vol. 11. -№ 10.-P. 789-795.

121. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome / L. Fayad, M. J. Keating, J.M. Reuben et al. // Blood. 2001. - Vol. 97. - № 1. -P. 256-263.

122. Interleukin-6 and the prognosis of abdominal aortic aneurisms / K. G. Jones, D. J. Brail, L. C. Brown et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 2260.

123. Interleukin-6 gene polymorphism and lipid anomalities in healthy subjects / J. M. Fernadez-Real, M. Broch, J. Vendrell et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. Vol. 85. - P. 1334-1339.

124. Interleukin-6 in human multiple myeloma / B. Klein, X. G. Zhang, Z. Y. Lu, R. Bataille // Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 863.

125. Interleukin-6 ingibits apoptosis of malignant plasma cells / A. Lichtenstain, Y. Tu, C. Fadu et al. // Cell. Immunol. 1995. - Vol.162. - P.248-255.

126. Interleukin-6 inhibins apoptosis and tumor necrosis factor induced proliferation of B-chronic lymphocitic leukemia / J. E. Reittie, K. L. Yong, P. Panayiotidis, A. V. Hoffbrand // LeukXymphoma. 1996. - Vol. 22. -JVb 1-2. - P. 83-90.

127. Interleukin-6 inhibits fas-induced apoptosis and stress-activated protein kinase activation in multiple myeloma cells / B. D. Chauhan, S. Kharbanda, A. Ogata et al. // Blood. 1997. - Vol. 89. - № 1. - P. 227-234.

128. Interleukin-6 level in serum and ascites as a prognostic factor in patients with epithelial ovarian cancer / M. Plante, S. C. Rubin, G. Y. Wong et al. // Cancer. -1994. Vol. 73. - P. 1882-1888.

129. Interleukin-6 prevents dexametasone-induced myeloma cell death / J. Hardin, S. MacLeod, I. Grigorieva et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 3063.

130. Interleukin-6, tumor necrosis factor a and lymphotoxin polymorphisms in monoclonal gammopathy of uncertain significance and multiple myeloma / A. M. Dring, F. E. Davies, S. J. Rollinsston et al. // Br. J. Haematol. 2001. -Vol. 112.-P. 248-253.

131. Interleukin-6, tumor necrosis factor a, interleukin IB and interleukin-1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma / Ch. Y. Zheng, D. R. Huang, S. Bergenbrant et al. // Br. J. Haematol. 2000. -Vol. 109.-P. 39-48.

132. Kerr J. F. R. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy / J. F. R. Kerr, С. M. Winterford, В. V. Harman // Cancer. 1993. - Vol. 73. -P. 2013-2026.

133. Kihara M. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers / M. Kihara, M. Kihara, K. Noda // Cancer Lett 1999. - Vol. 137. - № 1. -P. 53-60.

134. Kirsh I. R. Transrearangements as biomarkers for risk of lymphoid malignancy / I. R. Kirsh, F. Lista Cold Springs Harbor Laboratory Press, 1996. - 476 p.

135. Lauta V. M. Interleukin-6 and the network of several cytokines in multiple myeloma: an overview of clinical and experimental data / Lauta V. M. // Cytokine. 2001. - Vol. 16. - № 3. - p. 79-86.

136. Liu Y. NFI-B3, a novel transcriptional repressor of the nuclear factor I family, is generated by alternative RNA processing / Y. Liu, H. U. Bernard, D. Apt // J. Biol.Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 10739-10745.

137. Mathew С. C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C.Mathew // Methods in Molecular Biology / Ed. J. M. Walker N.Y., London: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

138. McCrea A. P. Concurrent familial myeloma in Nothern Ireland / A. P. McCrea, Т. C. Morris // Cancer. -1986. Vol. 58. - P. 394-396.

139. Meier C. Polyneuropathy in paraproteinaemia / Meier C. // J. Neurol. 1985. -Vol. 232. - P. 204-214.

140. Multiple Myeloma / W. S. Dalton, P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl et al // Hematology. 2001. - P. 157-177.

141. Myltiple myeloma: an immunoclinical study of disease and response to treatment / P. W. Thavasu, R. K. Ganjoo, S. A. Maidment et al. // Haematol. Oncol. -1995. Vol. 91. - P. 69-82.

142. N-and K-ras oncogenes in plasma cell dyscrasias / P. Corradini, M. Ladetto, G. Inghirami et al. // Leuk. Lymphoma. 1994. - Vol. 15. - P. 17-20.

143. Nicola N. A. Hemopoietic cell growth factors and their receptors / Nicola N. A. // Annu. Rev. Biochem. 1989. - Vol. 58. - P. 45.

144. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6 / B. Klein, X. G. Zhang, J. Content et al. // Blood. 1989. - Vol. 73. - P. 517.

145. Partanen R. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in patients who have asbestosis and develop cancer / R. Partanen, H. Koskinen, K. Hemminki // Occup. Environ. Med. 1995. - Vol. 52. - P. 316.

146. Phenotypic and functional analysis of peripheral blood lymphocytes during interferon-alpha 2b therapy in multiple myeloma patients with low tumor mass / A. Bianchi, M. Boccadoro, A. Pileri et al. // Haematologica. 1991. - Vol. 76. — №5. -P. 383-388.

147. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma / P. R. Greipp, J. A. Lust, W. M. O'Fallon et al. // Blood. 1993. - Vol. 81. -P.3382-3387.

148. Polymorphic variation within the glutathion S-transferas e genes and risk of adult acute leukemia / S. Rollinston, Ph. Roddam, E. Kane et al. // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21. - № 1. - P. 43-47.

