Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией у пациентов с сахарным диабетом типа 1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Якунина, Наталья Юрьевна

• Якунина, Наталья Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Якунина, Наталья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Полиморфные маркеры.

1.1.1.Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2.Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики мультифакторных заболеваний.

1.2.Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1).

1.2.1.Общая характеристика заболевания.

1.2.2.Вклад генетических и негенетических факторов в л развитие сахарного диабета 1 -го типа.

1.2.3.Общая характеристика диабетических ангиопатий.

1.2.4.Диабетическая нейропатия.

1.2.4.1.Генетические факторы в патогенезе диабетической полинейропатии.

1.3.Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

• 1.3.1. Гены липидного обмена.

1.3.1.1. Ген аполипопротеина Е (АРОЕ).

1.3.1.2. Ген аполипопротеина В (АРОВ).

1.3.2. Ген белка супрессора раковых опухолей (ТР53).

1.3.3.Ген параоксоназы-1 (PON1).

1.3.4.Ген параоксоназы-2 (РОЛ/2). к 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1.Реактивы и ферменты.

2.2.Буферные растворы.

2.3.Формирование групп больных и здоровых индивидов.

Ф 2.4.Выделение геномной ДНК.

2.5.Амплификация ДНК.

2.6.Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.7.Электрофоретическое разделение ДНК.

2.8.Статистическая обработка результатов.

2.8.2.Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов.

Точный критерий Фишера. Поправка Бонферрони.

2.8.3.0ценка относительного риска. Odds ratio.

• Доверительный интервал.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.

3.1.Общая характеристика исследованных групп.

3.2.Иследование ассоциации полиморфных маркеров геновкандидатов с ДПН при СД типа 1.

3.2.1.Иследование ассоциации полиморфных маркеров G(-186)T и s2/s3/s4 гена АРОЕ.

3.2.2.Исследование ассоциации полиморфного маркера

Ю гена АРОВ с ДПН при СД типа 1.

3.2.3.Исследование ассоциации полиморфного маркера

Рго72Агд гена ТР53 с ДПН при СД типа 1.

3.2.4.Исследование ассоциации полиморфных маркеров Leu55Met и Gln192Arg гена PON1 с ДПН при СД типа 1.

3.2.5.Исследование ассоциации полиморфных маркеров Ala148Gly и Cys311Ser гена PON2 с ДПН при СД типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией у пациентов с сахарным диабетом типа 1»

Исследование молекулярно - генетических основ многофакторных заболеваний относится к одной из наиболее серьезных задач современной генетики.

Поздние осложнения сахарного диабета являются основной причиной инвалидизации и смертности в развитых странах, представляя собой не только глобальную медицинскую, но и социально-экономическую проблему.

Для многофакторных заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Однако для каждого конкретного заболевания можно выделить группу, так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Одним из наиболее перспективных направлений в современной молекулярной генетике заболеваний является поиск полиморфных маркеров в генах-кандидатах и выявление их ассоциации с наследственными заболеваниями.

При исследовании ассоциации сравнивают распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера, расположенного внутри или рядом с геном-кандидатом, в группах больных и здоровых доноров. Наличие достоверных различий в распределении свидетельствует об ассоциации полиморфного маркера с заболеванием.

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента.

Цели и задачи работы

Целью данной работы явилось изучение ассоциации полиморфных маркеров нескольких генов-кандидатов, кодирующих аполипопротеин В (АРОВ), аполипопротеин Е (АРОЕ), ген апоптоза (ТР53), параоксоназу-1 (PON1) и параоксоназу-2 (PON2). Предполагается, что продукты этих генов вовлечены в патогенез сосудистых осложнений диабета. В настоящей работе исследована ассоциация полиморфных маркеров данных генов с развитием диабетической полинейропатии при сахарном диабете типа 1.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров I/D гена АРОВ и G(-186)T, s2/c3/e4 гена АРОЕ в группах больных с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1.

2. Изучить распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров Leu55Met и Gln192Arg гена PON1 в группах больных с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1

3. Изучить распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров Ala148Gly и Cys311Ser гена PON2 в группах больных с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1.

4. Изучить распределение аллелей и генотипов маркера Рго72Агд гена ТР53 в группах больных с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1.

5. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованной выборке для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием заболевания и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.

Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе впервые изучена ассоциация полиморфных маркеров генов АРОЕ, PON1, PON2 и ТР53 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Впервые показана ассоциация полиморфного маркера I/D гена АРОВ и ассоциация полиморфного маркета Рго72Агд гена ТР53 с развитием диабетической полинейропатии при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов г. Москвы.

