Конституциональные, метаболические и генетические факторы риска диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Бурса, Татьяна Разифовна

• Бурса, Татьяна Разифовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бурса, Татьяна Разифовна

Список сокращений, используемых в диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Многообразие клинических проявлений неврологических 10 нарушений при сахарном диабете.

1.2. Классификация диабетической невропатии.

1.3. Критерии диагностики диабетической полиневропатии.

1.4. Эпидемиология диабетической полиневропатии.

1.5. Патогенез диабетической полиневропатии. Теория 40 оксидативного стресса.

1.6. Генетические факторы в развитии сосудистых осложнений 49 сахарного диабета. Гены супероксиддисмутаз (SOD).

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Вид исследования и формирование групп сравнения.

2.2. Клинические методы диагностики диабетической 56 полиневропатии.

2.3. Электрофизиологическая оценка проводящей функции 59 периферических нервов.

2.4. Тестирование функции автономной нервной системы.

2.5. Определение стадии диабетической полиневропатии.

2.6. Определение показателей компенсации углеводного и 62 липидного обменов.

2.7. Молекулярно-генетический анализ.

2.8. Определение уровня перекисного окисления липидов.

2.9. Оценка диагностической значимости применяемых 65 методов диагностики.

2.10. Статистическая обработка полученных результатов. 66 Общая характеристика обследованных пациентов.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

3.1. Распространенность и негенетические факторы риска 72 диабетической полиневропатии при сахарном диабете типа

1 в исследуемой популяции.

3.2. Анализ ассоциации полиморфного маркера Ala(-9)Val гена 86 митохондриальной супероксиддисмутазы.

3.3. Анализ ассоциации полиморфного маркера Arg213Gly 89 гена внеклеточной супероксиддисмутазы.

3.4. Анализ фонового уровня показателей перикисного 93 окисления липидов в группах генотипов полиморфных генетических маркеров Ala(-9)Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3.

3.5. Диагностическая значимость применяемых методов 97 диагностики диабетической полиневропатии при сахарном диабете типа 1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конституциональные, метаболические и генетические факторы риска диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 1»

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) в современном обществе является серьезной медицинской и социально-экономической проблемой. По прогнозам специалистов к 2010 году число заболевших СД во всем мире составит 239,3 млн. человек.

В эпоху высокочувствительных методов ранней диагностики СД и эффективных средств контроля гликемии реальной угрозой для этих больных остаются сосудистые осложнения диабета. В их числе диабетическая полиневропатия (ДПН), которая является причиной невыносимого болевого страдания, приводит к ранней инвалидизации и смертности пациентов. Для успешного решения клинических задач, связанных с ранней диагностикой, лечением и профилактикой ДПН не обойтись без фундаментальных исследований распространенности и факторов риска осложнения, проводимых на популяционном уровне.

Распространенность диабетической полиневропатии в популяциях больных СД типа 1 по сообщениям разных авторов составляет от 3% до 85%. Большой разброс данных обусловлен с одной стороны применением различных критериев диагностики, а с другой — воздействием каких-либо негенетических факторов риска в данной группе пациентов или возможным наличием «неблагоприятного» (предрасполагающего к развитию ДПН) и «защищающего» генотипов, распределение которых в популяциях и этнических группах широко варьирует. Большинство исследователей единодушно признают влияние качества компенсации углеводного обмена и длительности СД на возникновение и прогрессирование ДПН. Однако, по некоторым поведенческим факторам, например, курению и употреблению алкоголя мнения противоречивы. Не утихают споры относительно более высокого роста пациента, как фактора, предрасполагающего к развитию ДПН. Сторонники этого мнения выдвигают две гипотезы: длинные нервы более подвержены повреждению в условиях хронической гипергликемии, и пациенты высокого роста имеют более высокое давление в сосудах нижних конечностей, что усиливает влияние сосудистого звена патогенеза ДПН. Другие исследователи, используя высокоточные методы диагностики ДПН, этой связи не находят. Нет однозначного ответа относительно таких факторов риска как возраст пациента и возраст дебюта СД.

В пользу наличия генетической предрасположенности к ДПН говорит тот факт, что время возникновения осложнения и скорость его прогрессирования у части пациентов не всегда коррелируют с длительностью СД и уровнем компенсации углеводного обмена. Однако эта гипотеза до сих пор не имеет единодушного одобрения среди исследователей. Анализ наследственного характера предрасположенности к ДПН не выявил каких-либо различий между здоровыми субъектами из контрольной группы и близкими родственниками больных СД, что может свидетельствовать о полигенном характере изучаемой патологии. Современный поиск генетической предрасположенности к микрососудистым осложнениям СД осуществляется с помощью исследования полиморфных маркеров генов, продукты которых известно участвуют в развитии осложнения. При этом у многих ученых остается вопрос, действительно ли данный полиморфный маркер приводит к биологически значимым изменениям в организме человека.

