«Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина(клиника, диагностика, лечение)» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Рассохина Ольга Игоревна

• Рассохина Ольга Игоревна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рассохина Ольга Игоревна

Список сокращений................................................................................................4

Введение...................................................................................................................8

Глава I. Обзор литературы. Особенности клиники, диагностики и

лечения хронической РТПХ с кожными проявлениями.................................14

1.1 Вопросы этиологии, патогенеза и эпидемиологии хронической РТПХ. .. 14

1.2. Изменения кожи при хронической РТПХ................................................22

1.3.Методы диагностики хронической РТПХ с кожными проявлениями. .. 27

1.4. Кожная токсичность...................................................................................38

1.5. Нарушение эпидермального барьера........................................................40

1.6.Принципы восстановления эпидермального барьера..............................44

Глава 2. Материал и методы исследования........................................................49

2.1. Клиническая характеристика больных.....................................................50

2.2. Методы исследования.................................................................................59

2.2.1.а. Оценка морфологических изменений кожи. Фотодерматоскопия 59

2.2.1.б. Оценка морфологических изменений кожи. Высокочастотное УЗИ кожи .................................................................................................................. 62

2.2.1.в. Оценка морфологических изменений кожи. Патоморфологическое исследование ................................................................................................... 65

2.2.2. Оценка функционального состояния кожи.....................................66

2.2.3. Оценка общего состояния....................................................................67

2.2.4. Оценка качества жизни........................................................................67

2.2.7.Оценка психоэмоционального статуса пациентов.............................68

2.3. Методы статистической обработки........................................................71

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ......................73

3.1. Результаты клинического обследования пациентов...............................73

с кожными проявлениями хРТПХ....................................................................73

3.2. Результат патоморфологического исследования..................................92

3.3. Результаты дерматоскопического исследования..................................95

3.4. Результаты ультразвуковой диагностики пациентов с хронической РТПХ.................................................................................................................104

3.5. Результаты исследования функционального состояния кожи.............115

3.5. Оценка психоэмоционального состояния пациентов с хРТПХ.........119

3.7. Немедикаментозная коррекция поражений кожи при хРТПХ..........121

Глава 4. Обсуждения...........................................................................................129

Выводы.................................................................................................................138

Практические рекомендации.............................................................................139

Список литературы.............................................................................................141

Список иллюстративного материала.................................................................156

Приложение.........................................................................................................160

Приложение № 1. Шкала Карновского..........................................................160

Приложение № 2.Шкала Лански (для детей младше 16 лет)......................162

Приложение №3. Дерматологический индекс качества жизни ДИКЖ......164

Приложение № 4. Детский дерматологический индекс качества жизни ДДИКЖ.............................................................................................................167

Приложение № 5.Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS).......171

Приложение№6. Шкала депрессий Бека (beck depression inventory DBI) . 176

Приложение №7 (дополнение к Приложению № 6).....................................183

Приложение№9. Шкала тревоги Кови...........................................................185

Приложение №10 Шкала самооценки Спилбергера....................................187

Список сокращений

АА - апластическая анемия;

ГАГ - гликозаминогликаны;

ГК - гиалуроновая кислота;

ГКС - глюкокортикостероиды;

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки;

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни;

ИСТ - иммуносупрессивная терапия;

КС - капилляроскопия;

ЛБ-лимфома Беркитта;

МАК-миелоаблативный режим кондиционирования; МДС - миелодиспластический синдром; МНО - международное нормализованное отношение; ОАК - общий анализ крови;

ОАПД - относительная акустическая плотность дермы;

ОАПЭ - относительная акустическая плотность эпидермиса;

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз;

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз;

ОТД- относительная толщина дермы;

ОТЭ- относительная тольщина эпидермиса;

ПЗ - перикапиллярная зона;

ПТ-РТПХ - посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина; ПЦР - полимеразная цепная реакция;

ПЭТ\КТ - позитронно-эмиссионная томография/ компьютерная томография; РИК- режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз; РК-режим кондиционирования;

РКИ - рандомизиронванные клинические исследования;

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина;

хРТПХ - хроническая реакция трансплантат против хозяина;

оРТПХ - острая реакция трансплантат против хозяина;

СКПК - стволовые клетки периферической крови;

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;

ТКМ - трансплантация костного мозга;

ЦМВ - цитомегаловирус;

ЭКФ - экстракорпоральное фотооблучение лимфоцитов;

DLI - инфузии (трансфузии) донорских лимфоцитов;

ASBMT - American Society for Blood and Marrow Transplantation;

ATG - антитимоцитарный глобулин;

ВМ (КМ) - нативный костный мозг;

BU - бусульфан;

Flu - флударабин;

ЕВМТ -Европейское общество по трансплантации костного мозга;

ECOG шкала - шкала, разработанная Восточной Кооперативной Группой Исследования Рака;

CIBMTR - Центр Международных Исследований в Области Переливания Крови и Пересадки Костного Мозга;

CsA - циклоспорин А;

Cu-Zn-Mn - медь цинк марганец

Cy - циклофосфамид;

G-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; IVIG - внутривенный иммуноглобулин; Hb - гемоглобин; Ht - гематокрит;

HD-Mel - высокие дозы мелфалана;

HLA - система лейкоцитарных антигенов человека;

Ida - идарубицин;

IL - интерлейкины;

MCH - главный комплекс гистосовместимости;

MSC - мезенхимальные клетки;

NIH - Национальный институт здоровья США;

NMA - немиелоаблативный режим кондиционирования;

NRM -безрецидивная смертность;

sO2 - сатурация;

TBI - тотальное облучение тела;

WMDA - Международная ассоциация доноров костного мозга

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина(клиника, диагностика, лечение)»»

Введение

Актуальность исследования. На сегодняшний день трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) стала распространенным методом лечения ранее неизлечимых заболеваний. В мире ежегодно осуществляется более 60 тыс. ТГСК, а в январе 2017 г. была зафиксирована 500000-я ТГСК [79,100]. Успехи в ведении пациентов в посттрансплантационном периоде привели к тому, что выживаемость этих пациентов возросла. Вместе с тем, увеличилось и количество пациентов с поздними осложнениями [14,59,77].

Серьезным осложнением позднего посттрансплантационного периода является хРТПХ - алло-аутоиммунное мультисистемное поражение, приводящее к дисфункции пораженных органов. Главной мишенью данного заболевания являются соединительнотканные структуры, а из органов чаще поражаются кожа, печень и фасции [35,57].

Кожные проявления при хРТПХ разнообразны, могут имитировать пойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию, ихтиоз, пруриго, сопровождаться алопецией и ониходистрофией[27,66,95]. Тяжелые субъективные ощущения, вызванные поражением кожи, и психологический дискомфорт, обусловленный локализацией поражений на видимых участках тела, приводят к дополнительному ухудшению качества жизни пациентов [8,52], что оказывает негативное влияние на физическую, социальную и психологическую реабилитацию пациента.

Морфологические критерии диагноза хРТПХ с кожными проявлениями неоднозначны. На сегодняшний день существуют гистологические критерии диагностики кожных проявлений РТПХ[42,48,57], но часть исследователей не считают данные критерии гистологического диагноза специфичными [102].

Вопрос ультразвуковой диагностики кожи при хронической РТПХ мало изучен. Опубликовано единственное описание использования высокочастотного УЗИ (20 MHz) в клинической практике для исследования пораженной кожи [55].

Не исследована возможность использования дерматоскопии -широкодоступного метода неинвазивной диагностики кожи, для оценки состояния больного, стадии заболевания и контроля лечения при хРТПХ

Исследований по неинвазивным методам диагностики функционального состояния пораженной кожи у таких больных (себуметрии, корнеометрии, эластометрии, профилометрии и др.) на сегодняшний день в доступной литературе не опубликовано.

Для оценки общего состояния используются шкалы, рекомендованные Национальным институтом здоровья США (NIH), шкала Ли. Несмотря на то, что данные шкалы применимы для динамического наблюдения, по данным разных авторов они не дают полной картины состояния больного хРТПХ [64].

Таким образом, данные об особенностях поражения кожи при хРТПХ разобщены и не предусматривают дифференцированного подхода к реабилитации кожи в зависимости от формы поражения кожи и стадии течения кожного процесса.

Необходимость применения комплексной терапии, включающей длительное применение высоких доз иммуносупрессантов, экстракорпорального фотооблучения лимфоцитов реципиента (ЭКФ) [10,39,42,50,51,62], сопроводительной терапии, а также осложнения, вызываемые этой терапией, делают актуальным вопрос поиска дополнительных немедикаментозных способов коррекции кожных проявлений хронической РТПХ наружными средствами.[58,72,74,80]

Цель исследования: Разработать комплексную терапию кожных проявлений хРТПХ и критерии ее контроля с помощью неинвазивных методов диагностики функционального состояния кожи.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения кожных проявлений, психоэмоциональный статус и качество жизни пациентов хРТПХ;

2. Установить особенности изменений кожи при хРТПХ в динамике на основе данных дерматоскопии, себометрии и корнеометрии;

3. Разработать схему немедикаментозного восстановления барьерной функции эпидермиса при хРТПХ;

4. Определить критерии эффективности лечения хРТПХ с кожными проявлениями на основе неинвазивных методов исследования кожи;

Научная новизна исследования:

1. Впервые с помощью неинвазивных методов диагностики (дерматоскопии, себометрии и корнеометрии) изучены особенности изменений кожи у пациентов с кожными проявлениями хРТПХ;

2. Выявлено нарушение барьерных функций кожи уже на стадии манифестации кожных проявлений;

3. Научно обоснована эффективность включения в комплексное лечение кожной формы хРТПХ немедикаментозных методов восстановления барьерных функций кожи;

4. Впервые произведена оценка качества жизни пациентов с использованием Дерматологического индекса качества жизни, шкал объективной оценки и самооценки депрессии и тревожности (Бека, Кови, Спилбергера, Гамильтона)

Практическая значимость исследования:

1. Предложена методика немедикаментозного восстановления барьерной функции кожи у больных хРТПХ;

2. Разработаны критерии эффективности немедикаментозного восстановления барьерной функции кожи у больных с хРТПХ;

3. Доказана высокая информативность неинвазивных методов исследования кожи для оценки состояния кожи и эффективности проводимой коррекции.

