Антиоксидантная терапия и генетическая предрасположенность при диабетической полинейропатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Солуянова, Татьяна Николаевна

• Солуянова, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Солуянова, Татьяна Николаевна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

1.1. Современные представления об эпидемиологии и классификации диабетической полинейропатии.

1.2. Современные представления о патогенезе и генетических маркерах развития ДПН.

1.3. Современные подходы в диагностике ДПН.

1.4. Современные аспекты лечения диабетической полинейропатии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Определение показателей углеводного и липидного обмена.

2.3. Клинические методы оценки ДПН.

2.4. ЭМГ методы оценки функции нерва.

2.5. Определение генетического маркера развития ДПН.

2.6. Статистический анализ.

Глава 3: РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ:

3.1. Клинико-инструментальная оценка ДПН на фоне 5 недель лечения тиоктовой кислотой.

3.1.1. Динамика шкалы TSS и её подписал.

3.1.2. Динамика шкалы NIS-LL.

3.1.3. Динамика электромиографических показателей.

3.2. Динамика углеводного и липидного обмена.

3.3. Оценка эффективности лечения пациентами, побочные явления.

3.4. Сопоставление результатов клинического и ЭМГ-обследования.

3.5. Генетические маркеры развития диабетической нейропатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантная терапия и генетическая предрасположенность при диабетической полинейропатии»

Дистальная симметричная сенсомоторная диабетическая полинейропатия относится к наиболее распространенным осложнениям сахарного диабета и является одной из главных причин инвалидизации больных сахарным диабетом. По данным эпидемиологических исследований, в зависимости от используемых методов обследования частота развития ДПН при СД варьирует от 5% до 100% [128].

В ходе эпидемиологических исследований установлено, что, несмотря на выраженные метаболические нарушения, ДПН развивается у 5-50% пациентов с СД 1 типа [13]. В среднем, периферической нейропатией страдает 25% всех больных СД [10]. И чем больше длительность заболевания СД, тем больший процент нейропатии выявляется у больных. Вместе с тем, имеются данные о том, что у некоторых категорий пациентов несмотря на длительный стаж болезни, плохую компенсацию основного заболевания, не выявляются признаки поражения периферической нервной системы, что может указывать на генетическую предрасположенность в развитии данного осложнения [74].

Диабетическая нейропатия значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп, ожогов, обморожений, гангрены. Установлено, что от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных сахарным диабетом [10], поэтому крайне важно вовремя диагностировать нейропатию и принять соответствующие меры профилактики и лечения.

В настоящее время основным общепринятым подходом к профилактике диабетической полинейропатии является удержание гликемии в границах, близких к норме [30,107]. Однако у пациентов с диабетом при далеко зашедших стадиях нейропатии требуется поддерживать уровень гликемии в близких к норме параметрах в течение нескольких месяцев или даже лет для того, чтобы добиться положительного эффекта в поврежденных нервах. Поэтому часто требуется дополнительное фармакологическое лечение диабетической периферической нейропатии.

Современные диагностические критерии диабетической полинейропатии, основанные на анализе субъективных жалоб, объективных и электрофизиологических показателей, способствуют выявлению минимальных нарушений функции периферических нервов, что позволяет оптимизировать подходы к лечению этого осложнения.

Для лечения диабетической полинейропатии часто применяют НПВП, антидепрессанты и анальгетики, не вызывающие зависимости, а также другие виды лечения такие как капсицин, чрескожная стимуляция нервов и местная нервная блокада. Большинство этих способов имеют определенные недостатки в отношении безопасности и побочных действий или их эффективность не доказана.

В настоящее время феномен «окислительного стресса » рассматривают как основную причину формирования поздних осложнений сахарного диабета, в том числе генерализованного поражения нервов. В условиях хронической гипергликемии процессы аутоокисления глюкозы, активации перекисного окисления липидов и значительного накопления конечных продуктов гликирования белков приводят к избыточному образованию свободных кислородных радикалов, обладающих повышенной реагентной способностью и нарушающих деятельность клеточных структур, в первую очередь, эндотелия. Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, которая не только определяет дисфункцию нерва, но и усиливает активность свободнорадикального окисления в нервных волокнах, замыкая, таким образом, «порочный круг».

