Клинико-патогенетические аспекты развития микрососудистых осложнений у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Юрченко, Елена Владимировна

• Юрченко, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Юрченко, Елена Владимировна

Список сокращений Введение

Глава I Обзор литературы

1.1. Распространенность сахарного диабета 1 типа и поздних диабетических осложнений в мире и в России

1.2. Факторы риска развития и прогрессирования микрососудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа

1.3. Гены ренин-ангиотензиновой системы как эндогенный фактор риска развития диабетических микроангиопатий

Глава II Материал и методы исследования

2.1. Объем исследования

2.2. Методы исследования

Глава III Результаты исследования

3.1. Характеристика групп сравнения

3.2. Состояние липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия диабетических микроангиопатий

3.3. Характеристика питания и липидного обмена у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

3.4. Показатели активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови у детей с сахарным диабетом 1 типа

3.5. Анализ ассоциаций I/D полиморфизма гена АСЕ и Т174М полиморфизма гена AGT с клиническими особенностями сахарного диабета 1 типа, показателями липидного обмена и показателями активности ангиотензинпревращающего фермента

3.6. Анализ ассоциаций I/D полиморфизма гена АСЕ и Т174М полиморфизма гена AGT с клиническими особенностями сахарного диабета 1 типа, показателями липидного обмена и показателями активности ангиотензинпревращающего фермента на семейном материале

Глава IV Обсуждение результатов Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические аспекты развития микрососудистых осложнений у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа»

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) остается одной из важных медико-социальных проблем здравоохранения практически всех стран мира в связи с прогрессивным ростом заболеваемости и инвалидизации среди больных, что определяет актуальность изучения данной патологии и поиск новейших технологий для формирования групп риска и реабилитации больных диабетом [3,25,10,13,126,156]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в терапии сахарного диабета 1 типа (СД 1), продолжительность жизни таких больных ниже среднепопуляционной и значительно выше смертность среди лиц молодого возраста [4,5,18,19]. Статистику заболеваемости и смертности при диабете определяют сосудистые осложнения. Среди поздних осложнений СД первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, являющиеся наиболее частой причиной инвалидности и летальности при диабете [22,23,32,]. Диабетические ангиопатии включают в себя поражение не только крупных артерий и сосудов среднего калибра (макроангиопатия), но также капилляров, артериол и венул (микроангиопатия). Диабетические ангиопатии подразделяются на группы в соответствии с локализацией и клиническими проявлениями, к микроангиопатиям относят ретинопатию и нефропатию.

Патогенез СД 1 и его осложнений является многофакторным и определяется как генетически обусловленными особенностями метаболизма, так и влиянием средовых факторов [29,53,56,65]. Одним из подходов изучения генетических факторов риска при мультифакторных заболеваниях (МФЗ), к которым относится СД 1, является концепция молекулярной генетики об ассоциации полиморфных генетических маркеров с предрасположенностью или устойчивостью к развитию патологии [1,2,28,35,40]. Методами молекулярной медицины было установлено, что у человека гены многих ферментов, рецепторов и других белков характеризуются наличием одного или нескольких структурных полиморфизмов, которые могут не приводить к значимым изменениям первичной структуры белка и, соответственно, очевидным патологическим последствиям, но оказывают влияние на функциональную активность кодируемых белков. Эти специфичные для конкретной патологии маркеры могут быть выявлены задолго до ее клинической манифестации, что позволит определить группы риска, организовать их мониторинг, а в случае необходимости назначить превентивную терапию [42,46,50,61].

В число генов-кандидатов, продукты которых могут участвовать в развитии диабетических ангиопатий, входят гены, кодирующие компоненты ренин -ангиотензиновой системы (РАС) [73,75,78,88,101]. Важная роль РАС в патогенезе диабетических ангиопатий подтверждается клиническим опытом успешного использования игибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в лечении диабетических ангиопатий. Функционирование системы РАС определяется четырьмя основными белками: ренином, ангиотензиногеном, АПФ и сосудистым рецептором к ангиотензину II. Функциональная значимость РАС в процессах ремоделирования с позиций молекулярной генетики может определяться уровнем продукции ангиотензина II, которая зависит от генов ангиотензиногена и ангиотензинконвертирующего фермента.

Изучение генетической предрасположенности к диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии затруднено многими обстоятельствами, что находит отражение в противоречивых данных об ассоциации полиморфизмов генов ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) и ангиотензиногена (AGT) с данными ангиопатиями при СД 1 [102,107,112,132,137]. Вклад генетического компонента в развитие диабетических микроангиопатий перекрывается влиянием экзогенных факторов риска и является малоизученной проблемой.

Цель исследования Оценить роль генов-кандидатов ренин-ангиотензиновой системы в развитии микроангиопатий у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Обосновать оптимальные подходы к профилактике формирования микроангиопатий у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Задачи

1. Проанализировать клинические особенности диабетических микроангиопатий у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с учетом данных генеалогического анамнеза, возраста, пола, возраста дебюта и давности заболевания, уровня компенсации углеводного, жирового обмена и активности ангиотензинпревращающего фермента.

2. Уточнить роль нарушений липидного обмена в развитии микроангиопатий с учетом особенностей питания.

3. Провести анализ ассоциаций I/D полиморфизма гена ангиотензинконвертирующего фермента и Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена с сахарным диабетом 1 типа, количественными показателями липидного обмена и уровнем активности ангиотензинпревращающего фермента у пробандов с сахарным диабетом 1 типа.