Несмотря на различия в теориях патогенеза ДПН, не вызывает сомнения, что хроническая гипергликемия является пусковым фактором в развитии данной патологии. Реализация патогенного эффекта избытка глюкозы имеет несколько путей, один из которых — это перекисное окисление липидов и белков, сопровождающееся повышением уровня крайне реакционно-способных свободных радикалов. В таких условиях естественная антиоксидантная защита организма, ключевыми ферментами которой являются супероксидцисмутазы, каталаза и глутатионпероксидаза не справляется с возросшей нагрузкой. В результате происходит усиление неконтролируемых реакций, продукты которых особенно пагубны для эндотелия и нейронов. Этот процесс получил название оксидативного стресса. Изучение активности ферментов антиоксидантной защиты и уровня перекисного окисления липидов показало достоверное увеличение этих показателей у пациентов с СД в сравнении со здоровыми субъектами. Однако активность ряда ферментов оказалась ниже, а уровень перекисного окисления липидов выше у лиц с СД и выраженными осложнениями в сравнении с больными СД без сосудистых осложнений при одинаковой длительности заболевания. В связи с этим представляет интерес полиморфизм генов, кодирующих супероксидцисмутазы — одни из основных ферментов антиоксидантной защиты. Полиморфизм гена выражается в эволюционно закрепленном существовании в популяции нескольких вариантов (аллелей) одного и того же гена, который может изменять качественные и количественные свойства своего белкового продукта (в данном случае фермента) и проявляться в предрасположенности или устойчивости к определенным заболеваниям.

Накопленные факты и противоречия относительно конституциональных и метаболических факторов риска ДПН, а также споры о существовании генетической предрасположенности к осложнению, делают необходимым проведение тщательного эпидемиологического популяционного исследования с применением современных высокоточных и чувствительных диагностических тестов.

Цель исследования. Изучить распространенность, негенетические и генетические факторы риска диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 1, европейской расы, жителей Москвы и Московской области. Выявить наличие патогенетического механизма реализации генетической предрасположенности к диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом типа 1 в изучаемой популяции.

Задачи исследования. Основные:

1. Определить распространенность клинических стадий диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 1.

2. Провести сравнительное изучение конституциональных и метаболических показателей в группах пациентов с наличием и отсутствием диабетической полиневропатии.

3. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты - Mn-SOD и ЕС-SOD в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием и отсутствием диабетической полиневропатии для установления ассоциации этих маркеров с изучаемым осложнением.

4. Сравнить фоновые уровни перекисного окисления липидов у носителей генотипов полиморфного маркера Ala(-9)Val гена Mn-SOD и полиморфного маркера Arg213Gly гена EC-SOD.

Дополнительные:

5. Провести комплексное клиническое и инструментальное обследование больных сахарным диабетом типа 1, используя международные общепринятые методы диагностики диабетической полиневропатии и оценить диагностическую значимость применяемых методов в изучаемой популяции.

Научная новизна.

1. Впервые в мировой практике изучена ассоциация полиморфного маркера Ala(-9)Val гена Mn-SOD и полиморфного маркера Arg213Gly гена ЕС-SOD с диабетической полиневропатией у пациентов с сахарным диабетом типа 1, европейской расы, жителей г. Москвы и Московской области.

2. Впервые в отечественной и зарубежной практике проведен анализ фонового уровня перекисного окисления липидов в зависимости от исследуемого генотипа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эпидемиологические показатели диабетической полиневропатии (распространенность клинических стадий, негенетические факторы риска) у пациентов с СД типа 1, европейской расы, жителей Москвы и Московской области.

2. Существует генетическая предрасположенность к развитию диабетической полиневропатии у пациентов с СД типа 1.

3. Реализация генетической предрасположенности к диабетической полиневропатии у носителей «неблагоприятного генотипа» осуществляется через более выраженный оксидативный стресс вследствие несостоятельности ферментов антиоксидантной защиты в условиях гипергликемии.

4. Диагностическая значимость применяемых методов диагностики диабетической полиневропатии в исследуемой популяции.

Практическая значимость.

Проведенное исследование распространенности и факторов риска диабетической полиневропатии у пациентов с СД типа 1 даст возможность смоделировать вероятность развития осложнения для, каждого пациента. Результаты проведенного исследования могут стать основой для формирования групп риска и разработки эффективных мер профилактики. Данная работа внесет вклад в дальнейшее развитие модели генетической предрасположенности к диабетической полиневропатии, поможет прогнозировать ее развитие у каждого пациента задолго до появления первых клинических признаков осложнения, создаст основу для разработки новых подходов к лечению с учетом генетических факторов риска.

Оценка диагностической значимости применяемых методов позволит клиницистам устанавливать наличие диабетической полиневропатии с известной точностью при использовании определенного алгоритма диагностического поиска.

Внедрение в практику.

Критерии диагностики ДПН (клиническое, электромиографическое исследование, количественное сенсорное и автономное тестирование) используются в клинической практике эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ. Материалы диссертационного исследования включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Бурса, Татьяна Разифовна

выводы.