Окислительный стресс приводит также и к повреждению ДНК, что, в свою очередь, приводит к нарушению клеточного цикла и апоптозу нейронов [80].

К настоящему времени ассоциация с диабетической полинейропатией при СД типа 1 обнаружена только для полиморфных маркеров Ala(-9)Val гена SOD2, Arg213Gly гена SOD3, Т(-262)С гена CAT, а также I/D гена АРОВ [5,17]. Белок р53 играет важную роль в регуляции транскрипции и поддержании геномной стабильности, взаимодействуя со многими клеточными белками. Показано, что повреждение ДНК приводит к накоплению р53, который, в свою очередь, блокирует прогрессирование клеточного цикла в фазе G1, таким образом, препятствуя репликации ДНК до репарации повреждения. Если репарация повреждения невозможна, то белок р53 запускает механизм апоптоза [126]. Исходя их этих данных, можно сделать вполне обоснованное предположение о том, что ген ТР53, кодирующий белок р53, может являться одним из генов, определяющих наследственную предрасположенность к развитию ДПН у больных сахарным диабетом типа 1.

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных диабетической полинейропатией. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении нейропатии, является тиоктовая кислота. Наиболее эффективной считается инъекционная форма для внутривенного введения в дозе 600 мг в сутки курсом 3 нед. с последующим пероральным приемом. Однако в настоящее время не решен вопрос об оптимальных дозировках пероральных форм тиоктовой кислоты, обладающих такой же высокой эффективностью, как инъекционные формы. Цель исследования.

Провести сравнительную оценку эффективности различных доз таблетированных препаратов тиоктовой кислоты у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с диабетической полинейропатией на клинические проявления и электрофизиологические характеристики периферического нервно-мышечного аппарата и изучить генетическую предрасположенность к ее раннему развитию у пациентов с СД 1 типа. Задачи исследования.

1. Оценить диагностическую значимость различных шкал и методов объективного тестирования, применяемых в качестве критериев эффективности лечения ДПН и определить наиболее ранние ЭМГ-признаки развития диабетической полинейропатии.

2. Изучить влияние применения таблетированных форм тиоктовой кислоты в дозах 600 мг, 1200 мг и 1800 мг в сутки на клинические проявления ДПН и электромиографическую динамику.

3. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения таблетированных форм тиоктовой кислоты в дозах 600 мг, 1200 мг и 1800 мг.

4. Провести анализ экспрессии гена, кодирующего белок р53 (TP 53) у больных СД 1 типа в группах с длительностью СД до 5-ти лет и наличием ДПН, и с длительностью СД больше 10-ти лет и отсутствием ДПН. Научная новизна.

1. Впервые проведено сравнительное изучение эффективности приема различных доз таблетированных препаратов тиоктовой кислоты на нейрофизиологическое состояние нерва и клинические проявления диабетической полинейропатии и показано, что наиболее раннее уменьшение болевого синдрома при диабетической полинейропатии происходит на фоне перорального приема 1800 мг тиоктовой кислоты в сутки.

2. Установлен дозозависимый эффект развития побочных явлений при применении различных доз тиоктовой кислоты.

3. Впервые доказано, что оптимальной дозировкой с учетом эффективного снижения клинических проявлений и хорошей переносимости, является применение тиоктовой кислоты 600 мг в сутки.

4. Впервые на основании клинического, нейрофизиологического и генетического исследований показана генетическая предрасположенность к раннему развитию ДПН у больных СД 1 типа по полиморфному маркеру Pro72Arg гена ТР53. Практическая значимость.

1. На основании динамического клинического и нейрофизиологического исследования больных СД разработаны оптимальные алгоритмы диагностики и терапии ДПН, определены наиболее эффективные суточные дозы таблетированных форм тиоктовой кислоты в зависимости от характера и выраженности клинических проявлений данной патологии.

2. Сравнительное изучение эффективности приема различных доз таблетированных препаратов тиоктовой кислоты на нейрофизиологическое состояние нерва и клинические проявления диабетической полинейропатии показало, что при наличии выраженного болевого синдрома целесообразно стартовое назначение 1800 мг тиоктовой кислоты в течение 2 недель с последующим переходом на прием 600 мг в сутки.