Основные положения исследования, выносимые на защиту:

1. При хРТПХ происходит нарушение барьерных функций кожи. Неинвазивные методы диагностики кожи (дерматоскопия, себо- и корнеометрия) позволяют оценить состояние кожи больного, определить тактику наружной немедикаментозной коррекции и обеспечить динамическое наблюдение за восстановлением кожного барьера.

2. Патологические изменения кожи при хРТПХ негативно влияют на психоэмоциональное состояние пациентов, снижают качество жизни пациентов.

3. Рациональная немедикаментозная коррекция кожных проявлений хРТПХ на фоне основной терапии приводит к частичному или полному регрессу клинических симптомов, улучшая психоэмоциональное состояние пациентов и качество их жизни.

Личный вклад автора

Все основные этапы работы, включающие в себя анализ литературы по теме исследования, консультация пациентов, проведение функциональной диагностики кожи (дерматоскопия, себометрия, корнеометрия, УЗИ),

статистическая обработка и анализ полученных результатов осуществлялись автором лично.

Апробация работы и внедрение в практическое здравоохранение.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2015); IV Национальном конгрессе «Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология» (Москва, 2015), Конгрессе Евроазиатской ассоциации дерматовенерологов ЕААО (Москва, 2015), Региональной сессии ШОС (Москва, 2015), IX Международном форуме дерматовенерологов и косметологов ШОС (Москва, март 2016), VI Межрегиональном форуме «Дерматология и косметология: синтез науки и практики» (Москва 2016). X Международном форуме дерматовенерологов и косметологов ШЭС (Москва, март 2017), Научно-практической конференции "Вопросы диагностики и лечения меланомы и опухолей кожи". (Москва, апрель 2017), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «МЕЛАНОМА. Современная диагностика и лечение» (Москва, сентябрь 2017), VII Межрегиональном форуме «Дерматология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, октябрь 2017), XI Международном форуме дерматовенерологов и косметологов ШЭС (Москва, март 2018)

Публикации и внедрение результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 18 печатные работы, в том числе 4 в научных изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки России.

Тактика обследования и ведения больных с кожными проявлениями

внедрена в практику обследования пациентов Федерального

государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский

исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской

12

Федерации, Лечебно-реабилитационного научного центра «Русское поле» Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Соответствие исследования паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует паспорту научных специальностей 14.01.10 -кожные и венерические болезни, 14.01.21 - гематология и переливание крови. Диссертация посвящена исследованию клинических особенностей кожных проявлений хРТПХ, способам неинвазивной диагностики состояния кожи при хРТПХ и возможностям немедикаментозной коррекции данных проявлений.

Глава I. Обзор литературы. Особенности клиники, диагностики и лечения хронической РТПХ с кожными проявлениями.

1.1 Вопросы этиологии, патогенеза и эпидемиологии хронической РТПХ.

Стремительное развитие гематологии и трансплантологии привело к тому, что за период с 1965 г., когда впервые была произведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), по настоящее время ТГСК из вспомогательного метода лечения ятрогенной гемопоэтической недостаточности стала основным методом лечения множества ранее неизлечимых заболеваний, в т.ч. гематологических, онкологических, первичных иммунодефицитов и генетических болезней обмена веществ [27,33] По данным Международной ассоциации доноров костного мозга (WMDA), на апрель 2016 г произведено более 1145000 трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток [100]. При этом по данным разных авторов, ежегодно осуществляется от 60000 до 150000 трансплантаций костного мозга (ТКМ). В нашей стране крупнейшим центром, занимающимся ТГСК, является ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. На базе Центра проводится более 200 ТГСК в год, основную часть составляют аллогенные трансплантации. НМИЦ - член Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга. Центр сотрудничает с международными регистрами в рамках Международной базы данных доноров гемопоэтических стволовых клеток. На базе НМИЦ ведется непрерывная научная работа, посвященная повышению эффективности ТГСК, снижению посттрансплантационных осложнений и росту выживаемости пациентов с хРТПХ. В лечении пациентов используются передовые технологии [34,21,43].

Увеличение количества трансплантаций гемопоэтических стволовых

клеток и рост выживаемости пациентов с реакцией трансплантат против

хозяина (РТПХ) - главного осложнения аллогенной ТГСК, делают вопрос их реабилитации этих больных все более актуальным. Хроническая РТПХ имеет существенное социально-экономическое значение, в связи с возможной инвалидизацией пациентов. Тяжелые субъективные ощущения, вызванные поражением кожи, и психологический дискомфорт, обусловленный локализацией поражений на видимых участках тела, приводят к дополнительному ухудшению качества жизни пациентов [41]. На сегодняшний день разработана прогностическая шкала, определяющая вероятность развития хРТПХ у пациентов после ТГСК (шкала CIBMTR-Центра Международных Исследований в Области Переливания Крови и Пересадки Костного Мозга) [45,47]. Основным определяющим фактором исхода ТГСК является иммунологическое происхождение донорских клеток [27]. У каждой формы ТГСК в зависимости от происхождения донорских клеток есть свои отличительные черты.

Аутологическая трансплантация (реципиент и донор являются одним и тем же индивидуумом) используется с целью уменьшения панцитопении на фоне длительной терапии цитостатиками - «высокодозная терапия с поддержкой». При этом виде трансплантации отсутствует иммунологический конфликт, соответственно нет риска отторжения трансплантата, но вместе с тем нет и реакции «трансплантат против лейкемии». Присутствует риск контаминации опухолевыми клетками донорской переливаемой среды. Проведение аутотрансплантации неэффективно пациентам с генетическими заболеваниями и болезнями, при которых вся популяция гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является патологической.

В отличие от аутологической трансплантации, сингенная (донор и реципиент являются однояйцевыми близнецами полностью совместимыми по главным и второстепенным комплексам гистосовместимости) применима для лечения приобретенных заболеваниях, повлекших изменение всей популяции кроветворных клеток. При сингенной трансплантации так же, как

и при аутогенной нет иммунологического конфликта, соответственно отсутствует риск отторжения трансплантата, нет реакций «трансплантат против хозяина» и «трансплантат против лейкемии».

При аллогенной ТГСК хозяин и донор - разные индивидуумы, совместимые или не совместимые, по главному комплексу гистосовместимости (МСН, НЬА) и, как правило, несовместимые по вторичным локусам гистосовместимости. Именно этот вид ТГСК эффективен при генетических болезнях, болезнях стволовых клеток и обладает эффектом «трансплантат против лейкемии». С другой стороны, в связи с иммунологическим конфликтом, возможно развитие реакции хозяин против трансплантата и реакции трансплантат против хозяина [27,60].

Хроническая РТПХ - это мультисистемное алло- и аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции органов, в том числе кожи [60]

Классификация хРТПХ. Национальный институт здоровья США (МН) предложил субкатегоризацию оРТПХ на классическую острую и позднюю острую и хРТПХ на классическую позднюю и РТПХ с overlap-синдромом [29,35,71,82].

При анализе выживаемости 422 пациентов после алло-ТГСК, находившихся на лечении в период с января 2010 г. по июль 2015 г. при медиане наблюдения 36 месяцев, показано, что на 1-ом, 2-ом, 3-ем и 4-ом году наблюдения после ТГСК

• общая выживаемость составила 78%, 69%, 60% и 59% соответственно;

• безрецидивная выживаемость составила 68%, 60%, 54% и 52%;

• выживаемость без рецидива основного заболевания и без проявлений РТПХ - 33%, 26%, 23% и 22%;

• выживаемость без рецидива основного заболевания и без активных проявлений хРТПХ средней тяжести - 45%, 46%, 47% и 49%;

• выживаемость больных хРТПХ средней тяжести - 43%, 34%, 31% и 30%;

• количество больных с активными проявлениями хРТПХ средней тяжести - 23%, 14%, 7% и 4%;

• выздоровление пациентов хРТПХ составило 2%, 12%, 16% и 19%. Таким образом, по мнению авторов, увеличилось количество

выздоровевших пациентов хРТПХ, уменьшилось количество больных с активными проявлениями хРТПХ средней тяжести, что нашло свое отражение в увеличении выживаемости больных без рецидива основного заболевания и активных проявлений хРТПХ средней тяжести. В соответствии с данными выживаемости больных без рецидива основного заболевания и без проявлений РТПХ, трансплантация была успешной у четверти пациентов, по данным выживаемости больных без рецидива основного заболевания и без активных проявлений хРТПХ средней тяжести ТГСК была успешна почти у половины пациентов [89].

Снижение эффективности ТГСК по отдаленным результатам определяет высокая заболеваемость РТПХ (30-40%) [75], приводящая к летальному исходу до одной трети больных [89].

Важно отметить, что частота рецидивов острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) и хронического миелобластного лейкоза (ХМЛ) среди больных с РТПХ ниже, чем у больных после ТГСК без хРТПХ [27].

При НЬА-совместимых родственных трансплантациях частота оРТПХ составляет 30-70%, при неродственных гапло-ТГСК частота оРТПХ достигает 80-90%. Смертность от оРТПХ и её осложнений составляет 2030%, у детей эти показатели существенно меньше, чем у взрослых [27]. Зарубежные коллеги сообщают о том, что РТПХ возникает у половины пациентов после аллогенной ТГСК и является основной причиной заболеваемости и смертности у этих пациентов [42, 54]. Стоит отметить, что риск возникновения РТПХ при трансплантации стволовых клеток

периферической крови (СКПК) выше в связи с тем, что СКПК не являются чистой популяцией, а трансплантат содержит преимущественно Т-клетки [27,53]. Описаны также случаи развития РТПХ и при пересадке солидных органов, в частности после выполнения ортотопической трансплантации печени [30,49,81,93]. Так же описан редкий случай проявления посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина (ПТ-РТПХ) после трансфузии компонентов крови у пациента после аорто-коронарного шунтирования в результате приживления донорских лимфоцитов, содержащихся в компонентах крови. В данном случае приживление донорских лимфоцитов связали с иммунологической НЬА-гомологией между донором и реципиентом, и дефектом иммунной системы реципиента, которая не элиминировала донорские клетки [5,9].

