Коррекция печеночной энцефалопатии при обтурационном холестазе (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Хвостунов, Сергей Иванович

• Хвостунов, Сергей Иванович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Хвостунов, Сергей Иванович

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о нарушениях гомеостаза при обтурационном холестазе

1.2. Влияние острого внепеченочного холестаза на центральную нервную систему

1.3. Роль процессов свободнорадикального окисления в возникновении церебральных нарушений при обтурационном холестазе

1.4. Обоснование выбора препаратов антиоксидантного и нейропротекторного типа действия - мексидола и кортексина для коррекции морфофункциональных нарушений в головном мозге при

остром внепеченочном холестазе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы выявления уровня печеночной энцефалопатии в клинике

2.2. Подготовка животных к эксперименту

2.3. Моделирование обтурационного холестаза

2.4. Характеристика экспериментального материала

2.5. Биохимические и морфологические методы исследования

ГЛАВА III. ОЦЕНКА ВЫРАЖЕННОСТИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЁ КОРРЕКЦИИ

3.1. Ретроспективные исследования особенностей возникновения и течения обтурационного холестаза в клинике и лабораторная диагностика степени выраженности патологического процесса

3.2. Оценка биохимических показателей у больных с механической желтухой до операции и на 7 сутки после оперативного лечения

3.3. Изучение выраженности печеночной энцефалопатии у больных с механической желтухой

3.4. Влияние декомпрессии холедоха и медикаментозной терапии на коррекцию церебральных нарушений у больных с обтурационным

холестазом

ГЛАВА IV. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ОБТУРАЦИОННОМ

ХОЛЕСТАЗЕ И НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ 0,9% РАСТВОРОМ ХЛОРИДА НАТРИЯ

4.1. Изменения показателей функционального состояния печени при

обтурационном холестазе

4.2. Динамика показателей эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления при обтурационном холестазе

4.3. Морфофункциональные изменения в головном мозге при остром внепеченочном холестазе

4.4. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий 0,9% раствора хлорида натрия на функциональное состояние печени

4.5. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных введений 0,9% раствора хлорида натрия на уровень эндогенной интоксикации и процессы свободнорадикального окисления

4.6. Морфофункциональные изменения головного мозга на фоне декомпрессии холедоха и последующих внутривенных инфузий 0,9%

раствора хлорида натрия

ГЛАВА V. КОРРЕКЦИЯ МОРФО ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВНУТРИВЕННЫМИ ИНФУЗИЯМИ 5% РАСТВОРА МЕКСИДОЛА НА ФОНЕ ДЕКОМПРЕССИИ ХОЛЕДОХА

5.1. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий мексидола на динамику показателей функциональной активности печени

5.2. Влияние декомпрессии общего желчного протока и внутривенных введений мексидола на показатели эндотоксикоза и свободнорадикального окисления при механической желтухе

5.3. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий раствора мексидола на морфофункциональные изменения в головном мозге при

механической желтухе

ГЛАВА VI. ПРИМЕНЕНИЕ ДЕКОМПРЕССИИ ХОЛЕДОХА И ВНУТРИМЫШЕЧНЫХ ВВЕДЕНИЙ КОРТЕКСИНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СТРУКТУРНЫХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ОБТУРАЦИОННОМ ХОЛЕСТАЗЕ

6.1. Оценка функционального состояния печени после декомпрессии холедоха и использования кортексина при обтурационном холестазе

6.2. Уровень эндогенной интоксикации и процессов ПОЛ при лечении острого внепеченочного холестаза кортексином на фоне декомпрессии холедоха

6.3. Коррекция структурных и функциональных изменений в головном мозге при остром внепеченочном холестазе декомпрессией холедоха и

внутримышечными введениями кортексина

ГЛАВА VII. ВЛИЯНИЕ ДЕКОМПРЕССИИ ХОЛЕДОХА И ПОСЛЕДУЮЩИХ ВВЕДЕНИЙ МЕКСИДОЛА И КОРТЕКСИНА

НА ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ НА ФОНЕ ОБТУРАЦИОННОГО ХОЛЕСТАЗА

7.1. Показатели функционального состояния печени на фоне лечения обтурационного холестаза внутримышечными введениями кортексина и внутривенными инфузиями мексидола

7.2. Оценка процессов перекисного окисления липидов и эндотоксикоза на фоне лечения обтурационного холестаза введениями кортексина и мексидола

7.3. Исследование динамики морфологических изменений головного мозга при лечении обтурационного холестаза мексидолом и

кортексином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

АсАТ - аспартатаминотранфераза

в/в - внутривенный

в/м - внутримышечный

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МЖ - механическая желтуха

ОВХ - острый внепеченочный холестаз

ПН - печеночная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СРО - свободнорадикальное окисление

ФР - 0,9% раствор хлорида натрия

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

М - значение средней арифметической

т - значение отклонения средней арифметической

р - достоверность различий исследуемых показателей к исходному уровню

Р1 - достоверность различий исследуемых показателей к 3 суткам эксперимента (начало лечения)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция печеночной энцефалопатии при обтурационном холестазе (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является широко распространенным заболеванием (Бадретдинова А.Р., 2011; Винник Ю.С. с соавт. 2012; Tavani A. et al., 2012). В России жёлчные камни обнаруживаются у 5-25% населения (Гальперин Э.И., Ветшев П.С., 2009; Трифонова Э.В., 2013). В хирургических клиниках больные с ЖКБ занимают ведущее место среди пациентов с заболеваниями органов брюшной полости, при этом растет количество осложненных форм (Мухаметшина Э.И., 2005; Кукош М.В. с соавт., 2005; Вотьев И.В. с соавт., 2012). Одним из грозных осложнений, которое чаще всего сопровождается инвалидизацией и летальным исходом, является механическая желтуха (Аралова М.В., Глухов А.А., 2010).

Тяжесть развивающейся на фоне обтурации холедоха механической желтухи зависит от степени угнетения функционального состояния печени и прогрессирующей печеночной недостаточности (Пиксин И.Н. с соавт., 2003; Беляев А.Н. с соавт, 2007). Это всегда сопровождается нарастанием явлений эндогенной интоксикации, усилением свободнорадикального окисления липидов и снижением антиоксидантной защиты организма (Ивашкин В.Т. с соавт., 2008; Assimakopoulos S.F et al., 2007). Все это в итоге приводит к прогрессирующей полиорганной недостаточности с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы.

Понятие печеночной энцефалопатии объединяет широкий спектр изменений головного мозга - от обратимых метаболических нарушений, включая отек мозга, до необратимых нарушений его структуры, нередко завершающихся инвалидизацией больных (Смолина С.П. с соавт., 2013; Vaquero J. et al., 2003; Bemeur С. et al., 2010). В основе их развития лежат наличие гипоксии и энергетического голода нервных клеток, усиление перекисного окисления липидов в мембранах нейронов и истощение

митохондриальной антиокислительной системы (Desjardins Р. et al., 2012; Butterworth R.F., 2013).

Наряду с хирургическим лечением обтурационного холестаза, минимизация поражений нервной системы является важной задачей комплексной терапии. Коррекцию печеночной энцефалопатии можно достигнуть применением лекарственных средств, направленных на стабилизацию клеточных мембран, борьбу с ишемией, замедляющих процессы перекисного окисления липидов, улучшающих энергообеспечение клеток (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Cobos MJ. et al., 2014). С перечисленных выше позиций представляется интересным изучение возможности применения мексидола (Zor'kina A.V. et al., 2009) и кортексина (Дьяконов М.М., Шабанов П.Д., 2011) для коррекции церебральных нарушений, возникающих при остром внепеченочном холестазе. Решению вышеуказанных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель работы. Изучить выраженность печеночной энцефалопатии у больных с обтурационным холестазом и оценить в эксперименте эффективность цитопротекторов мексидола и кортексина в коррекции морфофункциональных нарушений головного мозга.

Основные задачи исследования.

1. Исследовать влияние механической желтухи на выраженность печеночной энцефалопатии у больных и степень её коррекции после оперативного пособия и медикаментозной терапии.

2. Оценить в эксперименте морфофункциональные изменения головного мозга на разных сроках обтурации холедоха и выявить степень их восстановления после декомпрессии желчевыводящих путей и внутривенных инфузий физиологического раствора.

3. Изучить в эксперименте эффективность раздельного и совместного применения мексидола и кортексина по динамике процессов перекисного окисления липидов и нормализации структурных нарушений головного мозга

при обтурационном холестазе на фоне хирургической декомпрессии общего жёлчного протока.

Научная новизна.

1. Показана недостаточная эффективность традиционной медикаментозной терапии печеночной энцефалопатии у больных острым внепеченочным холестазом, а также ее связь с выявленными биохимическими нарушениями и показателями, отражающими состояние физического и психического здоровья.

2. Изучены в эксперименте интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты в ткани мозга на разных сроках обтурации общего желчного протока.

3. Исследована роль процессов перекисного окисления липидов в генерации структурных изменений головного мозга и степень их коррекции после применения мексидола.

4. Показана эффективность кортексина в виде монотерапии и при совместном применении с мексидолом в нормализации тканевых и биохимических изменений головного мозга вследствие обтурационного холестаза.

Практическая ценность. При остром обтурационном холестазе выявлены явления эндотоксикоза, приводящие к усилению процессов липопероксидации, что способствует возникновению морфофункциональных нарушений в головном мозге, нуждающихся в патогенетически обоснованной антиоксидантной и нейропротекторной коррекции.

