Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия у детей: роль клинико-метаболических и генетических факторов. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Светлова, Галина Николаевна

• Светлова, Галина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Светлова, Галина Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

ЧАСТЬ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I Диабетическая периферическая нейропатия у детей и подростков: эпидемиологические, клиникопатогенетические, диагностические аспекты, лечение.

Глава II Поиск генов-кандидатов, ассоциированных с диабетической периферической нейропатией.

2.1. Описание генов ТР53, POLG1, PEOl, ANT1.

ЧАСТЬ

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1Л. Общая характеристика обследованных больных.

1.2. Методы исследования

1.2.1 Клинические методы исследования.

1.2.2 Лабораторные и инструментальные методы исследования.

1.2.3 Молекулярно-генетические методы исследования.

1.2.4 Методы статистического анализа.

ГЛАВА И. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА III. ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ СЕНСОМОТОРНОЙ НЕЙРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

3.1. Клиническая характеристика ДПН.

3.2. Оценка нейропатических жалоб.

3.3. Оценка ДПН по данным инструментальных методов исследования.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ДПН С ДРУГИМИ ДИАБЕТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ (РЕТИНОПАТИЕЙ, КАТАРАКТОЙ, НЕФРОПАТИЕЙ, ХАЙРОПАТИЕЙ).

ГЛАВА V. ИЗУЧЕНИЕ АССОЦИАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ С РАЗВИТИЕМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ.

5.1. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Pro72Arg и С(— 594)СС гена TP 53 с развитием диабетической периферической нейропатии.

5.2. Изучение ассоциации полиморфного маркера Т(-365)С гена POLG1 с развитием диабетической периферической нейропатии.

5.3. Изучение ассоциации полиморфного маркера G(-25)A гена ANTJ с развитием диабетической периферической нейропатии.

Изучение ассоциации полиморфного маркера G(-605)T гена PEOl с развитием диабетической периферической нейропатии.

ГЛАВА VI. ЛЕЧЕНРТЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ПРЕПАРАТАМИ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ

КИСЛОТЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия у детей: роль клинико-метаболических и генетических факторов.»

Актуальность проблемы.

Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете типа 1 (СД типа 1) - это широкий спектр неврологических синдромов от асимптоматической дистальной сенсомоторной нейропатии до радикулопатии при отсутствии других причин, способных вызвать специфичный симптомокомплекс [2, 14, 49, 53]. Ранняя диагностика и своевременная профилактика диабетической периферической полинейропатии (ДПН) у детей и подростков является одним из приоритетным направлений в диабетологии, т.к. ее развитие снижает качество жизни и адаптацию в обществе пациентов с СД типа 1, является фактором риска развития синдрома диабетической стопы и ампутации нижних конечностей, что представляет серьёзную экономическую . и социальную проблему, определяет раннюю инвалидизацию и преждевременную смертность больных, особенно в молодом возрасте [5, 11, 20, 26, 29, 52, 55, 63, 81, 101, 106, 236].

Несмотря на значимость проблемы, ДПН в педиатрической практике не уделяется должного внимания, так как у детей и подростков с СД типа 1 преобладают субклинические формы заболевания [43, 149, 178, 183,195].

В ряде исследований (UKPDS и др.) было показано, что основной фактор профилактики осложнений при сахарном диабете - это длительное достижение хорошего контроля углеводного обмена. Однако у большинства больных сахарным диабетом типа 1, особенно в детском возрасте, достижение целевых уровней углеводного обмена является сложной, часто невыполнимой задачей. Лишь 6-20% детей в возрасте до 15 лет в разных регионах РФ имели уровень HbAlc ниже 7,6% [3]. Таким образом, даже при постоянном контроле гликемии с использованием современных инсулинов и методов их введения у большинства детей и подростков добиться компенсации заболевания чрезвычайно сложно. В связи с этим остается актуальным поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения ДПН. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в профилактике и лечении ДПН является использование антиоксидантов, в первую очередь а —липоевой кислоты [65, 198, 244, 245].

Известно, что основную роль в развитии ДПН играет длительность и компенсация СД типа 1, но было выявлено, что у некоторых пациентов с длительностью заболевания более 10 лет ДПН может не быть, тогда как у других, с небольшой длительностью заболевания (до 5 лет) и относительно хорошим контролем уровня гликемии ДПН выявляется, что свидетельствует о возможном участии генетических факторов, кодирующих различные патогенетические звенья ее развития. В связи с чем поиск генетических маркеров связанных с развитием ДПН, является актуальным и может способствовать выявлению группы высокого генетического риска по развитию ДПН, что в свою очередь позволит назначать раннее профилактическое лечение у этой когорты пациентов.

Все вышеизложенное обуславливает актуальность настоящей работы. Целью работы явилось изучение клинических особенностей, факторов риска и роли генетических маркеров в развитии периферической нейропатии у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1. В связи с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить связь между ДПН у детей и подростков с СД типа 1 с длительностью заболевания, стадией пубертатного развития и степенью компенсации.

2. Провести корреляционный анализ диагностически значимых клинических, неврологических нарушений, данных электронейромиографии.

3. Исследовать взаимосвязь ДИН с другими диабетическими осложнениями (ретинопатией, катарактой, нефропатией, хайропатией) СД типа 1.

4. Изучить ассоциацию генов кандидатов ANT1, PEOl, POLG и ТР53 с развитием ДПН.

5. Исследовать эффективность, и безопасность применения альфа-липоевой кислоты для лечения ДПН в детском возрасте.

Научная новизна В результате проведенного исследования получены достоверные данные-об информативности диагностических шкал TSS и NDS у детей и подростков с СД типа 1. Установлены прямые корреляционные зависимости между количеством баллов по шкале неврологических нарушений (NDS) и возрастом пациентов; длительностью СД типа 1 и количеством, баллов по- шкале неврологических симптомов (TSS). Выявлены обратные корреляционные* зависимости между количеством1 баллов по обеим шкалам (TSS и NDS) и скоростью распространения возбуждения (СРВ). В работе показано,- что половое созревание является фактором риска развития ДПН, но задержка полового развития, связанная с декомпенсацией СД типа 1, не предохраняет от развития нейропатии.

Впервые проведено изучение ассоциации полиморфных маркеров Pro72Arg и С(-594)СС гена TP53, G(-25)A гена ANT J, G(-605)T гена PEOL T(-365)C гена POLG1 с развитием диабетической периферической нейропатии и определена генетическая предрасположенность к данному осложнению для полиморфных маркеров Pro72Arg гена ТР53 и Т(-365)С гена POLG1.

Исследована взаимосвязь диабетической периферической нейропатии с другими диабетическими осложнениями (ретинопатией, катарактой, нефропатией, хайропатией).

Впервые получены данные об эффективности и безопасности применения новой формьт и схемы введения альфа-липоевой кислоты у детей и подростков для лечения диабетической периферической нейропатии.