В редких случаях описана РТПХ у новорожденных с иммунодефицитом за счет пассивной передачи иммунокомпетентных клеток матери [29].

Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогенной ТГСК (однако это деление условно, клинические и патоморфологические признаки хронической РТПХ могут возникать и раньше) [27,30].

Хроническая РТПХ регистрируется у 25-80% больных спустя 2 года после ТГСК пациентов.

Различают:

• субклиническую форму хРТПХ - гистологически позитивную, но

бессимптомную

• Ограниченную хроническую РТПХ:

- локально или вместе,

- ограниченные повреждения кожи,

- холестатическое поражение печени;

• Экстенсивная хроническая РТПХ:

- генерализованное поражение кожи, либо

- локализованные поражения кожи и/или поражения печени РТПХ,

плюс

- при гистологии печени хронический активный гепатит, некрозы

- или цирроз печени; или

- вовлечение глаз (тест Шримера с увлажнением менее 5 мм); или

- вовлечение малых слюнных желез или слизистой полости рта,

- обнаруженное гистологически; или:

- вовлечение каких-либо других органов-мишеней (легкие, почки,

связки, суставы, нервы) [27].

Поражение кожи отмечено более чем у 95% больных. Ограниченная или лимитированная кожная форма составляет 30-50% всех случаев РТПХ по данным разных авторов. При экстенсивных формах данного осложнения, мультисистемных, 5-летняя общая выживаемость не превышает 40%.

Биологические механизмы формирования хРТПХ не столь очевидны по сравнению с оРТПХ [18,87]. Существует мнение о том, что хРТПХ аллоиммунный процесс, который представляет собой позднюю стадию оРТПХ и развивается вследствие распознавания минорных антигенов. Вместе с тем существуют многочисленные данные, свидетельствующие в пользу преимущественно аутоиммунного характера нарушений [28]. В основе патогенеза лежит реакция несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клеток реципиента [88]. Хроническая РТПХ опосредуется Т-лимфоцитами, при этом преобладают ТК2, которые продуцируют цитокины (^-10, IL-4,GM-CSF) и стимулируют гиперпродукцию коллагена фибробластами [27]. Хроническая РТПХ сопровождается резким возрастанием уровня ^Е, что свидетельствует о значительной продукции ^-4. У реципиентов с ТМ-зависимым вариантом реакции также наблюдается повышенное содержание в сыворотке цитокинов ^-6, ГЬ-7 и Т№а которые наряду с другими эффектами могут поддерживать

процессы поликлональной активации В-лимфоцитов, приводящие к возникновению аутоиммунной патологии [32,35].

Антитело-зависимая клеточная цитотоксичностъ не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Этот вид цитотоксичности и имеет значение при реакции отторжения трансплантата Г.З. Мовэт (1975). Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, обладающими Fc-рецепторами. Эти клетки связывают клетки-мишени с помощью рецепторов для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и МК. Согласно представлениям Мовэт, воспаление — это реакция живой ткани на повреждение, такая реакция заключающется в определенных изменениях терминального сосудистого ложа, крови и соединительной ткани, направленных на уничтожение агента, вызывающего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани. Воспаление служит иммунитету. Следует отметить, что на характер воспаления оказывают влияние антигены главного комплекса гистосовместимости. Хроническое воспаление — это длительный процесс, при котором деструкция и воспаление развиваются одновременно с заживлением.

У пациентов, не развивших хРТПХ, аллоиммунизация блокирована за счет «центральной толерантности», которую в норме обеспечивает тимус [21].

Общепризнано, что основными факторами риска развития хРТПХ являются:

— НЬА-несовместимость;

— наличие оРТПХ в анамнезе (у пациентов с оРТПХ Ш-1У стадии (57%)

хРТПХ развивается чаще, чем у больных с 1-11 стадией заболевания);

— возраст пациентов (хРТПХ возникает чаще у взрослых (50%), чем у детей (25%)), женский пол донора (для реципиента мужского пола);

— периферическая кровь, как источник стволовых клеток [25,53,84,91,101].

В патогенезе хРТПХ особое значение имеет иммунологическая несовместимость, обусловленная полиморфизмом МСН (НЬА). Дендритные клетки донора презентируют аллоантигены реципиента, которые воспринимаются Т-клетками, как чужеродные, вследствие несоответствия МСН- комплекса [27].

Важнейшим фактором развития хронической РТПХ является повреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования (подготовка к ТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния), за счет стимуляции синтеза клеток-предшественников эндотелиоцитов и васкуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространение иммунных клеток к органам-мишеням. Затем, образовавшиеся сосуды сами становятся мишенью для аллореактивных донорских Т-клеток, что в конечном итоге и приводит к фиброзу кровеносных сосудов. Алло-аутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клинической картины заболевания [88]. К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу, кишечник и печень. Спектр клинических симптомов хронической РТПХ напоминает картину коллагенозов, но в отличие от них в патологический процесс не вовлекается ЦНС и почки. Поражение кожи протекает по типу системной склеродермии [11].

В структуре хРТПХ по клинико-патологической классификации можно выделить субклиническую, ограниченную или лимитированную кожную и экстенсивную, мультисистемную, формы [21]. При этом по данным разных авторов лимитированная кожная форма составляет 35-50%.

Среди всех вариантов поражений хРТПХ, хРТПХ склеротического типа является наиболее весомым фактором высокой поздней смертности пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга [38,54]. По данным зарубежных исследователей, высокая поздняя смертность больных хронической РТПХ после аллогенной трансплантации костного мозга наблюдается при склеротическом типе заболевания в отечественной литературе более известным как склеродермоподобным. В коже хРТПХ представлена мононуклеарным воспалительным инфильтратом, лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномерным акантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозом дермы. Помимо этого происходит деструкция, слезных и слюнных желез, эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков в печени. Однако, РТПХ сопряжена с реакцией «трансплантат против лейкоза». Риск рецидива лейкоза после ТГСК у пациентов, развивших РТПХ ниже, чем у пациентов без РТПХ. В связи с чем, ведение пациентов с РТПХ является чрезвычайно сложной и ответственной задачей, включающей:

— лечение основного заболевания;

— контролируемое подавление РТПХ;

— симптоматическое лечение клинических проявлений РТПХ. [26]

1.2. Изменения кожи при хронической РТПХ

Пациенты, перенесшие ТГСК, могут столкнуться с широким спектром осложнений, вовлекающих кожу в патологический процесс (дерматологические осложнения). Кожа, наряду с гастроинтестициальным трактом и печенью, является главным органом-мишенью РТПХ. Более чем у 95% больных хРТПХ поражена кожа [27]. Кожный синдром является важным критерием диагноза РТПХ.[68,90] Поражения кожи предшествуют

поражению других органов, изменения кожи легко диагностировать, поэтому отечественная гематологическая школа, в отличие от подхода к этому вопросу зарубежных коллег, не требует гистологической верификации диагноза [27]. Вместе с тем, диагностика РТПХ может быть осложнена, при наличии реакции кожи на приём лекарственных средств, применяемых в период кондиционирования, после облучения, а так же инфекционными осложнениями на фоне иммуносупрессивной терапии.

Обнаружение изменений кожи, характерных для РТПХ, у реципиентов сингенных или аутологичных ТГСК поднимает вопрос о контрибуционной роли лекарств, инфекций и генетической предрасположенности к аутоиммунным реакциям в экспрессии РТПХ.

Некоторые из кожных реакций после сингенной и аутологичной трансплантации могут представлять собой феномен «восстановления лимфоцитов в коже». При этом происходит окончательная дифференцировка и созревание лимфоцитов, имеющих преимущественно хоуминг в коже, за счет передачи Аг-информации от дендритических клеток Лангерганса под действием тимопэтинподобного гормона, вырабатывающегося эпителиоцитами. Эта реакция первоначально наблюдалась в группе пациентов, перенёсших цитотоксическую терапию лейкозов, абляцию костного мозга, и была представлена распространенной макулопапулезной сыпью, сопутствующей возвращению лимфоцитов в периферическую кровь [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рассохина Ольга Игоревна, 2018 год

Список литературы

1. Алекперов, Р.Т. Капилляроскопия в диагностике синдрома Рейно и системной склеродермии/ Р.Т. Алекперов // Научно-практическая ревматология, — 2008. —№ S3.-C.3b34.

2. Алекперов, Р.Т. Широкопольная капилляроскопия в диагностике и дифференциальной диагностике ревматических заболеваний/ Р.Т. Алекперов, А.В. Волков, Н.Г. Гусева // Тер. Архив, — 1998. — №5— С.80-83.

3. Арутюнян, Л.С. Дерматоскопия новообразований кожи в условиях медицинского учреждения косметологического профиля. Опыт организации исследования, анализ результатов./ Л.С. Арутюнян, И.П. Волик, О.И. Шугинина// Тезисы III Форума Медицины и Красоты НАДК. М., — 2010.— Режим доступа: http://www.dermatology.ru/collections/dermatoskopiya-mvoobrazovami-kozЫ-v-usloviyakh-meditsmskogo-uchrezhdemya-kosmetolog

4. Афанасьев, Б.В. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская и другие// Российский журнал детской гематологии и онкологии, — 2016.— №3. —С. 30-36.

5. Балашов, Д.Н. Особенности проведения трансфузионной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Обзор литературы / Д.Н. Балашов, П.Е. Трахтман// Онкогематология — 2013.— №3—С. 42-47.

6. Баррет-Хилл, Флоренс Косметическая химия для косметологов и дерматологов/ Флоренс Баррет-Хилл —М.:Косметика и медицина, 2017.— 232с.