Экспериментально доказана эффективность мексидола и кортексина для профилактики и лечения церебральных нарушений, возникающих при остром обтурационном холестазе в результате повышения интенсивности свободнорадикальных процессов и подавления активности антиоксидантной системы.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ГБУЗ РМ «Мордовская Республиканская клиническая больница», ЦНИЛ Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарёва». Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов старших курсов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей хирургии им. проф. Н.И. Атясова ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Обтурационный холестаз у больных сопровождается развитием печеночной энцефалопатии, степень которой зависит от сроков обтурации и уровня нарушений биохимических показателей. Применяемая в пред- и послеоперационном периоде традиционная медикаментозная терапия существенно не влияет на выраженность энцефалопатии.

2. Глубина структурных изменений головного мозга при обтурационном холестазе зависит от сроков обтурации холедоха, выраженности эндотоксикоза и обусловлена активацией процессов перекисного окисления липидов в тканях головного мозга.

3. Применение мексидола и кортексина в комплексном лечении обтурационного холестаза способствует снижению процессов перекисного окисления липидов, путем активации антиоксидантной системы на органном (ткани головного мозга) и организменном уровне и сопровождается значительной нормализацией структурных нарушенийголовного мозга.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных (ХХХУ-ХХХХП) научных конференциях «Огарёвские чтения» Медицинского института «МГУ им. Н.П. Огарёва» (г. Саранск, 2006-2013 гг.); ежегодных (ХИ-ХУИ) научных конференциях молодых учёных, аспирантов и студентов Медицинского института «МГУ им. Н.П. Огарёва» (г. Саранск, 2007-2013 гг.); XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и

реабилитации больных» (г. Пенза, 2009 г.); Всероссийских конференциях с международным участием «Человек и его здоровье-2008» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), «Мечниковские чтения-2009» (г. Санкт-Петербург, 2009 г.), «Татьянин день» (г. Москва, 2010 г.); XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (г. Москва, 2010 г.), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011» (г. Москва, 2011 г.). Результаты работы прошли апробацию при выполнении научного исследования в рамках программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.»), проводимой Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической

сфере (2011-2013 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Зарегистрировано 1 рационализаторское предложение.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного набора, содержит 13 таблиц и 25 рисунков. Работа состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 148 отечественных и 60 иностранных источников.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о нарушениях гомеостаза при

обтурационном холестазе

Острый внепеченочный холестаз (ОВХ) - одна из весьма актуальных проблем современной неотложной хирургии. Проявляется симптомокомплексом клинических и морфологических изменений, развивающихся на фоне желчной гипертензии, из-за нарушения проходимости желчных путей и практически полном прекращении поступления желчи в двенадцатиперстную кишку (Пиксин И.Н. с соавт., 2003; Голубев А.Г. с соавт., 2003; Яковенко Э.П. с соавт., 2009; Кашаева М.Д., 2010; Винник Ю.С. с соавт., 2012).

Наблюдается значительное увеличение числа пациентов с механической . желтухой (МЖ), особенно за счёт лиц пожилого возраста (Савельев C.B., 2008; Шевченко Б.Ф. с соавт., 2009; Бельченков A.B., 2010; Рогальский A.B., 2011). ОВХ чаще возникает как осложнение заболеваний билиопанкреатодуоденальной зоны: желчекаменной болезни и холедохолитиаза, стеноза и стриктуры внепеченочных желчных протоков и большого дуоденального сосочка, хронического индуративного панкреатита и новообразований (Визгалов С.А. с соавт., 2007; Бебуришвили А.Г. с соавт., 2009; Губергриц Н.Б. с соавт., 2009; Винник Ю.С. с соавт., 2012; Fekaj Е. et al., 2013). Исследования зарубежных и отечественных хирургов показывают, что основной причиной МЖ является холедохолитиаз в 48,8 - 91% случаев. Количество пациентов каждые 10 лет увеличивается в 2 раза (Гостищев В.К. с соавт., 2005; Заруцкая Н.В. с соавт., 2007; Кузнецов H.A. с соавт., 2010; Мидленко О.В., 2010; Телицкий С.Ю., 2011), параллельно с этим возрастает частота осложнённых форм жёлчнокаменной болезни (Визгалов С.А. с соавт., 2007; Воротынцев A.C., 2012; Wei-Zhong Zhang et al., 2002; Imamura H. et al., 2007). По мнению Б.Ф. Шевченко с соавторами

(2009), A.C. Воротынцева (2012), главными факторами, способствующими развитию этой патологии, являются застой и изменения физико-химической структуры желчи на фоне гиподинамии и несбалансированного питания, табакокурения и употребления алкоголя, а также нарушения метаболизма, эмоциональный стресс, наследственная предрасположенность, гормональный дисбаланс, воспалительные и дистрофические процессы в гепатобилиарной системе.

В результате длительного малосимптомного течения желчекаменной болезни ее диагностика происходит уже на стадии сформировавшихся желчных камней, когда единственным способом лечения остается оперативный. Несмотря на успехи современной хирургии, возможности лечения ОВХ калькулёзной этиологии еще недостаточно эффективны (Брискин Б.С., Демидов Д.А., 2005; Кукушкин A.B., 2005; Гвоздик В.В., 2007; Чарышкин A.JT. с соавт., 2010).

Оперативные вмешательства, проводимые на высоте холестаза, сопровождаются значительным числом осложнений, летальность достигает 15 -30% (Иванов Ю.В., Чудных С.М., 2002; Заруцкая Н.В. с соавт., 2007; Манджи К.А., 2011; Kneuertz P.J. et al., 2012; Yu-Kun Zhou et al., 2012). В то же время несомненным становится необходимость устранения желчной гипертензии в ранние сроки, однако выбор способа декомпрессии, время проведения оперативного вмешательства и оптимальные способы консервативной терапии являются спорными. Чем длительнее и интенсивнее протекает обтурационный холестаз, тем тяжелее развивается гепатоцеллюлярная недостаточность, возникает перестройка архитектоники соединительнотканных элементов, эпителиальных и мышечных структур, сосудистого русла и нервного аппарата протоковой системы печени (Абашидзе З.Ш., 2004).

Нарастающая гепатогенная эндоинтоксикация захватывает жизненно важные органы и системы организма (Беляев С.А. с соавт., 2011; Мельникова Д.В., 2011). Главенствующими синдромами при этом являются:

печёночно-клеточная и гепатоцеребральная недостаточность, желтуха и холестаз, цитолитический, мезенхимально-воспалительный, портальный и гепаторенальный синдромы (Ogetman Z. et al., 2006).

В свою очередь, самые выраженные морфофункциональные нарушения при МЖ возникают, прежде всего, в печени. Ряд экспериментальных и клинических исследований уже на ранних стадиях патологического процесса выявляет нарушения портально-печеночного кровотока, микроциркуляции и лимфообрашения, которые предшествуют изменению состояния органа и в последующем занимают одно из ведущих мест в патогенезе заболевания (Бекбауов С.А., с соавт., 2013). Чем больше времени прошло сначала заболевания, тем серьезнее поражается печень (Савельев C.B., 2008; Dudnik L.B. et al., 2008). Дополнительно нарушению функций печени способствуют операционная травма и наркоз (Топузов Э.Г. и соавт., 1999).

В большей степени страдает пигментная и дезинтоксикационная функция печени, а отсутствие в кишечнике желчи нарушает белковый, жировой и углеводный обмены (Грищенко К.Н., 2010). Часто присоединяются такие угрожающие жизни состояния, как холангит и печеночная недостаточность (ПН) (Иванов Ю.В., Чудных С.М., 2002; Кашаева М.Д., 2010). Острый гнойный холангит без хирургического вмешательства приводит к смерти в 100% случаев. Послеоперационная летальность, по результатам различных авторов, варьируется в пределах 30 - 60% (Гостищев В.К. с соавт., 2005; Мак-Интайр Р.Б. и соавт., 2009; Нестерова Д.В., 2010).

Ключевыми моментами в формировании холестаза являются снижение тока желчи, печеночной экскреции и накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, повышение компонентов желчи в крови (Коровина Н.А. и соавт., 2005). Это приводит к снижению потребления гепатоцитами кислорода, к нарушению таких биохимических процессов в них, как трансметилирование и транссульфурирование. В гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, происходит ингибирование

Na+-K+-ATO -азы и других мембранных переносчиков, нарушается ее текучесть (Подымова С.Д., 2004; Барановский А.Ю. и соавт., 2012). Уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов, которые являются основными детоксикационными субстанциями и обладают выраженным антиоксидантным действием (Андреев Г.Н. с соавт., 2004; Бабак О.Я., 2005).

В процессе нарастающей гипоксии усиливаются реакции перекисного окисления липидов, преобладают гликолитические процессы, возрастают явления эндотоксикоза, что вызывает угнетение антиоксидантной защиты организма (Костин C.B., 2012; Belyaev A.N. et al., 2003). Замыкается порочный круг: кислородный голод, нарушение энергетического обмена стимулируют свободнорадикальные процессы, это приводит к повреждению мембран митохондрий и лизосом, усиливающих энергодефицит и приводящих в итоге к цитолизу гепатоцитов. (Гальперин Э.И. с соавт., 2000; Чепур C.B., 2003; Kucuk С. et al., 2003; Sakaguchi S., 2006).

В результате токсического влияния желчных кислот усиливается также апоптоз гепатоцитов. Этот механизм связан с увеличением концентрации магния в клетке и с включением магний зависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК гепатоцита (Бабак О.Я., 2005; Lobo-Yeo A. et al., 1990; Vanlandschoot P., 2003). В.Г. Давыдов с соавторами (2007), в своих работах главную роль в процессе гибели гепатоцитов при холестазе отводят активации рецепторов смерти (Fas, TRAILR2, TNF-R1), расположенных на поверхности мембран печеночных клеток. Желчные кислоты ингибируют процесс регенерации гепатоцитов, активизируют фиброгенез (Bataller R., 2005; Copple B.L., Kaska S., Wentling С., 2012; Ito S. et al., 2013).