3. Данные, полученные при исследовании, значительно расширяют представления о патогенезе ДПН при СД 1 типа, показывая влияние полиморфизма генов на раннее развитие ДПН и позволяют рекомендовать профилактическое лечение ДПН при наличии генетической предрасположенности.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для количественной оценки динамики выраженности диабетической полинейропатии в процессе лечения необходимо одновременное использование шкал TSS, NIS-LL и электромиографического исследования.

2. При проведении антиоксидантной терапии диабетической полинейропатии таблетированными препаратами тиоктовой кислоты оптимальной является суточная доза 600 мг.

3. Полиморфный маркер Pro72Arg гена ТР53 ассоциирован с развитием ДПН при СД 1 типа в московской популяции.

4. Характер полиморфизма гена ТР53 у больных СД 1 типа с ранним развитием ДПН и отсутствием ДПН при длительности заболевания более 10 лет, выявляет генетическую предрасположенность к развитию ДПН.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Солуянова, Татьяна Николаевна

Выводы:

1. В результате комплексного клинико-нейрофизиологического исследования у пациентов с СД 1 и 2 типа было показано, что для количественной оценки динамики выраженности диабетической полинейропатии в процессе лечения необходимо одновременное использование общей шкалы симптомов, включающей балльную оценку боли, жжения, парестезий, онемения (TSS), оценки неврологических симптомов (NIS-LL) и электромиографического исследования.

2. Наиболее ранним электромиографическим показателем поражения чувствительного нерва при сахарном диабете является снижение потенциала действия; поражения двигательного нерва - снижение амплитуды М- ответа; скорость распространения возбуждения обоих нервов нарушаются позднее.

3. Снижение общего счета TSS произошло в группах пациентов, принимавших тиоктацид в суточной дозе 600J мг - на 62%, 1200 мг - на 63,5%, 1800 мг - на 53%, и лишь на 38% в группе плацебо. Уменьшение боли происходило со второй недели приема тиоктацида в суточной дозе 1800 мг, с четвертой недели приема в дозе 1200 мг и только к пятой неделе на фоне приема 600 мг тиоктацида. Достоверное уменьшение неврологических симптомов в динамике выявлено в группе, принимающей тиоктацид 600 мг в сутки, в группе, использующей тиоктацид 1800 мг, отмечена тенденция к положительной динамике неврологической симптоматики.

4. При наличии боли как преобладающего симптома шкалы TSS целесообразно начинать лечение с 1800 мг тиоктацида БВ. Учитывая дозозависимый эффект развития побочных явлений, во всех остальных случаях оптимальной является дозировка 600 мг тиоктацида БВ.

5. Полиморфный маркер Pro72Arg гена ТР53 ассоциирован с ранним развитием нейропатии при сахарном диабете 1 типа в московской популяции. Риск развития диабетической полинейропатии связан с носительством аллеля и генотипа Arg/Arg). Аллель Pro, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития диабетической полинейропатии.

6. При сопоставлении характера полиморфизма гена TP 53 у больных с ранним (длительность сахарного диабета 1 типа до 5-ти лет) развитием и отсутствием ДПН (длительность сахарного диабета 1 типа больше 10-ти лет) выявлена генетическая предрасположенность к раннему развитию ДПН у больных сахарным диабетом 1 типа.

Практические рекомендации:

1. Разработан алгоритм обследования и лечения диабетической полинейропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Рисунок 20. Алгоритм диагностики и лечения диабетической полинейропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Сахарный диабет 1 типа 1

Генетическое обследование ассоциация полиморфных маркеров раннего развития ДПН диагностика

ДПН (TSS, NIS-LL, ЭМГ)

Сахарный диабет

ДПН «+»

ДПН «-»

Коррекция сахароснижающей терапии

Сахарный диабет 2 типа I диагностика ДПН: TSS. .NIS-LL \ Ь \

56. >26. <26.

5 б Л

Есть нет нарущ-я наруш-й комплексная кислота 1800 мг 2 нед., затем 600 мг не менее 5 нед. альфа-лищевая кислота 600 мг не менее $ нед.

Лечение препаратами альфа-липоевой кислоты не менее 5 недель

Наблюдение Профилактический прием препаратов альфа-липоевой кислоты

Наблюдение, коррекция сахароснижающей терапии

2. Всем больным СД 1 и 2 типа с диабетической полинейропатией рекомендуется комплексное обследование, включающее неврологический осмотр, с использованием общей шкалы симптомов, включающей балльную оценку боли, жжения, парестезий, онемения (TSS), шкалы оценки неврологических симптомов (NIS-LL) и электромиографического исследования.