7. Бережанский, П.В. Современные представления об участии микроциркуляторных нарушений в патогенезе аллергического воспаления/ П.В.Бережанский, И.М.Мельникова, Ю.Л. Мизерницкий// Регионарное кровообращение и микроциркуляция— 2012. —№4—С.4-11

8. Быкова, Т.А. Оценка качества жизни симптомов у детей и подростков в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/ Т.А. Быкова, А.В Козлов//Вестник межнационального центра исследования качества жизни —2012.—№19-20—С.83-95.

9. Голощапов, О.В. Фатальная посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина у пациента после аортокоронарного / О.В. Голощапов, М.А. Эстрина, Н.Е. Иванова и другие //Вестник анестезиологии и реаниматологии—2016.— №5 —С.50-57.

10. Гуз, И.В. Экстракорпоральный фотоферез в лечении реакции «трансплантат против хозяина»/ И.В.Гуз, П.Е.Трахтман// Онкогематология— 2016.—№1—С.47-51.

11. Гусева, НГ Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы/Н.Г. Гусева — М.: Медицина, 1993.—267 с.

12. Зимницкий, А.Н. Гликозаминогликаны в биохимических механизмах адаптации организма к некоторым физиологическим и патологическим состояниям/ А.Н.Зимницкий, С.А.Башкатов — М.:Глобус, 2004.—203с.

13.Калюжный, А.С. Оценка микроциркуляторного русла при беременности / А.С.Калюжный, Б.Г.Ермошенко//Кубанский научный медицинский вестник —2006. — № 3-4—С.42-43.

14. Киргизов, К.И. Поздние осложнения у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (обзор литературы)/

К.И. Киргизов// Российский журнал детской гематологии и онкологии — 2017.—№2 —С.29-39.

15.Кнышова, Л.П. Динамика заболеваемости острыми лейкозами в детско-подростковом возрасте на материале статистических данных волгоградской области/ Л.П. Кнышова//Актуальные проблемы и достижения в медицине выпуск II сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции —2015.—С.123.

16. Козлов, В.И. Капилляроскопия в клинической практике/ В.И.Козлов// Тихоокеанский медицинский журнал—2015. —№ 4(62) —С.98.

17. Коробкова, Е.В. Гиалуроновая кислота. Зависимость косметического эффекта от размера молекулы/ Е.В. Коробкова, А.С. Озерская //Косметические средства—2015. —№1—С.52-62.

18. Криволапова, А.Ю. Клинико-морфологическая диагностика кожных проявлений реакции « трансплантат против хозяина/ А.Ю.Криволапова, И.О. Смирнова, Е.В. Лисукова и другие//Вестник дерматологии и венерологии — 2015.—№3—С. 96-103

19. Крутиков, Е.С. Изменение показателей капилляроскопии у больных сахарным диабетом 1-го типа при развитии хронических осложнений/ Е.С. Крутиков, В.А. Житова, М.С. Крутикова// Международный эндокринологический журнал—2014. — № 2(58) —С.40-44.

20. Левашева, С.В. Нарушение регуляции эпидермального барьера в формировании атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей :...канд.мед.наук: 14.01.08/ Левашева Светлана Владимировна —Уфа,2015.— 155с.

21. Масчан, М.А. Деплеция альфа/бета-т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

от гаплоидентичных доноров/М.А. Масчан// Российский журнал детской гематологии и онкологи—2015.—№3—С.34

22. Пальцев, М.А. Курс лекций по патологической анатомии. Общий и частный курс. В 2-х частях /М.А. Пальцев. —М.:Русский врач, 2003. —1т.

23. Пенин, И.Н.Особенности поражения микроциркуляторного русла при системной склеродермии/ И.Н.Пенин, А.Л. Маслянский, А.Н. Новикова и другие //Трансляционная медицина— 2016.—№2 —С.54-60.

24. Порядок оказания медицинской помощи по профилю "дерматовенерология": [утв. приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 924н] — Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/documents/9101 -poryadok-okazaniya-meditsrnskoy-pomoschi-po-profilyu-dermatovenerologiya-utv-prikazom-ministerstva-zdravoohraneniya-rossiyskoy-federatsii-ot- 15-noyabrya-2012-g-924n

25. Потекаев, Н.Н. Дерматоскопия в клинической практике. Руководство для врачей /Н.Н. Потекаев, Е.А. Шугинина, Т.С. Кузьмина, Л.С. Арутюнян — М.:МДВ, 2010. —143с.

26. Румянцев, А.Г. Федеральные клинические рекомендации по лечению хронической реакции трансплантат против хозяина после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей./ А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Д.Н. Балашов—М.: Н0ДГ0,2015. —15с.

27.. Румнцев, А.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей/ А.Г. Румнцев, А.А. Масчан—М.:М МИА, 2003.—400с.

28. Румянцев, А.Г. Детская гематология. Сборник клинических рекомендаций/ А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Жуковская—М.: Геотар-М,2015. —. 659с.

29. Скворцова, Ю.В. Болезнь трансплантат против хозяина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей / Ю.В. Скворцова, Д.Н. Балашов, В.М. Делягин// Медицинский совет—2016. —№ 1— С.136-139.

30.Скворцова, Ю.В. Динамическое наблюдение детей после аллогенной транслантации гемопоэтических стволовых клеток/ Ю.В. Скворцова, Д.Н. Балашов, М.А. Масчан, Л.Н. Шелихова, А.А. Масчан// Российский журнал детской гематологии и онкологии— 2015. —№ 2—С.50-59.

31. Скворцова, Ю.В. Случай из практики Кожная форма реакции «трансплантат против хозяина» у пациентки через 1 год после ортотопической трансплантации печени: описание случая и обзор литературы / Ю.В. Скворцова, О.Д. Олисов, В.Е. Сюткин, Д.М. Коновалов, А.В. Чжао //Трансплантология.—2010. —№1 —С.61-68.

32.Ткачёв, В.О. Цитокиновый профиль Ш1- и Ш2-зависимых вариантов хронической РТПХ/ В.О. Ткачёв, Е.Д. Гаврилова, Е.В. Гойман и другие// Медицинская иммунология.— 2012 .—№1-2 —С.67-74.

33.Трахтман, П.Е. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей: дис...докт.мед.наук: 14.01.21/ Трахтман, Павел Евгеньевич.—М.: 2011. —281с.

34. ФГБУ НМИЦ ДГОИ им Д.Рогачева. Цифры и факты [электронный ресурс]// Режим доступа: http://www.fnkc.ru/

35.Чуян, Е.Н. Современные биофизические методы исследования процессов микроциркуляции/ Е.Н. Чуян, М.Н. Ананченко, Н.С. Трибрат// Ученые записки Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского— 2009. —№1 (61) —С.99-112.

36. Шаталова, О.В. Нежелательные побочные реакции: основные понятия и методы выявления./ О.В. Шаталова// Материалы областной научно-практической школы "Мониторинг нежелательных побочных реакций лекарственных средств"—2010.

37.Эрнандес, E. Новая косметология.Основы современной косметологии/ E. Эрнандес, А.Марголина—М.: Косметика и медицина, 2012. —592с.

38. Alexander, KA CSF-1-dependant donor-derived macrophages mediate chronic graft-versus-host disease./ K.A. Alexander, R. Flynn, K.E. Lineburg et al.// J Clin Invest. —2014. — Vol.124(10) —P.4266-4280.

39. Alfred, A. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK Photopheresis Society./ A. Alfred, P.C. Taylor, F Dignan, et al. // British Journal of Haematology. . — 2017. — Vol. 177(2) —P.287-310.

40. Arana-Ruiz, JC Assessment of nailfold capillaries with a handheld dermatoscope may discriminate the extent of organ involvement in patients with systemic sclerosis./ JC Arana-Ruiz, LH Silveira, D Castillo-Martínez, LM Amezcua-Guerra.// Clin Rheumatol, —2016. —Vol.35(2) —P.479-482.

41.Arora, M Late Acute and Chronic Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation/ M Arora, CS Cutler, MH Jagasia, et al.// Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation — 2016. —Vol.22(3) — P.449-455.

42. Atkinson, Kerry Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation/ Kerry Atkinson —Cambridge university press,1999. —1524 p.

43. Balashov, D. Single-center experience of unrelated and haploidentical stem cell transplantation with tcrap and cd19 depletion in children with primary

immunodeficiency syndromes/ D.Balashov, M.Maschan, P.Trakhtman, Y.Skvortsova, L.Shelikhova, A.Laberko, A.Livshits, A.Maschan, A.Shcherbina, G.Novichkova//Biology of Blood and Marrow Transplantation — 2015. —Vol. 21(11) —P. 1955-1962

44. Barausse, G Clinical, serologic and instrumental data of ten patients affected by sclerodermatous chronic graft versus host disease: similarities and differences in respect to systemic sclerosis./ G Barausse, P Caramaschi, C Scambi et al. //Int J Immunopathol Pharmacol. — 2010.—Vol. 23(1) —P.373-377.

45.Carpenter, PA National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for ClinicalTrials in Chronic Graft-versus-Host Disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report./ PA Carpenter, CL Kitko, S Elad, et al.// Biol Blood Marrow Transplant. — 2015. —Vol.21(7) — P. 1167-1187

46.Ceovic, High frequency of cutaneous manifestations including vitiligo and alopecia areata in a prospective cohort of patients with chronic graft-vs-host disease./ R Ceovic, L Desnica, D Pulanic, et al. —Croatian Medical Journal— 2016. —Vol.57(3) —P.229-238.

47. Chronic GVHD risk score (CIBMTR) [электронный ресурс] ]// Режим доступа:http://bloodref.com/transplant/gvhd/cgvhd-risk-score.

48.Crocchiolo, R. Skin allograft for severe chronic GvHD./ R Crocchiolo, V Dubois, FE Nicolini et al. // Bone Marrow Transplant — 2017.— Vol.52 (7) — P.1060-1062.