Для полиморфного маркера I/D гена АРОВ показано, что аллель / и генотип 1/1 являются факторами риска развития диабетической полинейропатии у русских пациентов г. Москвы.

Для полиморфного маркера Рго72Агд гена ТР53 показано, что риск развития патологии связан с носительством аллеля Pro и генотипа Pro/Pro. Аллель Агд, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития диабетической полинейропатии, так же как и генотип Агд/Агд.

Полученные результаты позволяют оценить вклад генетических факторов риска в развитие диабетических ангиопатий для московской популяции и могут быть использованы для прогнозирования течения и профилактики осложнений данных заболеваний.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Якунина, Наталья Юрьевна

выводы.

1. Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров I/O гена АРОВ, G(-186)T и е2/еЗ/е4 гена АРОЕ, Leu55Met и Gln192Arg гена РОЛ/7, Ala148Gly и Cys311Ser гена PON2 в группе русских больных СД типа 1 с диабетической полинейропатией и без диабетической полинейропатии.

2. Для полиморфных маркеров генов АРОЕ, PON1 и PON2 показано отсутствие ассоциации с диабетической полинейропатией при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера I/D гена аполипопротеина В с развитием диабетической полинейропатией при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Носители аллеля / имеют повышенный риск развития ДПН (OR = 1,66; CI = 1,06 -2,59), который возрастает при накоплении данного аллеля: у гомозигот 1/1 относительный риск развития осложнения равен 2,01, CI = 1,12 - 3,6. Аллель D, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН (OR = 0,6; CI = 0,39 - 0,95).

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Рго72Агд гена ТР53 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г.

Москвы. Риск развития патологии связан с носительством аллеля

Pro (OR = 2,04; CI = 1,34 - 3,11) и генотипа Pro/Pro (OR = 2,21; CI =1,22 - 4,02). Аллель Агд, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН (OR = 0,49; CI = 0,32 - 0,75), так же как и генотип Arg/Arg (OR = 0,41; CI = 0,20 - 0,85).

Заключение.

Обобщая полученные результаты, можно сделать следующее предположение о роли исследованных генов-кандидатов в развитии диабетической полинейропатии при СД типа 1 среди пациентов г. Москвы.

Вероятно, ведущую роль в патогенезе ДПН на ранних стадиях играют нарушения липидного обмена, обусловленные гипергликемией. При этом повреждение эндотелия сосудов связано, скорей всего, с дисбалансом в содержании различных групп липопротеинов (ЯП) и увеличении доли атерогенных липопротеинов. Аполипопротеины выполняют функцию лигандов во взаимодействии ЛП со специфическими рецепторами и таким образом вовлечены в регуляцию содержания различных групп ЛП в плазме крови. Ассоциация полиморфного маркера I/D гена АРОВ с развитием ДПН, показанная в нашем исследовании, подтверждает данное предположение. Окисление липидов, играющее важную роль в атеросклеротическом поражении крупных сосудов, по-видимому, не оказывают заметного влияния на патологические процессы в микроциркулярном русле. Подтверждением этому служит отсутствие ассоциации полиморфных маркеров Leu55Met и Gln192Arg гена PON1 и Ala148Gly и Cys311Ser гена PON2 с развитием ДПН. Одной из причин развития диабетических микро- и макроангиопатий, являются нарушения в функционировании клеток эндотелия сосудов. При этом показано, что активирующийся при окислительном стрессе белок р53 регулирует экспрессию ряда генов, белковые продукты которых являются ингибиторами ангиогенеза (Dameron et al, 1994,). Показанная нами ассоциация полиморфного маркера Рго72Агд гена ТР53 с развитием ДПН полностью согласуется с данными других исследователей (Lin et al, 2002) и демонстрирует важную роль белка р53 в развитии диабетических ангиопатий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Якунина, Наталья Юрьевна, 2006 год

1. Abu-EI-Asrar AM, Dralands L, Missotten L, Al-Jadaan IA, Geboes K. Expression of apoptosis markers in the retinas of human subjects with diabetes.// Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004 V. 45(8). P.2760-6

2. Akagi Y., Kador P.F., Kuwabara T. Aldose reductase localization in human retinal mural cell. // Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 1983. V. 24. P. 1516-1619.

3. Akhmedova S.N., Yakimovsky A.K., Schwartz E.I. Paraoxonase 1 Met-Leu 54 polymorphism is associated with Parkinson's disease.//J. Neurol. Sci. 2001. Vol. 184(2). P. 179-182.

4. Altman D„ Sanson D., Marsh S. What is the basis for HLA DQ association with autoimmune diseases? // Immunol. Today. 1991. V.12. P. 267-270.