1. Распространенность диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом типа 1 составляет 57,5% и в большинстве случаев представлена клинически выраженными (2а и 2Ь) стадиями полиневропатии (30,8% в общей группе и 64% среди пациентов с полиневропатией). Субклинические (1а и lb) стадии выявляются у 25,5% больных. У 1,25% пациентов имеется тяжелая 3 стадия полиневропатии. Распространенность кардиоваскулярной автономной невропатии составляет 19,5%. 1,5% пациентов имеют нарушения в кардиоваскулярных рефлекторных тестах без сопутствующей сенсомоторной полиневропатии.

2. Негенетическими факторами риска диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 являются: старший возраст, длительность диабета, более высокий уровень HbAlc и показателей липидного спектра крови (общего холестерина, триглицеридов, (3-липопротеинов). Маркерами диабетической полиневропатии служат другие микрососудистые осложнения сахарного диабета: диабетическая ретино- и нефропатия. Кроме того, у больных старше 18 лет факторами риска диабетической полиневропатии являются сопутствующая артериальная гипертензия, курение и употребление алкоголя, а у больных до 18 лет — гипогликемические комы в анамнезе. Влияние конституциональных факторов на развитие диабетической полиневропатии не установлено.

3. Установлено наличие генетических факторов риска ДПН у пациентов с СД типа 1 в изучаемой популяции. Показано, что носители аллеля Val и генотипа Val/Val полиморфного маркера Ala(-9)Val гена SOD2 имеют повышенный риск развития ДПН, а аллель Ala и генотип Ala/Ala являются предохраняющими в отношении развития данного осложнения. Показано, также, что полиморфный маркер Arg213Gly гена S0D3 связан с развитием ДПН у пациентов европейской расы, проживающих в Москве и Московской области. Носительство аллеля Arg и генотипа Arg/Arg связано с повышенным риском развития осложнения, в то время как аллель Gly и генотип Gly/Gly с пониженным риском развития ДПН.

4. В ходе проведенного исследования доказана биологическая значимость полиморфизма Arg213Gly гена SOD3 на биохимическом уровне. Уровень малонового диальдегида у носителей «неблагоприятного» генотипа Arg/Arg статистически значимо превышает данный показатель у носителей генотипа с протекторным аллелем Gly.

5. При обследовании пациентов с сахарным диабетом типа 1 наибольшую диагностическую значимость имеют неврологический осмотр в рамках шкалы NIS (LL) плюс исследование температурной чувствительности (чувствительность - 87,3%, специфичность — 72,3%) и электромиографическое исследование (чувствительность — 98,7%, специфичность - 96,1%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При формировании групп риска развития ДПН у пациентов с СД типа 1, целесообразно учитывать не только длительность заболевания, но и следующие факторы: возраст, уровень HbAlc, показатели липидного спектра крови (общего холестерина, триглицеридов, Р-липопротеинов), наличие сопутствующей артериальной гипертензии и других сосудистых осложнений (диабетической ретино- и нефропатии), курение и злоупотребление алкоголем.

2. При принятии решения о проведении диагностического поиска для выявления ДПН целесообразно принимать во внимание, что у части пациентов (13,5% в общей популяции больных с СД типа 1), возможно относительно раннее развитие осложнения, вследствие носительства «неблагоприятного» генотипа, даже при отсутствии других негенетических факторов риска.

3. Учитывая диагностическую значимость тестов, используемых для диагностики ДПН у пациентов с СД типа 1, рекомендовано: у пациентов старше 18 лет на первом этапе диагностического поиска необходимо активное выявление невропатических и вегетативных жалоб с использованием существующих шкал, проведение неврологического осмотра в рамках шкалы NIS(LL) и исследование температурной чувствительности.

4. Для повышения чувствительности диагностического процесса целесообразно параллельное использование указанных тестов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бурса, Татьяна Разифовна, 2004 год

1. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. И соавт. Синдром диабетической стопы. // Сахарный диабет. Специальный выпуск "Диабетическая стопа". 2001. - №11. - С.2-8.

2. Баринов А.Н. Клинические проявления,патогенез и лечение болевого синдрома при дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полиневропатии: Дисс. . канд. мед. наук. Москва. -2002. - С.42.

3. Галстян Г.Р., Удовиченко О.В., Токмакова А.Ю. И соавт. Диабетическая нейропатия: эпидемиологические и клинические аспекты. // Сахарный диабет. 2000. - №1. - С. 12-13.

4. Гурьева И.В., Котухова Я.И., Мелешкевич Т.А. Диабетическая стопа. Возможно ли эффективное предотвращение? // Русский медицинский журнал. 2001. - Том.9, №24. - С.8-16.

5. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., и соавт. Государственный регистр сахарного диабета: распространенность инсулинзависимого диабета и его осложнений. // Проблемы эндокринологии. 1997. -Том 43, №6. - С.10-12.

6. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Руководство для врачей. М., 1998.