49.Cruysmans, C. Severe Skin Complications After Small Bowel Transplantation: Graft-Versus-Host Disease, DRESS, Virus, or Drug Toxicity?/ C Cruysmans, MG Ferneiny, S Fraitag et al.// Transplantation— 2016. — Vol. 100(10) —P.2222-2225

50. DeSimone, RA. Extracorporeal photopheresis in pediatric patients: Practical and technical considerations./ RA DeSimone, J Schwartz, J Schneiderman // J Clin Apher. — 2017. —Vol. 32(6) —P.543-552

51. Denney, HA Regulatory T cells in chronic graft-versus-host disease after extracorporeal photopheresis: correlation with skin and global organ responses, and ability to taper steroids./ HA Denney, RJ Whittle, J Lai et al. //Transplantation—2017. —Vol.101(1) —P.204-211.

52. Fleming, JN Cutaneous chronic graft-versus-host disease does not have the abnormal endothelial phenotype or vascular rarefaction characteristic of systemic sclerosis / JN Fleming, HM Shulman, RA Nash et al.// PLoS One— 2009.— Vol.4(7) —e6203

53. Flowers, Mary E. D. How We Treat Chronic Graft-versus-Host Disease./ Mary E.D. Flowers, J. Martin Paul. // Blood—2015. — Vol.125—P.606-615

54. Garbutcheon-Singh, KB. Phototherapy for the treatment of cutaneous graft versus host disease./ KB Garbutcheon-Singh, P.Fernandez-Penas//Australas J Dermatol—2014. — Vol. 56 —P. 93-99

55. Giampetruzzi, AR. Association of dermoscopic profiles of telangiectases with nailfold videocapillaroscopic patterns in patients with systemic sclerosis / AR Giampetruzzi, C Mondino, A Facchiano et al.//J Rheumatol. —2013. —Vol. 40 (9) —P.1630-1632

56. Gottlöber, P. Chronic cutaneous sclerodermoid graft-versus-host disease: evaluation by 20-MHz sonography./ P Gottlöber, U Leiter, W Friedrich et al.// J Eur Acad Dermatol Venereol. — 2003. —Vol.17(4) —P.402-407.

57. Guan, Y.F. Peroxisome proliferator-activated receptors( PRAP): Noveltherapeutic targets in renal disease./ Y.F.Guan, M.D. Breyer //Kidney int. — 2001. — Vol.60(1) —P.14-30

58.Gunes, G. Late Onset and Protracted Course of Steroid Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease./ G Gunes, H Demiroglu, H Goker et al.//Case Reports in Hematology —2015. —Vol.2015 —Article ID 692175.

59. Haeusermann, P. Partial reconstitution of cutaneous microvessels in long-term survivors after allogeneic bone marrow transplantation. / P Haeusermann, E Kump, A Rovo et al.// Dermatology —2009.—Vol.219(1) —P.32-34.

60. Hahn, T. Significant improvement in survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation during a period of significantly increased use, older recipient age, and use of unrelated donors. / T Hahn, PL Jr McCarthy, A Hassebroek et al // J Clin Oncol.—2013. —Vol.31—P.2437-2449.

61.Hardy, J.M. Photo-induced graft-versus-host disease./ JM Hardy, MC Marguery, A Huynh et al. // Photodermatol Photoimmunol Photomed. — 2016. — Vol.32(5-6) —P.291-295

62. Hillen, U. Progressive improvement in cutaneous and extracutaneous chronic graft-versus-host disease after a 24-week course of extracorporeal photopheresis-results of a crossover randomized study./ U Hillen, HT Greinix, K van Besien et al. //Biol Blood Marrow Transplant. — 2011. —Vol.17(12) —17751782

63. Hillen, U. Consensus on performing skin biopsies, laboratory workup, evaluation of tissue samples and reporting of the results in patients with suspected cutaneous graft-versus-host disease./ U Hillen, P Häusermann, D Massi et al. // J Eur Acad Dermatol Venereol. — 2014. —Sep 30. —948

64. Inamoto, Y. Incidence, risk factors, and outcomes of sclerosis in patients with chronic graft-versus-host disease./ Y Inamoto, BE Storer, EW Petersdorf et al.// Blood—2013. —Vol.121 —P.5098-5103.

65. Jacobsohn, D.A. Correlation between NIH composite skin score, patient-reported skin score, and outcome: results from theChronic GVHD Consortium./ DA Jacobsohn, BF Kurland, J Pidala et al. //Blood—2012. —Vol. 120(13) — P.2545-2552.

66. Jang, S. Chronic graft-versus-host disease mimicking psoriasis in a patient with hemophagocytic lymphohistiocytosis./ S Jang, IS Kim, SW Youn//Ann Dermatol. — 2016.—Vol.28(1) —P.90-93.

67. Kaminska-Winciorek, G. Dermoscopic Follow-Up of the Skin towards Acute Graft-versus-Host-Disease in Patients after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation./ G Kaminska-Winciorek, T Czerw, T Kruzel, S Giebel// BioMed Research International— 2016. — Vol. 2016— Article ID 4535717.

68. Kavand, S. Cutaneous manifestations of graft-versus-host disease: role of the dermatologis/ S Kavand, JS Lehman, S Hashmi et al. //Int J Dermatol.—2017.— Vol.56(2) —P.131-140.

69. Lacouture, Mario E. Dermatologic Principles and Practice in Oncology.Conditions of the Skin, Hair, and Nails in Cancer Patients / Lacouture Mario E. —Wiley Blackwell, 2014.—456p.

70. Lazaryan, A. Evolving concepts in prognostic scoring of chronic GvHD/ A Lazaryan, M Arora //Bone Marrow Transplant. —2017. —Vol.52 (10) —P.1361-1366.

71. Lee, S.J. Classification systems for chronic graft-versus-host disease/ SJ Lee // Blood—2017 —Vol. 129(1) —P.30-37.

72. Lee, S.J. Success of Immunosuppressive Treatments in Patients with Chronic Graft-versus-Host Disease./ SJ Lee, TD Nguyen, L Onstad et al. // Biol Blood Marrow Transplant. — 2018. —Vol.24 (3) —P. 555-562.

73. LeRoy, E.C. Criteria for the classification of early systemic sclerosis./ EC LeRoy, TA Jr Medsger//J Rheumatol. —2001 —Vol.28 —P.1573-1576

74. Maldonado, M.S. Compassionate use of ruxolitinib in acute and chronic graft versus host disease refractory both to corticosteroids and extracorporeal photopheresis. Experimental Hematology & Oncology. 2017. —Dec.8

75. Martin, P.J. An endpoint associated with clinical benefit after initial treatment for chronic graft-versus-host disease/ PJ Martin, BE Storer, Y Inamoto et al.//Blood —2017. —Vol.130(3) —P.360-367.

76. Mazzotti, N.G. Assessment of nailfold capillaroscopy in systemic sclerosis by different optical magnification methods/ NG Mazzotti, M Bredemeier, CV Brenol et al.//Clin Exp Dermatol. —2014. — Vol.39(2) —P. 135-141.

77. McCarthy, P.L. Jr. Trends in use of and survivalafter autologous hematopoietic cell transplantation in North America,1995-2005: significant improvement in survival for lymphoma andmyeloma during a period of increasing recipient age/ PL Jr McCarthy, T Hahn, A Hassebroek et al.// Biol Blood Marrow Transplant. — 2013. —Vol.19 №7 —P.1116-1123.

78.Milam, P.B. Psoriasiform graft-versus-host disease distributed along Blaschko's lines/ PB Milam, SV Vasu, AA Gru, BH Kaffenberger // J Cutan Pathol. — 2017—Vol. 44(10) —P.882-886

79. Minoo, Battiwalla National Institutes of Health Hematopoietic Cell Transplantation Late Effects Initiative: Developing Recommendations to Improve Survivorship and Long-Term Outcomes/ Battiwalla Minoo, Hashmi Shahrukh, Majhail Navneet et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation— 2016. — Vol. 23№1—P.6-9

80. Motta, A. Immunohistopathological characterization and the impact of topical immunomodulatory therapy in oral chronic GVHD: a pilot study/ A Motta, Q Zhan, A Larson at all // Oral Dis. —2017. — Dec 2

81. Murali, A.R. Graft versus Host Disease After Liver Transplantation in Adults: A Case series, Review of Literature, and an Approach to Management/ AR Murali, S Chandra, Z Stewart, et al. // Transplantation— 2016.—Vol.100(12) —P.2661-2670.

82. Peyraga, G. Treatment of cutaneous and/or soft tissue manifestations of corticosteroids refractory chronic graft versus host disease (cGVHD) by a total nodal irradiation (TNI)/ G Peyraga, T Lizee, P Gustin et al. //Clin Transplant. — 2017. — Vol.31(4) —Apr. 14

83. Pizzorni, C. Nailfold capillaroscopic parameters and skin telangiectasia patterns in patients with systemic sclerosis/ C Pizzorni, AR Giampetruzzi, C Mondino et al.//Microvasc Res. — 2017. — Vol. 111 —P.20-24.

84. Qayed, M. Influence of Age on Acute and Chronic GVHD in Children Undergoing HLA-Identical Sibling Bone Marrow Transplantation for Acute Leukemia: Implications for Prophylaxis./ M Qayed, T Wang, MT Hemmer et al. // Biol Blood Marrow Transplant. — 2018. — Vol.24(3) —P.521-528

85. Reinfjell, T. A Review of Demographic, Medical, and Treatment Variables Associated with Health-Related Quality of Life (HRQOL) in Survivors of Hematopoietic Stem Cell (HSCT) and Bone Marrow Transplantation (BMT) during Childhood/ T Reinfjell, M Tremolada, LK Zeltzer // Front Psychol. —2017. —Vol.8—P.1-9.