4. Провести исследование ассоциаций I/D полиморфизма гена ангиотензинконвертирующего фермента и Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена с сахарным диабетом 1 типа и его клиническими проявлениями на семейном уровне.

5. На основании изучения особенностей патогенеза диабетических микроангиопатий установить риск развития осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и дать патогенетическое обоснование методам профилактики и коррекции выявленных нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аллельные варианты гена ангиотензинконвертирующего фермента (I/D полиморфизм) и гена ангиотензиногена (Т174М полиморфизм) являются составной частью в структуре наследственной подверженности к сахарному диабету 1 типа.

2. Развитие хронических осложнений (микроангиопатии) при сахарном диабете 1 типа определяется сочетанием генетических факторов (полиморфизмом генов ангиотензинконвертирующего фермента и ангиотензиногена), средовой компоненты (давность диабета, возраст дебюта заболевания), нарушением липидного обмена (атерогенные сдвиги липопротеинов) и повышенным уровнем активности ангиотензинпревращающего фермента.

Научная новизна

Впервые на семейном материале с помощью теста на неравновесие по сцеплению установлена ассоциация I/D полиморфизма гена АСЕ и Т174М полиморфизма гена AGT с сахарным диабетом 1 типа. Впервые на семейном материале с помощью теста на неравновесие по сцеплению проведен анализ ассоциаций вышеуказанных полиморфизмов с диабетическими микроангиопатиями. Подтверждена ассоциация аллеля D исследуемого полиморфизма гена АСЕ с диабетической нефропатией, получена ассоциация данного аллеля с диабетической ретинопатией. Обнаружена ассоциация аллеля Т174 гена AGT с диабетической нефропатией. На основании полученных данных предложен алгоритм прогнозирования развития диабетических микроангиопатий у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Практическая значимость работы

Оценка генетического вклада в развитие диабетических микроангиопатий позволила создать алгоритм прогнозирования развития диабетических микроангиопатий у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа Сибирского климатогеографического региона и определить приоритетность терапевтической тактики для профилактики прогрессирования диабетических микроагиопатий.

Внедрение

Стратегия выделения групп риска развития сахарного диабета 1 типа, его специфических осложнений на основании исследования липидного статуса, уровня активности АПФ, генетического обследования семей внедрена на базе эндокринологического отделения Детской больницы № 1 г. Томска, Областного Эндокринологического диспансера и генетической клиники НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в лекционных и семинарских занятиях для студентов педиатрического факультета, интернов - педиатров на кафедрах Сиб ГМУ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 в центральной печати.

Апробация работы Основные результаты представлены на заседаниях кафедр поликлинической педиатрии, эндокринологии, региональных и российских конференциях: I Российский диабетологический конгресс (Москва, 1998); VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарства» (Москва 1999); Первый конгресс молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2000); Второй конгресс молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2001); Первая российская школа-семинар детского эндокринолога (Томск, 2003).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 123 страницах, иллюстрирована 71 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 194 литературных источников, из которых 63 отечественных и 131 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Юрченко, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Из многочисленных факторов риска развития диабетических микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа в детском и подростковом возрасте наиболее информативными являются: компенсация углеводного обмена, давность заболевания (более 5 лет) и возраст пациента к моменту заболевания ( до 7 лет).

2. Нарушения липидного обмена в виде атерогенных проявлений (повышение общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности), а также повышение активности ангиотензинпревращающего фермента способствуют развитию и прогрессированию диабетических микроангиопатий.

3. Обнаружена зависимость между тяжестью сахарного диабета 1 типа, показателями липидного обмена (холестерина, и холестерина липопротеинов низкой плотности) и Т174М полиморфизмом гена AGT. Гомозиготы ТТ имели статистически значимо более низкий уровень холестерина и холестерина низкой плотности по сравнению с группой сравнения, состоящей из гетерозигот ТМ и одного индивида гомозиготного по аллелю М.

4. Установлена ассоциация I/D полиморфизма гена АСЕ и Т174М полиморфизма гена AGT с сахарным диабетом 1 типа.

5. Установленная ассоциация D аллеля исследуемого I/D полиморфизма гена АСЕ с диабетической нефропатией и ретинопатией, и обнаруженная ассоциация Т аллеля Т174М полиморфизма гена AGT с диабетической нефропатией позволила решить вопрос о превентивной терапии диабетических микроангиопатий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительных критериев риска развития микроангиопатий могут использоваться показатели липидного обмена (повышение общего холестерина более 4,68±0,19ммоль/л, триглицеридов более 1,32±0,18 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности более 2,70±0,17ммоль/л, липопротеинов очень низкой плотности более 0,57±0,08 ммоль/л) и показатели активности ангиотензинпревращаюшего фермента (уровень активности АПФ более 50 мкмоль • мин • л ).

2. С целью прогнозирования развития диабетических микроангиопатий рекомендуется проводить молекулярно-генетическое обследование семей пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

3. Наличие у пациента с сахарным диабетом 1 типа D аллеля I/D полиморфизма гена АСЕ и Т аллеля Т174М полиморфизма гена AGT может оцениваться как дополнительный фактор риска развития диабетических микроангипатий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Юрченко, Елена Владимировна, 2004 год

1. Анализ полиморфизма гена ангиотензиногена у больных ишемической болезнью сердца и в случайной выборке из московской популяции / М.И. Шадрина и др. // Генетика человека. 1998. - Т.34, №2. - С. 290-294.

2. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. Москва : Изд-во Медицина, 2000. - 627 с.

3. Микроангиопатия-одно из сосудистых осложнений сахарного диабета: метод, пособие / сост. Балаболкин М.И. и др.. г. Москва, 2001. - 10с.

4. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, В.М. Клебанова // Сахарный диабет.-1999.- № 2- С. 2-6.

5. Балаболкин М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. — Москва : Изд-во Медицина, 1994. 384 с.

6. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом / М.И. Балаболкин // Пробл. эндокринол. 1997. - Т. 43, № 6. - С.3-9.

7. Боровиков В.П. Популярное введение в программу STATISTICA / В.П. Боровиков. Москва: Изд-во Компьютер Пресс, 1998. - 265 с.

8. Вейер Б. Анализ генетических данных / Б. Вейер. Москва: Мир, 1995. -400с.

9. Ю.Воронцов А.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение / А.В. Воронцов, М.В. Шестакова // Проблемы эндокринологии. 1997. - №4. — С.37-42.

10. Галенок В.А. Иммунопатологические аспекты патогенеза диабетических ангиопатий / В.А. Галенок, Е.А. Жук // Терапевтичесий архив. 1998. -№10.-С. 5-10.

11. Дедов И.И. Введение в диабетологию / И.И.Дедов, В.В. Фадеев. -Москва: Изд-во Берег, 1998. 200 с.

12. Дедов И.И. Основные достижения по научным исследованиям направления «Сахарный диабет» / И.И.Дедов // Вестник РАМН. 1998. -Т.44, №7. - С 24-27.

13. Дедов И.И. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете (сообщение 1) / И.И. Дедов, А.А. Александров // Сахарный диабет. 2000. - №2. - С.9-12.

14. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения / И.И. Дедов // Сахарный диабет. 1998. -№ 1. - С 3-7.

15. Дедов И.И. Экономические проблемы сахарного диабета в России / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, С.В. Кудрякова // Сахарный диабет. — 2000. № 3. — С.56-59.

16. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России / М.В. Шестакова и др. // Сахарный диабет. 2001 . -№3. - С. 2-4.

17. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков: метод, пособие / сост. д.м.н., проф. Петеркова В.А. и др.. г. Москва, 1997. - 25с.

18. Дислипидемии при сахарном диабете 2 типа : метод, пособие / сост. А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова. Москва, 2001. - 32с.

19. Добронравов В.А. Частота протеинурии и артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 1 типа / В.А. Добронравов, И.А. Карпова // Нефрология. 1998. - Т. 2, №2. - С. 78-30.

20. Добронравов В.А. Эпидемиология диабетической нефропатии: общие и региональные проблемы / В.А. Добронравов // Нефрология. 2002. - Т. 6, №1. - С. 16-21.

21. Дягилева А.К. Диагностика и лечение диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом / А.К. Дягилева // Топ Медицина. 1998. -№3.-С 21-24.

22. Иммунологические аспекты патогенеза диабетических ангиопатий / В.А. Галенок и др. // Терапевтический архив. 1998. - Т.10. - С. 5-10.

23. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков / Э.П. Касаткина. -Москва: Изд-во Медицина, 1996. — 240 с.

24. Коледова Е. В. Современные проблемы инсулинотерапии / Е. В. Коледова // Сахарный диабет. 1999. - №4. - С.35-40.

25. Коледова Е. В. Экономические аспекты лечения сахарного диабета / Е. В. Коледова // Сахарный диабет. 1999. - №3. - С. 57-60.

26. Кондратьев Я. Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета / Я. Ю. Кондратьев, В.В. Носиков, И.И. Дедов // Пробл. эндокринол. 1998. - Т. 44, № 1. - С. 43-51.

27. Лукьянова Е.А. Медицинская статистика / Е.А.Лукьянова. Москва: Изд-во Российского университета дружбы народов, 2002. - 245с.31 .Мак-Дермот Майкл Т. Секреты эндокринологии / Майкл Т. МакДермот. -Москва: Изд-во БИНОМ, 1998. 416 с.

28. Миленькая Т.М. Ретинопатия у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.М. Миленькая, Бессмертная Е.Г., Болотская Л.Л // Сахарный диабет. -2000. -№1.- С 11-14.

29. Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатей / В.А. Степанов и др. // Генетика. -1998.-Т. 34, № 11.-С. 1578-1581.

30. Полиморфизм гена ангиотензин 1 -превращающего фермента у лиц с диабетической ретинопатией и больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших инфаркт миокарда / Д.А.Чистякова и др. // Генетика. -1998. Т. 34, №12. - С. 1699-1703.

31. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и генетическая предрасположенность к диабетической нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете / Я.Ю. Кондратьев и др. // Проблемы Эндокринологии. 1998. - Т.44, №4. - С. 12 - 14.

32. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и микроангиопатии при инсулинзависимом сахарном диабете / Д.А.Чистякова и др. // Генетика. 1999. - Т. 35, № 9. - С. 1289- 1293.

33. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и микроангиопатии при инсулинзависимом сахарном диабете /Д.А. Чистяков и др. // Генетика. 1999. - Т. 35, № 9. - С. 1289-1293.

34. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и генетическая предрасположенность к диабетической нёфропатии при сахарном диабететипа 1 / Д.А.Чистяков и др. // Молекуляр. биология. 1999. - Т. 34, № 2.- С. 211-213.

35. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые болезни в московской популяции / Д.А.Чистяков и др. // Генетика. -1999. Т. 35, № 8.- С. 1160-1164.

36. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца / Д.А.Чистяков и др. // Генетика. 2000. - Т. 36, № 12.-С. 1707-1711.

37. Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении поражений почек различной этиологии / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // РМЖ. 1999. - Т. 6 № 24. С 31-36.

38. Профилактика, скрининг и лечение поздних диабетических осложнений у детей и подростков / Э.П. Касаткина и др. // Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии. Смоленск, 1999. - С. 9-18.

39. Роль генетических факторов в развитии диабетической нёфропатии / М.Ш. Шахмалова и др. // Актуальные проблемы современной эндокринологии С-Петербург, 2001- С. 235-237.

40. Руководство по проведению изучения поведенческих факторов риска неинфекционных заболеваний: метод, пособие / сост. Р. А. Потемкина. -Москва, 2002. 27 с.

41. Рябов С.И. Состояние нефрологической службы в Северо-Западном регионе России / С.И. Рябов // Нефрология. 1999. - Т 3.-С.7-10.

42. Северина А.С. Новое о механизмах развития, диагностике и лечении диабетической нёфропатии / А.С. Северина, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2001. - № 3. - С.59 -60.

43. Сергеева Т.В. Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы с гипертонической болезнью и инсулиннезависимым сахарным диабетом / Т.В.Сергеева, Ж.Д.Кобалава, Д.А.Чистяков // Клиническая медицина. 2000. - № 7. - С.9 -14.

44. Смирнова О.М. Особенности дебюта сахарного диабета 1 типа — развитие ремисссии / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева, И.И. Дедов // Пробл. эндокринол. 2000. - Т. 46. - № 2. - С. 14-16.

45. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии / Я.Ю. Кондратьев и др. // Сахарный диабет. 1998. - №1. -С.22 —25.

46. Сулодексид в лечении диабетической нефропатии у подростков / В.А.Петеркова и др. // Сахарный диабет. 1999. - №3. - С 31-33.

47. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет», метод, рекомендации / сост. И.И. Дедов и др.. Москва, 2002. - 87 с.

48. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. Москва: Медиа Сфера, 1998. - 347 с.

49. Частота развития микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 1 типа / В.А. Добронравов и др. // Нефрология. 1999. -Т. 3. -С. 41-42.

50. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет : механизмы развития и тактика лечения / М.В.Шестакова // Сахарный диабет. 1999. - №3. - С. 19-23.

51. Шляхто Е.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечнососудистой системы при гипертонической болезни / Е.В.Шляхто, А.О.Конради // Артериальная Гипертензия. 2002. -Т.4, №3. С 15-17.

52. Щербакова М. Ю. Дислипопротеидемии / М. Ю. Щербакова // Лечащий врач. 1999. - № 7. - С. 2-5.

53. Юшков П.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете / П.В. Юшков, К.В. Опаленнов // Сахарный диабет. 2001. -№1. - С.53-56.

54. А major improvement in the prognosis of individuals with IDDM in the past 30 years in Japan The Diabetes Epidemiology Research International Study Group / R. Nishimura et al. // Diabetes Care. 1996 Vol 19, № 7. - P. 758760.

55. Akerblom H. From pathomechanisms to prediction, prevention and improved care of insulin-dependent diabetes mellitus in children / H. Akerblom, M. Knip, O. Simell // Ann Med. 1997. - Vol.29, № 5. - P. 383-385.

56. An insertion/deletion polymorphism of angiotensin I converting enzyme accounting for half of the variance of the serum enzyme levels / B. Rigat et al. // Clin Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.

57. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction / M. Pfohl et al. // Eur H. J. 1999. - Vol. 93. - P.; 1318-1325.

58. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, essential hypertension and risk of coronary artery disease / M. Prowl et al. // Eur H. J. 1999 Vol 28. — P. 1310-1315.

59. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism (ACE) and coronary heart disease in Moscow / M. Sbadrina et al. //Am. J.Hum. Genet. -1996. -Supplement. P.376 - 379.

60. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism / A. Danser et al. // Circulation. 1995. -Vol. 92.-P. 1387-1388.

61. Angiotensinogen and angiotensin-I converting enzyme gene polymorphism and risk of coronary artery disease in Chines / Yu-Lin Ко et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol.100. - P.21-214.

62. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage / P. Fernbndez Llama et al. // Hypertens. 1998. - Vol.l 1, № 4. - P. 439-444.

63. Angiotensinogen gene polymorphisms in IDDM with diabetic nephropathy / L. Tarnov et al. // Diabetes. 1996. - Vol.45, N3. - P.367-369.

64. Angiotensin's role in renal development / K.Hilgers et al. // Semin Nephrol.-1997.- Vol 17, № 5. — P.492-501.

65. Arterial hypertension and microalbuminuria in IDDM: the Italian microalbuminuria study / R. Mangih et al. // Diabetologia. 1994. -Vol.37, N 10.-P. 1015-1024.

66. Asociation analysis of a polymorphism of the angiotensin-I converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population / K. Higashimori et al. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. - Vol.l91. - P. 399-404.

67. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq32:the same region as human renin gene /1. Giallard-Sanchez et al. // Hum Genet. 1990. - Vol. 84, № 11. - p. 341-343.,

68. Association between the angiotensin-converting enzyme-insertion/deletion polymorphism and diabetic nephropathy: a methodologic appraisal and systematic review / R. Kunz et al. // Am Soc Nephrol. 1998. - Vol.9, № 9. -P. 1653-1663.

69. Atkinson M. Infants diets and insulin-dependent diabetes: evaluating the "cows' milk hypothesis" and a role for anti-bovine serum albumin immunity / M. Atkinson // Coll Nutr. 1997. - Vol 16, № 4. - P. 334-340.