5. Ara S, Lee P.S.Y., Hansen M.F. Codon 72 polymorphism of the TP53 gene. // Nucleic Acids Res. 1990. V. 18. P.4961.

6. Araki S., Makita Y., Canani L, Ng D., Warram J.H., Krolewski A.S. Polymorphisms of human paraoxonase 1 gene (PON1) and susceptibility to diabetic nephropathy in type I diabetes mellitus. // Diabetologia. 2000. Vol. 43(12). P. 1540-1543.

7. Araki S.C., Zanchi A., Moczulski D.K., Wantman M., Krolewski A.S. ApoE s2 allele increases the risk of diabetic nephropathy (DN) in IDDM: results of a family based study. // Diabetes. 1998. V. 47 (Suppl. 1). P. A76.

8. Aubo C., Senty M., Marrugat J., Tomas M., Vila J., Sala J., Masia R. Risk of myocardial infarction for the association of the Gln/Arg 192 polymorphism of human paraoxonase gene and diabetes mellitus. // Eur Heart J. 2000. V. 21. P. 33-38.

9. Beckman G, Birgander R, Sjalander A, Saha N, Holmberg PA, Kivela A, Beckman L Is p53 polymorphism maintained by natural selection? // Hum Hered. 1994 V. 44(5) P. 266-270.

10. Bohn M., Bakken A., Erikssen J., Berg K. The apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism is not associated with myocardial infarction in Norway. // Clin Genet. 1994. V. 45(5). P. 255-259.

11. Botazzo G., Dean В., Swift P., Gamble D. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA mole-cules in the pancreas in diabetic insulinitis. // N. Engl. J. Med. 1985. V. 313. P. 353-356.

12. Brown D.L., Gorin M.B., Weeks D.E. Efficient strategies for genomic searching using the affected-pedigree-member method of linkage analysis. // Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 54. P. 544552.

13. Cameron N. E., Cotter M. A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. // Diabetes. 1997. V.46. P. 31-37.

14. Castano L, Urrutia I., Calvo ВBilbao JR. Insulin gene 5' VNTR polymorphism in Basque type I diabetes. // Diabetologia. 1997. V.40. P. 49.

15. Ceriello A., dello Russo P., Amstad P., Cerntti P. High glucose induces antioxidant enzymes in human endothelial cells in culture: evidence linking hyperglycemia and oxidative stress. // Diabetes. 1999. V.45. P. 471-477.

16. Charlesworth C., Sniegovski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes. // Nature. 1994. V. 371. P. 215-220.

17. Chatterjee N.K., Nejman C. Insulin mRNK content in pancreatic beta cells of coxsakievirus B4-induced diabetic mice. II Molec. Cell. Endocr. 1988. V. 55. № 2-3. P. 193-202.

18. Choong M.L., Koay E.S., Khaw M.C., Aw T.C. Apolipoprotein В 54ns/Del and З'-VNTR polymorphisms in Chinese, Malay and Indian singaporeans. // Hum Hered. 1999. V. 49(1). P. 31-40.

19. Chowdhury T.A., Dyer P.H., Kumar S. et al. Association of apolipoprotein epsilon2 allele with diabetic nephropathy in Caucasian subjects with IDDM. // Diabetes. 1998. V. 47. P. 278280.

20. Cooke J.P., Tsao P. Cytoprotective effects of nitric oxide. // Circulation. 1993. V. 88. P. 2451-4.

21. Coria P., Rubio I., Nunez E., Sempere A.P., Santa Engarcia N., Bayon C., Cuadrado N. Apolipoprotein E variants in ischemic stroke. //Stroke. 1995. V. 26. P. 2375-2376. Letter.

22. Cristan В., Akerblom H., Nerup J. Incidence of chilhood IDDM in Denmark, Finland, Norway and Sweden. // Acta Endocrinol. 1981. V. 98. P. 68-80.

23. Dallongeville J., Lussier-Cacun S., Davignon J. Modulation of plasma triglyceride levels by apoE phenotype: a meta analysis. // J Lipid Res. 1992. V. 33. P. 447-454.

24. Davies E., Bonnardeaux A., Lathrop G.M., Carvol E., Soubrier F. Angiotensin II (type-1) receptor locus: CA repeat polymorphism and genetic mapping. // Hum. Mol. Genet. 1994. V. 3. P. 838.

25. Davies H.G., RichterR.J., KeiferM., Broomfield C.A., Sowalla J., Furlong C.E. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin. // Nat. Genet. 1996. V. 14. P. 334-336.

