Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетических нарушений в развитии диабетической полинеропатии. Клинико-генетическое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Лаврова, Ирина Наумовна

• Лаврова, Ирина Наумовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лаврова, Ирина Наумовна

Список сокращений, используемых в диссертации.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клиника и диагностика диабетической полиневропатии.

1.1.1. Клиника диабетической полиневропатии.

1.1.2. Диагностика диабетической полиневропатии.

1.2. Патогенез диабетической полиневропатии.

1.2.1. Теории патогенеза диабетической полиневропатии.

1.2.2. Активация полиолового пути.

1.2.3. Неферментативное гликозилирование белков.

1.2.4. Оксидативный стресс.

1.2.5. Эндотелиальная дисфункция.

1.2.6. Генетические факторы риска развития диабетической полиневропатии.

1.2.7 Лечение диабетической полиневропатии.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика групп больных для генетического исследования.

2.2. Общая характеристика групп больных для изучения эффективности таблетированной формы альфа-липоевой кислоты.

2.3. Общая характеристика групп больных для изучения длительности эффекта внутривенного введения альфа-липоевой кислоты.

2.4. Клинические методы диагностики диабетической полиневропатии.

2.5. Электромиографические методы оценки функционального состояния периферических нервов.

2.6. Количественное сенсорное тестирование.

2.7. Количественное автономное тестирование.

2.8. Молекулярно-генетический анализ.

2.9. Статистические методы анализа полученных результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований

Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов с риском развития диабетической полиневропатии.

3.1. Анализ ассоциации полиморфного микросателлита (АС)п гена альдозоредуктазы (ALR2) с развитием диабетической полиневропатии.

3.2. Анализ ассоциации полиморфного микросателлита (СА)п гена

NO-синтазы нейронов с развитием диабетической полиневропатии. 59 3.3. Анализ ассоциации полиморфного микросателлита (ССТТТ)п гена индуцируемой NO-синтазы с развитием диабетической полиневропатии.

3.4. Анализ ассоциации полиморфных маркеров ecNOS34a/4b и Glu298Asp гена NO-синтазы клеток эндотелия с развитием диабетической полиневропатии.

Глава 4. Эффективность лечения диабетической полиневропатии альфа-липоевой кислотой.

4.1. Сравнительная эффективность внутривенного введения и приема больших доз таблетированной альфа-липоевой кислоты у больных диабетической полиневропатией.

4.2. Длительность действия курса внутривенного введения альфа-липоевой кислоты у больных диабетической полиневропатией.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетических нарушений в развитии диабетической полинеропатии. Клинико-генетическое исследование»

Актуальность темы. Число больных сахарным диабетом (СД) неуклонно растет во всем мире, в том числе и в России [Дедов И.И.,2003]. Эксперты ВОЗ оценивают ситуацию с СД, как «эпидемию неинфекционного заболевания». Рассчитано, что к 2010 году число больных СД в мире достигнет почти 240 млн. человек. При этом на первый план в качестве причины лимитирующей качество и продолжительность жизни выходят не осложнения непосредственно СД, то есть различные комы, а осложнения СД: невропатия, ретинопатия, нефропатия. По меткому выражению венгерского профессора П.Кемплера, «эпоха диабетических ком прошла, настала эпоха поздних осложнений диабета». Из всех форм диабетической невропатии наибольшее распространение, а следовательно, наивысшую медицинскую и социально-экономическую значимость имеет сенсорно-моторная симметричная дистальная полиневропатия - диабетическая полиневропатия (ДПН). Распространенность диабетической полиневропатии в России составляет чуть больше 50% в популяции больных СД [Дедов И.И. и др., 1997, 1998; Галеев И.В., 2003; Бурса Т.Р., 2004], что сопоставимо с распространенностью ДПН в США [Dyck P.J., Dyck P.J.B., 1999].