Многообразие выполняемых печенью функций и её значительная роль в организме объясняют большое количество нарушений, возникающих при её патологии (Иваников И.О. с соавт., 2002; Чепур C.B., 2003). Поэтому дестабилизация печени, сопровождающая МЖ, усугубляет эндогенную

интоксикацию, приводит к серьезным расстройствам функций органов и систем организма и оказывается одной из главных причин высокой летальности (Мачулин Е.Г., 2000; Беляев А.Н., с соавт., 2007; Fekaj Е. et al., 2013).

Внепеченочные токсические проявления обусловлены инкорпорацией желчных кислот в клеточные мембраны различных органов, что сопровождается активацией в них процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и увеличением агрессивных перекисей и свободных радикалов (Мельникова Д.В., 2011; Cakmak G.K. et al., 2008), которые вызывают деструкцию мембран клеточных и субклеточных структур и запускают цепь патологических процессов, влияющих на жизненно важные системы организма (Беляев А.Н. с соавт., 2010; Kucuk С. et al., 2003; Assimakopoulos S.F. et al., 2004). Развивающееся состояние можно охарактеризовать появлением выраженной токсемии, гипоксии тканей, гипофункцией органов и систем детоксикации.

Возникающая гистотоксическая гипоксия характеризуется генерализованным поражением всех органов и систем, вызывает вторичное повреждение печени, что многократно усиливает эндотоксикацию. Одновременно происходит выпадение функций почек и возникновение синдрома острой печёночно-почечной недостаточности, проявляющейся олигурией и гиперазотемией (Юдин А.А., 2010; Бекбауов С.А. с соавт., 2013; Cakmak G.K. et al., 2008).

Повышенный уровень связанной фракции билирубина в крови легко начинает проникать через ренальный фильтр. Вначале это является компенсаторной реакцией, но со временем желчный пигмент концентрируется в почечных канальцах и приводит к развитию билиарного нефроза (Бугров В.Ю., 2005).

Отсутствие поступления желчи в кишечник приводит к срыву сложных механизмов пищеварения. Нарушается моторная функция кишечника, исчезает ее антимикробное действие. Это проявляется сначала в запорах, а после в

поносах, когда на фоне увеличения условнопатогенной микрофлоры усиливаются процессы гниения и брожения в кишечнике (Грищенко К.Н., 2010; Lipnitskii Е.М. et al., 2010). В своих работах S.F. Assimakopoulos et al. (2007), связывают этот дефект в иммунной системе кишечника со снижением количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов и фагоцитарных клеток слизистой оболочки из-за нарушения их процессов самонаведения и распределения, на которые влияет желчь.

Также на фоне дисбактериоза и поражения желудочно-кишечного тракта происходит увеличение поступления в кровь микробных экзо- и эндотоксинов (Яковлев М.Ю., 2003) и резкое уменьшение их элиминации системой Купферовских клеток печени (Fekaj Е. et al., 2013). Это приводит к повышению концентрации бактериальных токсинов в системном кровотоке и запускает процессы избыточного образования провоспалительных цитокинов и монокинов, которые могут вызывать системные иммунологические поражения органов и тканей (Калинин А.В., Хазанов А.И., 2002; Assimakopoulos S.F. et al., 2007; Attallah A.M., 2007; Lipnitskii E.M. et al., 2010).

Параллельно возникают авитаминозы из-за нарушения всасывания и усвоения витаминов. Недостатки витамина К и угнетение белково-синтетической функции печени приводят к снижению синтеза факторов свертывающей системы крови (Грищенко К.Н., 2010) и развитию геморрагического синдрома, который проявляется в виде петехиальных кровоизлияний, острых пептических поражений слизистой гастродуоденальной зоны, желудочно-кишечных кровотечений (Беляев С.А., 2004). Эти изменения могут уже появиться на третьи сутки после начала заболевания и приводить к тяжелым осложнениям (Иваников И.О. с соавт., 2002).

Нарастающая эндотоксикация затрагивает красный костный мозг и приводит к выраженной ингибиции эритропоэза с уменьшением количества эритробластов и задержкой формирования элементов эритроидного ряда на стадии полихроматофильных клеток с одновременным снижением молодых

форм миелоидного ряда и угнетением лимфопоэза (Мокшина Е.И. 2009; Макарова H.A., 2013).

Возникает гемолиз эритроцитов, дегрануляция тучных клеток, нарушение функций лимфоцитов (Яковенко Э.П. с соавт., 2009; El-Sayed I.H. et al., 2003). Снижается кислородтранспортная функция крови, развивается метаболический ацидоз, респираторный алкалоз и возникает дефицит оснований (Мачулин Е.Г., 2000). Повышение уровня желчи в крови является токсичной средой для большинства клеток организма, в том числе лейкоцитов (Бородач В.А., 2006), что проявляется угнетением клеточного и гуморального системного иммунитета, фагоцитарной активности лейкоцитов, бактерицидности сыворотки крови и других различных компонентов неспецифической резистентности организма (Мокшина Е.И., 2009; Cakmak G.K. et al., 2008).

Наличие холестаза усиливает процессы рассасывания кости и тормозит костеобразование, что клинически проявляется остеодистрофией и спонтанными переломами (Иваников И.О. с соавт., 2002). Как утверждает О.Я. Бабак (2005), патология костной ткани серьезно усугубляется нарушением всасывания кальция в просвете кишечника из-за прекращения его связывания с жирами и образования кальциевых мыл.

Становится очевидным, что успех лечения больных с обтурационным холестазом во многом зависит не только от предоперационной декомпрессии и оперативного вмешательства, но и от патогенетически обоснованной коррекции, развивающихся нарушений гомеостаза (Шабунин A.B., 1997; Филиппов С.Ю., 2001; Тумайкин В.П., 2005; Беляев С.А. с соавт., 2011; Sapegin I.D. et al., 2006).

По мнению С.А. Бекбауова с соавторами (2013), «при неконтролируемой декомпрессии желчных путей развивается «синдром быстрой декомпрессии», что обусловливает быстрое изменение внутрипеченочного кровотока с развитием функциональных и морфологических изменений печени, что

способствует развитию острой печеночной недостаточности, которая выражается стойкими нарушениями гомеостаза, периферической и центральной гемодинамики, коагулопатией, эндогенной интоксикацией с явлениями энцефалопатии». При этом проведению детоксикационной терапии отводится одно из приоритетных ролей: максимально уменьшить содержание токсических метаболитов, путем их инактивации, связывания и ускорения транспорта токсинов к органам физиологического обезвреживания и выведения (Рафик Х.А., 2007).

Действие применяемых лекарственных средств должно быть направленно на восстановление функции гепатоцитов, стабилизацию клеточных мембран, восстановление внутриорганной гемодинамики, устранение гипоксии и процессов свободнорадикального окисления (Распутин П.Г., 2000; Инчина В.И., 2000; Ogetman Z. et al., 2006; Беляев С.А. с соавт., 2011).

1.2. Влияние острого внепеченочного холестаза на центральную нервную

систему

Ранняя диагностика церебральных нарушений в современной хирургической гепатологии выходит на одно из первых мест и имеет медико-социальную значимость. Возникающие неврологические и психические изменения у больных с заболеваниями печени утяжеляют течение основного заболевания и негативно влияют на качество жизни пациентов, вызывая их инвалидизацию (Моисеева Е.О., Борсуков A.B., 2010; Полунина Т.Е., Маев И.В., 2011; Wolf D.C., 2005).

Клинические наблюдения недостаточности функций печени описывают наличие патологии нервной системы в пред- и послеоперационном периоде, но не имеют подробных исследований о характере этих изменений и способах коррекции. Наиболее изученной является печеночная энцефалопатия (ПЭ) при хронических заболеваниях печени, а нейропсихологические нарушения при

острой гепатоцеллюлярной недостаточности исследованы недостаточно (Rovira A., Alonso J., Córdoba J., 2008; Cash W.J. et al., 2010).

Клинически выделяют латентную и выраженную энцефалопатию (PrakashR.K. et al., 2013). Скрытая энцефалопатия часто предшествует тяжелым церебральным нарушениям (Иваников И.О. с соавт., 2002; McKinney A.M. et al., 2010). Поражения головного мозга при патологии печени могут колебаться от обратимых метаболических изменений до органической структурной перестройки и отека мозга. Повреждение нейронов возникает непосредственно от воздействия эндогенных токсинов и опосредованно через нарушение функций астроглии (Смолина С.П. с соавт., 2013). Как утверждают Т.Е. Полунина, И.В. Маев (2011), при ПЭ в процесс вовлекаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина складывается из комплекса различных синдромов и включает неврологические и психические нарушения.

Основными моментами в возникновении ПЭ и печеночной комы являются наличие печеночно-клеточной недостаточности (Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2006; Bemeur С. et al., 2010) и угнетение дезинтоксикационной функции печени, что приводит к выраженному холестатическому эндотоксикозу организма. Он вызван обильным поступлением в системный кровоток продуктов нормального и нарушенного метаболизма: билирубина и желчных кислот, аммиака и ненасыщенных жирных кислот, лактата и пирувата, продуктов ферментативного и аутолитического распада тканей, протеолитических ферментов и уремических токсинов, ароматических аминокислот и углеводородов, реакций клеточного и гуморального иммунитета. Прогрессирование эндотоксикоза усиливает гепатоцеллюлярную недостаточность, которая, в свою очередь, приводит к нарастанию церебральных нарушений.