149. Polymorphism in the tumor necrosis factor-a promotor region and in the heat shock protein 70 genes associated with malignant tumours / L. Chouchane, S.Ben Ahmed, S. Baccouche, S. Remadi // Cancer. 1997. - Vol. 80. -P. 1489.

150. Polymorphism of the tumour necrosis factor-alpha and lymphotoxin-alpha genes in chronic lymphocytic leukaemia / J. Demeter, T. F. Porzol, S. Ramisch et al. // Br. J. Haematol. 1997. - Vol. 97. - P. 107.

151. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter predict for outcome after thalidomide therapy in relapsed and refractory multiple myeloma / K. Neben, J. Mytilineos, Т. M. Moehler et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. -P. 2263-2265.

152. Population-based study of glutathione S-transferase mu gene deletion in adult glioma cases and controls / J. K. Wiencke, M. R. Wrensch, R. Miike et al. // Carcinogenesis. 1997.-Vol. 18.-№ 7.-p. 1431-1433.

153. Production of interleukin-1 by bone marrow myeloma cells / F. Cozzolino, M. Torcia, D. Aldinucci et al. // Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 380-387.

154. Promiscuous translocations into IgH switch regions in multiple myeloma / P. L. Bergsagel, M. C. Chesi, E. Narolini et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. -Vol. 93. P. 13931-13936.

155. Ray A. On the mechanism for efficient repression of the interleukin-6 promoter by glucocorticoids: enhancer, TATA box, and RNA start site (Inr motif) occlusion / A. Ray, K. S. La Forge, P. B. Sehgal // Mol.Cell.Biol. 1990. -Vol. 10.-P. 5736-5746.

156. Response patterns of purified myeloma cell to hematopoietic growth factors / К. C. Anderson, R. M. Jones, C. Morimoto et al. // Blood. 1989. - Vol. 73. -P. 1915-1924.A

157. Roff D. F. The statistical analysis of mitochondrial DNA: % and problem of small samples / D. F. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - Vol. 6. -P. 539-545.

158. Saily M. The soluble form of interleukin-6 receptor modulates cell proliferation by acute myeloblastic leukemia blast cells / M. Saily, P. Koistinen, E. R. Savolainen // Ann. Hematol. 1999. - Vol. 78. - P. 173-179.

159. Serum interleukin-6 levels correlate with disease status in patients with epithelial ovarian cancer / J. S. Berek, C. Chung, K. Kaldi et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991.-Vol. 164.-P. 1038-1043.

160. Serum levels of interleukin-6 in multiple myeloma and other hematological disorders: correlation with disease activity and other prognostic parameters / D. M. Nachbaur, M. Herold, A. Maneschg, A. Huber // Ann. Hematol. — 1991- — Vol. 62.-P. 54.

161. Serum levels of tumor necrosis factor (TNF), soluble receptors for TNF (55 and 75 kDa sTNFr), and soluble CD 14 (sCD14) in epithelial ovarian cancer /

162. A. Gadducci, M. Fereghini, C. Castellani et al. // Gynecol. Oncol. 1995. -Vol. 58.-P. 184.

163. Shlesselman S. C. Case-control studies, design, conduct, analusis / S. C. Hlesselman // New York, Oxford: Universiti Press, 1982. P. 58-96.

164. Sieff C. A. Biological and clinical aspects of the hematopoietic growth factors /

165. C. A. Sieff// Annu. Rev. Med. 1990. - Vol. 41. - P. 483.

166. Stimulation of bone resorbtion and ingibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors / D. R. Bertolini, G. E. Nedwin, T. S. Bringman et al. // Nature. 1986. - Vol. 319. - P. 516-518.

167. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 on IL-6 transcription and plasma levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis /

168. D. Fishman, G. Faulds, R. Jeffeiy et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. -P. 1369-1376.

169. The human glutathione S-transferases: a case-control study of the incidence of the GST1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma / R. C. Strange,

170. B. Matharoo, G. C. Faulder et al. // Carcinogenesis. 1991. - Vol. 12. -P. 25-28.

171. The tumor necrosis factor ligand-receptor system can predict treatment outcome in lymphoma patients / K. Warzocha, G. Salles, J. Bienvenu et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 499.

172. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma / B. Bartogie, S. Jagamath, K. R. Desihan et al.// Blood. 1999. - Vol. 93. -№ 1. - P. 55-65.

173. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance / C. P. Day, J. Grove, A. K. Daly et al. // Diabetologia. -1998. -Vol. 41. P. 430-434.

174. Ullrich A. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity / A. Ullrich, J. Schlessinger // Cell. 1990. - Vol. 61. - P. 203.

175. Van Riet L The involvement of adhesion molecules in the biology of multiple myeloma / I. Van Riet, B. Van Camp // Leuk. Lymphoma. 1993. - Vol. 9. -P. 441-452.

176. Willis T. G. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell malignfiicies / T. G. Willis, J. S. Dyer Martini // Blood. 2000. -Vol. 96. -№ 3. - P. 808-822.

177. Zhang X. G. Interleukin-6 is a potent myeloma cell growth factor in patients with aggressive multiple myeloma / X. G. Zhang, B. Klein, R. Bataille // Blood. -1989. Vol. 74. - P. 11-13.

178. Zhong S. Chromosomal assignment and linkage analysis of the human glutathione S-transferase mu-gene (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C. R. Wolf, N. K. Spurr // Hum. Genet. 1992. -Vol. 90. - P. 435-439.