3. У больных с сахарным диабетом 1 типа для выявления генетической предрасположенности к раннему развитию диабетической полинейропатии целесообразно проводить исследование полиморфного маркера Pro72Arg генаТР53.

4. На основании предложенного алгоритма исследования и лечения больных СД 1 и 2 типа с диабетической полинейропатией наиболее эффективно и безопасно использование антиоксидантной терапии тиоктацидом в суточной дозировке 600 мг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Солуянова, Татьяна Николаевна, 2008 год

1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека.- 2004. -№ 11 (88). -С. 69-73.

2. Бадалян Jl.O., Скворцов И.А. Клиническая ЭМГ.-1986.-372 с.

3. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты // Проблемы эндокринологии. 2005.- Т.51 .-№3- С.22-32.

4. Бухман В.Л., Нинкина Н.Н., Чумаков П.М. Два аллельных гена р53 человека кодируют белки, различающиеся по аминокислотной последовательности// Генетика.- 1988.-Т.24(12).-С. 2101-2109.

5. Воронько О.Е., Якунина Н.Ю., Строков И.А., Лаврова И.Н., Носиков В.В. Ассоциация полиморфных маркеров генов липидного обмена с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 // Молекулярная биология.- 2005.-Т.39-№2- С.230-234.

6. Галстян Г.Р., Удовиченко О.В., Анциферов М.Б. Тиоктацид в лечении диабетической полинейропатии // Врач.- 2000. -№ 1.-C.33-35.

7. Герасимов А.М., Гусев В.А., Брусков О.С. Влияние экзогенной супероксиддисмутазы и 1,4 диазобицикло-(2,2,2) октана на устойчивость мышей к острой кислородной интоксикации // Бюлл. экспер. биол. мед. -1977. -Т. 83. -№2.-С.147-150.

8. Гехт Б. М. Теоретическая и клиническая электромиография. Л.: Наука, 1990.- 229 с.

9. Дедов И. И., Анциферов М. Б., Токмакова А. Ю., Галстян Г. Р., Синдром диабетической стопы // Клинич. фармак. и терапия. 1993.- №3.- С. 58-62.

10. Дедов И.И., Фадеев В. В. Введение в диабетологию. // М.: Издательство Берег .- 1998.- С. 5.,156- 160.

11. Делянин Н.В., Герасимов A.M. Механизмы антиоксидантной защиты организма при изменении режима кислородного обеспечения.// Материалы международной научной конференции. Гродно. 1993. - С. 1819.

12. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В., Аметов А.С. Диабетическая периферическая сенсомоторная полинейропатия. Патогенез, клиника, диагностика: Методические рекомендации. М., 2004.-С.23.

13. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков: Учеб. пособие под редакцией академика РАМН И. И. Дедова. -М.-1997.

14. Дмитриев Л.Ф., Иванова М.В., Давлетшина Л.Н //Биохимия. 1993. -Т. 58.-№2. - С.255-260.

15. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей. М.: Медпресс, 2004.- 488 с.

16. Зенков Н.К., Лапкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты.- М.: Наука Интерпериодика, 2001. 343с.

17. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. Киев: Морион, 2004.- 160 с.

18. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии.-1998.- Т.44.- №1-С. 43-50.

19. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки// М.: Мир, 1999. с.390-422.

20. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б.//Биохимия. 1998. - Т. 63., вып. 7.-С. 992-1006.

21. Маянский А.Н, Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск: Наука, 1981. -168 с.

22. Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д. Активация макрофагов. // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 109. - № 3.-С.352-369.

23. Меньшикова Е.В., Зенков Н.Н. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современ. биологии. -1993.-Т. 113.-№ 4. С. 442-453.

24. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете.- М.: Медицина, 1981.-220 с.

25. Райхель Г.Г. Клинические и патогенетические аспекты симметричной диабетической невропатии // Ж. невр. и психиатр.-1987-№11-С.1646-1650.