О наличии у больного ПЭ можно судить по результатам лабораторных и инструментальных методов исследования, выявляющих повышение уровня

эндогенных токсических веществ, что требует дополнительной лечебной коррекции в пред- и послеоперационном периоде (Fleming J.W., 2011).

Существует много научных работ, посвященных исследованию механизмов возникновения ПЭ, однако сущность проблемы остается до конца невыясненной (Волчкова Е.В., Кокорева JI.H., 2005; Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2006; Bemeur С. et al., 2010; Chastre A. et al., 2010; Chen J.R. et al., 2014). В ее формировании неоспоримым фактом является повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и наличие функциональных и структурных нарушений астроглии и нейронов (Иваников И.О. с соавт., 2002; Радченко В.Г., 2011; Morita Т. et al., 2004; Butterworth R.F., 2013). Широкий спектр психоневрологических симптомов обычно ассоциируется с отеком мозга и внутричерепной гипертензией, а также с изменениями состояния клеток головного мозга (Lemberg A., Fernández М.А., 2009; Chastre A. et al., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хвостунов, Сергей Иванович, 2014 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Абашидзе З.Ш. Значение дренирующих операций в лечении больных механической желтухой различного генеза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2004. - 20 с.

2. Андреев Г.Н. Механическая желтуха неопухолевой этиологии. Патогенетические аспекты, гомеостатические нарушения. Лечебно-диагностическая тактика / Г.Н. Андреев, H.A. Борисова, М.Д. Кашаева и др. - Великий Новгород, 2004. - 120 с.

3. Анисимова Г.В. Применение пептидных биорегуляторов (ретиналамин, кортексин) в комплексном лечении хориоретинальных дистрофий: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2002. - 29 с.

4. Аралова М.В. Характер оперативных вмешательств при холедохолитиазе и его осложнениях / М.В. Аралова, A.A. Глухов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. XVII, № 2. - С. 101-102.

5. Афанасьев В.В. Патофизиология и нейропротективная терапия ишемического повреждения головного мозга / В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева, Е.В. Силина//Медицинский совет. - 2008. - № 9 - 10. - С. 16-24.

6. Ашмарин И.П. Современное состояние гипеотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Вестн. РАМН. - 1994. - № 10. - С. 28-34.

7. Бабак О.Я. Синдром холестаза: что надо знать каждому врачу // Украинский терапевтический журнал. - 2005. - № 3. - С. 8-10.

8. Багметова E.H. Дерматопротекторные свойства мексидола в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормогликемии и сочетанного воздействия экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхолестеринемии: Автореф. дисс____канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2005. - 20 с.

9. Бадретдинова А.Р. Анализ возрастно-половой структуры больных желчекаменной болезнью, идущих на плановую холецистэктомию / А.Р. Бадретдинова // Практическая медицина. - 2011. - № 50. - С. 60.

10. Балашов В.П. Исследование роли индуцибельной изоформы NO-синтетазы в стресспротекторной активности антиоксиданта этилметилгидроксипиридин сукцината / В.П. Балашов, Л.Д. Смирнов, Л.А. Балыкова, Н.Г Герасимова, И.А. Маркелова, П.П. Кругляков, Е.В. Таланова // Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 95-97.

11. Балыкова Л.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков / Л.А. Балыкова // Эксперим. и клин, фармакол. - 2003. - №5. - С. 25-27.

12. Барановский А.Ю. Принципы лечения холестатических заболеваний печени / А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон, Н.В. Семенов, Е.Г. Солоницин // Лечащий врач. - 2012. - № 07/12.

13. Бебуришвили А.Г. Возможности ультразвукового исследования в диагностике доброкачественной непроходимости желчных протоков. / А.Г. Бебуришвили, E.H. Зюбина, О.П. Калмыкова, Г.Г. Гальчук // Вестник ВолГМУ. - 2009. - № 1 (29). - С. 45-49.

14. Бекбауов С.А. Энтеропротективная терапия дисбиоза кишечника при механической желтухе рифаксимином и лаюулозой / С.А. Бекбауов, Е.М. Липницкий, А.Е. Котовский, В.Г. Истратов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 58-61.

15. Бекбауов С.А. Современные подходы диагностики и лечения печеночно-почечной недостаточности у больных механической желтухой / С.А. Бекбауов, Е.М. Липницкий, А.Е. Котовский, В.Г. Истратов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2013. -Т. 8, №2.-С. 76-78.

16. Бельченков A.B. О тактике лечения больных с синдромом механической желтухи желочнокаменного генеза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Курск, 2010. - 29 с.

17. Беляев А.Н. Внутрипортальные инфузии озонированного физиологического раствора в комплексном лечении внепеченочного холестаза /

A.Н. Беляев, Х.А. Рафик, В.П. Тумайкин, С.А. Беляев, E.H. Мокшина // Альманах клинической медицины. - 2007. - № 16. - С. 38-41.

18. Беляев А.Н. Патогенетическая коррекция нарушений гемостаза при остром обтурационном холестазе / А.Н. Беляев, С.А. Беляев, C.B. Костин, Д.В. Мельникова, С.И. Хвостунов, М.А. Бухаркин, С.С. Церковнов // Медицинский альманах. - 2010. - № 1. - С. 136-140.

19. Беляев С.А. Влияние внутрипортальных инфузий мексидола на функциональное состояние печени и региональное кровообращение при обтурационном холестазе / С.А. Беляев, А.Н. Беляев, С.А. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 89-93.

20. Беляев С.А. Применение озона для коррекции функциональной активности печени и системы гемостаза при внепеченочном холестазе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2004. - 16 с.

21. Бородач В.А. Бактериальная флора и гистологическое строение общего желчного протока у больных холедохолитиазом и холангитом /

B.А. Бородач, С.Г. Штофин, A.B. Бородач, A.JI. Попов, А.Т. Олейникова, Д.В. Морозов, И.Е. Судовых, В.Н. Ильина // Анналы хирургической гепатологии. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 55.

22. Брискин Б.С. Эндоскопическая санация общего желчного протока и холангиоэнтеросорбция при лечении холангита и механической желтухи / Б.С. Брискин, Д.А. Демидов // Эндоскопическая хирургия. - 2005. - №4. - С. 3-8.

23. Бугров В.Ю. Нарушение функции почек в зависимости от длительности механической желтухи и методов предоперационной подготовки

(клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Великий Новгород, 2005. - 18 с.

24. Булавинцев А.Г. Чувствительность мозга животных к прооксидантным факторам / А.Г. Булавинцев, А.К. Подшивалова, Н.В. Буторина // Вестник Иркутской государственной сельскохозяйственной академии. - 2013. - № 56. - С. 68-75.

25. Вазанов А.А. Активность ксантиноксидазы при некоторых острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс____канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 23 с.

26. Визгалов С.А. Роль гипоксии в развитии печеночной недостаточности при механической желтухе / С.А. Визгалов, С.М. Смотрин, В.П. Юрченко // Журнал Гродненского гос. мед. ун-та. - 2007. - № 3 (19). - С. 12-16.

27. Винник Ю.С. Хирургическая коррекция синдрома механической желтухи / Ю.С. Винник, Р.А. Пахомова, Е.В. Серова, А.В. Лейман, Р.И. Андреев // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2012. - №3. - С.116-119.

28. Власов А.П. Системный липидный дистресс-синдром в хирургической гепатологии (при остром панкреатите) / А.П. Власов, В.Г. Крылов, С.Б. Келейников, О.В. Логинова // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13. № 2. - С. 90-95.

29. Волчегорский И.А. Эффективность применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в комплексном лечении первичной открытоугольной глаукомы / И.А. Волчегорский, Е.В. Тур, О.В. Солянникова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - №7. - С. 20-26.

30. Волчкова Е.В. Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции / Е.В. Волчкова, Л.Н. Кокорева // Consilium Medicum = Врачебный консилиум. - 2005. - Т. 7, №6.-С. 451-456.

31. Воротынцев A.C. Современные представления о диагностике и лечении желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита / A.C. Воротынцев // Лечащий врач. - 2012. - № 07/12.

32. Вотьев И.В. Холедохолитиаз - нестареющая проблема хирургии / И.В. Вотьев, Н.Б. Прохоров, Н.И. Богомолов // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - № S4. - С. 35-36.

33. Галкина О.В. Влияние аналогов эстрогенов на перекисное окисление липидов в головном мозге и печени / О.В. Галкина, Н.Д. Ещенко, Ф.Е. Путилина, В.А. Вилкова, Л.И. Захарова // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Серия 3: Биология, № 1. - С. 90-94.

34. Гальперин Э.И. Энергетический статус ткани печени крыс при ишемических повреждениях / Э.И. Гальперин, Л.В. Платонова, Н.И. Шоно // Анналы хирургической гепатологии. - 2000. -Т. 5, №1. - С. 43-48.

35. Гальперин Э.И., Ветшев П.С. Руководство по хирургии желчных путей / Под редакцией Э.И. Гальперина, П.С. Ветшева. - М.: Издательский дом Видар-М, 2009. - 568 с.

36. Гвоздик В.В. Эндоскопическое лечение гнойного холангита при холангиолитиазе / В.В. Гвоздик, М.А. Амеличкин и др. // Матер. XI Московского междунар. конгресса по эндоскопической хирургии. - М., 2007 - С. 125-126.

37. Голубев А.Г. Интенсивные методы лечения механической желтухи /

A.Г. Голубев, И.Н. Пиксин, М.Д. Романов и др. // Нижегородский медицинский журнал. Приложение. - 2003. - С. 187 - 188.

38. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях (лекция) // Клин. лаб. диагн. - 2010.- № 6.- С.28-44.