26. De Los Rios M. G., Durruty P. Патофизиология диабетической нейропатии. II Диабетография, 1999. V. 13. P. 2-5.

27. Dyck P.J., Taylor B.V. Diabetic neuropathy. Philadelphia. W В Saunders. 1999. P. 407-413.

28. Economou E., Bergen A., Warren A., Antonarakis S. The polyadenylate tract of Alu-repetitive elements is polymorphic in the human genome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 2951-2954.

29. Edwards A., Hammond H.A., Jin L., Caskey C.T., Chakraborty R. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats. //Am. J. Hum Genet. 1991. V. 49. P. 746-756.

30. Eichner J.E., Kuller L.H., Orchard T.J., Grandits G.A., McCallun L.M., Ferrell R.E., Neaton J.D. Relation of apolipoprotein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease. // Am J Cardiol. 1993. V. 71. P. 160-165.

31. Eto M., Horita К., Morikawa A. et al. Increased frequency of apolipoprotein epsilon 2 allele in non-insulin dependent diabetic (NIDDM) patients with nephropathy. // Clin. Genet. 1995. V. 48. P. 288-292.

32. Farese R.V., Linton M.F., Young S.G. Apolipoprotein В gene mutation affecting cholesterol levels. // J Intern Med. 1992. V. 231. P. 643-652.

33. Forsberg L., de Faire U., Morgenstern R. Low yield of polymorphism from EST Blast searching: analysis of genes related to oxidative stress nnd verification of the P197L pjlymorphism in GPX1. II Hum. Mutat. 1999. V. 13. P. 294-300.

34. Gaffney D., Freeman D.J., Shepherd J., Packard C.J. The ins/del polymorphism in the signal sequence of apolipoprotein В has no effect on lipid parameters. // Clin Chim Acta. 1993. V. 218(2). P. 131-138.

35. Gardemann A., Ohly D., Fink M., Katz N., Tillmanns H., Hehrlein F.W., Haberbosch W. Association of the insertion/deletion gene polymorphism of the apolipoprotein В signal peptide with myocardial infarction.//Atherosclerosis. 1998. V. 141. P. 167-175.

36. Goht L, Eaton J.W. Hereditary catalase deficiencies and increased risk of diabetes. // Lancet. 2000. V. 356. P. 1820-1821.

37. Granja F, Morari J, Morari EC, Correa LA, Assumpcao LV, Ward LS. Proline homozygosity in codon 72 of p53 is a factor of susceptibility for thyroid cancer. // Cancer Lett. 2004. V. 16. 210(2). P. 151-7.

38. Greene D.A. A sodium-pump defect in diabetic peripheral nerve corrected by sorbinil administration: relationship to myo-inositol metabolism and nerve conduction slowing. // Metabolism. 1986. V.35. P. 60-5.

39. Hachinski V., Graffagnino C., Beaudry M., Bernier G., Buck C., Donner A., Spence J.D., Doig G., Wolfe B.M. Lipids and stroke: a paradox resolved. //Arch Neurol. 1996. V. 53. P. 303-308.

40. Hamada H., Seidman M., Howard В., Gorman C. Enchanced gene expression by Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequence. /7 Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4. P. 2622-2630.

41. Hansen P.S., Klausen I.C., Lemming L., Gerdes L.U., Gregersen N., Faergeman O. Apolipoprotein В gene polymorphisms in ischemic heart disease and hypercholesterolemia: effects of age and sex. // Clin Genet. 1994. V. 45(2). P. 78-83.

42. Heinecke J.W., Lusis A.J. Paraoxonase -gene polymor-phisms associated with coronary heart disease: Support forthe oxidative damage hypothesis? //Am J Hum Genet. 1998. V. 62. P. 20-24.

43. Herrmann S.M., Blanc H., Poirier O., Arveiler D., Luc G., Evans A., Marques-Vidal P. et al. TheGln/Arg polymorphism of human paraoxonase (PON 192) is not related to myocardial infarction in the ECTIM study. //Atherosclerosis. 1996. V. 126. P. 299-303.

44. Hixson J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hha\. И J Lipid Res. 1990. V. 31. P. 545-548.

45. Hong S.H., Lee C.C., Kim J.Q. Genetic variation of the apolipoprotein В gene in Korean patients with coronary artery disease. // Mol Cells. 1997. V. 7(4). P. 521-525.

46. Horita K., Eto M., Makino I. Apolipoprotein E2, renal failure and lipid abnormalities in non-insulin dependent diabetes mellitus. // Diabetes. 1994. V. 107. P. 203-211.