Практическая значимость:

На основании проведенного исследования получено, что диагностика ДПН должна быть комплексной и включать оценку нейропатических жалоб, неврологических нарушений и данных ЭНМГ. Показана необходимость скрининга ДНП даже при небольшой длительности СД типа 1 (до 5 лет). При выявлении ДПН, а также при наличии у больных ретинопатии, нефропатии, хайропатии, катаракты, задержки полового и физического развития — осмотры невропатолога должны проводиться не реже 2 раз в год. Для динамического наблюдения за пациентами целесообразно оценивать нейропатические жалобы по шкале TSS, неврологичекие нарушения по шкале NDS.

Лечение ДПН должно быть индивидуальным и начинаться с компенсации углеводного обмена. Отсутствие достаточного эффекта, несмотря на снижение HbAlc, либо отсутствие положительной динамики в уровне HbAlc делает необходимым проведение специфического патогенетического лечения ДПН. Препаратом выбора у детей и подростков является Тиоктацидом БВ в начальной дозе 1800 мг в сутки в течение 3 недель, а затем в дозе 600 мг в сутки в течение 2-х месяцев. Длительность лечения должна определяться тяжестью осложнения.

Исследование полиморфных генетических маркеров различных генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития ДПН, создает базу для разработки прогнозирования развития данного осложнения у пациентов с СД типа 1.

На основании полученных данных определена эффективность лечения детей и подростков с диабетической периферической нейропатией новой таблетированной формой альфа-липоевой кислоты.

Внедрение

Основные положения диссертации представлены в виде стендовых докладов на 16-ой ежегодной научной конференции NEURODIAB (10-13 сентября 2006 года, Швеция); на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008). В виде устных докладов на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (Москва 2006), на 4-й Всероссийской научно-практической конференции «Рекомбинантные технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний у детей (Москва 2006 г); на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва 2006); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва 2007). Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (7 мая 2008 года).

ЧАСТЬ I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Светлова, Галина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. ДПН диагностируется уже в первые пять лет заболевания, что позволяет отнести ее к наиболее рано развивающимся осложнениям СД типа 1. Частота выявляемое™ ДПН прогрессивно увеличивается с длительностью заболевания и возрастом пациентов. При одинаковой длительности СД типа 1 частота развития ДПН в пубертатном возрасте выше, чем в допубертатном. Наступление периода полового созревания является одним из факторов риска развития ДПН.

2. Наиболее характерными клиническими проявлениями ДПН у детей и подростков являются жалобы: на боль (61%) и парастезии (61%), реже онемение (49%). Выявлена значимая зависимость количества баллов по шкале TSS от степени компенсации СД типа 1.

3. Ведущими неврологическими нарушениями при ДПН у детей и подростков являются снижение температурной и вибрационной чувствительности (62% и 45% соответственно), снижение тактильной чувствительности диагностируется всего у 7% пациентов. Среди двигательных нарушений преобладает снижение ахиллова рефлекса (82%), коленный рефлекс снижен у 58% детей и подростков. Корреляционные взаимосвязи выявлены между возрастом пациентов, длительностью СД типа 1 и количеством баллов по шкале NDS, а так же между количеством баллов по шкалам TSS и NDS.

4. По данным электронейромиографии выявлено, что наиболее часто измененными параметрами у детей и подростков является снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) и потенциалов действия (ПД), что свидетельствует не только о поражении аксонов, но и о демиелинизирующем процессе в периферических нервах при ДПН. Выявлена умеренная обратная корреляционная связь между скоростью распространения возбуждения и количеством баллов по шкалам TSS, NDS, и уровнем HbAlc.

5. Улучшение компенсации углеводного обмена сопровождается снижением частоты и интенсивности жалоб, при этом выраженность неврологических нарушений может уменьшаться незначительно, поэтому диагностика ДПН должна быть комплексной и состоять из оценки жалоб, неврологических нарушений и данных ЭНМГ.

6. При наличии у пациентов других осложнений СД типа 1, частота ДПН увеличивается до 70 - 94%: при наличии хайропатии ДПН диагностируется в 94%, ЗПФР - в 92,8% нефропатии - в 90% случаев. При этом у пациентов с ДПН в 10,7% выявляется диабетическая нефропатия, в 15,4% - ЗПФР, в 19% - хайропатия.

7. Лечение ДПН альфа-липоевой кислотой эффективно и безопасно, и сопровождается значимым улучшением показателей TSS, NDS и ЭНМГ у подростков с СД типа 1.

8. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Т(-365)С гена POLG1 с развитием ДПН при СД типа 1 у пациентов российской популяции. Риск патологии связан с носительством аллеля С Аллель Т, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН.

9. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Pro72Arg гена TP 53 с развитием ДПН при СД типа 1 у пациентов российской популяции. Носители аллеля Arg и генотипа Arg/Arg имеют повышенный риск развития ДПН при СД типа 1. Аллель Pro и генотип Pro!Pro ассоциированы с пониженным риском развития ДПН.

10. Для полиморфных маркеров С(-594)СС гена TP53, G(—25)A гена ANT1 и G(-605)T гена РЕ01 показано отсутствие ассоциации с ДПН при СД типа 1 у пациентов российской популяции.

Практические рекомендации:

1. Диагностика ДПН должна быть комплексной и включать оценку нейропатических жалоб, неврологических нарушений и данных ЭНМГ. При выявлении ДПН, а также при наличии у больных ретинопатии, нефропатии, хайропатии, катаракты, ЗПФР - осмотры невропатолога должны проводиться не реже 2 раз в год. Для динамического наблюдения за пациентами целесообразно оценивать нейропатические жалобы по шкале TSS, неврологичекие нарушения по шкале NDS.

2. Лечение ДПН должно быть индивидуальным и начинаться с компенсации углеводного обмена. Отсутствие достаточного эффекта, несмотря на снижение HbAl с, либо отсутствие положительной динамики в уровне HbAlc делает необходимым проведение специфического патогенетического лечения ДПН. Препаратом выбора у детей и подростков является Тиоктацидом БВ.

3. Больные СД типа 1, носители полиморфных маркеров Pro72Arg гена TP 53 и Т(-365)С гена POLG1, имеют более высокий риск развития ДПН, в связи с чем этим пациентам требуется наиболее тщательная компенсация СД 1 и проведение регулярного мониторинга неврологических показателей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Светлова, Галина Николаевна, 2008 год

1. Александрова В.К. Факторы риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа. // Автореферат диссер.канд.мед.наук.-М.-2007.

2. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее. //Рос.мед.вестн.-2001.-Т.6.-№1.-с.35-40.

3. Андрианова Е.А. Пути интенсификации лечения детей и подростков,больных сахарным диабетом 1 типа. // Дисс.канд.мед.наук.- М.2006.

4. Апцифиров М.Б. Результаты UKPDS и их значения в совершенствовании специализированной помощи больным диабетом. // Сахарный диабет.- 1999.-№4.-с.23-26.

5. Ахматова Ф.Д. Методологические аспекты и клиническая значимость диабетической кардиальной автономной нейропатии. // Сахарный диабет,- 2003.-№1.-С.8-10.