7. Карпович Е.И., Казакова JI.B., Крюкова Н.Е. и соавт. Диабетическая полинейропатия у детей и подростков. // Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. - Том 97, №7. - С.8-11.

8. Кашулина А.П., Сотникова Е.Н. Роль перекисного свободнорадикального окисления в патологии и методы его изучения. // Медицинская консультация. 1996. - №2. - С.20-24.

9. Кондратьев Я.Ю., Шестакова М.В., Чугунова JI.A. и соавт. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии. // Сахарный диабет. 1998. - №1. - С.4-8.

10. Лю Б.Н., Шайхутдинов Е.М. Физико-химические и биокибернетические аспекты онкогенеза. Алма-Ата, 1991.

11. Михеев М.М. Клинико-электрофизиологические аспекты патогенеза и лечения диабетической полиневропатии: Автореф. канд. дис. -Санкт-Петербург, 2000.

12. Никифоров О.Н., Сазонова О.В., Суханова Л .Я. и соавт. Перикисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Том 43, №5. - С. 16-19.

13. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей. -М., 1991.

14. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевогосиндрома при диабетической полиневропатии. // Неврологический журнал. 2001. - №6. - С.47-54.

15. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. и соавт. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии. // Неврологический журнал. 2000. - №5. - С.14-18.

16. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Перевод с английского. М., 1998.

17. Эсбери А.К., Джиллиатта Р.У. Заболевания периферической нервной системы. Перевод с английского. М., 1987.

18. Abad F, Diaz-Gomez NM, Rodriguez I, et al. Subclinical pain and thermal sensory disfunction in children and adoloscents with Type 1 diabetes mellitus. // Diabet Med. 2002. - Vol.19. - P.827-831.

19. Adler AI, Boyko EJ, Ahroni JH, et al. Risk factors for diabetic peripheral sensory neuropathy. Results of the Seattle Prospective Diabetic Foot Study. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20, №7. - P.l 162-1167.

20. Akbar DH, Mira SA, Zawawi TH, et al. Subclinical diabetic neuropathy: a common complication in Saudi diabetics. // Saudi Med. J. 2000. - Vol.21. - P.433-437.

21. Alexowicz JM, Kumar D, Smorgorzewski M. Polymorphonuclear leukocytes in non-insulin dependent diabetes mellitus: abnormalities in metabolism and function. //Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.123. - P.919-924.

22. Anderson H, Stalberg E, Falck B. F-wave latency: The most sensitive nerve conduction parameter in patients with diabetes mellitus. // Muscle

23. Nerve. 1997. - Vol.20. - P.1296.

24. Baba M, Ozaki I. Electrophysiological changes in diabetic neuripathy: from subclinical alterations to disabling abnormalities. // Arch. Physiol. Biochem. 2001. - Vol.109, №3. - P.234-240.

25. Bao XH, Wong V, Wang Q, et al. Prevalence of peripheral neuropathy with insulin-dependent diabetes mellitus. // Pediatr. Neurol. 1999. -Vol.20. - P.204-209.

26. Barbosa AP, Medina JL, Ramos EP, et al. Prevalence and risk factors of clinical diabetic polyneuropathy in a Portuguese primary health care population. // Diabetes Metab. 2001. - Vol.27. - P.496-502.

27. Bax G, Fagherazzi C, Piarulli F, et al. Reproducibility of Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI). A comparison with tests using the vibratory and thermal perception thresholds. // Diabetes Care. 1996. -Vol.19, №8.-P.904-905.

28. Baynes LW. Role of oxidative stress in development of comlications in diabetes. // Diabetes. 1991. - Vol.40. - P.405-412.

29. Bognetti E, Calori G, Meschi F, et al. Prevalence and correlations of early microvascular complications in young type 1 diabetic patients: role of puberty. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.10. - P.587-592.

30. Bril V. Role of electrophysiological studies in diabetic neuropathy. // Can. J. Neurol. Sci. 1994. - Vol.21. - P.8-12.

31. Bunn HF. Evaluation of glycosylated hemoflobin in diabetic patients. // Diabetes. 1981. - Vol.13. - P.613-617.

32. Burak W, Grzeszczak W, Bujak-Rosenbeiger E. Diagnosis of diabetic autonomic neuropathy in young patients with diabetes mellitus type 1. // Pol. Arch. Med. Wewn. 2000. - Vol.103. - P.235-239.

33. Ceriello A, Giugliano D. International Textbook of Diabetes Mellitus. 2th Edition. John Wiley & Sons, 1997.

34. Ceriello A, Morocutti A, Mercuri F, et al. Defective intracellularantioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy. // Diabetes. 2000. - Vol.49. - P.2170-2177.

35. Chaudry V, Corse AM, Freimer ML, et al. Inter- and intraexaminer reliability of nerve conduction measurements in patients with diabetic neuropathy. //Neurology. 1994. - Vol.44. - P. 1459-1462.

36. Christen WG, Manson JE, Bubes V, et al. Risk factors for progression of distal symmetric polyneuropathy in type 1 diabetes mellitus. Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol.150. -P.l 142-1152.