70. Austin M. Genetic epidemiology of dyslipidaemia and atherosclerosis. / M. Austin // Ann Med. 1996. - Vol 28, № 5. - P. 459-463.

71. Autoantibodies to oxidised low-density lipoproteins in IDDM are inversely related to metabolic control and microvascular complications / A. Festa et al. // Diabetologia. 1998. - Vol.41, № 3. - P. 350-356.

72. Bacille Calmette-Guerin vaccination and incidence of IDDM in Montreal, Canada / M. Parent et al. // Diabetes Care. 1997. - Vol 20, № 5. - P. 767772.

73. Berthold A. ACE inhibitors improve diabetic nephropathy through suppression of renal / A. Berthold, R. Tinzmann, B. Angelkort // Diabetes Care. 2003. -Vol.26.-P. 2421-2425.

74. Bertram B. Prevalence of patients with diabetes mellitus without and with retinopathy in an ophthalmology practice / B. Bertram // Ophthalmologe. -1997. Vol 94, № 6. - P. 401-404.

75. Blood pressure, retinopathy and urinary albumin excretion in IDDM: the EURODIAB IDDM Complications Study / J. Stephenson et al. // Diabetologia. 1995. - Vol. 38, № 5. - P. 599-603.

76. Borch-Johnsen K. Epidemiology of microangiopathy in type 1 diabetes mellitus / K. Borch-Johnsen // Diabete Metab. 1993. - Vol.19, № 1. - P. 133137.

77. Bouten A. Epidemiology of microalbuminuria in type 1 diabetic patients (IDDM) in the Antwerp University Hospital / A. Bouten, W. Engelen, I. De Leeuw // Acta Clin Belg. 1996. - Vol 51, № 4. - P. 231-236.

78. Brands M. Arterial pressure control at the onset of type I diabetes: the role of nitric oxide and the renin-angiotensin system / M. Brands, S. Fitzgerald // Hypertens. -2001. Vol.14, № 6. - P. 1265-1315.

79. Chaturvedi N Mortality and morbidity associated with body weight in people with IDDM. The WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes /

80. N. Chaturvedi, L. Stevens, J. Fuller // Diabetes Care. 1995. - Vol.18, № 6. -P. 761-765.

81. Chaturvedi N. Which features of smoking determine mortality risk in former cigarette smokers with diabetes? / N. Chaturvedi, L. Stevens, J. Fuller // Diabetes Care. 1997. - Vol 20, № 8. - P. 1266-1272.

82. Chowdhurry T. Lack of association of angiotensin II receptor gene polymorphism with diabetic nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus / T. Chowdhurry, P. Dyer, S. Kumar // Diabet. Med. 1997. - Vol.14. -P. 837-840.

83. Chukwuma C. Comments on the clinical impact of hypertension in type I diabetes / C. Chukwuma // Diabetes Complications. 1992. - Vol. 6, № 3. - P. 197-202.

84. Cigarette smoking and progression of retinopathy and nephropathy in type 1 diabetes /1. Muhlhauser et al. // Diabet Med. 1996. - Vol 13, № 6. - P. 536543.

85. Cumulative glycemic exposure and microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus / T. Orchard et al. // Arch Intern Med. 1997. -Vol 157, № 16.-P. 1851-1856.

86. Curnow K. Genetic analysis of the human type-1 angiotensin II receptor / K. Curnow, L. Pascoe, D.White // Mol. Endocrinol. 1992. - Vol.6. -P. 11131118.

87. Currie C. Estimation of unascertained diabetes prevalence: different effects on calculation of complication rates and resource utilization / C. Currie, J. Peters // Diabet Med. 1997. - Vol 14, № 6. - P. 477-481.

88. Dahlquist G. The etiology of insulin-dependent diabetes-insights from epidemiological studies / G. Dahlquist // Horm Metab Res. 1996. - Vol 28, № 7. -P.337-339.

89. Davies E. Angiotensin II (type-1) receptor locus: С A repeat polymor phism and genetic mapping / E. Davies, A. Bonnardeaux, G. Lathrop M. // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol.3. - P. 838 - 840.

90. Desai M Role of fetal and infant growth in programming metabolism in later life / M. Desai, C. Hales // Biol Rev Camb Philos Soc. 1997. - Vol 72, № 2. -P. 329-348.

91. Diabetic nephropathy. Unchanged occurrence in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / P. Rossing et al. // Ugeski Laeqor. 1996. -Vol 158,N42.-P. 5940-5943.

92. DNA polymorphisms in the ACE gene, serum ACE activity and the risk of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus / M. Freire et al. // Nephrol Dial Transplant. 1998. - Vol.13, № 10 - P. 2553-2558.

93. Doria A. Genetic predisposition to diabetic nephropathy. Evidence for a role of the angiotensin I-converting enzyme gene / A. Doria, J. Warram, A. Krolewski //Diabetes. 1994. - Vol.43, № 5. - P. 690-695.

94. Doria A. Synergic effect of angiotensin II receptor genotype and poor glycaemic control on risk of nephropathy in IDDM / A. Doria, J. Warram, A. Krolewsky //Diabetologia. 1997. Vol.40-P. 1293-1299.

95. Effect of duration of type I diabetes on the prevalence of stages of diabetic nephropathy defined by urinary albumin/creatinine ratio / J. Warram et al. // Am Soc Nephrol: 1996. - Vol 7, № 6. - P. 930-937.

96. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy / C. Stehouwer et al. // Cardiovasc Res. 1997. - Vol.34, № 1. - P. 55-68.