47. Humbert R., Adler D.A., Distecke СМ., Hassett C., Omiecinski C.J., Furlong C.E. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism. // Nat. Genet. 1993. V. 3. P. 73-76.

48. Hussain SP, Hollstein MH, Harris CC. p53 tumor suppressor gene: at the crossroads of molecular carcinogenesis, molecular epidemiology, and human risk assessment. // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 919. P. 79-85.

49. Innerarity T.L.,Weisgraber K.H., Arnold K.S. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormality receptor binding. // Procl Natl Acad Sci USA. 1987. V. 86. P. 6919-6923.

50. Jeffreys A. J., Wilson V., Thein S.L. Hypervariable 'minisatellite' regions in human DNA. // Nature. 1985. V. 316. P. 67-73.

51. Jelinek W., Schmid C. Repetitive sequences in eukaryotic DNA and their expression. //Ann. Rev. Biochem. 1982. V. 51. P. 813844.

52. Johannesen J., Vejijela R., Hansen P. M., et al. Analysis of polymorphism in the interferon-y gene in Danish and Finnish IDDM patients and control subjects. // Diabetologia. 1997. V.40. P. 29.

53. Kandemir N., Acikgos E., Yordan N. The epidemiology of juvenile onset insulin - dependent diabetes mellitus in Turkish children. A retrospective analysis of 477 cases. // Turk. J. Pediatr. 1994. V. 36. P. 191-195.

54. Karvonen M., Tuomilehto J., Libman I., LaPorte R. A review of recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 883-892.

55. Khalil I., Deshamps I., Lapage V., al-Daccak R., Degos L, Mors J. Dose effect of cis- and trans-encoded HLA-DQab heterodimers in IDDM susceptibility. // Diabetes. 1992. V.41. P.378-384.

56. Kimura H., Suzuki J., Gejyo F., Karasawa R., Miyazaki R.,Suzuki S., Arakawa M. Apolipoprotein E4 reduced risk of diabetic nephropathy in patients with NIDDM. // Am J Kidney Dis. 1998. V. 31. P. 666-673.

57. Koch M, Hering S, Barth C, Ehren M, Enderle MD, Pfohl M. Paraoxonase 1 192 Gln/Arg gene polymorphism and cerebrovascular disease: interaction with type 2 diabetes. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. V. 109(3). P. 41-45.

58. Kokubo У., Chowdhury A.H., Date С., Yokoyama Т., Sobue И., Tanaka H. Age-dependent association of apolipoprotein E genotypes with stroke subtypes in a Japanese rural population. // Stroke. 2000. V. 31. P. 1299-1306.

59. Krolewski A.S., Warram J.H., Rand Li. Risk of proliferative diabetic retinopathy in juvenile-onset type I diabetes: a 40-year follow-up study. // Diabetes Care. 1986. V.9. P. 443—452.

60. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? // Am J Epidemiol. 1993. V. 137. P. 959-965.

61. Lander E., Kruglyak L. Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results. // Nat Genet 1996. V. 11. P. 241-247

62. Lapinleimu H., Viikari J., Ronnemaa T. Apolipoprotein E polymorphism and serum lipids in a randomized, prospective trialof an infant diet with reduced saturated fat and cholesterol. // Pediatrics. 1996. V. 98. P. 757-762.

63. Larsen Z.M., Kristiansen O.P., Johanesen J., Nerup J., Pociot F. No linkage of the CTLA-4 region (IDDM12) to type I diabetes in the Danish population. // Diabetologia. 1997. V.40. P.51.

64. Lebedev N., Kuraeva Т., Sergeev A., Gubanov N., Dedov I. Epidemiology of type 1 and type 2 diabetes in the young population of Moscow. // Diabetologia. 1992. V. 35. P. A130.

65. Li H., Gyllensten U.B., Gui X., Saiki P.K., Erlich H.A., Arncheim N. Amplification and analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells. // Nature. 1988. V. 335. P. 414-417.

66. Li H.L., Liu D.P., Liang C.C., Paroxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and diseases. // Mol. Med. 2003. V. 81 (12). P. 766-779.

67. Lin S, Chen Z, Chen MH, Wang HM. Express of human papillomavirus, P53 and H-ras gene in laryngeal cancer., // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2002. V. 31(4). P. 231234.

68. Mackness В., Durrington P.N., Abuashia В., Boulton A.J.M., Mackness M.I. Low paraoxonase activity in type II diabetes mellitus complicated by retinopathy. // Clinical. Science. 2000. V. 98. P. 355-363.