Целый ряд клинических факторов свидетельствует о том, что развитие ДПН определяется не только длительностью СД и качеством контроля СД, т.е. уровнем его компенсации, но и генетическими факторами. В пользу последнее говорит развитие ДПН у некоторых больных в очень короткие сроки после манифестации СД, в то время как у ряда больных и после 20 лет течения СД не удается выявить ни субклиническую, ни симптомную форму ДПН. Отчетливым маркером наличия генетической предрасположенности к какому-либо заболеванию является этническая зависимость к ее формированию. Для ДПН известно, что ее распространенность значительно варьирует между этническими группами. В России и США распространенность ДПН в популяции СД составляет более 50%, а у жителей Индийского субконтинента - менее 10%. Это подтвердили исследования распространенности ДПН в популяции больных СД, живущей на острове Маврикий, где основное население составляют индусы [Shaw J.E. et al.,1998, Ramachandran A. et al., 2000]. Впервые связь времени развития ДПН с генетическим фактором была показана в исследованиях, проведенных в России [Strokov I.A. et al., 2004]. Проведенные исследования связали развитие ДПН с полиморфизмом генов антиоксидантной защиты организма, в первую очередь, с геном супероксидцисмутазы [Бурса Т.Р., 2004]. По современным представлениям, патогенез ДПН обусловлен как метаболическими нарушениями (активация полиолового пути метаболизма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями с формированием эндоневральной гипоксии (оксидативный стресс, снижение продукции оксида азота - NO - основного регулятора релаксации сосудистой стенки) [Brownlee М. et al., 2001]. Активация полиолового пути осуществляется посредством фермента альдозоредуктазы, переводящего глюкозу в сорбитол. Изучение полиморфизма гена альдозоредуктазы проводилось только в единственной работе английских авторов на небольшом материале и показало слабую ассоциацию изученного полиморфизма с риском развития ДПН [Heesom А.Е. et al., 1998]. Для решения вопроса о роли метаболических факторов в развитии ДПН необходимо проведение более масштабного исследования полиморфизма гена альдозоредуктазы. Это же относится и к различным N0-синтазам, ответственным за образование оксида азота в цитоплазме клеток, митохондриях и кровеносном русле. Во всяком случае, известно, что синтез оксида азота снижен у больных с ДПН [Казиханова С.А., 2003]. Известны различные варианты полиморфизма генов NO-синтаз, связанные с активностью синтеза оксида азота и различными осложнениями СД, в частности, диабетической ретинопатии. Полученные данные позволят расширить представления о генетических факторах, ответственных за формирование ДПН.

Методы лечения ДПН определяются представлениями о патогенезе ее развития. Считается, что действие на конкретные механизмы развития ДПН может оказать тиамин, за счет действия на транскетолазу, и антиоксиданты, за счет уменьшения выраженности окислительного стресса [Brownlee M.et al., 2001; Ziegler D. et al., 1995; 1999]. Другие препараты, воздействующие на отдельные звенья патогенеза ДПН, столь широкого применения как тиамин и антиоксиданты пока не имеют - блокаторы протеинкиназы С, блокаторы альдозоредуктазы, гамма-линоленовая кислота, блокаторы образования конечных продуктов избыточного гликирования. Во всем мире наиболее применяемым для лечения ДПН препаратом является альфа-липоевая тиоктовая) кислота [D.Ziegler, 2003]. Большинство исследований эффективности этого препарата при лечении ДПН проведено в Германии [D.Ziegler et al., 1999]. Всего было проведено шесть рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, ответивших на многие вопросы стратегии и тактики лечения ДПН альфа-липоевой кислотой. Наименее ясными остаются два вопросы: 1) эффективность таблетированной формы тиоктовой кислоты и 2) длительность эффекта стандартного курса внутривенного введения препарата. Ответ на первый вопрос крайне важен для медицинской практики, так как далеко не всегда возможно применение внутривенного введения альфа-липоевой кислоты из-за необходимости стационарного лечения, наличия определенных противопоказаний (сердечная аритмия, свежие геморрагии на глазном дне, возраст старше 75 лет и т.д.). Ответ на второй вопрос должен помочь определиться со временем повторного курса лечения, если первый оказал эффект непосредственно во время лечения или сразу после него.

Цель исследования. Изучить патогенетические механизмы реализации генетической предрасположенности к диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом типа I в Московской популяции. Изучить эффективность и длительность эффекта при лечении диабетической полиневропатии альфа-липоевой кислотой.

Задачи исследования.

1. Изучить ассоциацию полиморфного маркера гена альдозоредуктазы с риском развития диабетической полиневропатии у больных СД типа I Московской популяции.

2. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов нейрональной, индуцируемой и эндотелиальной NO-синтаз у больных СД типа I Московской популяции.

3. Изучить эффективность таблетированной формы альфа-липоевой кислоты при лечении диабетической полиневропатии.

4. Изучить длительность эффективности внутривенного введения альфа-липоевой кислоты у больных диабетической полиневропатией.

Научная новизна.

1. Впервые в мировой практике изучена ассоциация полиморфного микросателлита (АС)п гена альдозредуктазы (ALR2); ассоциация полиморфного микросателлита (СА)п гена N0- синтазы нейронов; ассоциация полиморфного микросателлита (ССТТТ)п гена индуцируемой N0- синтазы; ассоциация полиморфных маркеров cNOS34a/4b и Glu298Asp гена N0-синтазы клеток эндотелия с развитием диабетической полиневропатии у больных СД типа I Московской популяции.