6. Балаболкин М.И. Сахарный диабет // М.- 1994. -384 с.

7. Балаболкин М.И.,Креминская В.М. Диабетическая нейропатия. // Междунар.мед.журн.-1998.-Т.4.-№2.-с.111-119.

8. Балаболкин М.И. Диабетология // М.-2000.- 672с.

9. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая нейропатия. // Журн. Неврологии и психиатрии.-2000.-№10.-с.57-64.

10. Балаболкин М.И.,Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция). // Проблемы эндокринологии.-2000.-№6.-с.32-37.

11. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение. / /Ижевск.-2001.-36с.

12. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В

13. Диабетическая нейропатия. // Учебно-методическое пособие.-М.-2003.- 110 с.

14. Баринов А. Н., Новосадова М. В., Строков И. А. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению. // Неврологический журнал 2002.-Том 7.-№ 4.-е. 53-61.

15. Богданов Э.И., Талантов В.В., Мухамедзянов Р.З. Диабетические нейропатии: Обзор. // Вестник неврологии.- Казань.- 2000.-т.32.-вып.3/4,- 59-67с.

16. Бол отекая JI.JI. Клинико-эпидемиологическая характеристика детей с сахарным диабетом 1 типа в г.Москве. Проспективное исследование 1994-2001 гг.//Дис.канд.мед.наук.-М.-2003.

17. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии. // Сахарный диабет.-1999.-№4.-С.11-14.

18. Бондарь И.А., Демин А.А., Королева Е.А. Диабетическая автономная нейропатия. // Новосибирск.-2006.-164с.

19. Буйкин С.В., Голубенко М.В., Погребенкова В.В. с соавт. Ген митохондриальной у полимеразы (POLG): частота и анализ сцепления двух однонуклеотидных замен (SNP) в популяциях народов Сибири. // Молекулярная биология.-2006.-Т. 40.-№ 6. -с. 1081-1083.

20. Бухман, B.JL, Нинкина, Н.Н., Чумаков П.М. Два аллельных гена р53 человека кодируют белки, различающиеся по аминокислотной последовательности. //Генетика. -1988.- Т.24(12).-с.2101-2109.

21. Верткин A.JL, Ткачёва О.И., Подпругина Н.Г. с соавт. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая терапия. // Клин.фармак. и терапия.-2004.-№13(4).-с.39-43.

22. Воронько О.Е.,Якунина Н.Ю.,Строков И.А.,Лаврова И.Н.,Носиков В.В. Ассоциация полиморфных маркеров генов липидного обмена с диабетической полинейропатией при сахарном диабете 1 типа. //

23. Молекулярная биология.- 2005.- том 39.-№2.-с.230-234.

24. Галстян Г.Р., Удовиченко О.В., Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б. Диабетическая нейропатия: эпидемиологические и клинические аспекты. // Сахарный диабет.- 2000.- №1.- с. 19-21.

25. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение. // Русский медицинский журнал.-2002.-Т.10.-№ 27.- с. 1266-1269.

26. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. // Таганрог: издательство ТРТ.-1997.-370 с.

27. Гехт Б.М., Меркулова М.Д., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Клиническая и электромиографическая оценка эффективности реабилитации двигательных функций при демиелинизирующих полиневропатиях. // Мед.техника.- 2000.-№ 2,- с.6-13.

28. Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А., Дианов О.А. Изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей с сахарным диабетом и способы его коррекции. // Росс. вест, перинат. и пед.-2002.-№6.-с. 55.

29. Гомазков О.А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факторов. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. // Нейропатология и психиатрия им.Корсакова.-2002.-Т.102.- № 7.- с. 12-18.

30. Горбачёва Ф.Е., Зиновьева О.Е., Мохова О.И. и др. Течение дистальной симметричной невропатии у больных ИНСД. // Неврологический журнал.- 2003.-№3.-с. 21-25.

31. Гурьева И.В., Гуревич К.Г. Диабетическая стопа: эпидемиология и социально-экономическая значимость проблемы. // Русс.мед.журн.-1998.-№12.-с.802-805.

32. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В., Аметов А.С.

33. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. // Методические рекомендации.-М.-2004.-30с.

34. Гусев Е.И. Методы исследования в неврологии и нейрохирургию. // Руководство для врачей.- M-2000.-c.68-l 18.

35. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. // М.-Медицина.-1998.-199с.

36. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы: клиника,диагностика, лечение и профилактика. // Москва.-1998.-138 с.

37. Дедов И.И, Кураева Т.Д., Петеркова В.А., Щербачева JI.H. Сахарный диабет у детей и подростков. // М.-Универсум Паблишинг.-2002.-391 с.

38. Емельянов А.О. Новые технологии и оптимизация самоконтроля удетей, больных сахарным диабетом 1 типа. // Дис.канд.мед.наук.1. М.-2005.- 116 с.

39. Жукова JI.A. ,Лебедев Т.Ю., Гуламов А.А. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение. // Методические рекомендации.- М.-2003.-24с.

40. Зенков JI.P., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. //Москва.-1991 с.526-613

41. Иванов В.И., Киселев JI.JI. Геномика-медицине. // М.-ИКЦ «Академкнига»,- 2005.-392с.

42. Карпович Е.И., Казакова JT.B., Крюкова Н.Е., Густов А.В., Лукушкина Е.Ф. Диабетическая полиневропатия у детей и подростков. // Журнал неврологии и психиатрии.-1999.-№7.-С.8-11.

43. Карпович Е.И. Полиневропатии у детей и подростков: патогенетические вырианты и комплексные критерии диагностики, оценки тяжести теченияи прогнозирования исходов. // Автореф. дис.докт.мед.наук.-Нижний1. Новгород.-2002.- 42с.

44. Карпович Е. И., Колпащикова О. В., Степанова Н. Н. Роль центральных механизмов в развитии и прогрессировании диабетической полиневропатии у подростков. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.-2005.-Т.-105.-№ 6.-С. 4-9.

45. Касаткина Л.Ф., Баранова Н.С., Селиванова О.А. Диабетическая полиневропатия. // Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы: Сб.науч.тр.-Ярославль, 1998.-С. 156163.

46. Касаткина, Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков. // М.-Медицина.-1996.-240 с.

47. Касаткина, Э.П. Одуд Е.А., Сивоус Г.И., Сичинава И.Г. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков. // Сахарный диабет.- 1999.- №2. С. 16-20.

48. Касаткина Э.П., Одут Е.А., Сичинава И.Г. с соавт. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков. // Проблемы эндокринологии.-2000.- № 1.-С.З-7.

49. Команцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической электронейромиографии. // Руководство для врачей.-2001.

50. Комелягина Е.Ю. Алгоритм выявления пациентов с группой риска развития синдрома диабетической стопы. // Автореф. дис.канд. мед. наук.-М.-1998.-25с.

51. Комелягина Е.Ю. Анциферов М.Б. Факторы риска и профилактика синдрома диабетической стопы. // РМЖ.-2003.-Т.11.-№27.-С.1514-1517.