69. Mackness M.I., Arrol S., Mackness В., Durrington P.N. Alloenzymes of paraoxonase and effectiveness of highdensity lipoproteins in protecting low-density lipoprotein against lipid peroxidation. // Lancet. 1997. V. 349. P. 851-852.

70. Mackness M.I., Harty D., Bhatnagar D., Winocour P.H., Arrol S., Ishola M. Serum paraoxonase activity in familial hypercholesterolemia and insulin-dependent diabetes mellitus. //Atherosclerosis. 1991b. V. 86. P. 193-199.

71. Mackness M.I., Mackness В., Durrington P.N., Connelly P.W., Hegele A. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasmalipoprotein. // Curr Opin Lipidol. 1996. V. 7. P. 69 -76.

72. Л0Л .Mannervik B. The isozymes of glutathione transferase. // Adv. Enzym. Relat. Areas Molec. Biol. 1985. V. 57. P. 357-417

73. Miesfield R., Krystal M., Arnheim N. A member of new repeated sequence family which is conserved eucaryotic evolution is found between the human delta- and beta-globin genes. // Nicleic Acids Res. 1981. V. 9. P. 5931-5947.

74. Miettinen H.E., Korpela K., Hamalainen L, Kontula K. Polymorphisms of the apolipoprotein and angiotensin converting enzyme genes in young North Karelian patients with coronary heart disease. // Hum Genet 1994. V. 94(2). P. 189-192.

75. Miyata M., Smith J.D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and b-amyloid peptides. II Nat Genet. 1996. V. 14. P. 55-61.

76. Юб.Л/epom G.T. Molecular mechanism of MHC defined genetic susceptibility to IDDM. И Diabetologia. 1997. V.40. P. 7-9.

77. Neugebauer S., Baba Т., Watanabe T. Association of the nitric oxide synthase gene polymorphism with an increased risk for progression to diabetic nephropathy in type 2 diabetes. // Diabetes. 2000. V. 49. P. 500-503.

78. A/go I.S.L., Pace R., Richard M.V. Methods for analysis of multiple cystic fybrosis mutations. // Hum.Genet. 1991. V. 87. P. 613-617.

79. Odawara M., Tachi Y., Yamashita K. Paraoxonase polymorphism (Gln192-Arg) is associated with coronary heart disease in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. V. 82. P. 2257-2260.

80. Опита Т., Laffel L.M., Artgeiico M.C., Krolewski A.S. Apolipoprotein E genotypes and risk of diabetic nephropathy. // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. V. 7. P. 1075-1078.

81. Osei-Hyiaman D., Но и L., Mengbai F., Zhiyin R., Zhiming Z., Капо K. Coronary artery disease risk in Chinese type 2diabetics: is there a role for paraxonase 1 gene (Q192R) polymorphism?// Eur J Endocrinol. 2001. V. 144(6). P. 639-644.

82. Palmer J.P. Prediction, Prevention and Genetic Counselling in IDDM. // John Wiley & Sons Ltd. 1996. 445 p.

83. Pari JP, Lai ST, Chiang SC, Chou SC, Chiang AN. The risk of coronary artery disease in population of Taiwan is associated with Cys-Ser 311 polymorphism of human paraoxonase (PON)-2 gene. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2002. V. 65. P. 415-421.

84. Papadakis ED, Soulitzis N, Spandidos DA. Association of p53 codon 72 polymorphism with advanced lung cancer: the Arg allele is preferentially retained in tumours arising in Arg/Pro germline heterozygotes. // Br J Cancer. 2002. V. 21. P. 87(9): 10138.

85. Pasz/y C., Maeda N., Verstuyft J., Rubin E.M. Apolipoprotein A-l transgene corrects apolipoprotein E deficiency-induced atherosclerosis in mice. //J Clin Invest. 1994. V. 94. P. 899-903.

86. Pociot F., Norgaard K., Nobolth N., Andersen O., Nerup J. A nationwide population-based study of the familial aggregation of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Denmark. // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 870-875.

87. Primo-Parmo, S. L; Hsu, C.; Law, D. J.; La Du, B. N. Location and arrangement of three paraoxonase genes: PON1, PON2, and PON3, on human chromosome 7. // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 406.

88. Raza H., Robin M.A., Fang J.K., Avadhani N.G. Multiple isoforms of mitochondrial glutathione-S-trsnsferases and their differential induction under oxidative stress. // Biochem. J. 2002.

89. Rewers M., LaPorte R.E., King H., Tuomilehto J. Trends in the prevalence and incidence of diabetes: insulin-dependent diabetes mellitus in childhood. // World Health Stat. 1988. V. 41. P. 179.