39. Гостищев В.К. Выбор дифференцированной тактики лечения больных острым холециститом, осложнённым гнойным холангитом /

B.К. Гостищев, A.C. Воротынцев, A.B. Кириллин и др. // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13, №25. - С. 1642-1646.

40. Грищенко К. H. Патологическая физиология печени: Учеб.- метод, пособие / К.Н. Грищенко, Ф.И. Висмонт. - Минск: БГМУ, 2010. - С. 23.

41. Губергриц Н.Б. Синдром желтухи в клинической практике / Н.Б. Губергриц, Н.С. Кабанец, П.Г. Фоменко // Здоровье Украины. - 2009. - № 12/1.-С. 13-15.

42. Давыдов В.Г. Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В.Г. Давыдов, C.B. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, И.Х Валеева, М.М. Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 18. - №1. - С.25-31.

43. Дудина Е.В. Влияние озонированного физиологического раствора на окислительные процессы головного мозга в норме и в раннем постреанимационном периоде: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Нижний Новгород, 2003. - 16 с.

44. Дьяконов М.М. К вопросу о нейропротекторном действии пептидных препаратов / М.М. Дьяконов, П.Д. Шабанов // Российской военно-медицинской академии. - 2011. - Т. 1. - С. 255-258.

45. Евсеев В.Н. Церебральная ишемия и ее коррекция антиоксидантами / В.Н. Евсеев, С.А. Румянцева, Е.В. Силина, О.П. Сохова // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 5. - С.325.

46. Есипов Д.С. Анализ содержания 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ДНК клеток мозга крыс при изучении защитного действия кортексина / Д.С. Есипов, О.В. Есипова, Т.В. Зиневич, Т.А. Горбачева, Т.С. Невредимова, A.JI. Крушинский, B.C. Кузенков, В.П. Реутов // Вестник МИТХТ им. М.В. Ломоносова. - 2012. - Т. 7, № 1. - С. 59-63.

47. Жаворонок Т.В. Редокс-зависимые механизмы изменений функциональных свойств нейтрофилов при остром воспалении и окислительном стрессе: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Томск, 2012. - 34 с.

48. Зарубина И.В. Функционально-метаболические нарушения в головном мозге при хронической ишемии и их коррекция нейропептидами / И.В. Зарубина, Т.В. Павлова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5, № 2. - С. 20-33.

49. Заруцкая Н.В. Хирургическое лечение больных желчнокаменной болезнью, осложненной механической желтухой / Н.В. Заруцкая, В.В. Бедин, В.И. Подолужный // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2007. - №2. - С. 11-14.

50. Захватов А.Н. Эффективность регионарного введения мексидола в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2005. - 17 с.

51. Иваников И.О. Общая гепатология: Учебное пособие / Иваников И.О., Сюткин В.Е., Говоруп В.М. // 2-е изд., перераб. и доп. М.: МАКС Пресс, 2002. - С. 97-100.

52. Иванов J1.H. Неврогенно-генетическая теория этиологии и патогенеза язвенной болезни желудка / JI.H. Иванов, M.JL Колотилова // Вестник Чувашского университета. - 2005. - № 2. - С. 69-78.

53. Иванов Ю.В. Механическая желтуха: диагностический алгоритм и лечение / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных // Лечащий врач. - 2002. - № 07-08/02.

54. Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции / В.Т. Ивашкин, М.Ю. Надинская, А.О. Буеверов // Рецепт. - 2008. - № 2 (58). - С. 147-150.

55. Инчина В.И. Гепатопротекторное действие мексидола и а-токоферола при курсовом введении циклофосфана / В.И. Инчина // Современные методы диагностики и лечения в медицине. - 2000. - С. 145-146.

56. Инчина В.И. Оптимизация фармакотерапии больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей препаратами с антиоксидантной активности) / В.И. Инчина, М.Д. Романов, М.Ю. Морозов, Л.Д. Смирнов // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 12. - С. 55-56.

57. Инчина В.И. Влияние различных режимов введения некоторых производных 3 -гидр оксипири дин а в терапии острой ишемии головного мозга у белых крыс на фоне экспериментального сахарного диабета / В.И. Инчина, И.С. Ратинов, И.Н. Чаиркин, H.A. Костычев, А.Б. Коршунова // Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. - 2010. - Т. 152, № 1. - С. 155-165.

58. Ионкина И.В. Применение препарата «Кортексин» для лечения частичной атрофии зрительного нерва у пациента с рассеянным склерозом / И.В. Ионкина, О.П. Ковтун // Системная интеграция в здравоохранении. -2010.-№3.-С. 13-21.

59. Калинин A.B. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Болезни печени и билиарной системы / Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. М.: ГИУВ МО РФ, 2002. - Т. 3. - 363 с.

60. Камбачокова З.А. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных рецидивирующим генитальным герпесом / З.А. Камбачокова // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 63-67.

61. Каплан Н.С. Определение объемной скорости печеночного кровотока при хроническом гепатите и циррозе печени с помощью тетраполярной реогепатографии. // III Всерос. съезд гастроэнтерологов. -Москва, 1984. - Т. 1. - С. 379-380.

62. Кармолиев Р.Х. Биохимические процессы при свободнорадикальном окислении и антиоксидантной защите. Профилактика окислительного стресса у животных / Р.Х. Кармолиев // Сельскохозяйственная биология. - 2002. - №2. - С. 19-28.

63. Катунина Е.А. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении болезни Паркинсона / Е.А. Катунина // Русский медицинский журнал. - 2010. -№ 8. - С. 468-470.

64. Кашаева М.Д. Особенности структуры печени при механической желтухе /М.Д. Кашаева// Современные наукоемкие технологии. - 2010. - № 10. - С. 53-54.

65. Ковалев B.B. Применение эпиталона и кортексина в комплексной терапии острой общей холодовой травмы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Улан-Удэ, 2009. - 23 с.

66. Комаров О.С. Активация свободнорадикального окисления при экспериментальном увейте / О.С. Комаров, И.В. Бабенкова, A.A. Терентьев // Вестник РГМУ. - 2005. - №7. - С.37 -41.

67. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине / Ф.И. Комаров // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: матер. Междунар. симп. - СПб.: Наука, 1996. - С. 48.

68. Коровина H.A. Синдром холестаза у детей / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Н.Е. Малова // Вопросы современной педиатрии. - 2005, - Т. 4, №3. - С. 39-43.

69. Корольков А.Ю. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении панкреонекроза (обоснование применения мексидола) / А.Ю. Корольков, В.И. Малярчук, A.B. Рыков // Вестник Российского университета дружбы народов. - Серия: Медицина. - 2003. - № 3. - С. 75-78.

70. Костин C.B. Коррекция нарушений поджелудочной железы при остром обтурационном холестазе (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2012. - 18 с.

71. Кравцова О.Ю. Обоснование применения мексидола для фенотипирования глюкуроноконъюгации у животных и человека: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2005. - 26 с.

72. Кузнецов В.В. Кортексин в терапии церебральной патологии /

B.В. Кузнецов // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 4. -

C. 113-116.

73. Кузнецов H.A. Механическая желтуха в ранние сроки после холецистэктомии / H.A. Кузнецов, A.A. Соколов, Э.Н. Артемкин,

И.Н. Кудишкина // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2010. - № 2. - С. 55-58.

74. Кукош М.В. Современные технологии в лечении больных с острым холециститом / М.В. Кукош, Г.И. Гомозов, А.И. Охотин и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2005. - Т. 10, №2. - С. 202а-202.

75. Кукушкин A.B. Профилактика и лечение осложнений антеградных рентгенэндобилиарных вмешательств у больных с механической желтухой этиологии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2005. - 15 с.

76. Курышева Н.И. Вторичная нейропротекция при глаукоме / Н.И. Курышева // Медицинский совет. - 2008. - № 3-4. - С. 76-77.

77. Логинов A.C. Проблемы клинической гастроэнтерологии /

A.C. Логинов // Терапевтический архив. - 1993. - №2. - С. 4-7.

78. Лукк М.В. Антиоксидантные свойства аминотиоловых и триазининдоловых антигипоксантов / М.В. Лукк, И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т. 8, № 1-2-1. -С. 2255-2263.

79. Манджи К.А. Малоинвазивные методы лечения механической желтухи / К.А. Манджи // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. -2011. -№1.- С. 76.

80. Мак-Интайр Р.Б. Алгоритмы диагностики и лечения в хирургии / Р.Б. Мак-Интайр, Г.В. Стигманн, Б. Айсман / Пер. с англ. под ред.

B.Д. Фёдорова, В.А. Кубышкина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 230-240.

81. Макарова H.A. Принципы регуляции кислородотранспортной функции крови / H.A. Макарова // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. -2013.-Т. 13, № 1.-С. 148-153.

82. Мачулин Е.Г. Механическая желтуха неопухолевого генеза: Монография / Мачулин Е.Г. - Минск: Харвест, 2000. - 160 с.

83. Медведев А.П. Клинико-лабораторная диагностика синдрома полиорганной дисфункции и комплексное лечение гнойного перикардита /

A.П. Медведев, О.В. Горох, С.А. Айвазьян, C.B. Немирова, М.А. Сидоров // Медицинский альманах. - 2012. - № 2. - С. 88-91.

84. Медведев В.Э. Мексидол в психиатрической практике /

B.Э Медведев // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. -

2010.-№4.-С. 18-21.

85. Меджидова Е.М. Возрастные особенности свободнорадикальных процессов различных структур мозга при гипоксии / Е.М. Меджидова // Известия Дагестанского государственного педагогического университета. Естественные и точные науки. - 2008. - № 4. - С. - 31-33.