52. Котов С.В. Диабетическая нейропатия. // М.- 2000.-228 с.

53. Максимов Г.В., Никандров СЛ., Лазарева Е.С.с соавт. Исследование демиелинизации нервного волокна с помощью метода динамической фазовой микроскопии. // Бюл.эксперим.биологии и медицины.-2001.~ Т. 131 .-№5.-с.539-542.

54. Миронова И.В., Строков И.А., Гурьева И.В. Роль диабетической нейропатии в развитии синдрома диабетической стопы. // Клинич. Медицина.-1998.-Т.76.-№6.-с.30-33.

55. Морозова Н.В. Клинико-диагностическое значение нейротропных факторов при диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков. // Дис. канд.мед.наук.- Ростов на Дону.-2006.-224 с.

56. Неретин В.Я., Котов С.В., Петина JI.B., Камынина Т.С. Клинико-электронейрофизиология изучение состояния нервно-мышечной системы у больных СД 1 и 2 типов. // Журнал неврологии и психиатрии,- 1997.-№ 2.-С.34-38.

57. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа 1и его поздних осложнений. // Молекулярная биология.- 2004.-Т.38.-№1.-С.150-164.

58. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. // М.- Медицина.-1981.-296 с.

59. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. // М.-Медиа Сфера.-2002.- 312 с

60. Самойлова Ю.Г., Кравец Е.Б. Психосоматический статус у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом и пути его коррекции. // Рос. пед. журнал.-2003.-С.22-26.

61. Сивоус Г.И., Строков И.А., Касаткина Э.П. Диабетическая периферическая сенсорно-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика: пособие для врачей. // Москва Консалта, 2002 29с.

62. Сивоус Г.И. Новые подходы к лечению диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков. // Проблемыэндокринологии.-2003.- Т.49.-№5.-с. 11 -16.

63. Сивоус Г.И., Строков И.А., Галеев И.В., Касаткина Э.П. Диабетическая полинейропатия у детей и подростков: клиника, диагностика. // Проблемы эндокринологии.-2003.-Т.49.-№6.-СЗ-8.

64. Сивоус Г.И Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков. // Фарматека- 2003.-Т.8.-С.71.

65. Сивоус Г.И. Хронические микрососудистые осложнения у пациентов, заболевших сахарным диабетом в детстве: доклиническаядиагностика, профилактика и лечение. // Дис.докт.мед.наук.-М.2005.

66. Сичинава И.Г., Касаткина Э.П. с соавт. // Российский вестник перинатологии и педиатрии -1992.-№2.-С. 35-38.

67. Строков И.А.,Аметов А.С., Козлова Н.А. Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. // Русский медицинский журнал.- 1998.-Т.6.-№12.-С.797-801.

68. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой кислоты при диабетической невропатии. // Журнал неврология и психиатрия.-1999.-Т.99.- №6.-С.18-22.

69. Строков И.А.с соавт. Состояние эндогенных протекторных систем у больных ннсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2000.- Т. 130.-№10.

70. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н.,Яхно Н.Н. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии. //Неврологический журнал.- 2000- №5.- С.14-19.

71. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. с соавт. Лечение диабетической полиневропатии. //РМЖ .- 2001, 9 , 7-8.- С.314-317.

72. Строков И.А., Моргоева Ф.А. Стратегия профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета. // Русский медицинский журнал.- 2003.-Том 11.-№6.-С.1-4.

73. Сыч, Ю.П. Зилов А.В. Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии.-2003.-№3.-С.51-53.

74. Ткачёва О.Н., Торшхоева Х.М., Пироева К.Э., Тамкаева М.Х. Поражения нервной системы при эндокринных заболеваниях. //> Качество жизни.-М.-2004.-Т.4.-№7.-С.58-62.

75. Торопина Г.Т.,Баринов А.Н., Яхно Н.Н. Соматосенсорные вызванныепотенциалы при болевой форме диабетической полиневропатии. //Неврологический журнал.-2002.-№1.- С.28-36.

76. Триумфов А.В. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. // Учебное пособие.-М.- МЕДпресс.-2000.-С.5-121.

77. Удовиченко, О.В. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю. Патогенетическая роль диабетической микроангиопатии в развитии синдрома диабетической стопы. // Проблемы эндокринологии. -2004. №2. - С.39-45.

78. Храмилин В.Н.,Демидова И.Ю. Симптоматическая терапия болевого синдрома при диабетической периферической полинейропатии. // Фарматека,- 2004.-№12.-С.20-25.

79. Чазова, Т.Е. Основные принципы лечения сахарного диабета 1 типа. // РМЖ.-2003.-Т. 11 .-№27 .-С. 1507-1513.

80. Чапова О.И. Особенности поражеия различных отделов нервнойсистемы при сахарном диабете 1 типа у детей. // Аврофер. дис.канд.мед.наук.-Саратов.- 2005.

81. Чуваков Г.И. Повышение эффективности обучения детей и подростков, больных сахарным диабетом I типа // Проблемы эндокринологии.-1999.-№2.-С.З-б.

82. Шустов, С.Б. Баранов В.JI.Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение). // Санкт-Петербургские ведомости.- 2002.-№2.-С.23-31.

83. Щербачёва Л.И., Сунцов Ю.И., Рыжкова С.Г. Мониторинг основных эпидемиологических характеристик сахарного диабета у детей и подростков в г.Москве. // Сахарный диабет,- 1999.- №1.-С. 13-17.

84. Эсбери А.К., Джиллиатта Р.У.Заболевания перифирической нервной системы. //М.-1987.-С.163-194.

85. Acharya М., Mitra S., Mukhopadhyay A., Khan М,, Roychoudhury S., Ray К. Distribution of p53 codon 72 polymorphism in Indian primary open angle glaucoma patients. // Mol. Vis.-2002.-№8.- P.367-371.

86. Adeghate E. Molecular and cellular basis of the aetiology and management of diabetic cardiomyopathy: a short review. // Mol. Cell Biochem.- 2004. -№261.-P. 187-191.

87. Alkhalaf M., Al-Bustan S., Hamoda H., Abdella N. Polymorphism of p53 gene codon 72 in Kuwaiti with coronary artery disease and diabetes. // Int. J. Cardiol.-2007.

88. American Diabetes Association, American Academy of Neurology (1998) Consensus statement: report and recommendations of the San Antonoi conference on diabetic neuropathy. // Diabetes Care.-1988.-№ 11.-P. 592 597.

89. Apfel S.C., Kesseler J.A. Neurotrophic factor in the therapy of peripheral neuropathy. II Baillieres Clinical Neurology.-1995.-Vol.4.-№3.-P 593-606.

90. Ara S, Lee P.S.Y., Hansen M.F. Codon 72 polymorphism of the TP53 gene. // Nucleic Acids Res.-1990.- №18.- P.4961.

91. Bahri-Ben Mrad F., Gouider R.,Fredj.,et al. Childhood diabetic neuropathy: a clinical and electrophysiological study. // Funct Neurol.-2000.-Vol.l5.-№1.-P.35-40.