26. Скляр И.А., Воробьева О.В., Шаряпова Р.Б. и др. Тиоктацид в лечении алкогольной полиневропатии // Лечение нервных болезней.-2001.-,Т. 2.-№ 2.- С. 39-41.

27. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал.- 2000.- № 5.- С. 14-19.

28. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Григорьев П.Я. и др. Роль альфа-липоевой кислоты в терапии метаболических заболеваний печени // Фарматека.-2005.- № 3.- С.25-29.

29. Abbott CA, Vileikyte L, Williamson S, Carrington AL, Boulton AJM. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration//Diabetes Care.- 1998.-21.-P.1071-1075.

30. Abe K, Kogure K, Yamamoto H. Mechanism of arachidonic acid liberation during ichemia in gerbil cortex // J Neurochem.-1987.-V.48.-P.503-509.

31. Acharya M., Mitra S., Mukhopadhyay A., Khan M., Roychoudhury S., Ray K. Distribution of p53 codon 72 polymorphism in Indian primary open angle glaucoma patients // Mol. Vis.- 2002.- V.8.-P.367-371.

32. Adeghate E. Molecular and cellular basis of the aetiology and management of diabetic cardiomyopathy: a short review // Mol. Cell. Biochem.- 2004.-V.261,-P.187-191.

33. Alkhalaf M., Al-Bustan S., Hamoda H., Abdella N. Polymorphism of p53 gene codon 72 in Kuwaiti with coronary artery disease and diabetes // Int. J. Cardiol.- 2007.-Vol. 115.- Issue 1.-P.1-6.

34. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ et al. The sensory symptoms of" diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care.- 2003.- 26(3).-P.770—76.

35. Androne L, Gavan NA, Veresiu IA, Orasan R: In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy // In Vivo.- 2000.-V.14.-P.327—330.

36. Ara S, Lee P.S.Y., Hansen M.F. Codon 72 polymorphism of the TP53 gene // Nucleic Acids Res.-1990.-V.18.-P.4961.

37. Barber A.J., Lieth E., Khim S.A., Antonetti D.A., Buchanan A.G., Gardner T.W. Neural Apoptosis in the retina during experimental and human diabetes: early onset and effect of insulin // J. Clin. Invest. -1998.-V.102.-P. 783-791.

38. Baynes J W. Role of oxidative stress in development of complications indiabetes // Diabetes.-1991. V.40.-P.407-410.

39. Beckman G., Birgander R., Sjalander A., Saha N., Holmberg P.A., Kivela A., Beckman L. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? // Hum. Hered.-1994.-V.44.-P.266-270.

40. Berger M., Stahl N., Sal G., Haupt Y. Mutations in proline 82 of p53 impair its activation by Pinl and Chk2 in response to DNA damage // Mol. Cell. Biol.-2005.-V.25.-P.5380-5388.

41. Bierhaus A, Chevion S, Chevion M et al Advanced glycation end product-induced activation of NF-kB is suppressed by a-lipoic acid in cultured endothelial cells // Diabetes. -1997.-V.46.-P.1481-1490.

42. Biewenga GP, Haenen GRM, Bast A. The role of lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy // Drug Met Rev.- 1997.-V.29.-P. 1025-1054.

43. Bloomgarden Z.T. Developments in diabetes and insulin resistance // Diabetes Care.- 2006.-V.29.-P. 161—167.

44. Borcea V, Nourooz-Zadeh J, Wolff SP et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic Biol Med.-1999.-V.22.-P. 1495-1500.

45. Borenshtein D, Ofri R, Werman M, et al. Cataract development in-diabetic sand rats treated with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate // Diabetes Metab Res Rev.- 2001.-V.17.-P.44-50.

46. Brownlee M The pathological implications of protein glucation //Clin. Invest. Med.-1995-V. 18-№4.-P. 275-281.

47. Brownlee M, Vlassara H, Cerami A The pathogenic role of non-enzymatic glycosylation in diabetic complication // In: The diabetic complications: scientific and clinical aspects.-1993 .-P.280.

48. Brownlee M: Biochemistry and: molecular cell biology of diabetic complications//Nature.- 2001.-V.414.-P.813-20.

49. Buckingham B, Reiser К M Relationship between the content of lysyl oxidase-dependent cross-links in skin collagen, nonenzymatic glycosylation, and longterm complications in type I diabetes mellitus // J Clin Invest. -1990.-V. 86(4).-P.1046-1054.