90. Ml.Risch M. Accesing the role of HLA-linked and unlinked determinants of disease. // Am. J. Hum. Genet., 1987, V. 40, P. 1-14.

91. Rorhwell P.M., Staines A., Smail P., Bodansky J., McKinney P.A. Seasonality of birth and diseases onset in childhood diabetes. // Diabetologia. 1995. V. 38. P. 35.

92. Rosenbiat M., Dragonov D., Watson C.E., Bisgaier C.L. Mause machrophage paraxonase-2 activity is increased whereas cellular paraoxonase-2 activity decreased under oxidative stress. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. V. 22. P. 468.

93. Saha N., Tay J.S., Chew L.S. Influence of apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism on serum lipidsand apolipoproteins in a Chinese population. // Clin Genet. 1992. V. 41(3). P. 152-156.

94. Saha N., Tay J.S., Heng C.K., Humphries S.E. DNA polymorphisms of the apolipoprotein В gene are associated with obesity and serum lipids in healthy Indians in Singapore. // Clin Genet. 1993. V. 44(3). P. 113-120.

95. Saiki R.K., Scharf S., Faloona F., Muilis KB., Horn G.T., Erlich H.A., Arnheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for sickle cell anemia.// Science. 1985. Vol. 230. P. 1350-1354.

96. Sajithal G.B., Chithra P., Chandrakasan G. The role of medal-catalyzed oxidation in the formation of advanced glycation and products: an in vitro study of collagen. // Free Radic. Biol. Med. 1998. V. 25. P. 265-269.

97. Sakamuro D, Sabbatini P, White E, Prendergast GC. The polyproline region of p53 is required to activate apoptosis but not growth arrest. //Oncogene. 1997. V. 18. 15(8). P. 887-98.

98. Sanghera O.K., Aston C.E., Saha N., Kamboh M.I. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease. // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 36-44.

99. Schmidt S., Ritz E. Genetic determinants of diabetic renal disease and their impact on therapeutic interventions. // Kidney Int. 1997. V. 52 (Suppl. 63). P. S27-S31.

100. Senti M., Tomas M., Marrugat J., Elosua R. Paraoxonase1-192 polymorphism modulates the nonfatal myocardial infarction risk associated with decreased HDLs. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. V. 21(3). P. 415-420.

101. Sheehy H. HLA and IDDM. II Diabetes. 1991. V.40. P.123-129.

102. S/7/T7 D.M., Gu L., Hama S., Xia Y.-R., Navab M., Fogelman A.M., Lusis A.J. Genetic-dietary regulation of serum paraoxonase expression and its role in atherogenesis in a mouse model. //J. Clin. Invest. 1996. V. 97. P. 1630-1639.

103. Stengard J.H., Zerba K.E., Pekkanen J., Ehnholm C., Nissinen A., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in a longitudinal study of elderly Finnish men. //Circulation. 1995. V. 91. P. 265-269.

104. Stevens M.J., Feldman E.L., Greene D.A. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. // Diabetic Medicine. 1995. V.12. P. 566-579

105. Stiller C., Dupre J., Wolfe B. Effects of cyclosporine immunosupression in IDDM of recent onset. // Science. 1984. V. 223. P. 1362-1367.

106. Suehiro Т., Nakauchi Y., Yamamoto M., Arii K,, Itoh H., \

107. Hamashige N., Hashimoto K. Paraoxonase gene polymorphism in Japanese subjects with coronary heart disease. // Int. J. Cardiol. 1996. V. 57. P. 69-73.

108. Thomson G., Robinson W., Gottschell L. Genetic heterogeneity modes of inheritance and risk estimates for a joint study of Caucasians with IDDM. // Am.J.Hum.Genet. 1988. VI. 43. P. 799-816.

109. Tiret L, de Knijff P., Menzel H-J., Ehnholm C., Nicaud V., Havekes L. M. ApoE polymorphism and predisposition to coronary heart disease in youths of different European populations. The EARS Study. // Arterioscler. Thromb. 1994. V. 14. P. 1617-1624.

110. Todd J.A, Bell J., McDevitt H. Both DQ alpha and DQ beta genes contribute to susceptibility and resistance to IDDM. // Nature. 1987. V. 329. P. 599-604.

111. Ukkola O., Kervinen K., Salvela P.I., Dickhoff K.V., Laakso M., Kesaniemi Y.A. Apolipoproteine E phenotype is related to macro- and microangiopathy in patients with non-insulin diabetes mellitus. //Atherosclerosis. 1993. V. 101. P. 9-15.t

112. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A., Nadeau J., Crabs R., Goodyer C.C.G., Wickramasinghe S., Coll E., Polychronakos C. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. // Nature Genet. 1997. V. 15. P. 289292.