37. Consensus Statement. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association American Academy of Neurology. // Diabetes Care. 1988. - Vol.11. -P.592-597.

38. Daube JR. Electromyography in Clinical Practice. Ed. 4. Addison-Wesley, 1998.

39. Daube JR Electrophysiologic Testing in Diabetic Neuropathy. // Diabetic Neuropathy Philadelphia, WB Saunders, 1999. - P. 222-225.

40. Davis EA, Jones TW, Walsh P, et al. The use of biothesiometry to detect neuropathy in children and adolescents with IDDM. // Diabetes Care. -1997. Vol.20, №9. - P.1448-1453.

41. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the diabetes control and complications trial. // Ann. Neurol. 1995. - Vol.38. - P.869-880.

42. Dorchy H, Noel P, Kruger M, et al. Peroneal motor nerve conduction velocity in diabetic children and adolescents. Relationships to metabolic control, HLA-DR antigens, retinopathy and EEG. // Eur. J. Pediatr. 1985. - Vol.144.-P.310-315.

43. Dryberg T, Benn J, Christiansen J, et al. Prevalence of diabetic autonomic neuropathy measured by simple bedside tests. // Diabetologia. 1981.1. Vol.20. P.190-194.

44. Dyck JB, Dyck PJ. Diabetic Polyneuropathy. // Diabetic Neuropathy -Philadelphia, WB Saunders, 1999. P. 255-268.

45. Dyck JB, Dyck PJ. Diabetic Polyneuropathy. // Diabetic Neuropathy -Philadelphia, WB Saunders, 1999. P. 260-261.

46. Dyck JB, Dyck PJ. Diabetic Polyneuropathy. // Diabetic Neuropathy -Philadelphia, WB Saunders, 1999. P. 264-267.

47. Dyck PJ, Melton LJ 3rd, O'Brien PC, et al. Approaches to improve epidemiological studies of diabetic neuropathy: insights from the Rochester Diabetic Neuropathy Study. // Diabetes. 1997. - Vol.46. - P.5-8.

48. Dyck PJ, Zimmerman IR, Johnson DM, et al. A standart test of heat-pain responses using CASE-IV. // J. Neurol. Sci. 1996. - Vol.136. - P.54-63.

49. Faulkner MS, Hathaway DK, Milstead EJ, et al. Heart rate variability in adolescents and adults with type 1 diabetes. // Nurs Res. 2001. - Vol.50, №2. - P.95-104.

50. Feki I, Lefaucheur JP. Correlation between nerve conduction studies and clinical scores in diabetic neuropathy. // Mascle Nerve. 2001. - Vol.24, №4. - P.555-558.

51. Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, et al. A practical two-step quantitative clinical and electrophisiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. // Diabetes Care. 1994. - Vol.17. -P.1281-1289.

52. Franklin GM, Hahn LB, Baxter J, et al. Sensory neuropathy in non insulin-dependent diabetes mellitus. // Am. J. Epidemiol. 1990. - Vol.131. -P.633-643.

53. Franklin GM, Shetterly SM, Cohen JA, et al. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. The San Luis Valley Diabetes Study. // Diabetes Care. 1994. - Vol.17, №10. - P.l 172-1177.

54. Freeman В A, Young SL, Crapo JD. Liposome mediated augmentation of superoxide dismutase in endothelial cells presents oxygen injury. // J. Biol. Chem. 1983. - Vol.258. - P.12534-12542.

55. Gomez VN, Lavastatida SA, Rosello SH, et al. Risk factors involved in symmetrical distal diabetic neuropathy. // Rev. Neurol. 2001. - Vol.32. -P.806-812.

56. Green DA, Lattimer SA. Action of sorbinil in diabetic peripheral nerve: relationship of polyol (sorbitol) pathway inhibition to a myo-inositol-mediated defect in sodium potassium ATPase activity. // Diabetes. 1984. - Vol.33.-P.712-716.

57. Gulliford MC, Mahabir D. Diabetic foot disease and foot care in a Caribbean community. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002. - Vol.56. -P.35-40.

58. Harris M., Eastman R., Cowie C. Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the U.S. population. // Diabetes Care. 1993.-Vol.16, №11. - P. 1446-1452.

59. Hodgkinson AD, Bartlett T, Oates PJ, et al. The response of antioxidant genes to hyperglycemia is abnormal in patients with type 1 diabetes and diabetic nephropaty. // Diabetes. 2003. - Vol.52, №3. - P.846-851.

60. Jiang Z, Akey JM, Shi J, et al. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels. // Hum. Genet. 2001. -Vol.109.-P.95-98.

61. Kao YL, Donaghue K, Chan A, et al. An aldose reductase intragenic polimorphism associated with diabetic retinopathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. - Vol.46. - P.155-160.

62. Karavanaki K, Baum JD. Prevalence of microvascular and neurologic abnormalities in a population of diabetic children. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.12. - P.411-422.