86. Rennie, D. Nailfold dermatoscopy in general practice/ D Rennie //: Aust Fam Physician —2015. —Vol 44(11) —P.809-12

87. Schneiderman, J. Extracorporeal photopheresis: cellular therapy for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease/ J Schneiderman// Hematology Am Soc Hematol Educ Program. — 2017. — Vol.(1) —P.639-644

88.. Socié, G. Acute and chronic skin graft-versus-host disease-pathophysiological aspects/ G Socié, R Peffault de Latour, JD Bouziz, M Rybojad // Curr Probl Dermatol. — 2012. —Vol. 43—P.91-100

89. Solomon, S.R. Current Graft-versus-Host Disease-Free, Relapse-Free Survival: A Dynamic Endpoint to Better Define Efficacy after Allogenic Transplant./ SR Solomon, C Sizemore, X Zhang et al.// Biol Blood Marrow Transplant. — 2017— Vol. 23—P.1208-1214

90. Strong Rodrigues , K. Cutaneous Graft-Versus-Host Disease: Diagnosis and Treatment/ K Strong Rodrigues, C Oliveira-Ribeiro, S de Abreu Fiuza Gomes, R Knobler // Am J Clin Dermatol. — 2018—Vol.19—P.33-50

91.Tandra ,A. Low dose anti-thymocyte globulin reduces chronic graft-versus-host disease incidence rates after matched unrelated donor transplantation/ A Tandra, F Covut, B Cooper et al. // Leuk Lymphoma —2017.— Dec 4—P.1-8

92. Taverna, F. Biological quality control for extracorporeal photochemotherapy: Assessing mononuclear cell apoptosis levels in ECP bags of chronic GvHD patients/ F Taverna, P Coluccia, F Arienti et al. //J Clin Apher. — 2015.—Vol.30(3) —P. 162-170.

93.Taylor, A.T. Acute graft versus host disease following liver transplantation: the enemy within./ A.T. Taylor, P Gibbs, J.A. Bradley // Am J Transpl.—2004. — Vol.4 —P.466-474.

94. Vasconcelos, L. Chronic graft-versus-host disease: clinical presentation of multiple lesions of lichenoid and atrophic pattern./L Vasconcelos, EC Vieira, EM Minicucci et al//An Bras Dermatol. — 2013. —Vol.88(5) —P.799-802.

95. Vassallo, C. Lichenoid cutaneous chronic GvHD following Blaschko lines/ C Vassallo, F Derlino, F Ripamonti et al.//Int J Dermatol.— 2014. —Vol.53(4) — P.473-475.

96. Villarreal Villarreal, C.D. Cutaneous graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplant - a review/ C.D Villarreal Villarreal, J.C. Jaime Pérez, J. Salas-Alanis et al.//Anais Brasileiros de Dermatologia—2016. — Vol.91(3) —P.336-343.

97. Villarrubiaa, V.G. Barrera epidermica y nutrition lipidicaApersonalizando la dermatitis atopica.I. Enzimas regulatoras y proteinas fijadoras de acidos grasos (FABP) en la conexion PRAR e immunologica / V.G. Villarrubiaa, S. Vidal-Asensib, V. Pérez-Bañascoc et al. // Actas Dermosifiliogr —2010. —; Vol. 101 №7—P.585-99

98. Wei, J. Atopic dermatitis-like presentation of graft-versus-host disease: a novel form of chronic cutaneous graft-versus-host disease/ Y Wei J Zhang, H Xu, J Jin, J Zhang//J Am Acad Dermatol. —2013. —Vol.69(1) —P.34-39.

99. Wolff, D. Histopathological diagnosis of graft-versus-host disease of the skin-an interobserver comparison/ D Wolff, H Greinix, U Hillen et al.// J Eur Acad Dermatol Venereol. —2014.—Vol. 28(7) —P.915-924.

100. World Marrow Donor Association [электронный ресурс]// Режим доступа: https://www.wmda.info/

101. Wu, PA. Cutaneous graft-versus-host disease-clinical considerations and management/ PA Wu, EW Cowen.//Curr Probl Dermatol. —2012. —Vol.43— P.101-115.

102. Ziemer, M. Histopathological diagnosis of graft-versus-host disease of the skin: an interobserver comparison./ M Ziemer, P Haeusermann, A Janin et al.\J Eur Acad Dermatol Venereol., — 2014.—Vol.8(7) —P.915-24.

103. Zuo, R.C. Risk factors and characterization of vitiligo and alopecia areata in patients with chronic graft-vs-host disease / RC Zuo, HB Naik, SM Steinberg et al.// JAMA Dermatol. — 2015.—Vol.151(1)—P.23-32.

Список иллюстративного материала

Рисунок№1. Распределение пациентов основной группы

по заболеваниям, явившимся причиной ТГСК.................................... 52

Рисунок№2. Распределение пациентов основной группы

по типу донора ГСК............................................................................................52

Рисунок № 3. Распределение пациентов основной группы

по кратности ТГСК..............................................................................................53

Рисунок№4. Распределение пациентов основной группы

по типам режимов кондиционирования............................................................53

Рисунок№5 Распределение пациентов основной группы

по полу и возрасту.......................................................................54

Рисунок №6. Распределение пациентов по вариантам лечения хРТПХ.........55

Рисунок№ 7. Распределение контрольной группы I по полу и возрасту.....57

Рисунок№8. Распределение контрольной группы I

по основному заболеванию..............................................................................57

Рисунок№ 9. Распределение контрольной группы II по полу и возрасту...58

Рисунок №10. Распределение по типу хРТПХ.....................................73

Рисунок №11. Характеристика поражений внутренних органов

при хРТПХ..................................................................................74

Рисунок №12. Распределение пациентов основной группы

по стадиям течения хРТПХ в период трехлетнего наблюдения...............78

Рисунок №13. Пациент П, хРТПХ стадия манифестации........................80

Рисунок №14. Пациент В, хРТПХ стадия манифестации.................................81

Рисунок №15. Пациент М., хРТПХ эритродермия............................................82

Рисунок №16. Пациент М, ладонно-подошвенный синдром хРТПХ..........83

Рисунок №17. Пациент М., ладонно-подошвенный синдром хРТПХ.........83

Рисунок №18. Пациент М. ониходистрофия хРТПХ......................................84

Рисунок №19. Пациентка К., хРТПХ прогрессирующая стадия................85

Рисунок №20. Прогрессирующая стадия хРТПХ, изъязвление бляшек.......86

Рисунок №21. хРТПХ атрофия кожи...................................................86

Рисунок№ 22.Пациент С., прогрессирующая стадия

хРТПХ, склеродермоподобные изменения........................................87

Рисунок №23. хРТПХ стадия манифестации, онихошизис......................88

Рисунок №24. хРТПХ прогрессирующая стадия, онихолизис..................89

Рисунок №25, очаг поражения (А) и контроль (Б), 22 МГц....................105

Рисунок №26. Динамика относительных показателей очаг/контроль пациент К., 6 лет, живот..........................................................................107

Рисунок №27. Индекс динамики морфо-функциональных показателей очаг/контроль пациент К., 6 лет, живот..............................................108

Рисунок №28. Динамика относительных показателей очаг/контроль пациент К., 6 лет, передняя поверхность левого плечевого сустава.....................................................................................109

Рисунок №29. Индекс динамики морфо-функциональных показателей очаг/контроль пациент К., 6 лет, передняя поверхность левого плечевого сустава......................................................................................110

Рисунок №30. Динамика относительных показателей очаг/контроль пациентка К., 5 лет......................................................................111

Рисунок №31. Индекс динамики морфо-функциональных показателей очаг/контроль пациентка К., 5 лет....................................................112

Рисунок №32. Динамика относительных показателей очаг/контроль пациент С., 5 лет ,наружной поверхности плеча в нижней.............................. 114

Рисунок №33. Индекс динамики морфо-функциональных показателей очаг\контроль пациент С., 5 лет, наружной поверхности плеча в нижней.....................................................................................114

Рисунок №34. Изменение сальности кожи на фоне применения

ГАГ в виде крема Регениал (Ме)...................................................124

Рисунок №35. Изменение влажности кожи на фоне применения

ГАГ в виде крема Регениал (Ме)....................................................124

Рисунок №36. Изменение влажности кожи на фоне применения

ГАГ в виде крема «Цика»...........................................................125

Рисунок №37. Изменение сальности на фоне применения

ГАГ в виде маски-плёнки «Плазан»...............................................126

Рисунок №38. Изменение влажности кожи на фоне применения

ГАГ в виде маски-плёнки «Плазан»...............................................127

Таблица №1 Капилляроскопическая классификация

Склеродермической ангиопатии........................................................32

Таблица №2. Осложнения посттранспланционного периода

пациентов основной группы...........................................................75

Таблица №3. Морфологические элементы поражения кожи при хРТПХ... 79 Таблица №4. Показатели корнеометрии у пациентов

с различными стадиями хРТПХ.....................................................118

Таблица №5. Показатели корнеометрии у обследованных пациентов........119

Приложение

Приложение № 1. Шкала Карновского

Активность %

Сохранена нормальная ежедневная активность; медицинская помощь не требуется. Практически здоров: жалоб нет; признаков заболевания нет. 100

Сохранена нормальная ежедневная активность; незначительная степень выраженности проявлений заболевания. 90

Нормальная ежедневная активность поддерживается с усилием; умеренная степень выраженности проявлений заболевания. 80

Утрата трудоспособности, возможно проживание в домашних условиях; большей частью способен себя обслужить; требуется уход в различном объеме. Способен себя обслужить; не способен поддерживать нормальную ежедневную активность или выполнять активную работу 70

Большей частью способен себя обслужить, однако в отдельных случаях нуждается в уходе. 60

Частично способен себя обслужить, частично нуждается в уходе, часто требуется медицинская помощь. 50

Не способен себя обслужить, требуется госпитальная помощь; возможна быстрая прогрессия заболевания. Не способен себя обслуживать, требуются специальный уход и медицинская помощь. 40

Не способен себя обслуживать, показана госпитализация, хотя непосредственная угроза для жизни отсутствует. 30

Тяжелое заболевание: необходима госпитализация, необходима активная поддерживающая терапия. 20

Терминальный период: быстро прогрессирующий фатальный процесс. 10

Смерть. 0

Приложение № 2.Шкала Лански (для детей младше 16 лет)