2. Впервые в отечественной практике проведен анализ эффективности таблетированных форм альфа-липоевой кислоты.

3. Впервые в отечественной и зарубежной практике проведен анализ длительности эффекта лечения ДПН внутривенным введением альфа-липоевой кислоты.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ассоциации полиморфного микросателлита (АС)п гена альдозоредуктазы (ALR2) с развитием диабетической полиневропатии у больных СД типа I Московской популяции не выявлено.

2. Выявлена ассоциация полиморфного микросателлита (ССТТТ)п гена индуцируемой NO-синтазы (NOS2) с развитием диабетической полиневропатии у больных СД типа I Московской популяции.

3. Эффективность приема таблетированной формы альфа-липоевой кислоты в дозе 1800 мг в течение 3 недель не отличается от эффективности плацебо.

4. Эффективность внутривенного введения альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 недель (14 инфузий) сохраняется в течение 6 месяцев.

Практическая значимость. Проведенное исследование показало, что генетическая предрасположенность с развитием диабетической полиневропатии связана в первую очередь с сосудистыми, а не метаболическими механизмами, что предполагает более широко использование лечения диабетической полиневропатии препаратами, улучшающими кровоснабжение периферических нервов. Проведение изучения полиморфного маркера индуцируемой синтазы оксида азота может позволить своевременно назначать профилактическое лечение больным СД, имеющим высокий риск развития диабетической полиневропатии. Результаты исследования эффективности таблетированной формы альфа-липоевой кислоты показывают, что начинать лечение необходимо с внутривенного введения препарата. Результаты исследования длительности эффекта внутривенного введения альфа-липоевой кислоты позволят своевременно спланировать назначение повторных курсов лечения.

Внедрение в практику. Материалы диссертации включены в программу лекций на сертификационных курсах и курсах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО. Лечение альфа-липоевой кислотой диабетической полиневропатии в соответствии с положениями диссертации проводятся на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО, в эндокринологических отделениях ЦКБ № 1 ОАО «Российские железные дороги» и на кафедре нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Лаврова, Ирина Наумовна

выводы

1. Ассоциации полиморфного микросателлита (АС)п гена альдозоредуктазы (ALR2) с риском развития диабетической полиневропатии в московской популяции больных СД типа I не выявлено.

2. Ассоциация полиморфного микросателлита (СА)п гена NO-синтазы нейронов с риском развития диабетической полиневропатии в московской популяции больных СД типа I не выявлено.

3. Выявлена ассоциация полиморфного микросателлита (ССТТТ)п гена индуцируемой NO-синтазы с риском развитием диабетической полиневропатии в московской популяции больных СД типа I. Носительство аллеля 14 достоверно уменьшает риск развития диабетической полиневропатии (OR=0,54, CI -0,30-0,99).

4. Ассоциации полиморфных маркеров ecNOS34a/4b и Glu298Asp гена NO-синтазы клеток эндотелия с риском развития диабетической полиневропатии в московской популяции больных СД типа 1 не выявлено.

5. Внутривенное введение альфа-липоевой кислоты (14 инфузий по 600 мг) уменьшает выраженность позитивной невропатической симптоматики, неврологический дефицит, но не улучшает функцию периферических нервов по данным электромиографии.

6. Таблетированная форма альфа-липоевой кислоты в суточной дозе 1800 мг в течение 3 недель по своему эффекту на позитивную невропатическую симптоматику, неврологический дефицит и функцию периферических нервов по данным электромиографии не превосходит эффект плацебо.

7. Через месяц после окончания курса лечения внутривенным введением альфа-липоевой кислоты (14 инфузий по 600 мг) наблюдается дальнейшее уменьшение позитивной невропатической симптоматики, неврологического дефицита и появляется достоверное улучшение функции периферических нервов по данным электромиографии.

8. Через шесть месяцев после окончания курса лечения внутривенным введением альфа-липоевой кислоты (14 инфузий по 600 мг) сохраняется уменьшение позитивной невропатической симптоматики, но нарастает неврологический дефицит и ухудшается функция периферических нервов по данным электромиографии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления больных СД типа I, имеющих высокий риск развития диабетической полиневропатии, с целью ранеего назначения профилактического лечения необходимо проводить исследование полиморфного маркера индуцируемой синтазы оксида азота

2. Лечение альфа-липоевой кислотой больных с диабетической полиневропатией следует начинать с внутривенного введения препарата.