63. Karppa M., Syijala P., Tolonen U. et al. Peripheral neuropathy in patients with the 3243A G mutation in mitochondrial DNA. // J. Neurology. -2003. Vol.250, №2. - P.216-221.

64. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. // Diabet Med. 2002. - Vol.19, №11.-P.900-909.

65. Kennedy WR, Said G. Sensory nerves in skin. // Neurology. 1999. -Vol.53. -P.1614-1615.

66. Kennedy WR, Wendelschafer-Crabb G, Johnson T. Quantitation of epidermal nerves in diabetic neuropathy. // Neurology. 1996. - Vol.47. -P. 1042-1048.

67. Kimura F, Hasegawa G, Obayashi, et al. Serum extracellular superoxide dismutase in patients with type 2 diabetes: relationship to the development of micro- and macrovascular complications. // Diabetes Care. 2003.1. Vol.26. -P.1246-1250.

68. Kimura J. Electrodiagnosis in disease of nerve and muscle. Principles and practice. 2nd ed. F.A. Davis company, Philadelphia, 1989.

69. King GL, Brownlee M. The cellular and molecular mechanisms of diabetic complications. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1996. - Vol.25. -P.255-270.

70. Kishi Y, Nickander KK, Schmelzer JD, et al. Gene expression of antioxidant enzymes in experimental diabetic neuropathy. // J. Peripher. Nerv. Syst. 2000. - Vol.5. - P.l 1-18.

71. Korshunov SS, Skulachev VP, Starkov AA. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxigen species in mitochondria. // FEBS Lett. 1997. - Vol.416. - P.15-18.

72. Kumar S, Ache HA, Parnell LN, et al. The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetes patients. A population-based study. // Diabet Med. 1994. - Vol.11. - P.480-484.

73. Levitt NS., Stansberry КВ., Wychanck S. et al. Natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function tests in a cohort of IDDM. // Diabetes Care. 1996. - Vol.19 - P.751-754.

74. Lingrel JB, Kuntzweiler T. Na+,K(+)-ATPase. // J. Biol. Chem. 1994. -Vol.269.-P.19659-19662.

75. Lluch I., Hernandez A., Real JT. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in type 1 diabetic patients with and without peripheral neuropathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1998. - Vol.42, №1. - P.35-40.

76. Lunetta M, Le Moli R, Grasso G, et al. A simplified diagnostic test forambulatory screening of peripheral diabetic neuropathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1998. - Vol.39, №3. . p.165-172.

77. Manes Ch, Papazoglou N, Sossidou E, et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors -A Population-Based Study. // Wounds. 2002. - Vol.14. - P. 11-15.

78. Marklund SL. Extracellular superoxide dismutase in human tissues and human cells lines. // J. Clin. Invest. 1984. - Vol.74. - P.1398-1403.

79. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS, et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy: Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. // Diabetes. 1989. - Vol.38, №11. - P.1456.

80. Matcovics B, Varga SI, Szabo L, et al. The effect of diabetes on the activities of the peroxide metabolism enzymes. // Horm. Metab. Res. -1982.-Vol.14.-P.77-79.

81. Meh D, Denislic M. Subclinical neuropathy in type 1 diabetic children. // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1998. - Vol.109. - P.274-280.

82. Meijer JW, Bosma E, Lefrandt JD. et al. Clinical diagnosis of diabetic polyneuropathy with the diabetic neuropathy symptom and diabetic neuropathy examination scores. // Diabetes Care. 2003. - Vol.26, №3. -P.697-701.

83. Mellgren SI, Lillebo A. Correlation of symptoms and clinical findings in polyneuropathy. // Tidsskr Nor. Laegeforen. 1990. - Vol.110. - P.2778-2780.

84. Melton LJ 3rd, Dyck PJ. Diabetic Poleneuropathy. Epidemiology. // Diabetic Neuropathy Philadelphia, WB Saunders, 1999. - P. 239-252.

85. Mohseni S. Hypoglycaemic neuropathy in diabetic BB/Wor rats treatedwith insulin implants affects ventral root axons but not dorsal root axons. // Acta Neuropathol. 2000. - Vol.100. - P.415-420.

86. Mohseni S. Hypoglycemic neuropathy. // Acta Neuropathol. 2001. -Vol.102.-P.413-421.

87. Monier VM, Vishwanath V, Frank KE, et al. Relation between complications of type 1 diabetes mellitus and collagen-linked fluorescence. //N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.314. - P.403-408.

88. Nomiyama T, Tanaka Y, Piao L, et al. The polymorphism of manganese superoxide dismutase is associated with diabetic nephropathy in Japanese type 2 diabetic patients. // J. Hum. Genet. 2003. - Vol.48. - P. 138-141.

89. Novak V., Freimer ML., Kissel JT. et al. Autonomic impairment in painful neuropathy. //Neurology. 2001. - Vol.56, №7. - P.861-868.

90. Olaleye D, Perkins BA, Bril V. Evaluation of three screening tests and a risk assessment model for diagnosing peripheral neuropathy in the diabetes clinic. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2001. - Vol.54. - P.l 15-128.