50. Cameron NE, Cotter MA, Horrobin DH, Tritschler HJ: Effects of a-lipoic acid on neurovascular function in diabetic rats: interaction with essential fatty acids // Diabetologia.- 1998.-V.41.-P.390-399.

51. Otter D J and Chess-Williams R. The effects of aldose reductase inhibition with ponalrestat on changes in vascular function in streptozotocin diabetic rats // Br J Pharmacol.-1994.- V.l 13(2).-P.576-580.

52. Chiu H., Wang Y., Chen J., Hong C., Tsai S. Association study of the p53-gene Pro72Arg polymorphism in schizophrenia // Psychiatry Research.- 2001,-V.105.-P.279-283.

53. Chowdhurry T. A., Kumar S., Barnett A. H., Bain S. C. Nephropathy in type 1 diabetes: the role of genetic factors // Diabetic Med.- 1995.- V. 12. P.1059-1067.

54. Cohen M. P. Present Practice and Future // Pharmacology of Diabetes: 1991.-V.3.-P.181-191.

55. Dimasi D.P., Hewitt A.W., Green C.M., Mackey D.A., Craig J.E. Lack of association of p53 polymorphisms and haplotypes in high and normal tension open angle glaucoma // J. Med. Genet.- 2005.-V.42.-P.55.

56. Dorchy H, Roggemans M-P, Willems D: Glycated hemoglobin and related factors in diabetic children and adolescents under 18 years of age: a Belgian experience // Diabetes Care.-1997.-V.20.-V.2-6.

57. Dorchy H: Depistage des complications subcliniques chez les jeunes diabetiques: experience bruxelloise // Ann Pediatr (Paris).- 1998.-V.45.-P.585-606.

58. Dumont P., Leu J., Delia Pietra A.C., George D.L., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential // Nat. Gen.-2003.-V.33.-P. 357-365.

59. Dyck P J , Zimmerman В R , Vilen T H . Nerve glucose, fructose, sorbidol, myo-inositol and fiber degeneration and regeneration in diabetic neuropathy // Diabetic Med.- 2004.-V.21.-P.1053-1054.

60. Dyck P J . Hypoxic neuropathy Does hypoxia play a role in diabetic neuropathy? // Neurology .- 1989.- 39.-P.111-118.

61. Dyck PJ, Kratz EM, Kames JL et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort // The Rochester Diabetic Neuropathy Study Neurology.- 1993 .-V.43 .-P.817-830.

62. Feldman Eva L. A practical two-step guantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of'„diabetic neuropathy // Diabetes care. -1994. V.17.-№11. - P. 1281-1289.

63. Finnoti P., Palatini P. Reduction of erythrocyte Na+K+ ATP ase activity in type 1 (insulin- dependent) diabetic subjects and its activation by homologous plasma //Diabetologia. 1987. - V. 29. - P. 623- 628.

64. Geiss LS, Herman WH, Smith PJ. Mortality in non-insulin-dependent diabetes. In: Diabetes in America, 2nd edition, Ed Harris MI Besda, MD. // National Institutes of Health.-1995 .-P.233-255.

65. Granja F., Morari J., Morari E.C., Correa L.A., Assumpcao L.V., Ward L.S. Proline homosigosity in codon 72 is a factor of susceptibility for thyroid cancer // Cancer Lett.- 2004.-P.210,151-157.

66. Greene D. A., Sima A. A. F., Steven M. J., Feldman E. L., Lattimer S. A. Complications: neuropathy, pathogenetic consideration // D. care.- 1992.- V.15.-№ 12.-P.1902- 1925.

67. Greene D. A., Yagihashi S., Lattimer S. A., Sima A. A. F. Nerve Na +K+ATP ase, conduction and myoinositol in the insulin- deficient BB rat. Am. // J. Physiol.- 1984.- 247.- P. E 534-E 639.

68. Haak E, Usadel KH, Kusterer K, Amini P, Frommeyer R, Tritschler HJ, Haak T. Effects of a-lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000.-108.-P. 168-174.

69. Haak ES, Usadel KH, Kohleisen M, et al. The effect of a-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc Res.-1999.-V.58.-P.28-34.