113. Van Dam P.S., Van Asbeck B.S., Erkelens D.W., Marx J.J.M., Gispen W-H., Bravenboer B. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications. // Diabetes metabolism reviews. 1995. V.11. P. 181-192.

114. Veijola R., Halminen M., Reijonen H., Ilonen J., Akerblom H.K., Knip M. Impact of insulin gene polymorphism on IDDM susceptibility and insulin secretory capacity. // Diabetologia. 1995. V.38. P.29.

115. V/'n/Tc A.I., Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathy. // Diabetologia. 2000. V.43. P. 957-973.

116. U'l.Wang J, Liu Z. No association between paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease in a Chinese population. // Mov Disord. 2000. V.15(6).P. 1265-7.

117. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C. et. al. A second-generation linkage map of the human genome. // Nature. 1992. V. 359. P. 794-801.

118. Werle E., Fiehn W., Hasslacher C. Apolipoprotein E polymorphism and renal function in German type 1 and type 2diabetic patients. // Diabetes. Care. 1998. V. 21. P. 994-998.

119. Wilson P.W., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a metaanalysis. //Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996. V. 16. P. 1250 -1255.

120. Wilson P.W.F., Myers R.H., Larson M.G., Ordovas J.M., Wolf P.A., SchaeferE.J. Apolipoprotein E alleles, dyslipidaemia, and coronary heart disease:the Framingham Offspring Study. // JAMA. 1994. V. 272. P. 1666-1671.

121. Ye P., Chen B.S., Wang S.W. Apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism in Chinese patients with coronary heart disease. // Chung Hua I Hsueh Tsa Chih. 1994. V. 74(6). P. 341-344, 389-390.

122. Yun/cerK., Egerberg J., Kromann H., Nerup J. An autopsy stu-dy of the islets of Langerhans in acute-onset juvenile dia-betes mellitus. //Acta Pathol. Microbiol. Scan. 1977. V. 85. P. 699-706.in

123. Zanchi A., Moczulski D.K, Hanna L.S., Wantman M., Warram J.H., Krolewski A.S. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism. // Kidney Int. 2000. V. 57. P. 405413.

124. Zheng X, Rao XM, Snodgrass CL, McMasters KM, Zhou HS. Selective replication of E1B55K-deleted adenoviruses depends on enhanced E1A expression in cancer cells. // Cancer Gene Ther 2005. V. 9; Epub ahead of print.

125. Алексеев Л.П., Дедов И. И., Зилов А. В. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету. // Сахарный диабет, 1998. V. 1. Р.19-21.

126. Анциферов М.Б., Ростовцева Я.Г. Сахарный диабет: принципы медико-социальной защиты больных. М.: Изд-во «Пресса», 1997, 148.

127. Балаболкин М.И. Патогенез сосудистых осложнений сахарного диабета: Тезисы докладов первого российского диабетологического конгресса. Москва, 1998, 36.

128. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994, 383.

129. Балаболкин ММ., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет. 2001,1,5-11.

130. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргенс В., Дедов И. Практика инсулинотерапии. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1990, 365.

131. Бухман, Нинкина, Чумаков « Два аллельных гена р53 человека кодируют белки, различающиеся по аминокислотной последовательности» Генетика 1988,Дек. 24(12). 2101-9

132. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет. 1998. 1, 718.

133. Дедов И. И., Фадеев В. В. Введение в диабетологию. М.: Изд-во "Берег", 1998. С. 199.197Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения.// Сахар, диабет. 1998. No. 1. С. 718.

134. Демуров Л. М. Полиморфные маркеры в изучении генетической предрасположенности к сахарному диабету и диабетическим ангиопатиям: Дис. .канд. биол. наук. -Москва, 1998. С. 120.

135. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей.// Питер Ком. Санкт-Петербург. 1999. 505 стр.

136. Команцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической электронейромиографии. Руководство для врачей. С-Петербург. 2001.

137. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений. Молекулярная биология. 38, 150-164.

138. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН, 1997; 223 с.

139. Строков И.А., Новосадова М.В., Баранов А.Н., Яхно И.И. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2000. Т.5, 14-18.

140. Чистяков Д. А., Дедов И. И. Локусы генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM 2 (Сообщение 2) // Сахарный диабет. 1999. Том. 4, 53-56.

141. Чистяков Д. А., Дедов И.И. Локусы генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM 3, IDDM 4 и IDDM 5(Сообщение 3) // Сахарный диабет. 2000. Том. 1, 49-51.