91. Orchard TJ, Forrest KY, Kuller LH, et al. Lipid and blood pressure treatment goals for type 1 diabetes: 10-year incidence data from the Pittsdurgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. // Diabetes Care. 2001. - Vol.24. - P.1053-1058.

92. Parving H-H, Viberti GC, Keen H, et al. Hemodynamic factors in the genesis in diabetic microangiopathy. // Metabolism. 1983. - Vol.32. -P.943-949.

93. Periquet MI, Novak V, Collins MP, et al. Painful sensory neuropathy Prospective evaluation using skin biopsy. //Neurology. 1999. - Vol.53.1. Р.1641-1647.

94. Perkins В A, Olaleye D, Zinman В, et al. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic. // Diabetes Care. 2001. -Vol.24, №2. -P.250-256.

95. Raccah D, Fabreguettes C, Azulay JP, et al. Erythrocyte Na/K-ATPase activity, metabolic control and neuropathy in insulin-dependent diabetes patients. // Diabetes Care. 1996. - Vol.19. - P.564-568.

96. Ramachandran A, Snehalatha C, Sasikala R, et al. Vascular complications in young Asian Indian patients with type 1 diabetes mellitus. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. - Vol.48. - P.51-56.

97. Rathmann W., Ziegler D., Jahnke M. et al. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy. // Diabet Med. 1993. - Vol.10- P.820-824.

98. Rheeder P, van Wyk JT, Hokken JW. et al. Monofilament assessment of neuropathy in a community diabetes clinic. // S. Afr. Med J. 2002. -Vol.92, №9. -P.715-719.

99. Riihimaa PH, Suominen K, Knip M, et al. Cardiovascular autonomic reactivity is decreased in adoloscents with Type 1 diabetes. // Diabet Med.- 2002. Vol.19, №11. . P.932-938.

100. Riihimaa PH, Suominen K, Tolonen U, et al. Peripheral nerve function is increasingly impaired during puberty in adolescents with type 1 diabetes. // Diabetes Care. 2001. - Vol.24. - P.1087-1092.

101. Risk M, Bril V, Broadbridge C, Cohen A. Heart rate variability measurement in diabetic neuropathy: review of methods. // Diabetes Technol. Ther. 2001. - Vol.3. - P.63-76.

102. Robinson LR, Stolov WC, Rubner DE, et al. Height as an independent risk factor for neuropathy in diabetic men. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992.- Vol.16. -P.97-102.

103. Rosenblum JS, Gilula NB, Lerner RA, et al. On signal sequence polymorphisms and disease distribution. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1996. -Vol.93. - P.4471-4473.

104. Sakashita N, Ando Y, Marklund SL, et al. Familial amyloidotic polyneuropathy type 1 with extracellular superoxide dismutase mutation: a case report. // Hum. Pathol. 1998. - Vol.29. - P. 1169-1172.

105. Sandstrom J, Jonsson LM, Edlund H, et al. Overexpression of extracellular-SOD in islets of nonobese diabetic mice and development of diabetes. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.33. - P.71-75.

106. Sandstrom J, Nilsson P, Karlsson K, et al. 10-fold increase in human plasma extracellular superoxide dismutase content caused by a mutation in heparin-binding domain. // J. Boil. Chem. 1994. - Vol.269. - P.19163-19166.

107. Sangiorgio L, Iemmolo R, Le Moli R, et al. Diabetic neuropathy: prevalence, concordance between clinical and electrophysiological testing and impact of risk factor. // Panminerva Med. 1997. - Vol.39. - P.l-5.

108. Schmeichel AM, Schmelzer JD, Low PA. Oxidative injury and apoptosis of dorsal root ganglion neurons in chronic experimental diabetic neuropathy. // Diabetes. 2003. - Vol.52. - P. 165-171.

109. Schulz LO, Lalicata M, Carnes D, et al. Prevalence of diabetes and factorsassociated with diabetic complications in Oneida Indians. // Life Sci. -1997.- Vol.60. -P.299-306.

110. Seghieri G, Di Simplicio P, Anichini R, et al. Platelet antioxidant enzymes in insulin-dependent diabetes mellitus. // Clin/ Chim. Acta. 2001. -Vol.309.-P. 19-23.

111. Sell DR, Lapolla A, Odetti P, et al. Pentosidine formation in skin correlates with severity of complications in individuals with long-standing IDDM. // Diabetes. 1992. - Vol.41. - P.1286-1292.

112. Shalitin S, Josefsberg Z, Lilos P. et al. Bedside scoring for the diagnosis of diabetic peripheral neuropathy in young patients with type 1 diabetes mellitus. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol.15. - P.613-620.

113. Shcherbak NS, Schwartz EI. The C825T polymorphism in the G-protein beta3 subunit gene and diabetic complications in IDDM patients. // J. Hum. Genet. 2001. - Vol.46. - P. 188-191.