86. Мельникова Д.В. Функциональные и структурные нарушения сердца и их коррекция при остром обтурационном холестазе на фоне декомпрессии холедоха: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Саранск, 2011. - 15 с.

87. Мельникова Е.А. Применение эндоназального электрофореза кортексина при синдроме хронической усталости: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2010. - 20 с.

88. Меркушкина И.В. Коррекция метаболических нарушений головного мозга при эндотоксикозе: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. -Саранск, 2009. - 38 с.

89. Метелицына И.П. Изменение цитокинового звена иммунитета у больных регматогенной отслойкой сетчатки в результате вторичной нейропротекции препаратом кортексин / И.П. Метелицына, Г.В. Левицкая, Гаффари Сахби Бен Мохамед Монсеф // Запорожский медицинский журнал. -

2011.-Т. 13, №4.-С. 119-121.

90. Мидленко О.В. Система комплексного лечения больных осложненными формами острого холецистита: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Ульяновск, 2010. - 43 с.

91. Моисеева Е.О. Совершенствование диагностики печеночной энцефалопатии у больных с диффузными заболеваниями печени с использованием транскраниального дуплексного сканирования и режима 3D / Е.О. Моисеева, A.B. Борсуков // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. - 2010. - № 2. - С. 186-192.

92. Мокшина Е.И. Коррекция иммунных и гемопоэтических нарушений при остром обтурационном холестазе (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2009. - 18 с.

93. Мухаметшина Э.И. Пограничные психические расстройства у больных с желчекаменной болезнью: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Москва, 2005. - 18 с.

94. Надинская М.Ю. Заболевания печени и печеночная энцефалопатия / М.Ю. Надинская, С.Д. Подымова // Рецепт. - 2006. - № 4 (48). - С. 132-136.

95. Нестерова Д.В. Лечение болезней печени, почек, мочевого пузыря, желчевыводящих и мочевыводящих путей. - Москва: РИПОЛ классик, 2010. - 256 с.

96. Натальский A.A. Сравнительная характеристика хирургических методов декомпрессии при внепеченочном холестазе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Рязань, 2009. - 20 с.

97. Овезов A.M. Периоперационная коррекция гемодинамики и вегетативного гомеостаза у больных пожилого и старческого возраста с желчнокаменной болезнью: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Москва, 2002. - 26 с.

98. Павлова Т.В. Нейропротекторные эффекты кортексина у крыс с различной устойчивостью к гипоксии при хронической ишемии головного мозга / Т.В. Павлова, И.В. Зарубина, М.В. Лукк, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология = Psychopharmacology and Biological Narcology. - 2008. - Т. 8, № 1-2-1. - С. 2248-2254.

99. Павлюченко И.И. Окислительный стресс, его мониторинг и критерии оценки антиокислительной активности лекарственных препаратов и БАД: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2005. - 43 с.

100. Пантелеева М.В. Механизмы общей анестезии и профилактика церебральных нарушений / М.В. Пантелеева // Альманах клинической медицины. - 2005.- № 8-3. - С. 188-199.

101. Паршиков В.В. Осложнения желчнокаменной болезни и хирургического вмешательства как причины постхолецистэктомического синдрома / В.В. Паршиков, В.Г. Фирсова, В.П. Градусов, А.И. Ротков, С.А. Теремов // Медицинский альманах. - 2011. - № 5. - С. 266-269.

102. Петрухин А.С. Влияние пропофола на перекисное окисление липидов в головном мозге и печени крыс / А.С. Петрухин, Н.Д. Ещенко, А.А. Диже, В.А. Вилкова, А.И. Иванов // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2007. - Серия 3: Биология. -№ 2. - С. 108-111.

103. Пиксин И.Н. Этапное лечение механической желтухи с применением эхоскопии / И.Н, Пиксин, М.Д. Романов, А.Г. Голубев // Анналы хирургической гепатологии. Материалы X Юбилейной международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ. - Москва, 2003. - Т. 8, № 2. - С. 338 - 339.

104. Плотникова Н.А. Оценка эффективности сочетанного использования комбинированного лечения и антиоксидантной терапии при перевиваемой карциноме легкого Льюиса / Н.А. Плотникова, И.М. Вашуркина, П.М. Канаев, Т.В. Харитонова, С.П. Кемайкин, С.В. Харитонов // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2012. - Т. 14, № 1. - С. 229-230.

105. Полунина Т.Е. Печеночная энцефалопатия: выбор тактики лечения / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Медицинский совет. - 2011. - № 5-6. - С. 101-105.

106. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consilium Medicum. Приложение: Гастроэнтерология. -2004. - №2. - С. 32-34.

107. Прокаева Т.А. Кортексин в профилактике синдрома внутричерепной гипертензии при последствиях закрытой черепно-мозговой травмы / Т.А. Прокаева, Е.Б. Очирова, Э.Б. Борисов, В.Э. Борисов, Г.Ф. Жигаев // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - № 6 (88). - С. 33-35.

108. Просвиркина И.А. Оценка гиполипидемической и антиоксидантной активности производного 3-оксипиридина в условиях экспериментального сахарного диабета с экзогенной холестериновой нагрузкой // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - №1. - С. 48-49.

109. Радченко В.Г. Печеночная энцефалопатия и дисбиоз толстой кишки: возможные подходы к коррекции: Методические рекомендации - СПб, 2011.-52 с.

110. Распутин П.Г. Применение эмульсий перфторорганических соединений в резекционной хирургии печени: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Пермь, 2000. - 35 с.

111. Рафик Х.А. Коррекция эндогенной интоксикации внутрипортальными инфузиями озона, дерината и мексидола при остром внепеченочном холестазе: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Саранск, 2007. - 17 с.

112. Рогальский A.B. Эффективность озонотерапии в комплексном лечении механической желтухи: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Бишкек, 2011. - 24 с.

113. Рожко Ю.И. Нейропротекторное действие кортексина и ретиламина в лечении пациентов с открытоугольной глаукомой / Ю.И. Рожко, А.О. Кривун • // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 1. - С. 131-136.

114. Романов М.Д. Изменение активности процессов липопероксидации на фоне применения «мексиданта» при ожоговой болезни / М.Д. Романов, В.И. Инчина, М.В. Ерофеева II Вестник восстановительной медицины. - 2008. -№5.-С. 58-61.

115. Румянцева С.А. Антиоксиданты в терапии цереброваскулярных заболеваний С.А. Румянцева, A.A. Кравчук, Е.В. Силина // Лечащий врач. -2006.- 05/06.

116. Савельев C.B. 80 лекций по хирургии / Под общей ред. C.B. Савельева, М.М. Абакумов, A.A. Адамян, P.C. Акчурин, М.С. Алексеев и др.- М.: Литтерра, 2008. - 912 с.

117. Северин Е.С. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. - 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - с.472-479.

118. Скоромец A.A. Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения / Под редакцией A.A. Скоромца, М.М. Дьяконова. - СПб.: Наука, 2007. - 200 с.

119. Смирнов Л.Д. Фармакологическая коррекция антиоксидантами показателей углеводного и липидного обменов при экспериментальном сахарном диабете на фоне гиперхолестеринэмии / Л.Д. Смирнов, В.И. Инчина, H.A. Волкова // Сбор, тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. -М., 2003. - С. 172.

120. Смолина С.П. Особенности патогенеза и клинического течения печеночной энцефалопатии при алкогольном циррозе печени / С.П. Смолина, М.М. Петрова, В.И. Шаробаро, Д.А. Якубов // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - Т. 20, № 1. - С. 33-34.

121. Стариков Ю.В. Роль молекул оксида азота в программированной гибели нейтрофилов при окислительном стрессе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2008. - 18 с.

122. Сторожаков Г.И. Печеночная энцефалопатия: патогенетические механизмы, клиника, лечение / Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин // Лечебное дело.-2006.-№ 1.-С. 13-17.

123. Студеникин В.М. Применение кортексина в неврологии от перинатальной до геронтологической патологии / В.М. Студеникин, Л.А. Пак,

С.Ш. Турсунхужаева, В.И. Шелковский // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - Т. 3. - С. 246-249.

124. Суркова С.М. Метаболизм липидов головного мозга при эндотоксикозе: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Саранск, 2006. - 18 с.

125. Сухорева Л.А. Влияние нейропептидов на стабилизацию зрительных функций при гаукоматозной оптической нейропатии: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Москва, 2010. - 18 с.

126. Титов В.Н. Антиокислительная активность плазмы крови — тест нарушения биологических функций эндоэкологии, экзотрофии и реакции воспаления / В.Н. Титов, В.В. Крылин, В.А. Дмитриев, Я.И. Яшин // Клин. лаб. диагн. - 2010. - №7. - С. 3-14.

127. Топузов Э.Г. Применение реамбирина у больных с механической желтухой / Э.Г. Топузов, А.Л. Коваленко, Е.И. Дрогомирецкая, В.К. Балашов, Н.В. Белякова // Лечащий врач. - 1999. - № 07/99.

128. Трегубова Н.В. Возрастные изменения прооксидантного -антиоксидантного баланса при оксидативном стрессе / Н.В. Трегубова, И.С. Исмаилов // Вестник АПК Ставрополья. - 2012. - № 3. - С. 142-148.

129. Трифонова Э.В. Желчекаменная болезнь и липидный спектр крови // Дневник казанской медицинской школы. - 2013. - № 1 (01). - С. 33-36.

130. Тумайкин В.П. Внутрипортальная озонотерапия в коррекции функционального состояния печени и липопероксидации при внепечёночном холестазе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2005. - 16 с.

131. Фатеева Н.В. Влияние антиоксидантов на некоторые показатели функционального состояния эритроцитов при эндотоксикозе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 16 с.