92. Baloh R.H, Salavaggione E., Milbrandt J. et al. Familial parkinsonism and ophthalmoplegia from a mutation in the mitochondrial DNA helicase twinkle. // Arch Neurol.-2007.- Vol.64.-№7.-P. 998-1000.

93. Bao XH, Wong V, Wang Q, Low LC. Prevalence of peripheral neuropathy with insulin-dependent diabetes mellitus. // Pediatr Neurol.- 1999.-Mar20(3).-P.204-9.

94. Barber A.J., Lieth E., Khim S.A., Antonetti D.A., Buchanan A.G., Gardner T.W. Neural Apoptosis in the retina during experimental and human diabetes: early onset and effect of insulin. //J. Clin. Invest.-1998.-№102.-P.783-791.

95. Beckman G., Birgander R., Sjalander A., Saha N., Holmberg P.A., Kivela A., Beckman L. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? // Hum. Hered.-1994.-№ 44.-P.266-270.

96. Belzacq A.S, Vieira H.L, Kroemer G., et al. The adenine nucleotide translocator in apoptosis. //Biocliimie.-2002.-Vol.84(2-3).-P.167- 76.

97. Benbow S. J., Wallymahmed M.E., MacFarime I.A. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life. // QJMed.-1998.-Vol. 91.-P.733 737.

98. Berger M., Stalil N., del Sal G., Haupt Y. Mutations in proline 82 of p53 impair its activation by Pinl and Chk2 in response to DNA damage. // Mol. Cell. Biol.-2005.-Vol.25.-P.5380-5388.

99. Botteio V., Rossi F., Samson M. et al. Ikappa b-alpha, the NF-kappa В inhibitory subunit, interacts with ANT, the mitochondrial ATP/ADP translocator. //J Biol Chem.-2001.- Vol. 276(24).-P. 21317-24.

100. Boulton AJ.M. The diabetic foot: from art to science. The 18th Camillo Golgi lecture. // Diabetologia.-2004.-Vol.47.-№8.-P. 1343-1353.

101. Boulton AJ.M. Diabetic Neuropathy. // Aventis Pharmajnc .-2001- P.245.

102. Boulton, A.J.M. Treatment of symptomatic diabetic neuropathy. //

103. Diabetes/Metabolism research and reviews.- 2003 № 1.- S.16-21.t

104. Brower J.V., Rodic N., Seki Т., et al. Evolutionarily Conserved Mammalian Adenine Nucleotide Translocase 4 Is Essential for Spermatogenesis. // J. Biol. Chem.-2007.-Vol. 282.- P. 29658-29666.

105. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. //Diabetes.-1997.- Sep46.- Suppl 2:S31-7.

106. Cenesiz F,Tur BS,Tezic T,Gurer Y. Nerve conduction in children suffering insulin dependent diabetes mellitus. // Indian J Pediatr.-2003.-Dec70(12).-P.945-51.

107. Chan SS, Longley MJ, Copeland WC. Modulation of the W748S mutation in DNA polymerase gamma by the E1143G polymorphismin mitochondrial disorders. // Hum Mol Genet.- 2006,- Dec l;15(23).-P.3473-83.

108. Cheng WY, Jiang YD, Chuang LM, Huang CN, Heng LT, Wu HP, Tai TY, Lin В J. Quantitative sensory testing and risk factors of diabetic sensory neuropathy. // J Neurol.-1999.-May;246(5).-394-8.

109. Chiu H., Wang Y., Chen J., Hong C., Tsai S. Association study of the p53-gene Pro72Arg polymorphism in schizophrenia. // Psychiatry Research-2001.-Vol.10.-P. 279-283.

110. Cotter M.A., Love A., Watt M.J.et al. Effects of natural free radical scavengers on peripheral nerve and neurovascular function in diabetic rats. // Diabetologia.-1995.-Vol.3 8 .-P. 1285-1294.

111. Cowell RM, Russell J, Ann Arbor. Nitrosative injury and antioxidant therapy in the management of diabetic neuropathy. // WJ Investig Med.-2004.-Jan, 52(1).-P.33-44.

112. Cozens A.L, Runs wick MJ, Walker J.E. DNA sequences of two expressed nuclear genes for human mitochondrial ADP/ATP translocase. // J Mol Biol.-1989.-Vol.206.-P. 261- 80.

113. Dejgaard A. Pathophysiology and treatment of diabetic neuropathy. // Diabet Med.-1998.-Febl5(2).-P.97-112.

114. Dimasi D.P., Hewitt A.W., Green C.M., Mackey D.A., Craig J.E. Lack of association of p53 polymorphisms and haplotypes in high and normal tension open angle glaucoma. //J. Med. Genet.- 2005.-Vol.42.-P.55.

115. DiMauro, S.,Schon, E.A. Mitochondrial respiratory-chain diseases. // N. Engl. J. Med.-2003.-Vol.348.-P.2656-2668.

116. Doemer A, Pauschinger M, Badorff A, et al. Tissue-specific transcription pattern of the adenine nucleotide translocase isoforms in humans. // FEBS Lett.- 1997. -Vol. 414 .-P.258- 62.

117. Donaghue КС, Bonney M, Simpson JM, Schwingshandl J, Fung AT, Howard NJ, Silink M. Autonomic and peripheral nerve function in adolescents with and without diabetes. //DiabetMed.-1993.-Aug-Sepl0(7).-664-71.

118. Dumont P., Leu J., Delia Pietra A.C., George D.L., Murphy M. Hie codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. // Nat. Gen. -2003,- Vol.33.-P.357-365.

119. Dyck PJ. , Litchy W.J.,Lehman K.F.et al. Variables influencing neuropathic endpoints: the Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. // Neurology.-1995.-Vol.45.-№6.-P.ll 15-1121.

120. Dyck P.J., Melton J.L., O'Brien P.C., Service F.G. Approaches to improve epidemiological studies of diabetic neuropathy: insights from the Rochester Diabetic Neuropathy Study. // Diabetes.-1997.-Vol.46.-P.5-8.

121. Dyck P.J., Thomas P. K. Diabetic Neuropathy. // W.B. SAUNDERS COMPANY.-1999,- 573 P.

122. Dyck P.J.,Larson T.S.,O'Brien P.C.,Velosa J.A. Patterns of quantitative sensation testing of hypoesthesia and hyperalgesia are predictive of diabetic polyneuropathy: a study of three cohorts. Nerve growth factor study group. //

123. Diabetes care.-2000.-Vol.23.-№4.-P.510-516.

124. Eaton R.P., Quails C., Bicknell J. et al Structure- function relationships within peripheral nerves in diabetic neuropathy: the hydration hypothesis. // Diabetologia.- 1996. -Vol.39. -P.439-446.

125. Effect of treatment with the antioxidant a-lipoid acid in cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patiemts (DECAN Study). // Diab Care.-1997.-Vol.20.-P.369-73.