3. Через шесть месяцев после завершения курса внутривенного введения альфа-липоевой кислоты (14 инфузий по 600 мг) следует проводить динамическое обследование больного для решения вопроса о целесообразности проведения повторного курса инфузионной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лаврова, Ирина Наумовна, 2005 год

1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полиневропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. - № 1. - С. 35-40.

2. Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин P.P. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13.-№6.-С. 339-343.

3. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия // Журн. неврол. и психиатр. 2000. -№ 10. - С. 57-64.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2001. - № 1. - С. 5-11.

5. Балашева Т.С., Кубатиев А.А. Влияние танакана на перекисное окисление липидов крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Терапевтический архив. 1998. - № 12.-С. 49-54.

6. Бурлакова Е.Б.,Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. - № 9. - С. 1540-1559.

7. Бурса Т.Р. Конституциональные, метаболические и генетические факторы риска диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа I. Диссертация . кан.мед.наук, Москва, 2004.

8. Ванин А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 867-869.

9. Воронько О.Е. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической нефропатией, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. Дисс.канд.биол.наук, Москва, 2002.

10. Галеев И.В. Роль метаболических нарушений в развитии дистальной диабетической полинейропатии при инсулинзависимом сахарном диабете // Диссертация . кан.мед.наук, Москва, 2003.

11. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Мохова О.И. и др. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Неврологический журнал. 2003. - № 3. - С. 21-24.

12. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография // JL: Наука, 1990.

13. Гехт Б.М., Коломенская Е.А., Строков И.А. Электромиографические характеристики нервно-мышечной передачи у человека// М.: Наука, 1974.

14. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы // Диссертация . доктора мед. наук, Москва, 2001.

15. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет. 1998. -№ 1. - С. 7-18.

16. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Руководство для врачей. // М.: «Берег», 2000, 200 стр.

17. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. и др. Государственный регистр сахарного диабета: распространенность инсулинзависимого диабета и его осложнений //Проблемы эндокринологии. 1997.-Т. 43. -№ 6. - С. 10-12.

18. Захаров В.В. Применение танакана в нейрогериатрической практике // Неврологический журнал. -1997. № 5. - С. 42-49.

19. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушениях мозгового и периферического кровообращения // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 9. - № 5 - С. 3-9.

20. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового стресса // М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001, 87 стр.

21. Казиханова С.А. Оптимизация методов антиоксидантной терапии диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом I типа // Диссертация . кан.мед. наук, Москва, 2003.

22. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. Клиника, диагностика, терапия // М.: Медицина, 2000, 228 стр.

23. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета //Проблемы эндокринологии. 1998.-Т. 44.-№ 1.-С. 43-51.

24. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. -1998. Т. 6. -№ 7. - С. 992-1006.

25. Новосадова М.В. Критерии эффективности лечения диабетической полинейропатии//Диссертация . кан. мед. наук, М.,2002.

26. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. // М.: «Медицина», 1981.

27. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохойна Р. и др. Гиперпродукция окиси азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. 1996. - Т. 63.-С. 976-983.

28. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // Русский медицинский журнал. 1998. - № 12. -С. 797-801.

29. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Лечение диабетической полиневропатии // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. - № 7-8. - С. 314-317.

30. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина ЛЛО. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - № 10. - С. 437-441.

31. Строков И.А., Ишунина A.M., Новосадова М.В. и др. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии и ретинопатии у больных с сахарным диабетом II типа: эффективность танакана // Неврологический журнал. 2003. - № 2. - С. 43-49.

32. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. -2001.-№ 6.-С. 47-54.

33. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой (а-липоевой) кислоты при диабетической невропатии.// Журн. неврол. и психиатр. 1999. -№ 6. - Т. 99. - № 6. - С.' 18-22.

34. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. // Неврологический журнал. -2001.-Ко 6.-С. 47-55.

35. Торопина Г.Г., Баринов А.Н., Яхно Н.Н. Соматосенсорные вызванные потенциалы при диабетической полиневропатии. // Неврологический журнал. 2002. -№ 3. - С. 42-50.

36. Торопина Г.Г., Яхно Н.Н., Баринов А.Н., Валовац М.Я. Сравнительный клинико-физиологический анализ болевой и безболевой формы дистальной диабетической полиневропатии // Боль. 2004. - № 3. - С. 26-32.

37. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Горашко Н.М. и др. Изучение полиморфизма динуклеотидного повтора в гене альдозоредуктазы в контрольной выборке больных ИЗСД и больных с сосудистыми осложнениями // Молекулярная биология. 1997. - Т. 31. -№ 5. - С. 778-783.

38. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care 2003. - Vol.26. -P. 770-776.

39. Amthor K.F., Dahl-Jorgensen K., Berg T.J. et al. The effect of 8 years of strict glycaemic control on peripheral nerve function in IDDM patients: the Oslo Study // Diabetologia. 1994. - Vol.37. - P.579-584.

40. Antioxidants in disease mechanisms and therapy // San Diego: Academic Press, Sies H. (ed)., 1997.

41. Apfel S.C., Kessler J.A., Adornato B.T. et al. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. NGF Study Group // Neurology. 1998. - Vol. 511. - P. 695-702.

42. Arai K., Maguchi S., Fujii S et al. Glycation and inactivation of human Cu-Zn-superoxide dismutase. Identification of the in vitro glycated sites // J Biol Chem. -1987. Vol. 262. - P. 16969-16972.

43. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 405-412.

44. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative stress in diabetes // Antioxidants in diabetes management // Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc. 2000 - P. 77-92.

45. Barouch L.A., Harrison R.W., Skaf M.W. et al. Nitric oxide regulates the heat by special confinement of nitric oxide synthase isoforms // Nature. 2002. - Vol. 416.-P. 337-340.

46. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic Biol Med. 1999. - Vol. 22. -P. 1495-1500.

47. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic omplications //Nature.-2001.-Vol .414.-P. 813-820.

48. Brismar Т., Sima A.A.F. Changes in nodal function in nerve fibers of the spontaneously diabetic BB-Wiatar rat. Potential clamp analysis // Acta Physiol Scand. 1981. - Vol. 113. - P. 499-506.

49. Cameron N.E., Cotter M.A. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications // Diabetes Metab Rev. 1994. - Vol. 10. - P. 189-224.

50. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. -1997. Vol. 46. - P. 31-37.

51. Cameron N.E., Cotter M.A. Oxidative stress and abnormal lipid metabolism in diabetic complications // Frontiers in animal diabetes research. Chronic complications in diabetes. Sima A.A.F. ed., Amsterdam, Harwood Academic.2000. -P.97-130.

52. Cameron N.E., M. Eaton S.E., Cotter M.A., Tesfaye S. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetologia.2001.-Vol. 44.-P. 1973-1988.

53. Ceriello A., Dello Russo P.,Amstad P. et al. High glucose induces antioxidant enzymes in human endothelial cells in culture: evidence linking hyperglycemia and oxidative stress // Diabetes. 1996. - Vol.45. - P. 471-477.

54. Cohen R.A. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease // Medicographia. 1997.-Vol. 19.-P. 157-160.

55. Dyck P.J. Hypoxic neuropathy: does hypoxia play a role in diabetic neuropathy //Neurology. -1989. Vol. 39. - P. 111-118.

56. Dyck P.J., O'Brien P.C. Meaningful degrees of prevention or improvement of nerve conduction in controlled clinical trials of dibetic neuropathy // Diabetes Care. 1989. - Vol. 12. - P.649-652.

57. Dyck PJ, Dyck PJB. Diabetic polyneuropathy. Illn: Diabetic Neuropathy. Eds: Peter J. Dyck и Peter K. Thomas, 2-nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders. 1999. -P. 255-278.

58. Dyck P.J., Thomas P.K. Diabetic Neuropathy // 2-nd ed.,Philadelphia: W.B.Saunders. 1999. - P. 255-275.

59. Dyck P.J Detection, characterization and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics // Muscle and Nerve. 1988. - Vol. 11. - P.21 -32.

60. Dyck P.J. Quantitative sensory testing: a consensus report from the Peripheral Neuropathy Association // Neurology. 1993. - Vol. 43. - P. 1050-1058.

61. Dyck P.J., Davies J.L., Litchy W.J. et al. Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort // Neurology. 1997. - Vol. 49. - P. 229-236.

62. Dyck P.J., Bushek W., Spring E.M. et al. Vibratory and cooling detection thresholds compared with other tests in diagnosing and staging diabetic neuropathy //Diabetes Care.- 1987.-Vol. 10.-P. 432-438.

63. Dominguez C., Ruiz E., Gussinye M. et al. Oxidative stress at onset and in early stages of type I diabetes in children and adolescents // Diabetes Care. 1998. -Vol. 21.-P. 1736-1742.

64. Droy-Lefaixt L.M.,Cluzel J., Menerath J.M. et al. Antioxidant effect of a Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the retina // Int. J. Tissue React. 1995. - Vol. 17.-P. 93-100.

65. Elbaz A., Poirier O., Moulin T. et al. Association between the Glu298Asp polymorphism in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene and brain infarction // Stroke. 2000. - Vol. 31. - P. 1634-1639.