97. Epidemiologic analysis of diabetic patients on chronic dialysis / H. Sunagawa et al. // Nephron. 1996. Vol 74, № 2. - P.361-366.

98. Epidemiology and genetics of diabetic complications / R. Newfield et al. // Diabetologia. 1997. - Vol 40, № 3. - P. 62-64.

99. Epidemiology of insulin-dependent diabetes mellitus around the Baltic Sea. The DIABALT Study Group / J. Tuomilehto et al. // Horm Metab Res. -1996. Vol 28, № 7. - P. 340- 343.

100. Ewens J. Disease Associations in the Transmission / Disequilibrium Test (TDT and S-TDT) / J.Ewens, S.Spielman // Genetic Mapping. 1999. - P. 1.12.1.-1.12.15.

101. Factors associated with avoidance of severe complications after 25 yr of IDDM. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study I / T. Orchard et al. // Diabetes Care. 1990. - Vol.13, № 7. - P. 741-747.

102. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM / M. Quinn et al. // Diabetologia. 1996. - Vol 39, № 8. -P. 940-945.

103. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes / J.Staessen et al. // Cardiovasc Risk. 1997. - Vol.4, № 5. - P.401.422.

104. Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy and hypertension / J. Ringel et al. // Diabetologia. 1997. - Vol.40, № 2. - P. 193-199.

105. Geographic variation in mortality among individuals with youth-onset diabetes mellitus across the world. DERI (Diabetes Epidemiology Research International) Mortality Study Group / M. Matsushima et al. //. Diabetologia. 1997 Vol 40, № 2. - P. 212-216.

106. Geographical mapping of childhood diabetes in the northern English county of Yorkshire / P. McKinney et al. // Diabet Med. 1996. - Vol 13, № 8. - P. 734-740.

107. Gorus F. The importance of diabetes registries and clinical biology for the study and treatment of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus / F. Gorus // Verh К Acad Geneeskd Belg. 1996. - Vol 58, № 5. - P.539-586.

108. Green A Prevention of IDDM: the genetic epidemiologic perspective . Diabetes / A. Green // Res Clin Pract. 1996. - Vol 34 - P.l 01-106.

109. Green A. Nutrition and environmental factors in insulin-dependent diabetes mellitus: a genetic-epidemiological perspective / A. Green // Proc Nutr Soc. -1997. Vol 56, № 1. - P. 225-231.

110. Hart W. A simulation model of the cost of the incidence of IDDM in Spain / W. Hart, C. Espinosa, J. Rovira // Diabetologia. 1997. - Vol 40, № 3. - P. 311-318.

111. Health insurance and the financial impact of IDDM in families with a child with IDDM / T. Songer et al. // Diabetes Care. 1997. - Vol 20, № 4. - P. 577-584.

112. Jaap A. Relationship of insulin resistance to microvascular dysfunction in subjects with fasting hyperglycaemia / A. Jaap, A. Shore, J. Tooke // Diabetologia. 1997. - Vol.40, № 2. - P. 238-243.

113. Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system / X. Jeunemaitre // Therapie. 1998. - Vol.53, № 3. - P. 271-277.

114. Kate V. Microalbuminuria and Mortality in Long-Duration Type 1 Diabetes / V. Kate, A. Walker, J. Walker // Diabetes Care. 2003. - Vol.15, № 12. - P. 26.

115. Klein R Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes / R. Klein // Diabetes Care. 1995.- Vol.47, № 5. - P Feb; 18(2): 258268.

116. Klein R. Epidemiology of proliferative diabetic retinopathy / R. Klein, В Klein; S. Moss // Diabetes Care. 1992. - Vol: 15, №12. - P. 1875-1891.

117. Krolewski A. Epidemiology of late diabetic complications. A basis for the development and evaluation of preventive programs / A. Krolewski; J. Warram, M. Freire // Endocrinol Metab Clin North Am. 1996. - Vol 25, № 2. -P. 217-242.

118. Lahiri D. Methods molecular cloning and expression of a DNA / D. Lahiri, S. Bye // Biochem Biophis. Methods. 1992. - Vol 25. - P. 193-205.

119. Lipoprotein (a) concentration shows little relationship to IDDM complications in the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study cohort / R. Maser et al. // Diabetes Care. 1993. - Vol.16, № 5. - P. 755-758.

120. Lipoprotein (a) in diabetes mellitus / M. Ritter et al. // Clin Chim Acta. -1993.-Vol. 214, № l.-P. 45-54.

121. Lipton R. Patterns of hospital use, family history and co-existing conditions among urban African-American and Hispanic American children with insulin-dependent diabetes mellitus / R. Lipton // Diabetes Res Clin Pract. 1996. -Vol 34.-P. 173-179.

122. M325T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients / X. Jeunemaitre et al. // Hypertens. 1993. - Vol. 11.-P. 80-81.

123. Macroangiopathy- does it play a role in young people? / K. Donaghue et al. // Horm Res. 1998. - Vol.50, № 1. - P. 38-40.

124. Magnusson K. The role of metabolic control in diabetes mellitus / K. Magnusson; P. Sawicki // Versicherungsmedizin. 1997. - Vol.49, № l.-P. 4-7.

125. Mallick N.P. The changing population on renal replacement therapy: its clinical and economic impact in Europe / N.P. Mallick, M.R. de Caestecker // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. -Vol.11, № 2. - P.2-5.