Описание Оценка состояния, %

Полная активность, норма 100

Минимальные ограничения физической активности 90

Активный, но быстро устает 80

Более выраженные ограничения активности и меньше времени, проводимого в играх 70

Минимальная активность в подвижных играх, занят спокойными играми 60

Одевается, но проводит лежа большую часть дня, не играет активно, способен участвовать в спокойных играх 50

Большую часть времени лежит в кровати, но может заниматься спокойными играми 40

Большую часть времени спит, нуждается в помощи даже в самых тихих играх. 30

Большую часть времени спит, способен только на самые пассивные занятия 20

Не играет, не встает с кровати 10

Умирающий 0

Приложение №3. Дерматологический индекс качества жизни ДИКЖ

1. Испытывали ли Вы зуд, жжение или болезненность на прошлой неделе? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

2. Испытывали ли Вы ощущение неловкости или смущение в связи с состоянием Вашей кожи? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

3. Как сильно Ваши проблемы с кожей мешали Вам заниматься уборкой дома или покупками? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

4. Насколько сильно состояние Вашей кожи влияло на выбор Вашего гардероба на прошлой неделе? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

5. Как сильно влияло состояние Вашей кожи на Ваш досуг и социальную активность на прошлой неделе? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

6. На прошлой неделе состояние Вашей кожи мешало Вам заниматься спортом? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

7. Пропускали ли Вы учёбу, отсуствовали на работе из-за состояния Вашей кожи? да

нет

Если Вы ответили «нет», то насколько сильно Вас беспокоило состояние Вашей кожи, когда Вы находились на работе или учебе? Сильно

Незначительно

Не беспокоило

8. Влияло ли состояние Вашей кожи на Ваши отношения с родственниками, партнерами, друзьями на прошлой неделе? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

9. Насколько сильно Ваши проблемы с кожей влияли на Вашу сексуальную жизнь? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

10. На прошло неделе насколько сильно лечение заболевания кожи причиняло Вам неудобства, отнимао время, создавало проблемы? Очень сильно

Достаточно сильно

Незначительным образом

Нет

Трактовка ДИКЖ

Очень сильно 3

Достаточно сильно 2

Незначительным образом 1

Нет 0

Трактовка ответа на вопрос №7:ДИКЖ

да 3

нет 0

Приложение № 4. Детский дерматологический индекс качества жизни ДДИКЖ

1. За последние 7 дней, насколько сильно кожа у тебя зудела, Очень сильно

«чесалась», была раздражена или болела? Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

2. За последние 7 дней, насколько ты был смущен или неуверен в себе,расстроен или огорчен из-за состояния своей кожи? Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

3. За последние 7 дней, насколько состояние твоей кожи портило твои отношения с друзьями? Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

4. За последние 7 дней, тебе приходилось менять или носить другую или специальную одежду или обувь из-за состояния твоей кожи? Приходилось в большей степени

В некоторой степени Приходилось

Практически не Приходилось

Никогда

5. За последние 7 дней, насколько проблемы с кожей мешали тебе выходить из дома, играть или заниматься любимыми делами? Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

6. За последние 7 дней, тебе приходилось отказываться от плавания или занятий другим видом спорта из-за проблем с кожей? Приходилось в большей степени

В некоторой степени приходилось

Практически не приходилось

Никогда

7. Последние 7 дней, были ли в школе занятия или были каникулы? Если занятия в школе были: За последние 7 дней, насколько проблемы с кожей мешали твоим школьным занятиям? Не смог пойти в школу

Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

Если были каникулы: За последние 7дней, насколько проблемы с кожей мешали тебе получать удовольствие от каникул? Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

8. . За последние 7 дней, насколько тебя беспокоило то, что из-за проблем с кожей тебя обзывали, дразнили, обижали, спрашивали о твоей болезни или избегали тебя? Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

9. За последние 7 дней, насколько проблемы с кожей мешали тебе спать? Очень сильно

Довольно сильно

Совсем немного

Никогда

10. За последние 7 дней, насколько неприятно тебе было лечить твое кожное заболевание? Очень неприятно

Довольно неприятно

Немного неприятно

Не было неприятно

Трактовка ДДИКЖ

Каждый вопрос оценивается по шкале от 0 до 3 баллов

Очень сильно 3

Довольно сильно 2

Совсем немного 1

Никогда 0

Трактовка ответа на вопрос №7ДДИКЖ, пункт 1,2 - 3 балла

Индекс рассчитывается путём суммирования баллов по каждому вопросу. Результат может варьироваться от 0 до 30 баллов. Максимальное значение индекса - 30. И чем ближе показатель к этой отметке — тем более негативно заболевание сказывается на качестве жизни пациента.

Также индекс может быть выражен в процентном соотношении к максимально возможному баллу в 30. Трактовка значений индекса ДИКЖ, ДДИКЖ:

Значение индекса Трактовка

0-1 кожное заболевание не влияет на жизнь пациента

2-5 заболевание оказывает незначительное влияние на жизнь пациента

6-10 заболевание оказывает умеренное влияние на жизнь пациента

11-20 заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента

21-30 заболевание оказывает чрезвычайно сильное влияние на жизнь пациента

Приложение № 5.Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS)

№ Признаки Баллы

1 Пониженное настроение (переживания печали, безнадежности, беспомощности, малоценности) р 4 - больной при общении вербальным и невербальным образом спонтанно выражает только эти чувства р 3 - больной выражает свои аффективные переживания невербальным образом (мимикой, голосом, готовностью к плачу и т.д.) р 2 - спонтанно сообщает о своих переживаниях вербальным образом (рассказывает о них) р 1 - сообщает о своих переживаниях только при расспросе р 0 - отсутствует

2 Чувство вины р 4 - слышит голоса обвиняющего или унижающего содержания, испытывает угрожающие зрительные галлюцинации; р 3 - свое болезненное состояние расценивает как наказание, имеют место бредовые идеи преследования р 2 - идеи вины и наказания за ошибки и грехоподобные поступки в прошлом; р 1 - идеи самоуничижения, самоупреки, испытывает ощущение, что является причиной страдания других людей; р 0 - отсутствует.

3 Суицидальные тенденции р 4 - суицидальная попытка (любая серьезная суицидальная попытка оценивается в 4 балла) р 3 - суицидальные мысли или жесты

р 2 - высказывает мысли о своей смерти или любые другие идеи о нежелании жить р 1 - высказывает мысли о бессмысленности, малоценности жизни р 0 - отсутствует

4 Трудности при засыпании р 2 - ежедневные жалобы на трудности при засыпании р 1 - периодические жалобы на трудности при засыпании р 0 - отсутствуют

5 Бессоница р 2 - не спит в течение ночи (любое вставание с постели ночью, за исключением посещения туалета, оценивается в 2 балла) р 1 - жалуется на возбуждение и беспокойство в течение ночи р 0 - отсутствует

6 Ранние пробуждения р 2 - при пробуждении заснуть повторно не удается р 1 - просыпается рано, но снова засыпает р 0 - отсутствуют

7 Работа и деятельность р 4 - неработоспособен по причине настоящего заболевания; р 3 - существенное понижение активности и продуктивности; р 2 - потеря интереса к профессиональной деятельности, работе и развлечениям; р 1 - мысли и ощущения усталости, слабости и неспособности к деятельности р 0 - трудностей не испытывает;

8 Заторможенность (замедленность мышления и речи, трудности при концентрации внимания, снижение двигательной активности) р 4 - неработоспособен по причине настоящего заболевания; р 3 - существенное понижение активности и продуктивности; р 2 - потеря интереса к профессиональной деятельности, работе и развлечениям;

р 1 - мысли и ощущения усталости, слабости и неспособности к деятельности; р 0 - трудностей не испытывает;

9 Возбуждение р 2 - заламывает руки, кусает ногти, губы, рвет волосы; р 1 - двигательное беспокойство, "игра руками, волосами"; р 0 - отсутствует;

10 Тревога психическая р 4 - спонтанно излагает свои тревожные опасения; р 3 - признаки особого беспокойства обнаруживаются в мимике и речи; р 2 - беспокоится по незначительным поводам; р 1 - мысли и ощущения усталости, слабости и неспособности к деятельности; р 0 - отсутствует;

11 Тревога соматическая (физиологические признаки) р 3 - очень тяжелая, вплоть до функциональной недостаточности; р 2 - тяжелая; р1 - средняя; р 0 - отсутствует;

12 Желудочно-кишечные соматические нарушения р 2 - испытывает трудности в еде без помощи персонала, нуждается в назначении слабительных и других лекарственных средств, способствующих нормальному пищеварению; р 1 - жалуется на отсутствие аппетита, но ест самостоятельно без принуждения, испытывает ощущение тяжести в желудке р 0 - отсутствуют;

13 Общесоматические симптомы р 2 - отчетливая выраженность какого-либо соматического симптома оценивается в 2 балла;

р 1 - ощущение тяжести и усталости в конечностях, спине, голове, боли в спине, голове, мышечные боли; р 0 - отсутствуют;

14 Расстройства сексуальной сферы р 2 - отчетливая выраженность снижения полового влечения; р 1 - лёгкая степень снижения полового влечения; р 0 - отсутствуют;

15 Ипохондрические расстройства р 4 - бредовые ипохондрические идеи; р 3 - частые жалобы, призывы о помощи; р 2 - особая озабоченность своим здоровьем р 1 - повышенный интерес к собственному телу р 0 - отсутствуют

16 Потеря веса (по пунктам А и Б) А. Оценка производится по анамнестическим данным; р 2 - потеря веса составила 3 или более кг р 1 - потеря веса составила от 1 до 2,5 кг; р 0 - потери веса не наблюдалось; Б. Оценка производится еженедельно по показаниям взвешиваний; р 1 - потеря веса составляет менее 0,5 кг в неделю; р 0 - потеря веса составляет менее 0,5 кг в неделю;

17 Отношение к своему заболеванию р 2 - больным себя не считает; р 1 - признаёт, что болен, но связывает причины заболевания с пищей, климатом, перегрузками на работе, вирусной инфекцией и т.д. р 0 - считает себя больным депрессией;

18 Суточные колебания состояния (по пунктам А и Б) А. Отметить, когда наблюдаются ухудшение состояния; р 2 - вечером; р 1 - утром; р 0 - состояние не меняется; Б. Если колебания имеются, уточнить их выраженность; р 2 - выраженные; р 1 - слабые; р 0 - состояние не меняется;

19 Деперсонализация и дереализация р 4 - полностью охватывают сознание больного; р 3 - сильно выражены; р 2 - умеренно выражены; р 1 - повышенный интерес к собственному телу; р 0 - отсутствуют;

20 Бредовые расстройства р 3 - бредовые идеи отношения и преследования; р 2 - идеи отношения; р 1 - повышенная подозрительность; р 0 - отсутствуют;

21 Обсессивно-компульсивные расстройства р 2 - сильно выражены; р 1 - слабо выражены; р 0 - отсутствуют;

Суммарный балл первых 17 пунктов: 0—7 — норма

8—13 — лёгкое депрессивное расстройство; 14—18 — депрессивное расстройство средней степени тяжести; 19—22 — депрессивное расстройство тяжелой степени; более 23 — депрессивное расстройство крайне тяжёлой степени.