66. Grasemann H., Drazen J.M., Deykin A. et al. Simple tandem repeat polymorphisms in the neuronal nitric oxide syntase gene in different ethnic populations // Hum Hered. 1999. -Vol. 49. - P. 139-141.

67. Giannini C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // In: Diabetic neuropathy. Eds: Dyck P.J., Thomas P.K., 2-nd ed.: Phyladelphia: Saunders W.B. 1999. - P. 279-295.

68. Harris M., Cowie C., Eastman R. Symptoms of sensory neuropathy in adalts with NIDDM in the US population // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 14461452.

69. Hall A.V., Antoniou H., Wang Y et al. Structural organisazation of human neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) // J Biol Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 33082-33090.

70. Hermann R., Gleiter C.H., Neibch G. et al. Aktueller Stand zur enantioselektiven Pharmakokinetik bei Gesunden und Diabetikern // Diab Stoffw. -1966. Vol. 5 (suppl.3). - P. 5-11.

71. Haak E.S., Usadel К.Н., Kohleisen et al. The effect of a-Iipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc Res. 1999. - Vol. 58. - P. 28-54.

72. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu(298)—>Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. -1999. Vol. 100. - P. 1515-1520.

73. Hammes H.-P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents exprrimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. - Vol. 9. - P. 1-6.

74. Hsaeh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk continuum: implication of insulin resistence and diabetes // Amer J Med. 1998. - Vol. 105. - P. 4S-14S.

75. Ignarro L.J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide // Pharmacol Toxicol. 1990. - Vol. 67. - P. 1-17.

76. Johannessen J., Tarnow L., Parving H.-H. et al. CCTTT-Repeat polymorphism in the human NOS2 promoter confers low risk of diabetic nephropathy in type I diabetic patients // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 560-562.

77. Kao Y.L., Donaghue K., Chan A. et al. An aldose reductase intragenic polymorphim associated with diabetic retinopathy // Diabetes Res Clin Pract. -1999.-Vol. 46.-P. 155-160.

78. Kempler P., Tesfaye S., Chaturvedi N. et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study // Diabet Med. 2002. - Vol. 19. - № 11. - P. 900-909.

79. Kimura J. Electrodiagnosis in deseases of nerve and muscle: principles and practice // Piladelphia, 1989, 710 P.

80. Konno S., Hizawa N., Yamaguchi E., et al. (CCTTT)n repeat polymorphism in the NOS2 gene promoter is associated with atopy // J Allergy Clin Immunol. -2001.-Vol. 108.-P. 810-814.

81. Ко B.C., Lam K.S., Wat N.M. et al. An (A-C)n dinucleotide repeat polymorphic marker at the 5' end of the aldose reductase gene is associated with early-onset diabetic retinopathy in NIDDM patients // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 727732.

82. Kuboki K. Regulacion of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo a specific vascular action of insulin // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 676-681.

83. Low P., Nickander K.K., Tritchler H.J. The rolr of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 1997. -Vol.46 (suppl.2). - P. 38-42.

84. Low P.A., Nickander K.K., Tritchler H.J. The role of oxidative stress and antioxidant in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 38-42.

85. Lembo G., De Luca N., Battagli C. et al. A common variant of endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is an independent risk factor for carotid atherosclerosis // Stroke. 2001. - Vol. 32. - P. 735-740.

86. MacLeod M.J., Dahiyat M.T., Cumming A. et al. No accociation between Glu/Asp polymorphism of NOS3 gene and ischemic stroke // Neurology. 1999. -Vol. 53.-P. 418-420.

87. Moczulski D.K., Scott L. Antonellis A. et al. Aldose reductase gene polymorphisms and susceptibility to diabetic nephropathy in Type I diabetes mellitus//Diabet Med. -2000. -Vol. 17.-P. 111-118.

88. Marsden P.A., Heng H.H.Q., Duff C.L. et al. Localization of the human gene for inducible nitric oxide synthase (NOS2) to chromosome 17ql 1.2-ql2 // Genomics. -1994.-Vol. 19.-P. 183-185.

89. Marsden P.A., Heng H.H.Q., Scherer S.W. et al. Structure and chromasomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene // J Biol Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 17478-17488.

90. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: phisiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109142.

91. Neugebauer S., Baba Т., Watanabe T. Association of the nitric oxide synthase gene polymorphism with an increased risk for progression to diabetic nephropathy in type 2 diabetes // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 500-503.