132. Филиппов С.Ю. Профилактика послеоперационных осложнений у больных механической желтухой опухолевого генеза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2001. - 18 с.

133. Харинцева С.В. Отдаленные результаты применения пептидных биорегуляторов у пациентов с экссудативно-гемморагическими поражениями сетчатой оболочки глаза / С.В. Харинцева, JI.A. Голуб // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 2. - С. 112-115.

134. Чанчаева Е.А. Современное представление об антиоксидантной системе организма человека / Е.А. Чанчаева, Р.И. Айзман, А.Д. Герасев // Экология человека. - 2013. - № 7. - С. 50-58.

135. Чарышкин A.JI. Оптимизация хирургической коррекции механической желтухи при осложненных формах острого холецистита / A.JI. Чарышкин, О.В. Мидленко, В.И. Мидленко, A.JI. Чарышкин // Медицинский альманах. - 2010. - № 1. - С. 149-150.

136. Чеснокова Н.П. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. -2006. - № 6. - С. 28-34.

137. Чепур С.В. Морфофунциональная характеристика структур нервной системы в норме и закономерности их изменений при печеночной энцефалонейропатии: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - СПб, 2003. - 44 с.

138. Шабанов П.Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры // Психофармакология и биологическая наркология = Psychopharmacology and Biological Narcology. - 2008. - Т. 8, № 3-4. - С. 2399-2425.

139. Шабунин А.В. Пути повышения эффективности декомпрессии желчевыводящих путей при механической желтухе неопухолевого генеза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 1997. - 36 с.

140. Шапошникова Н.А. Клинико-диагностическое значение дефицита цинка у больных циррозами печени с печеночной энцефалопатией: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2008. - 24 с.

141. Шевченко Б.Ф. Хирургическое лечение желчнокаменной болезни с сохранением желчного пузыря / Б.Ф. Шевченко, A.M. Бабий, Н.Г. Гравировская // Здоровье Украины. - 2009. - № 6/1. - С. 50.

142. Шилоносова И.В. Гуморальный серотонин в остром периоде ишемических полушарных инсультов, в базисную терапию которых включен препарат кортексин® // Здоровье семьи - 21 век. - 2012. - Т. 2, № 2. - С. 20.

143. Шмаков А.Н. Кортексин как компонент интенсивной терапии у детей с острой церебральной недостаточностью / А.Н. Шмаков, Д.И. Галиуллина, C.B. Данченко // Вестник экстренной медицины. - 2010. - № 4. - С. 48-51.

144. Щелчкова H.A. Окислительная модификация компонентов системы крови в норме и при эндогенной интоксикации: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Нижний Новгород, 2011. - 19 с.

145. Юдин A.A. Функционально-морфологические нарушения почек при остром обтурационном холестазе и их коррекция: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2010. - 18 с.

146. Яковенко Э.П. Патогенетические подходы к лечению хронических заболеваний печени с внутрипеченочным холестазом / Э.П. Яковенко, A.B. Яковенко, А.Н. Иванов, H.A. Агафонова, A.C. Прянишникова, A.B. Каграманова// Фарматека. - 2009. - № 8 (182). - С. 26-32.

147. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека// Физиология человека. - 2003. - Т. 29. - № 4. - С. 154-165.

148. Ямашкина Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинации: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 19 с.

149. Assimakopoulos S.F. Evidence for intestinal oxidative stress in obstructive jaundice-induced gut barrier dysfunction in rats / S.F. Assimakopoulos et al. // Acta Physiol Scand. - 2004. - Vol. 180 (2). - P. 177-185.

150. Assimakopoulos S.F. Pathophysiology of increased intestinal permeability in obstructive jaundice / S.F. Assimakopoulos, C.D. Scopa, C.T. Vagianos // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13 (48). - P. 6458-6464.

151. Attallah A.M. Immunochemical identification and detection of serum fibro-nectin in liver fibrosis patients with chronic hepatitis C / A.M. Attallah, F. Zahran, H. Ismail et al. //J. Immunoass. Immunochem. - 2007. - Vol. 28 (4). - P. 331-342.

152. Bataller R. Liver fibrosis // Journal of Clinical Investigation. 2005. - Vol. 115(4).-P. 1100-1100.

153. Belyaev A.N. The effect of intraportal infusion of saline solution on antioxydant and prooxydant systems of the body in obstructive jaundice; experimental study / A.N. Belyaev, A.A. Usanova, S.V. Zhidkova et al. // Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health: work collection of internation. conference. - Smolensk, 2003. - P. 132-133.

154. Bemeur C. Evidence for oxidative/nitrosative stress in the pathogenesis of hepatic encephalopathy / C. Bemeur, P. Desjardins, R.F. Butterworth // Metabolic brain disease. - 2010. - Vol. 25(1). - P. 3-9.

155. Butterworth R.F. The liver-brain axis in liver failure: neuroinflammation and encephalopathy // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2013.-Vol. 10(9). - P. 522-8.

156. Cakmak G.K. Experimental Obstructive Jaundice Results in Oxidized Low-Density-Lipoprotein Accumulation in Surgical Wound of Rats / G.K. Cakmak, O. Tascilar, I.O. Tekin, B.N. Ucan, A.U. Emre, B.D. Gun, S. Acikgoz // Experimental surgery Acta Chir Belg. - 2008. - Vol. 108. - P. 725-731.

157. Cash W.J. Current concepts in the assessment and treatment of Hepatic Encephalopathy / W.J. Cash, P. McConville, E. McDermott, P.A. McCormick et al. // QJM. - 2010. - Vol. 103. - P. 9 - 16.

158. Chastre A. Ammonia and proinflammatory cytokines modify expression of genes coding for astrocytic proteins implicated in brain edema in acute liver failure

/ A. Chastre, W. Jiang, P. Desjardins, R.F. Butterworth // Metabolic brain disease. -2010. - Vol. 25(1). - P. 17-21.

159. Chen C.C. Reduced brain content of arachidonic acid and docosahexaenoic acid is related to the severity of liver fibrosis / C.C. Chen, L.T. Huang, Y.L. Tainet al. // Dig Dis Sci. - 2010. - Vol. 55(10) - P. 2831-7.

160. Chen J.R. Morphological changes of cortical pyramidal neurons in hepatic encephalopathy / J.R. Chen, B.N. Wang, G.F. Tseng, Y.J. Wang et al. // BMC Neuroscience. - 2014. - Vol. 15. - P. 15.

161. Chroni E. Brain oxidative stress induced by obstructive jaundice in rats / E. Chroni, N. Patsoukis, N. Karageorgos, D. Konstantinou et al. // J. Neuropathol Exp. Neurol. - 2006. - Vol. 65(2). - P. 193-8.

162. Cobos M.J. Treatment of hyperammonemia in liver failure / M.J. Cobos, V. Khetan, R. Jalan // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2014. - Vol. 17. - P. 105.

163. Copple B.L. Hypoxia-Inducible Factor Activationin Myeloid Cells Contributes to the Development of Liver Fibrosisin Cholestatic Miceophia / B.L. Copple, S. Kaska, C. Wentling// J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2012. - Vol. 341.-P. 307-316.

164. Cruz A. Melatonin prevents brain oxidative stress induced by obstructive jaundice in rats / A. Cruz, I. Tunez, R. Martinez, J.R. Munoz-Castanedaetal. // J. Neurosci Res. - 2007. - Vol. 85(16). - P. 3652-6.

165. Cuzzocrea S. A role for nitric oxide-mediated peroxynitrite formation in a model of endotoxin induced shock / S. Cuzzocrea, E. Mazzon, R. Di Paola, E. Esposito, H. Macarthur, G.M. Matuschak, D. Salvemini // J. Pharmacol Exp. Ther. -2006.-Vol. 319(1)-P. 73-81.

166. Damnjanovic Z. Correlation of inflammation parameters and biochemical markers of cholestasis with the intensity of lipid peroxidation in patients with choledocholithiasis / Z. Damnjanovic, M. Jovanovic, A. Nagorni, M. Radojkovic // Vojnosanit Pregl. - 2013. - Vol. 70(2). - P. 170-6.

167. Desjardins P. Pathogenesis of hepatic encephalopathy and brain edema in acute liver failure: role of glutamine redefined / P. Desjardins, T. Du, W. Jiang, L. Peng, R.F. Butterworth // Neurochemistiy international. - 2012 - Vol. 60 (7). - P. 690-6.

168. Dudnik L.B. Relationship between parameters of lipid peroxidation during obstructive jaundice and after bile flow restoration / L.B. Dudnik, A.N. Tsupko, M.A. Shupik, G.G. Akhaladzeetal. // Bull Exp. Biol. Med. - 2008. -Vol. 145(1).-P. 33-6.

169. El-Sayed I.H. The effect of endoscopic retrograde cholangiopancreatography on the serum IL-18 and erythrocytes antioxidative capacity in biliary obstructive jaundice / I.H. El-Sayed, I.M. Elkady, G.A. Badra // Clin Chim Acta. - 2003. - Vol. 336(1-2). - P. 123-8.

170. Faropoulos K. Altered occludin expression in brain capillaries induced by obstructive jaundice in rats / K. Faropoulos, E. Chroni, S.F. Assimakopoulos et al. //Brain Res. -2010. -Vol. 14(1325).-P. 121-127.

171. Fekaj E., Gjata A., Maxhuni M. The effect of ursodeoxycholic acid in liver functional restoration of patients with obstructive jaundice after endoscopic treatment: a prospective, randomized, and controlled study / E. Fekaj, A. Gjata, M. Maxhuni // BMC Surgery. - 2013. - Vol. 13. - P. 38.