70. Haffner SM, Lehto S, Ronnema T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior miocardial infarction // N Engl J Med 1th. 1998.-V.339.-P.229-234.

71. Hermann R, Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid. In: Fuchs J, Packer L, Zimmer G (Eds). Lipoic Acid in health and disease. // Marcel Dekker IncN-Y.- 1997.-P. 337-360.

72. Hirati Y., Okada K. // Relation of Na+/K+ ATP ase to delayed motor nerve conduction and insulin stimulation of Na+/K+-adenosine triphosphatase activity in sciatic nerves of streptozotocin- diabetic rat. Diabetologia.- 1991.- 34.- P. 397- 401.

73. Hirati Y., Okada K. Relation of Na+/K+ ATP ase to delayed motor nerve conduction velocity effect of aldose reductase inhibitor , ADN- 138 on Na+/ K+-ATP ase activity // Metabolism.- 1990,- 39.- P. 563- 756.

74. Hofmann MA, Bierhaus A, Zumbach MS et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-кВ binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care. 1998.-21.-P. 1310-1316.

75. Honma H., Gross L., Windebank A. Hypoxia-induced apoptosis of dorsal root ganglion neurons is associated with DNA damage recognition and cell cycle disruption in rat // Neuroscience Letters.- 2004.-354.-P. 95-98.

76. Ishikawa K., Funayama Т., Ohde F., Inagaki Y., Mashima Y. Genetic variants of TP53 and EPHX1 in Leber's Hereditary Optic Neuropathy and Their Relationship to Age at Onset. Jpn. // J. Ophthalmol.-2005.-49.-P. 121-126.

77. Issautier Т., Kowacic H., Gallice P., Raccah D., Vague P., Crevat A.r

78. Modulation defect of sodium pump evidenced in diabetic patients by a microcalorimetric study // Clinica Chimica Acta. 1994.- 228.- P. 161- 170.

79. Jorg J, Metz F, Scharafinski H. Zur medikamentosen Behandlung der diabetischen polyneuropathie mit der a-liponsaure oder vitamin B-Praparaten // Nervenarzt.- 1988.- 9.-P. 36-44.

80. Kane C.D., Greenhalgh D.G. Expression and localization of p53 and Bcl-2 in healing wounds in diabetic and nondiabetic mice // Wound Repair and Regeneration.- 2000.-8.-P. 45-48.

81. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D., Vogelstein В., Craig R.W. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage // Cancer Res.-1991.- 51.- 6304-6311.

82. Keim A.L., Chi M.M., Moley K.H. Hyperglycemia-induced apoptotic cell death in the mouse blastocysts dependent on expression of p53 // Mol. Reprod. Dev.- 2001.- 60.-214-224.

83. Kihara M, Low P A Impaired vasoreactivity to nitric oxide in experimental diabetic neuropathy//Experimental Neurology.- 1995.- 132.-P. 180-185.

84. Kinoshita JH, Nishimura C. The involvement of aldose reductase in diabetic complications // Diabetes Metab Rev.- 1988.-4(4).-P.323-337.

85. Ко BC-B, Lam KS-L, Wat NM-S, Chung SS-M. An (A C)n dinucleotide repeat polymorphic marker at the 5' end of the aldose reductase gene is associated with early-onset diabetic retinopathy in NIDDM patients // Diabetes.-1995.-44(7).-P.727—732.

86. Ко L.J., Prives С. P53: puzzle and paradigm // Genes Dev.-1996'.- 10.-P. 1054-1072.i

87. Komelyagina EU, Volkov AK, Antsiferov MB. The comparison of intravenous and oral treatment of symptomatic polyneuropatty with a-lipoic acid. The pilot study.-2004.

88. Kuehl FA, Ekgan RA. Prostaglandin, arachidonic acid ana inflammatin // Science.-1980.-V.210.-P.978-984.

89. Lin H.J., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai S.W. Distributions of p53 codon 72 polymorphism in primary open angle glaucoma // Br. J. Ophthalmol.- 2002.-86.-P. 767-770.

90. Lingrel J. В., Kuntzzweiler T. Na/K ATP ase // J. Biol. Chem. -1966.- 269.- P. 19659-21994.

91. Lingrel J. В., Orlowski J., Shull M. M., Price E. M. Molecular genetics of Na/K ATP ase. // Prog. Nucl. Ac Res Mol. Biol.- 1990.- 38.- P. 37-89.