126. Ferrari G., Lamantea E„ Donati A., et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase-gamma. // Brain. 2005.-Vol.l28.-P.723-731.

127. Folsberg E., de Faire U.,Morgenstern R. Low yield of polymorphisms from EST Blast searching: analysis of genes related to oxidative stress mid verification of the P197L polymorphism in GPX1. // Human Mutat.- 1999.-Vol. 13 .-P.294-300.

128. Garcia De los R.M., Durruty P. Pathophysiology of diabetic neuropathy. // Diabetographia.-1999.-№ 13.-P. 5-7.

129. Gleiter CH, Schreeb KH, Freudenthaler S, Thomas M, Elze M, Fieger-Biischges H, Potthast H, Schneider E, Schug BS, Blume HH, Hermann R. Lack of interaction between thioctic acid, glibenclamide and acarbose. //

130. Br J Clin Pharmacol.-1999.-Dec48(6).-819-25.

131. Graham B.H, Waymire K.G, Cottrell В., et al. A mouse model for mitochondrial myopathy and cardiomyopathy resulting from a deficiency in the heart/muscle isoform of the adenine nucleotide translocator. // Nat Genet.-1997.-Vol.16.- P. 226-34.

132. Granja F., Morari J., Morari E.C., Correa L.A., Assumpcao L.V., Ward L.S. Proline homosigosity in codon 72 is a factor of susceptibility for thyroid cancer. // Cancer Lett.-2004.-Vol.210-P.151-157.

133. Grant J.A., O'Brien P., Dyck P.J., Tnomas P.K. Neuropathy test normative results. //Diabetic Neuropathy.- 1999.- P.123-134.

134. Graziewicz M.A., Longley MJ. Copeland W.C. DNA polymerase gamma in Mitochondrial DNA Replication and Repair. // Chemical Reviews.-2006.-Vol.l06.-P.-383-405.

135. Graziewicz MA, Longley MJ, Bienstock RJ, Zeviani M, Copeland WC. Structure-function defects of human mitochondrial DNA polymerase in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia. // Nat Struct Mol Biol.- 2004.-Vol.ll.- №8.-P.770-6.

136. Green D.A., Arezzo J.C., Brown M.B. Effect of aldose reductase inhibitor on nerve conduction and morfometxy in diabetic neuropathy. Zanarestat Study Group. //Neurology.- 1999.-Vol.53.-P.580-591.

137. Halestrap A. P., McStay G. P., Clarke S. J. The permeability transition pore complex: another view. //Biochimie.-2002.-Vol.84.-P. 153-166.

138. Hall A.V., Antoniou H.,Wang Y.,Cheung A.H.,Arbus A.,M.,Olson S.L.,Lu W.C.,Kau C.L.,Marsden P.A. Structural organization of the human neuronal nitric oxide synthase gene(NOSl). // J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269.-P.33082-33090.

139. Head, J. Painful diabetic neuropathy providing the best patient service. // Diabetes/Metabolism research and reviews.-2003.-№ 19.- S.22-28.

140. Hisama FM, Mancuso M, Filosto M, DiMauro S.Progressive external ophthalmoplegia: a new family with tremor and peripheral neuropathy. // Am J

141. Med Genet A.-2005.-Jun 1.135(2):217-9.

142. Honma H., Gross L., Windebank A. Hypoxia-induced apoptosis of dorsal root ganglion neurons is associated with DNA damage recognition and cell cycle disruption in rat. // Neuroscience Letters.-2004.-Vol.354.-P.95-98.

143. Horvath, R., Hudson, G., Ferrari, G. et al. Phenotypic spectmm associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. // Brain.- 2006. -Vol. 129.-P. 1674-16.

144. Hudson G, Chinneiy PF. Mitochondrial DNA polymerase-gamma and human disease. // Hum Mol Genet.-2006.- Vol.l5.-№ 2.-P.244-252.

145. Hyllienmark L, Brismar T, Ludvigsson J. Subclinical nerve dysfunction in children and adolescents with IDDM. // Diabetologia.-1995.-Jun;38(6).-P.685-92.

146. Ishikawa K., Funayama Т., Ohde F., Inagaki Y., Mashima Y. Genetic variants of TP53 and EPHX1 in Leber's Hereditary Optic Neuropathy and Their Relationship to Age at Onset. Jpn. J. // Ophthalmol.-2005.-Vol.49.-P.121-126.

147. ISPAD and International Diabetes Federation (European Region). Consensus Guidelines for the management of insulin-dependent (Type 1) diabetes mellitus (IDDM) in childhood and adolescence. //-2000.

148. Jamali R, Mohseni S. Differential neuropathies in hyperglycemic and hypoglycemic diabetic rats. // J Neuropathol Exp Neurol.-2006 Dec;65(12).1. P.l 118-25.

149. Kaguni LS. DNA polymerase gamma, the mitochondrial replicase. // Annu Rev Biochem.-2004.-Vol. 73.-P.293-320.

150. Kane C.D., Greenhalgh D.G. Expression and localization of p53 and Bcl-2 in healing wounds in diabetic and nondiabetic mice. // Wound Repair and Regeneration.-2000.-Vol.8.-P.45-48.

151. Kapur D. Neuropatliic pain and diabetes. // Diabetes/Metabolism research and reviews.- 2003.- № 19,- S.9-15.

152. Karavanaki K., Baum J. Prevalence of microvascular and neurologic abnormalities in a population of diabetic children. // J Pediatr Endocrinol Metab.-1999.-Vol.l2(3).-P.411-422.

153. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D., Vogelstein В., Craig R.W. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage. // Cancer Res. 1991.-Vol.51.-P. 6304-6311.

154. Keim A.L., Chi M.M., Moley K.H. Hyperglycemia-induced apoptotic cell death in the mouse blastocystis dependent on expression of p53. // Mol. Reprod. Dev.-2001.- Vol.60.-P.214-22.

155. Kempler P. Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. // P. Springer.-2002.-P.49-69.

156. Klingenberg M. The ADP/ATP carrier in mitochondrial membranes. The enzymes of biological membranes. // New York' Plenum Press.-1985.-Vol.4, P.511-53.

157. Knott RM, Robertson M, Forrester JV. Regulation of glucose transporter (GLUT 3) and aldose reductase mRNA inbovine retinal endothelial cells and retinal pericytes in high glucose and high galactose culture. //

158. Diabetologia.-1993.- Sep;36(9).-P.808-12.

159. Ко L.J., Prives С. P53: puzzle and paradigm. // Genes Dev.-1996.-Vol.-10.-P. 1054-72.

160. Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? // Antioxid Redox Signal.- 2005.-Jul-Aug, 7(7-8).-P. 1032-9.

161. Korhonen J.A., Gaspari M., and Falkenberg M. TWINKLE has DNA helicase activity and is specifically stimulated by mitochondrial single-stranded DNA-bindingprotein. //J. Biol. Chem.-2003. -Vol. 278.- P. 48627-48632.