114. Shimoda-Matsubayashi S, Matsumine H, Kobayashi T, et al. Structural dimorphism in thy mitochondrial argeting sequence in the human mangenese superoxide dismutase gene. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol.226. - P.561-565.

115. Sosenko JM, Gadia MT, Fournier AM, et al. Body stature as a risk factor for diabetic sensory neuropathy. // Am. J. Med. 1986. - Vol.80. - P.1031-1034.

116. Sozmen EY, Sozmen B, Delen Y, et al. Catalase/superoxide dismutase (SOD) and catalase/paraoxonase (PON) ratios may implicate poor glycemic ciontrol. // Arch. Med. Res. 2001. - Vol.32. - P.283-287.

117. Stephenson JM, Kempler P, Perin PC, et al. Is autonomic neuropathy a risk factor for severe hypoglycemia? The EURODIAB IDDM Complications Study. // Diabetologia. 1996. - Vol.39. - P. 1372-1376.

118. Stevens M. Diabetic Neuropathy: nitric oxide and oxidative stress. Nitric Oxide, Endothelium, and Diabetic Complications. Symposium. //

119. Programm and abstracts of the 61st Scientific Sessions of the American Diabetes Association. June 22-26, 2001. - Philadelphia, Pennsylvania.

120. Straub RH, Thum M, Hollerbach, et al. Impact of obesity on neuropathic late complications in NIDDM. // Diabetes Care. 1994. - Vol.17. - P.1290-1294.

121. Suarez G, Rajaram R, Oronsky AL, et al. Nonenzymatic glycation of bovine serum albumin by fructose (fructation): comparison with the Maillard reaction initiated by glucose. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol.264. -P.3674-3679.

122. Tanaka Y, Shimomura T, Yamomoto R, et al. Nitric oxide synthase gene polimorphism is associated with the development of diabetic neuropathy in Japanese NIDDM patients. // Diabetes. Abstract book. 58th Scientific sessions. 1998. - P.59-63.

123. Taylor B.V., Dyck P.J. Classification of the Diabetic Neuropathies. // Diabetic Neuropathy Philadelphia, WB Saunders, 1999. - P. 407-413.

124. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. // Diabetologia. 1996. - Vol.39, №11. - P.1377-1384.

125. Tesfaye S., Watt J., Benbow S. et al. Electrical spinal cord stimulation for painful diabetic peripheral neuropathy. // Lancet. 1996. - Vol.348.1. P. 1698.

126. Tjon-A-Tsien AM, Lamkes HH, van der Kamp-Huyts AJ, et al. Large electrodes improve nerve conduction repeatability in controls as well as in patients with diabetic neuropathy. // Muscle Nerve. 1996. - Vol.19. -P.689-695.

127. Turk HM, Sevinc A, Camci C, et al. Plasma lipid peroxidation products and antioxidant enzyme activities in patients with type 2 diabetes mellitus. // Acta Diabetol. 2002. - Vol.39. - P.l 17-122.

128. Vague P, Dufayet D, Coste T, et al. Association of diabetic neuropathy with Na/K ATPase gene polymorphism. // Diabetologia. 1997. - Vol.40. -P.506-511.

129. Vinik Al. Diabetic Neuropathy: A Small-Fiber Disease. //61st Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Day 1, June 22, 2001. -Philadelphia, Pennsylvania.

130. Vinik Al. Neuropathy: New Concepts in Evaluation and Treatment. // South Med. J. 2002. - Vol.95, №1. - P.21-23.

131. Vinik AL, Park TS., Stansberry KB. et al. Diabetic neuropathies. // Diabetologia. 2000. - Vol.43 - P.957-973.

132. Vlassara H, Brownlee M, Cerami A. Exassive nonenzymatic glycosilation of peripheral and central nervous system myelin components in diabetic rats. // Diabetes. 1983. - Vol.32. - P.670-674.

133. Vlassara H, Fuh H, Makita Z, et al. Exagenous advanced glycosylation and products induce complex vascular dysfunction in normal animals: a modelfor diabetic and aging complications. // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1992.- Vol.89. -P.12043-12047.

134. Vlassara H. Receptor-mediated interactions of advanced glycosylation end products with cellular components within diabetic tissues. // Diabetes. -1992.-Vol.41.-P.52-56.

135. Wang L, Hilliges M, Jernberg T. Proten gene product 9.5-immunoreactive nerve fibres and cells in human skin. // Cell Tissue Res. 1990. - Vol.261.- P.25-33.

136. Wang LX, Adachi T, Sim AS, et al. Plasma extracellular superoxide dismutase levels in an Australian population with coronary artery disease. // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol.18. - P.1915-1921.

137. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 9th Edition. W.B. Saunders Company, 1998.

138. Yamada H, Yamada Y, adachi T, et al. Molecular analysis of extracelular-superoxide dismutase gene associated with high level in serum. // Jpn. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.40. - P.177-184.

139. Ziegler D, Gries FA. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy. // Diabetes. 1997. - Vol.46.- P.62-66.