172. Fleming J.W. Hepaticencephalopathy: Suspect it early in patients with cirrhosis // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2011 - Vol. 78. - P. 597 - 605.

173. Gheorghe L. Natural history of compensated viral B and D cirrhosis / L. Gheorghe, S. Iacob, L. Simionov et al. // Rom. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 14(4). -P. 329-335.

174. Hemila H. The protective effect of vitamins A and C on endotoxin-induced oxidative renal tissue damage in rats // Tohoku J. Exp. Med. - 2006. -Vol. 208(2). - P. 99-100.

175. Imamura H. Acute pancreatitis and cholangitis: A complication caused by a migrated gastrostomy tube / H. Imamura, T. Konagaya, T. Hashimoto et al. // World J. of Gastroenterology. - 2007. - Vol. 13 (39). - P. 5285-5287.

176. Ito S. Cholestasis induces reversible accumulation of periplakin in mouse liver / S. Ito, J. Satoh, T. Matsubara, Y.M. Shah, S. Ahn, C.R. Anderson et al. //BMC Gastroenterology. - 2013. - Vol. 13. - P. 116.

177. Jalan R. Increased availability of central benzodiazepine receptors in patients with chroni chepaticencephalopathy and alcohol related cirrhosis / R. Jalan, N. Turjanski, S.D. Taylor-Robinson et al. // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 546 - 552.

178. Karageorgos N. Effect of N-acetylcysteine, allopurinol and vitamin E onjaundice-induced brain oxidative stress in rats / N. Karageorgos, N. Patsoukis, E. Chroni, D. Konstantinou, S.F. Assimakopoulos, C. Georgiou // Brain Res. - 2006. -Vol. 1111(1).-P. 203-12.

179. Kimmings A.N. Endotoxin, cytokines, and endotoxin binding proteins in obstructive jaundice and after preoperative biliary drainage / A.N. Kimmingsa, S.J. Deventerb, H. Obertopa, A.J. Rauwsc, K. Huibregtsec, D.J. Goumaa // Liver and biliary disease. - 2000. - Vol. 46. - P.725 - 731.

180. Kneuertz P.J. Risk of morbidity and mortality following hepato-pancreato-biliary surgery / P.J. Kneuertz, C.Y. Ko, K.Y. Bilimoria et al. // Journal of gastrointestinal surgery: official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. - 2012. - Vol. 16(9). - P. 1727-1735.

181. Kucuk C. Role of oxygen free radical scavengers in acute renal failure j

i

complicating obstructive jaundice / C. Kucuk, E. Sozuer, I. Ikizceli et al. //Eur. Surg. Res. - 2003. - Vol. 35(3). - P. 143-147.

182. Lemberg A., Fernández M.A. Hepatic encephalopathy, ammonia, glutamate, glutamine and oxidative stress / A. Lemberg, M.A. Fernández // Annals of Hepatology. - 2009. - Vol. 8(2). - P. 95-102.

183. LipnitskiT E.M. The role of biliary decompression and correction of dysbiosis in the treatment of obstructive jaundice / E.M. LipnitskiT, É.I. Galperin, A.E. Kotovskii, A.V. Chzhao, V.G. Istratov, S.A. Bekbauov // Vestn Ross Akad Med Nauk. - 2010. - Vol. 12. - P. 46-9.

184. Lobo-Yeo A. Class I and class II major histo-compatibility complex antigen expression on hepatocytes: a study in children with liver disease / A. Lobo-Yeo, G. Senaldi, B. Portmann et al. // Hepatology. - 1990. - Vol. 12. - P. 224.

185. MacNee W. Antioxidants and COPD // Therapeutic strategies in copd. -2005. - P. 269-287.

186. McKinney A.M. Acute Hepatic Encephalopathy: Diffusion-Weighted and Fluid-Attenuated Inversion Recovery Findings, and Correlation with Plasma Ammonia Level and Clinical Outcome / A.M. McKinney, B.D. Lohman, B. Sarikaya et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2010. - Vol. 31. - P. 1471 - 1479.

187. Morita T. Severe Involvement of Cerebral Neopallidum in a Dog with Hepatic Encephalopathy / T. Morita, Y. Mizutani, Y. Michimae, M. Sawada et al. // Veterinary Pathology. - 2004. - Vol. 41. - P. 442 - 445.

188. Ogetman Z. The effect of aminoguanidine on blood and tissue lipid peroxidation in jaundiced rats with endotoxemia induced with LPS / Z. Ogetman, M. Dirlik, M. Caglikulekci et al. // J. Invest. Surg. - 2006. - Vol. 19(1). - P. 19-30.

189. Palipoch S. Hepatoprotective effect of curcumin and alpha-tocopherol against cisplatin-induced oxidative stress / S. Palipoch, C. Punsawad, P. Koomhin, P. Suwannalert //BMC Complementaiy and Alternative Medicine. - 2014. - Vol. 14. - P. 111.

190. Palladini G. Lobe-Specific Heterogeneity and Matrix Metalloproteinase Activation after Ischemia / Reperfusion Injury in Rat Livers / G. Palladini, A. Ferrigno, V. Rizzo, E. Boncompagni et al. // Toxicol Pathol. - 2012. - Vol. 40. -P. 722 - 730.

191. Prakash R.K. Evolving concepts: the negative effect of minimal hepatic encephalopathy and role for prophylaxis in patients with cirrhosis / R.K. Prakash, S. Kanna, K.D. Mullen // Clin Ther. - 2013. - Vol. 35. - P. 1458.

192. Pratap A. Cyclopamine attenuates acute warm ischemia reperfusion injury in cholestatic rat liver: hope for marginal livers / A. Pratap, R. Panakanti, N. Yang, R. Lakshmi et al. // Mol Pharm. - 2011. - Vol. 8(3). - P. 958-68.

193. Rovira A. Imaging Findings in Hepatic Encephalopathy / A. Rovira, J. Alonso, J. Córdoba // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29. P. 1612 - 1621.

194. Sakaguchi S. Oxidative stress and septic shock: metabolic aspects of oxygen-derived free radicals generated in the liver during endotoxemia / S. Sakaguchi., S. Furusawa // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2006. - Vol. 47 (2). -P. 167-77.

195. Sapegin I.D. An oxygen pressure in hepatic tissue of experimental animals in modelling of obstructive jaundice and its treatment / I.D. Sapegin, S.S. Khil'ko, I.I. Fomochkin // Klin. Khir. - 2006. - Vol. 3. - P. 55-7.

196. Scholpp Y. Lipidperoxidation, early after brain injury // Neurotrauma. -2004. - Vol. 21(6). - P. 667-677.

197. Somi M.H. Lipoic acid prevents hepatic and intestinal damage induced by obstruction of the common bile duct in rats / M.H. Somi, H. Kalageychi, B. Hajipour, G. Musavi, A. Khodadadi et al. // Eur Rev Med. Pharmacol Sci. - 2013. -Vol. 17(10).-P. 1305-10.

198. Tavani A. History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies / A. Tavani, V. Rosato, F. Palma Di, C. Bosetti et al. // Ann. One. -2012. - Vol. 23. - P. 2173 - 2178.

199. Vanlandschoot P. Viral apoptotic mimicry: an immune evasion strategy developed by the hepatitis B virus? / P. Vanlandschoot, G. Leroux-Roels // Trends Immunol. - 2003. - Vol. 24(3). - P. 144-148.

200. Vaquero J. Brain edema in acute liver failure. A window to the pathogenesis of hepatic encephalopathy / J. Vaquero, C. Chung, A.T. Blei // Ann Hepatol. - 2003. - Vol. 2. - P. 12.

201. Vendemiale G. Hepatic oxidative alterations inpatientswith extra-hepaticcholestasis. Effect of surgical drainage. / G. Vendemiale, I. Grattagliano, L. Lupo,V. Memeo, E. Altomare // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 37(5). - P. 601-5.

202. Vural K.M. Endothelial adhesivity, pulmonary hemodynamics and nitric oxide synthesis in ischemia-reperfusionerem / K.M. Vural, M.C. Oz // Eur J. Cardiothorac Surg. - 2000. - Vol. 18. - P. 348-352.

203. Wei-Zhong Zhang. Early diagnosis and treatment of severe acute cholangitis / Wei-Zhong Zhang, Yi-Shao Chen, Jin-Wei Wang et al. // World J. of Gastroenterology. - 2002. - Vol. 8(1). - P. 150-152.

204. WolfD.C. Hepatic encephalopathy / D.C. Wolf// Hepatology. - 2005. -Vol. 22. - P. 329-336.

205. Yu L. Hippocampal neuronal metal ion imbalance related oxidative stress in a rat model of chronic aluminum exposure and neuroprotection of meloxicam / L. Yu, R. Jiang, Q. Su, H. Yu, J. Yang // Behavioral and Brain Functions. - 2014. - Vol. 10. - P. 6.

206. Yu-Kun Zhou. Effects of Lactobacillus plantarum on gut barrier function in experimental obstructive jaundice / Yu-Kun Zhou, Huan-Long Qin, Ming Zhang, Tong-Yi Shen // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18(30). - P. 3977-3991.

207. Zor'kina A.V. Effects of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate on lipid peroxidation and antioxidant defense in erythrocytes during storage of donor erythrocyte mass // A.V. Zor'kina, O.G. Makedonskaya, S.P. Byakin et al. / Human Physiology. - 2009. - Vol. 35(5). - P. 647-649.

208. Zucco G.M. Olfactory Deficits in Patients Affected by Minimal Hepatic Encephalopathy: A Pilot Study / G.M. Zucco, P. Amodio, A. Gatta // Chem Senses. -2006.-Vol. 31.-P. 273-278.