162. Korhonen J.A., Pham X.H., Pellegrini M. et al. Reconstitution of a minimal mtDNA replisome in vitro. // EMBO J.- 2004,-Vol. 23.-P. 2423-2429.

163. Kristal B.S., Matsuda M., Yu B.P. Abnormalities in the mitochondrial permeability transition in diabetic rats. // Biochem. Biophys. Res. Comrnun.-1996.-Vol. 222.- P. 519-523.

164. Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A. et al. Mutations of mitochondrial DNA polymerase gamma are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophthalmoplegia. // Ann Neuro.-2002.-Vol.52.- №2.-P.211-219.

165. Lee W.S., Sokol RJ. Mitochondrial Hepatopathies: Advances in Genetics and Pathogenesis. // Hepatology.-2007.- Vol.45.- P. 1555-1565.

166. Lemire B.D.,Fankhauser C.,Baker A.,Schatz G. The mitochondrial targeting function of randomly generated peptide sequences correlates with predicted helical amphiphilicity. //J.Biol.Chem.-1989.-Vol.264.-P.20206-20215.

167. Lin H.J., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai S.W. Distributions of p53 codon 72 polymorphism in primary open angle glaucoma. // Br. J. 0phthalmol.-2002.1. Vol.86.-P. 767-770.

168. Lingrel JB, Kuntzweiler T. Na+,K(+)-ATPase. // J Biol Chem.-1994.- Aug. 5,269(31) .-P. 19659-62.

169. Lodi Т., Bove C., Fontanesi F. et al. Mutation D104G in ANT1 gene: complementation study in Saccharomyces cerevisiae as a model system. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2006.- Vol. 341(3).- P. 810-5.

170. Longley, M.J., Graziewicz, M.A., Bienstock, R.J., Copeland, W.C. Consequences of mutations in human DNA polymerase gamma. // Gene. .2005.- Vol. 354.- P. 125-131.

171. Low P.W., Suarez G.A., Diabetic neuropathies. // Baillieres Clinical Neurology.-1995.-Vol.4.-№3 .-P.401-425.

172. Low P.A., Nickander K.K., Tntschler H.J. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes.-1997.-№ 46.-P.38-42.

173. Luoma P., Melberg A., Rinne J.O. et al. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. //Lancet.-2004.-Vol. 364. -P.875-882.

174. Luoma P.T., Eerola J, Ahola S. et al. Mitochondrial DNA polymerase gamma variants in idiopathic sporadic Parkinson disease. // Neurology.-2007.-Vol.69, P.l 152-1159.

175. Malik R.A.,Tesfaye S.,Newrick P.G. Sural nerve pathology in diabetic patientswith minimal but progressive neuropathy. // Diabetologia Publisher: Springer-Verlag.-2005.-Vol.48.-№33.-P.578-585.

176. Malinska D, Winiarska K. Postepy Hig Med Dosw (Online). Lipoic acid: characteristics and therapeutic applicatiomo. // Zaklad Regulacji Metabolizmu, Instytut Biochemii, Uniwersytet Warszawski.- 2005.-Vol.59.-P.535-43.

177. Mathew C.G.P. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. // Methods of Molecular Biology.- 1984.-Vol.2.-P.31-34.

178. Matyka K, Ford-Adams M, Dunger DB. Hypoglycaemia and counterregulation during childhood. // Horm Res.- 2002.-Vol.57.- Suppl 1:85-90.188. MMW Special: 141,1999.

179. Mohseni S, Hildebrand C. Hypoglycaemic neuropathy in BB/Wor rats treated with insulin implants: electron microscopic observations. //Acta Neuropathol.-1998.-Aug;96(2).-P.151-6.

180. Naviaux RK, Nguyen KV. POLG mutations associated with Alpers' syndrome and mitochondrialDNAdepletion. // Ann Neurol.-2004.- Vol.55.- P. 706-712.

181. Nguyen K.V., Ostergaard E., Ravn S.H. et al. POLG mutations in Alpers syndrome. // Neurology.-2005.-Vol. 65.-P.1493-5.

182. Ochoa, J. L. Sensory mechanisms in peripheral nerve diseas. // Peripheral Neuropathy/Ed. Didier Cros. Philadelphia: Lippinc Williams & Wilkins.-2001,- P. 294-302.

183. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. // Nature.-1987.-Vol.327.-P.534-526.

184. Papadakis E.D., Soulitzis N., Spandidos D.A. Association of p53 codon 72polymorphism with advanced lung cancer: the Arg allele is preferentially retained in tumours arising in Arg/Pro germline heterozigotes.// Br. J. Cancer.-2002.-Vol.87.-1013-10.

185. Pierzchala K., Contemporary views on the pathogenesis of diabetic neuropathy. // Wiadomosci Lekarskie.-1998.-Vol.51-№2.-P.30-34.

186. Ponamarev M.V., Longley M.J., Nguyen D. et al. Active site mutation in DNA polymerase gamma associated with progressive external ophthalmoplegia causes error-prone DNA synthesis. // J Biol Chem.-2002.-Vol.277.-№18.-P. 15225-8.

187. Raccah D, Fabreguetts C, Azulay JP, Vague P. Erythrocyte Na(+)-K(+)-ATPase activity, metabolic control, and neuropathy in IDDM patients. // Diabetes Care.-1996.-Vol. 19.-№6.-P.564-8.

188. Riihimaa PH, Suominen K, Tolonen U, Jantti V, Knip M, Tapanainen P.Peripheral nerve function is increasingly impaired during puberty in adolescents with type 1 diabetes. //Diabetes Care.-2001.-Vol.24.-№6.-P.1087-92

189. Robinson L.R., Stolou W.C. ET al Height as an independent risk factor for neuropathi in diabetic men. // Diabetes Res.Clin.Pract.-1992.

190. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al.// The role oxidative stress in the onset and progression of diabetes and complication. // Diabetes Metab. Res. Rev.-2001.- Vol.l7.-P.189-212.

191. Rosenblum J.S., Gilula N.A., Lerner R.A. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution. // Proc. Natl. Fcfd. Sci. USA.-1996.-Vol.93.-P.4471-4473.

192. Ruhnau K.-J. et a. Effects of 3-week Oral Treatment with the Antioxidant

193. Thioctic Acid Lipolic Acid in Symptomatic Diabetic Polyneuropathy. ORPIL-Study. Diabetes. //Medicine.-1999.-Vol.16.-P.l-4.

194. Russell J.W., Sullivan K.A., Windebank A.J., Herrmann D.N., Feldman E.L. Neurons undergo apoptosis in animal and cell culture models of diabetes. // Neurobiol. Dis.-1999.-Vol.6.-P.347-363.

195. Said G. Diabetic neuropathy: an update. // J Neurology.-1996.- Vol.243.-P.431-40.

196. Sandstrom J.,Nilsson P.,Karlsson K., Marklund S.I. 10-fold increase in human plasma extracellular superoxide dismutase content caused by a mutation in heparin-binding domain. // J.Bios. Chem.-1994.-Vol.269.-P.19163-19166.