126. Mangili R Microalbuminuria in diabetes / R. Mangili // Clin Chem Lab Med. 1998. - Vol.36, № 12. - P. 941-946.

127. Matulsky A. Predictive genetic diagnosis / A. Matulsky // Am. J. Hum. Genet. -1994. Vol.55. - P.603-605.

128. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene with diabetic nephropathy andretinopathy / Т. Fujisawa et al. // Diabetologia. 1998. - Vol. 41, № 1. -P.47-53.

129. Microalbuminuria Collaborative Study Group. Intensive therapy and progressive to clinical albuminuria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and microalbuminuria / K. Rossing et al. // BMJ. 1995. - Vol.31 № l.-P. 973-977.

130. Microcirculation in hyperglycemic patients with IDDM without diabetic complications—effect of low-dose angiotensin-converting enzyme inhibition / E. Haak et al. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998. - Vol.106, № 1. - P. 45-50.

131. Miller J. Impact of hyperglycemia on the renin angiotensin system in early human type 1 diabetes mellitus / J. Miller // Am Soc nephrol. // 1999. Vol.10, №8.-P. 1778-1785.

132. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre et al. // Cell. 1992. - Vol. 71 - P. 169-80.

133. Molecular epidemiology of IDDM in the Western Pacific Rim Region. WHO DiaMond Molecular Epidemiology Sub-Project Group / N. Matsuura et al. // Diabetes Res Clin Pract. 1996. - Vol 34. - P. 117-123.

134. Nathan D. The pathophysiology of diabetic complications: how much does the glucose hypothesis explain? / D. Nathan // Ann Intern Med.- 1996. -Vol.124, № i p. 86-89

135. Nosadini R. Relationships among microalbuminuria, insulin resistance and renal-cardiac complications in insulin dependent and non insulin dependent diabetes / R. Nosadini, E. Brocco // Exp. Gin. Endocrinol. Diabetes. 1997. -Vol.105, №2. -P. 1-7.

136. Orchard T. The relationship of glycemic exposure (HbAlc) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial / T. Orchard // Diabetes. 1995. - Vol.44, № 8. - P. 968983.

137. Pan'kiv V. The epidemiology and risk factors of diabetes mellitus in the region of the Ukrainian Carpathians / Lik Sprava. 1996 Vol 1. - P. 104-107.

138. Parving H. Genetics of diabetic nephropathy / H. Parving, L. Tarnow, P. Rossing // Soc Nephrol. 1996. - Vol 7, № 12. - P. 2509-2517.

139. Physical activity and the risk of progression of retinopathy or the development of proliferative retinopathy / K. Cruickshanks et al. // Ophthalmology. 1995. - Vol 102, № 8. - P. 1177-1182.

140. Picco P. Clinical and epidemiological study of a group of patients with insulin-dependent diabetes mellitus lost to longitudinal follow-up / P. Picco et al. // Pediatr Med Chir. 1991. - Vol.13, № 5. - P. 461-463.

141. Polymorphisms of the apolipoprotein and angiotensin-converting enzyme genes in young North Kalerian patients with coronary heart disease / H. Mietinen et al. // Hum. Genet.- 1994. -Vol. 94. P. 189-192.

142. Predictors of microalbuminuria in individuals with IDDM. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study / B. Coonrod et al. // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16, № 10. - P. 1376-1383

143. Predisposition to hypertension: risk factor for nephropathy and hypertension in IDDM / J. Barzilay et al. // Kidney Int. 1992. - Vol.41, № 4. - P. 723730.

144. Prevalence of complications in IDDM by sex and duration. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study II / T. Orchard et al. // Diabetes. 1990. - Vol.39, № 9. - P. 1116-1124.

145. Prevalence of diabetes mellitus and its complications in the Ukraine / V. Kravchenko et al. // Diabetes Res Clin Pract. 1996. - Vol 34. - P. 73-78.

146. Psychosocial factors and complications of IDDM. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. VIII. / C. Lloyd et al. // Diabetes Care. 1992. - Vol.15, № 2. - P. 166-172.

147. Record-high incidence of Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in Finnish children. The Finnish Childhood Type I Diabetes Registry Group / J. Tuomilehto et al. // Diabetologia. 1999. - Vol.42, N6. - P.655-660.

148. Relationship of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism to glucose intolerance, insulin resistance, and hypertension in NIDDM / H. Huang et al. // Hum. Genet. 1998. - Vol.102. - P. 372-378.

149. Relationship between autonomic function and progression of renal disease in diabetic proteinuria: clinical correlations and implications for blood pressure control / L. Weinrauch et al. // Hypertens. 1998. - Vol.11, № 3. - P. 302308.

150. Renal changes on hyperglycemia and angiotensin-converting enzyme in type 1 diabetes / M. Marre et al. // Hypertension. 1999. - Vol.33, № 3. - P. 775780.

151. Renal findings and glomerular pathology / 0. Wirta et al. // Diabetic subjects. 2000. -Vol 34. - P. 236-242.

152. Renoprotective effects of adding angiotensin ii receptor blocker to maximal recommended doses of ACE inhibitor in diabetic nephropathy: a randomized double-blind crossover trial / K. Rossing et al. // Diabetes Care. — 2003. -Vol.26.-P. 2268-2274.

153. Riley M. Parental history of diabetes in an insulin-treated diabetes registry / M. Riley et al. // Diabet Med. 1997. - Vol 14, № 1. - P. 35-41.

154. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes meliitus: prospective. Observational study / M. Gall et al. // Br. Med. J. 1997. -Vol.314, № 7083. -P 783-788.

155. Ritz E. Hypertension in diabetic nephropathy: prevention and treatment / E. Ritz // Am Heart. 1993. - Vol.125, № 5. - P. 1514-1519.