Приложение№6. Шкала депрессий Бека (beck depression inventory DBI)

А 0 - у меня нет плохого настроения; 1 - я испытываю подавленность или тоску; 2а - я постоянно испытываю подавленность или тоску и не могу от них избавиться; 2б - я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что доставляет мне мучение; 3 - я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что я не могу этого вынести; Б 0 - я не испытываю особого пессимизма или растерянности по поводу будущего; 1 - я испытываю растерянность по поводу будущего; 2а - я чувствую, что у меня впереди ничего нет; 2б - я чувствую, что никогда не смогу преодолеть свои трудности; 3 - я чувствую, что будущее безнадежно, и что ничего уже нельзя исправить;

В 0 - я не испытываю ничего похожего на несостоятельность; 1 - я считаю, что у меня больше неудач, чем у обычного человека; Г 0 - я вполне удовлетворен собой; 1 - я скучаю большую часть времени; 1б - я не получаю такого удовлетворения, как раньше;

Продолжение Приложение №6

2а - я чувствую, что слишком мало сделал чего-либо стоящего или заслуживающего внимания; 2а - я вообще не получаю удовлетворения; 3 - любое событие вызывает во мне недовольство;

2б - оглядываясь на свою жизнь, я вижу лишь череду неудач; 3 - я чувствую, что я полностью несостоятелен как личность (отец, мать, муж, жена);

Д - чувство вины; 0 - я не чувствую за собой никакой вины; 1 - я кажусь себе плохим, недостойным, значительную часть дня; Е 0 - мне неоткуда ждать наказания; 1-я чувствую, что со мной может что-нибудь случиться;

Продолжение Приложение№6

2а - я испытываю чувство вины; 2б - я кажусь себе плохим, недостойным, практически все время; 3 - мне постоянно кажется, что я очень плохой и никчемный человек; 2 - я чувствую, что меня наказывают, или что вот-вот буду наказан; 3а - я чувствую, что заслуживаю наказания; 3б - я хочу, чтобы меня наказали;

Ж 0 - я в себе не разочарован; 1а - я разочарован в себе; 1б - я себе не нравлюсь; 2 - я испытываю отвращение к самому себе; 3 - я самого себя ненавижу; З 0 - я не считаю, что я чем-то хуже других; 1 - я слишком критично воспринимаю свои слабости и ошибки; 2а - я виню себя за то, что все идет не так; 2б - я знаю за собой очень много серьезнейших недостатков;

Продолжение Приложения № 6

И 0 - у меня нет даже мысли нанести себе вред; 1 - у меня возникают мысли о самоубийстве, я не буду этого делать; 2а - мне было бы лучше умереть; 2б - у меня есть план, как покончить с собой; 2с - я чувствую, что моей семье было бы легче, если бы я умер; 3 - я бы убил себя сам, если бы смог; К 0 - я плачу не чаще обычного; 1 - я сейчас плачу чаще, чем обычно; 2 - я все время плачу и не могу остановиться; 3 - раньше я мог заплакать, но теперь этого не получается даже, когда я хочу;

Л 0 - сейчас я не более раздражителен, чем обычно; 1 - я раздражаюсь и досадую больше чем обычно; 2 - я все время испытываю раздражительность; 3 - меня уже не раздражают вещи, которые должны М 0 - я не утратил интереса к людям; 1 - теперь я меньше интересуюсь людьми; 2 - я утратил почти весь интерес к людям, и они почти не вызывают у меня каких-либо чувств;

Продолжение Приложения № 6

должны были бы; 3 - я утратил интерес к людям, их существование меня больше не заботит;

Н 0 - я столь же решителен, как и раньше; 1 - я не так, как раньше, уверен в себе и стараюсь отложить принятие решения на потом; 2 - я не решаюсь на что-либо без посторонней помощи; 3 - я вообще больше не могу принимать решения; О 0 - я выгляжу не хуже, чем раньше; 1 - я обеспокоен тем, что выгляжу постаревшим и непривлекательным; 2 - я замечаю в своей внешности устойчивые изменения, которые делают меня непривлекательным; 3 - я чувствую, что моя внешность стала безобразной, отталкивающей;

П 0 - я могу работать также хорошо, как раньше; 1а - мне требуются дополнительные усилия, чтобы начать что-либо делать; Р 0 - я сплю как обычно; 1 - утром я просыпаюсь непривычно усталым;

Продолжение Приложения № 6

1б - я не работаю так же хорошо, как раньше; 2 - мне нужно приложить значительные усилия, чтобы заставить себя что-нибудь сделать; 3 - я совсем не могу работать; 2 - я просыпаюсь на 2-3 часа раньше обычного и мне тяжело засыпать; 3 - я просыпаюсь раньше обычного и сплю не более 5 часов;

С 0 - я утомляюсь не больше, чем обычно; 1 - я утомляюсь легче, чем раньше; 2 - я утомляюсь от любого дела; 3 - я утомлен настолько, что не могу ничего делать Т 0 - мой аппетит не хуже, чем раньше; 1 - мой аппетит не так хорош, как раньше; 2 -мой аппетит сильно ухудшился; 3 - у меня вообще больше нет аппетита;

У 0 - если я и потерял в весе за последнее время, то немного; Ф 0 - я думаю о своем здоровье не чаще, чем обычно; 1 - я обеспокоен из-за болей или других ощущений в

Продолжение Приложения № 6

1 - я потерял больше 2 кг веса; 2 - я потерял больше 4 кг веса; 3 - я потерял больше 6 кг веса; теле, или из-за расстройства желудка, или из-за запоров; 2 - я настолько сконцентрирован на том, что я чувствую и как я чувствую, что думать о чем-то другом трудно; 3 -я полностью погружен в свои ощущения;

Х 0 - я не заметил никаких изменений в моей половой жизни; 1 - моя половая активность меньше, чем раньше; 2 - моя половая активность значительно снизилась; 3 - я утратил половую активность;

Приложение №7 (дополнение к Приложению № 6)

Симптом Балл Симптом Балл

А. Настроение З. Идеи самообвинения

Б. Пессимизм И. Суицидальные мысли

В. Чувство несостоятельности К. Слезливость

Г. неудовлетворенность Л. Раздражительность

Д. чувство вины М. Нарушение социальных связей

Е. Ощущение, что буду наказан Н. Нерешительность

Ж. Отвращение к самому себе О. Образ тела

Продолжение Приложения № 7

Симптом Балл Симптом Балл

П. Утрата работоспособности У. Потеря веса

Р. Нарушение сна Ф. Охваченность телесными ощущениями

С. Утомляемость Х. Утрата либидо

Т. Утрата аппетита

Ключ к тесту.

Баллы за ответы начисляются по следующей схеме: Ответ «а» - 0 баллов, «б» - 1 балл, «в» - 3 балла, «г» - 4 балла.

Интерпретация результатов

теста

Степень депрессии: 0-4 балла - депрессия отсутствует;

5-7 баллов - легкая депрессия; 8-15 баллов -средний уровень депрессии;

16 и более баллов - высокий уровень депрессии.

Приложение№9. Шкала тревоги Кови

1. Словесное выражение. (чувствует нервозность, дрожь, панику, внезапный беспричинный страх, испуг, возбуждение, трудно концентрироваться на какой- либо задачи).

не испытывает - 1; значительно - 4;

немного - 2; сильно - 5;

умеренно - 3;

2. Поведение. (выглядит испуганным, дрожащим, беспокойным, вздрагивающим, паникующим).

нет - 1; значительно - 4

немного - 2; очень сильно - 5

умеренно - 3

3. Жалобы соматического характера. (беспричинное потение, дрожь, учащенное сердцебиение, нехватка воздуха, повышенное мочеиспускание, беспокойный сон, чувство дискомфорта в надчревье, комок в горле).

нет - 1; значительно - 4;

немного - 2; очень сильно - 5;

умеренно - 3;

Шкала тревоги Кови (Covy anxiety Scale) используется в клинических испытаниях действия антидепрессантов. Она предназначена для определения интенсивности тревоги, которая определяется по 3 параметрам: жалобам пациента, его поведению и соматическим проявлениям. Каждый параметр оценивается по степени выраженности симптомов в градациях от 1 до 5.

Шкала Кови обычно применяется как дополнительная к основным оценочным шкалам (НАМ-О, MADRS) для депрессий. Шкала Кови позволяет выполнять общую, хотя и относительно грубую оценку тревоги, прежде всего ее тяжести.

Данная шкала может применяться при обследовании пациентов с депрессией для оценки сопутствующей тревоги.

Методика применения: Исследователь должен быть клиницистом. Затраты времени - не более 20 минут. Время оценки определяется как "сейчас" или "в течение последней недели". Количество баллов от 0 до 4 определяется следующим образом:

0 = отсутствует; 3 = в тяжелой степени;

1 = в слабой степени; 4 = в очень тяжелой степени.

2 = в умеренной степени;

Приложение №10 Шкала самооценки Спилбергера