197. Shalitin S, Josefsber g Z, Lilos P et al. Bedside scoring procedure for the diagnosis of diabetic peripheral neuropathy in young patients with type 1 diabetes mellitus. // J Pediatr Endocrinol Metab.-2002.-Vol.l5.-№5.-P.613-20.

198. Shimoda-Matsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T. et all Structural dimorhism in the mitochondrial targeting sequence in the human manganese superoxide dismutase gene. // Biochem.Biophys.Res.Commun.-2001.-Vol.226.-P.561-565.

199. Sima A.A.F., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. // Diabetologia.-1999.-Vol. 107 .-P.421-430.

200. Spelbrink J.N., Toivonen J.M., Hakkaart G.A. et al. In vivo functional analysis of the human mitochondrial DNA polymerase POLG expressed in cultured human cells. //J. Biol. Chem.-2000.-Vol.275.-P.24818-24828.

201. Srinivasan S., Stevens M., Wiley J.W. Diabetic Peripheral Neuropathy

202. Evidence for Apoptosis and Associated Mitochondrial Dysfunction. // Diabetes.-2000.-Vol.49.-P.1932-1938.

203. Stevens, MJ., Obrosova, I., Cao, X., et al. Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes.-2000.-Vol.49.-P. 10061015.

204. Sytze van Dam,P. Oxidative stress and diabetic neuropathy: pathophysiological mechanism and treatment perspectives. // Diabetes/Metabolism research and reviews.-2002.-Vol. 18.-P. 176-184.

205. Tesfaye S. Malik R., Ward J.D.Vascular factors in diabetic neuropathy. // Diabetologia.-1994.-Vol.37.-№9.-P.847-854.

206. Tesfaye S., Stevens L.K.,Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and ponettial risk factors:the EURODIAB IDDM Complications Study. // Diabetologia.-1996.-Vol.3 .-P. 1377-1384.

207. Thomas P.K., King R.H.,Bradley J.L. Hypertrophic neuropathy: atypical appearances resulting from the combination of type I hereditary motor and sensory neuropathy and diabetes mellitus. // Neuropathol.Appl.Neurobiol.-1997.-Vol.23 .-№4.-P.348-351.

208. Thomas M., Kalita A., Labrecque S., Pim D., Banks L., Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. // Mol. Cell Biol.-1999.-Vol. 19 -P.1092-1100.

209. Tiangyou W., Hudson G., Ghezzi D. et al. POLG1 in idiopathic Parkinson disease. // Neurology.-2006.-Vol.67.-P.1698-1700.

210. Turgut N, Karasalihoglu S, Kuciikugurluoglu Y, Balci K, Ekuklu G,

211. Tiitiinculer F.Clinical utility of dorsal sural nerve conduction studies in healthy and diabetic children. // Clin Neurophysiol.-2004.-Vol.l 15.-№6.-P.1452-6.

212. Tyynismaa H., Mjosund K.P., Wanrooij S. et al. Mutant mitochondrial helicase Twinkle causes multiple mtDNA deletions and a late-onset mitochondrial disease in mice. II Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2005.-Vol.l02.-P.17687-17692.

213. Tzoulis Ch., Engelsen B. A., Telstad W. et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. // Brain.-2006.-Vol. 129.-P. 1685-1692.

214. UKPDS: Intensive blood glucose control with sulphonulureas or insulin compared with conventional treatment and risk on complications in patients with Type П diabetes UKPDS33. // Lancet.-1998.-Vol.352.-P.837-853.

215. Vague P, Dufayet D, Lamotte MF, Mouchot C, Raccah D. Genetic factors, Na К ATPase activity and neuropathy in diabetics. // Bull Acad Natl Med.-1997.-Vol. 181 .-№9.-P. 1811-21.

216. Van Goethem G., Martin J.J., Dermaut B. et al. Recessive POLG mutations presenting with sensory and ataxic neuropathy in compound heterozygote patients with progressive external ophthalmoplegia.// Neuromuscular Disorders.-2003.-Vol. 13.-P. 133-142.

217. Van Houten В., Woshner V., Santos J. H. Role of mitochondrial DNA in toxic responses to oxidative stress. // DNA Repair.- 2006.-Vol.5.-P. 145-152.

218. Vincent A. M., Brownlee M., Russell, J.W. Oxidative stress and programmed cell dealh in diabetic neuropathy. // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2002.-Vol.959.-P.368-383.

219. Vinik A.I., Pittenger G.L., Hopkins L.C. Autoimmune mechanisms in the pathogenesis of diabetic neuropathy. In: Eisenbarth G. (Eds) molecular mechanism of endocrine and organ specific autoimmunity. // Austin, TX : R.G. Landes Company.-1998.-P.217-251.

220. Vyssokikh MY, Brdiczka D. The function of complexes between the outer mitochondrial membrane pore (VDAC) and the adenine nucleotide translocase in regulation of energy metabolism and apoptosis. // Acta Biochim Pol.-2003.-Vol.50.-№2.-P.389- 404.

221. Walker K., Levine A. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996,- Vol.93.-P. 15335-15340.

222. Watkins, P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.-1998.-Vol.65.-P. 620-632.

223. Weissberg Benchell J., Antisdel - Lomaglio J., Seshadri R. Insulin Pump Therapy. //Diabetes Care.-2003.-№26.-P.1079-1087.

224. Williams D.R.R. The foot in diabetes. // New York.-1994.-P. 15-24.

225. Xu W.,Liu L.,Emson P.C., Harrington C.R.,Charles I.G. Evolution of a homopurine-homopyrimidine pentanucleotide repeat sequence upstream of the human inducible nitric oxide synthase gene. // Gene.-1997.-Vol.204.-P. 165-67.

226. Yin Y., Terauchi Y., Solomon G., Aizawak S. Rangarajan P., Yazaki Y., Kadowaki Т., Barrett J. Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress. // Naturel.-1998.-Vol.391.-P.707-710.

227. Young MJ, Connor H, Boulton AJ. The Diabetic Foot. // Diabet Med.-1992.-Vol.9.-№9.-P.870-2.

228. Young M.J. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. // Diabetologia.1993 .-Vol.36.-P. 150-154.

229. Zheng W., Khrapko K., Coller H. et al. Origins of human mitochondrial point mutations as DNA polymerase gamma-mediated errors. // Mutation Research.-2006.-Vol.599.- P. 11-20.

230. Zhu J., Jiang J., Zhou W., Zhu K., Chen X. Differential regulation of cellular target genes by p53 devoid of the PXXP motifs with impaired apoptotic activity. // Oncogene.-1999.-Vol.l8.-P.2149-2155.

231. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H.et al. Alfa-Lipohc acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany current evidence front clinical trails. // Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes.-1999.-Vol.l07.-P.421-430.

232. Ziegler D., Gries F. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy. // Diabetes.-1997.- Vol.46.-suppl.2.-P.62-66.

233. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. // Treat Endocrinol.- 2004.-Vol. 3.-P.173-89.