156. Rogus J. Using discordant sib pairs to map loci for qualitative traits with high sibling recurrence risk / J. Rogus, A. Krolewski // Hum Genet. 1996. - Vol 59, № 6. - P. 1376-1381.

157. Role of bradykinin in mediating vascular effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans / B. Horning Kohler et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95.-P.1115 -1118.

158. Roy M. Diabetic retinopathy in African Americans with type 1 diabetes: The New Jersey 725: I. Methodology, population, frequency of retinopathy, and visual impairment / M. Roy // Arch Ophthalmol. 2000. - Vol. 1. - P. 97-104.

159. Ruggenenti P., Remuzzi G. The renoprotective action of angiotensin-converting enzyme inhibitors in diabetes / P. Ruggenenti, G. Remuzzi // Exp. Nephrol. 1996. - Vol. 4, № 1. - P.53-60.

160. Ruiz J. Diabetes mellitus and the late complications: influence of the genetic factors / J. Ruiz // Diabetes Metab. 1997. - Vol 23, № 2. - P. 57-63.

161. Sandhagen B. Haemorheology in insulin-dependent diabetes is still normal five years after onset of the disease / B. Sandhagen, U. Ewald, T. Tuvemo. // Acta Paediatr Suppl. 1997. - Vol.418. - P. 21-23.

162. Schaid J. Comparison of statistics for candidate-gene association studies using cases and parents / J. Schaid, S. Sommer // Hum.Genet. 1994. - Vol. 5. -P. 402-409.

163. Schena P. Epidemiology of once stage renal disease: International comparisons of renal replacement therapy / P. Schena // Kidney Int. -2000. -Vol.57, №74. P. 539- 545.

164. Schunkert H. DD Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cardiovascular disease / H. Schunkert // Mol Med. — 1997. Vol. 75, № 11.-P. 867-875.

165. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile / C. Fatini et al. // Eur Heart.- 2000.- Vol. 21. P. 633-638.

166. Soliman A. Epidemiology of childhood insulin-dependent diabetes mellitus in the Sultanate of Oman / A. Soliman,; I. al-Salmi, M. Asfour // Diabet Med. -1996. Vol 13, № 6. - P. 582-586.

167. Specialist Nurse-Led Intervention to Treat and Control Hypertension and Hyperlipidemia in Diabetes (SPLINT): A randomized controlled trial / J. New et al. // Diabetes Care. 2003. - Vol.26. - P. 2250-2255.

168. Takayanagi R. Molecular cloning, sequence analysis and expression of a cDNA encoding human type-1 angiotensin II receptor / R. Takayanagi, K. Ohnaka, Y. Sakai // Bio-chem. Biophys. Res. Commun.- 1992.- Vol.183. — P. 910-916.

169. Tarnow L. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and diabetic microangiopathy / L. Tarnow, F. Cambien, P. Rossing // Nephrol. Dial. Transplant. 1996.-Vol.11.-P. 1019-1023.

170. The angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene and ACE levels in Pima Indians / C. Foy et al. // Med. Genet. /- 1996. Vol 33. - P. 336-337.

171. The angiotensin I-converting enzyme (ACE) locus is strongly associated with age and duration of diabetes in patients with type I diabetes / M. Hibbard et al. // Diabetes Complications. 1997. - Vol 11, № 1. - P. 2-8.

172. The angiotensin-I converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure / S. Harrap et al. // Hypertension. 1993. -Vol.21. - P. - 455-460.

173. The association of modernization with dyslipidaemia and changes in lipid levels in the Polynesian population of Western Samoa / A. Hodge et al. // Int J Epidemiol. 1997. - Vol 26, № 2. - P. 297-306.

174. The association of physical activity and diabetic complications in individuals with insulin-dependent diabetes mellitus: the Epidemiology of Diabetes Complications Study-VII / A. Kriska et al. // Clin Epidemiol. 1991. -Vol.44, № 11.-P. 1207-1214.

175. The association of waist/hip ratio with diabetes complications in an adult IDDM population / W. Stuhldreher et al. // Clin Epidemiol. 1994. - Vol.47, № 5.-P 447-456.

176. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. / J.Staessen et al. // Hypertens. — 1997. -Vol.15, № 12.-P. 1579-1592.

177. The effect of angiotensin-corverting enzyme inhibition or diabetic nephropathy / E. Lewis et al. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. - P. 14561462.

178. The progression of retinopathy over 2 years: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDC) / C. Lloyd et al. // Diabetes Complications. -1995. Vol. 9, № 3. - P. 140-148.

179. The significance of deletion polymorphism in the ACE gene for progression of diabetic nephropathies treated with ACE inhibitors / L. Tarnow et al. // Ugeskr Laeger. 1998. - Vol.160, N34. - P.4886-4889.

180. Tull E. A twofold excess mortality among black compared with white IDDM patients in Allegheny country, Pennsylvania. Pittsburgh DERI Mortality Study Group / E. Tull, E. Barinas // Diabetes Care. 1996. - Vol 19, № 12. - P.1344-1347.

181. Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme / T.Unger// Hypertens.- 1999.- Vol. 17, № 10.-P.1775-1786.

182. Yoshida H. Angiotensin II converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus / H. Yoshida, S. Kiriyama, Y. Atsumi // Kidney Int.- 1996. Vol.15, № 12. - P. 657-664.

183. Young P. Angiotensinogen T235 and ACE insertion/deletion polymorphisms associated with albuminuria in Chinese type 2 diabetic patients / P. Young, J. Chart, J. Cntchley //Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 431-437.