92. Neamat-Allah M., Feeney S.A., Savage D.A. et al. Analysis of the association between diabetic nephropathy and polymorphisms in the aldose reductase gene in Type I and Type @ diabetes mellitus // Diabet Med. 2001. - Vol. 18. - P. 906914.

93. Nilsson B.O. Biological effects of aminoguanidine: an update // Inflamm Res. 1999.-Vol. 45.-P. 509-515.

94. Olmos P., Acosta A.M., Schiaffino R. et al. Aldose reductase gene polymorphism and rate of appearance of retinopathy in non insulin dependent diabetics // Rev Med Chil. 1999. - Vol. 127. - P. 399-409.

95. Patel A., Ratanachaiyavong S., Millward et al. Polymorphisms of the aldose reductase locus (ALR2) and susceptibility to diabetic microvascular complications // Adv Exp Med Biol. 1993. - Vol. 328. - P. 325-332.

96. Peters H., Kieser M., Holscher U. Demonsration of the efficacy of ginkgo biloba special extract Egb 761 on intermittent claudication a placebo-controlled, double-blind multicenter trial // Vasa. - 1998. - Vol. 27. - P. 106-110.

97. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-Iipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med. 1995. - Vol. 19. - P. 227-250.

98. Quinn M., Angelico M.C.,Warram J.H., Krolewski A.S. Famillial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 940-945.

99. Raccah D., Fabreguettes C., Azulay J.P. et al. Erythrocyte Na/K ATPase activity, metabolic control and neuropathy in insulin dependent diabetes patients // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - P. 564-568.

100. Raman C.S., Li H., Martasek P. et al. Crystal structure of constitutive endothelial nitric oxide synthase: a paradigm for pterin function involving a novel metal centre // Cell. 1998. - Vol. 95. - P. 939-950.

101. Ramachandran A., Snehalatha C., Sasikala R. et al. Vascular complications in young Asian Indian patients with type I diabetes mellitus // Deabetes Res.CIin.Pract. 2000. - V. 48. - P. 51-56.

102. Rask CA. Biological actions of Nerve Growth Factor in the periferal nervous system. //European Neurology. 1999. - T. 41(suppl 1). - C. 14-19.

103. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications // Diabetes Metab Res Rev. -2001.-T. 17.-C. 189-212.

104. Romero F.J., Segura-Aguilar J., Monsalve E. et al. Antioxidant and glutathione-related enzymatic activities in rat sciatic nerve. // Neurotoxicol Teratol. 1990.-Vol. 12.-P. 603-605.

105. Rolfs A., Schuller I., Finckh U. et al. PCR: Clinical diagnosis and research. // Heidelberg, 1992.

106. Raskin P., Rosenstock J. Blood glucose control and diabetic complication // Ann Intern Med. 1986. - Vol. 105. - P. 254-263.

107. Raskin P., Rosenstock J. Blood glucose control and diabetic complication // Ann Intern Med. 1986. - Vol. 105. - P. 254-263.

108. Reichard P., Pihl M., Rosenquist U. et al. Complications in IDDM are caused by elevated blood glucose level: The Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS) at 10-year follow-up // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 1483-1488.

109. Robinson L.J., Weremowicz S., Morton C.C., Michel T. Isolation and chromosomal localization of human endothelial nitric oxide synthase (NOS#) gene // Genomics. 1994. - Vol. 19. - P. 350-357.

110. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 1506-1510.

111. Strokov LA., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta diabetologica. 2003. - Vol. 40, Suppl. 2. - P. 375-379.

112. Szabo M.E., Droy-Lefaix M.T., Doly M. EGb 761 and the recovery of ion imbalance in ischemic reperfused diabetic rat retina // Ophphalmic Res. 1995. -Vol.27. - №2.-P. 102-109.

113. Shaw J.E., Hodge A.M., Courten M. et al. Diabetic neuropathy in Mauritius: prevalence and risk factors // Diabetes Res Clin Pracl. 1998. - Vol. 42. - P. 131139.

114. Stevens M.J., Feldman E.L., Greene D.A. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects // Diabetic Medicine. 1995. - Vol. 12. - P. 566-579.

115. Sander M., Chavoshan В., Harris S.A. et al. Functional muscle ischemia in neuronal nitric oxide syntase deficient skeletal muscle of children with Duchenne muscular dystrophy // Proc Nat Acad Sci. - 2000. - Vol. 97. - P. 13818-13823.

116. Tanaka Y., Shimomura Т., Yamamoto R. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with the development of diabetic neuropathy in Japanese NIDDM patients // Diabetes, Abstr.book, 58th Scient sessions. 1998. -Abstr. .№ 0528.

117. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolitr levels in humans // Biochem BiophysRes Commun.- 1998.- Vol. 245.-P. 190-193.

118. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction // Free Radical Biol Med. 1994. - Vol. 16. - P. 383-391.

119. Testfaye S. Painful diabetic neuropathy. I I In: Contemporary Endocrinology, Clinical management of diabetic neuropathy. Edited by: A.Veves © Humana Press Inc., Totowa, NJ, 1999. - P. 133-146.

120. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann.Intern.Med. 1995. - Vol. 122. -P. 561-568.

121. Tomlinson D.R. Role of aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic polyneuropathy // In book "Diabetic neuropathy", ed. Dyck P.J., Thomas P.K. -1999.-P. 330-340.

122. Textbook of diabetic neuropathy // Ed. Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D., Thieme, 2003.

123. Tutuncu N.B., Bayraktar M., Varli K. Reversal of defective nerve conduction with vitamin E supplementation in type 2 diabetes a preliminary study // Diabetes Care.- 1998.-Vol. 21.-P. 1915-1918.

124. Uwabo J., Soma M., Nakayama Т., Kanmatsuse K. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese // Amer J Hypertens. 1998. - Vol. 11. - P. 125-128.

125. Vague P., Brunetti O., Valet A.M. et al. Increased prevalence of neurologic complications among insulin dependent diabetic patients of Algerian origin // Diabete Metab. 1988. - Vol. 14. - P. 706-711.

126. Van Dam P.S., Van Asbeck B.S., Erkelens D.W. et al. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications // Diab.Methabol Rev. -1995. -Vol. 11.-P. 181-192.

127. Vinic A.I., Park T.S., Stansberry K.B. et al. Diabetic neuropaties // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. 957-973.

128. Vague P., Dufayet D., Coste T. et al. Association of diabetic neuropathy with NA/K ATPase gene polymorphism // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. 506-511.

129. Vlassara H., Brownlee M., Cerami A. Nonenzymatic glycosylation of peripheral nerve protein in diabetes mellitus // Proc Nat Acad Sci USA. 1981. -Vol. 78.-P. 5190-5192.

130. Warpeha K.M., Xu W., Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT)n repeat of NOS2A in diabetic retinopathy // FASEB J. -1999.-Vol. 13.-P. 1825-1832.

131. Willner C., Low P.A. Pharmacologic approaches to neuropathic pain // Peripheral neuropathy Eds by Dyck P.J., Thomas P.K. - W.B.Saunders Сотр. -1999.-Vol. 2-P. 1702-1720.

132. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Atheroscler Thromb Vase Biol. 1997.-Vol. 17.-P. 3147-3153.

133. Williamson J.R.,Chang K., Frangos M. et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications // Diabetes. -1993. Vol. 42. -P. 801-813.

134. Xu W., Liu L., Empson P.C. et al. Evolution of a homopurine -Homopyrimidine pentanueleotide repeat sequence upstream of the human inducible nitric oxide synthase gene // Gene. 1997. - Vol. 204. - P. 165-170.

135. Young M.J., Veves A., Walker M.G. et al. Correlation between nerve function and tissue oxigenetion in diabetic patients further clues to the aetiology of diabetic neuropathy //Diabetologia. 1992.-Vol. 35.-P. 1146-1150.

136. Yoshikawa T. Ginkgo biloba leaf extract: review of biological actions and clinical applications // Antioxidants & Redox Signaling. 1999. - Vol. 1. - № 4. - P. 469-480.

137. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy // DiabMetab Rev. 1995.-Vol. 11.-P. 193-225.

138. Young M.J., Boulton J.M.,MacLeod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 150-154.

139. Ziegler D. Pharmacological treatment of painful diabetic neuropathy. // In: Contemporary Endocrinology, Clinical management of diabetic neuropathy. Edited by: A.Veves © Humana Press Inc. 1998. - Totowa, NJ. - P. 147-170.

140. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp.Clin. Endocrinol Diabetes. 1999. - Vol. 107. - P. 421.

141. Ziegler D. Treatment of neuropathic pain // Textbook of diabetic neuropathy. Ed. by Gries F.A., Cameron N., Low P.A., Ziegler D. G.Thieme Verlag - 2003 -P.211-224.

142. Ziegler D,,Hanefeld M., Ruhnau KJ. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. -P. 1425-1433.

143. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004. - Vol. 3. - P. 1-17.

144. Zanchi A., Moczulski D.K., Hanna L.S. et al. Risk of advanced diabetic nephropathy in type I diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism // Kidney Int. 2000. - Vol. 57. - P. 405-413.

145. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Med. -2004.-Vol. 21.-P. 114-121.