92. Maser R. E., Laudadio C., DeCherney G. S. The effects of age and;diabetes mellitus on nerve function. // J Am Geriatr Soc.-1993.- V.41(l 1) P. 1202.

93. Maser R. E., Steenkiste A. R., Dorman J. S. et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy: Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. // Diabetes. 1989.- V. 38 (11)- P. 1456.

94. Mathew C.G.P. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Methods of Molecular Biology. -1984.-2.-P. 31-34.

95. Melhem MF, Craven PA, Liachenko J, et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J Am Soc Nephrol.- 2002.-13.-P. 108-116.

96. Mitsui Y, Schmelzer JD, Zollman PJ, Mitsui M, Tritschler HJ, Low PA: Lipoic acid provides neuroprotection from ischemia-reperfiision injury of peripheral nerve // J Neurol Sci.- 1999.-163.-P.11-16.

97. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care.- 1995.- 18.-P.1160-1167.

98. Nosikov V. V., Gavrilov D.K., Chumakov I. M. European Society of Human Genetics // Annual Meeting. 27-th: Abstracts.- Berlin.- 1995.-P. 245.

99. Packer L, Witt EH, Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med.- 1995.-19.-P.227-250.

100. Palumbo P. J., Elveback L. R., Whisnant J. P. Neurologic complications of diabetes mellitus: Transient ischemic attack, stroke, and peripheral neuropathy // Adv Neurol.- 1978.- V. 19.- P. 593.

101. Panzram G. Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia.- 1987.- 30.-P.123-31.

102. Papadakis E.D., Soulitzis N., Spandidos D.A. Association of p53 codon 72 polymorphism with advanced lung cancer: the Arg allele is preferentially retained in tumours arising in Arg/Pro germline heterozigotes // Br. J. Cancer. -2002.- 87.-P.1013-1018.

103. Periquet MI, Novak V, Collins MP, et al. Painful sensory neuropathy Prospective evaluation using skin biopsy // Neurology. -1999.-53.-1641-1647.

104. Raccah D., Fabreguettes C., Azulay J. P., Vague P. Erythrocyte Na/ К ATP ase activity, metabolic control and neuropathy in insulin dependent diabetic patients // Diabetes Care. 1996.- 19.- P. 564- 568.

105. Raccah D., Gallice P., Pouget J., Vague P. Hypothesis low Na/K ATP ase activity of the red cell membrane , a potential marker of the predisposition to diabetic neuropathy // Diabete Metab.- 1992.- 18.- P. 236- 241.

106. Rahmani- Jourdheuil C., Mourayre Y., Vague P., Boyer J., Juhan- Vague I. In vivo insulin effect on ATP ase activities in erythrocyte membrane from insulin-dependent diabetics // Diabetes. 1987.- 36.- P. 991- 995.

107. Ramrath S, Tritchler HJ, Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm Metab Res.- 1999.-31.-P.632-635.

108. Reed LJ. Multienzyme complex // Acc Chem Res.- 1974.-7.-P.40-46.

109. Russell J.W., Sullivan K.A., Windebank A.J., Herrmann D.N., Feldman E.L. Neurons undergo apoptosis in animal and cell culture models of diabetes // Neurobiol. Dis.- 1999.-6.- 347-363.

110. Sies H Ed Oxidative stress Oxidants and antioxidants // Academic Press.-1991.

111. Srinivasan S., Stevens M., Wiley J.W. Diabetic Peripheral Neuropathy Evidence for Apoptosis and Associated Mitochondrial Dysfunction // Diabetes.-2000.- 49.-P. 1932-1938.

112. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes.- 2000.-49.-P. 1006-1015.

113. Strokov IA, Novosadova MV, Lavrova IN et al. The prolonged clinical effectxLof tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr of the 14 Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany.- 2004.-P.195.

114. Sweadner K. J. Isozymes of the Na/K ATP ase // Biochim Biophys Acta.-1989.- 988.- P. 185-220.

115. The Role of Anti-oxidants in Diabetes Mellitus. Oxygen Radicals and Antioxidants in Diabetes // Eds F. A. Gries, K. Wessel.- Frankfurt am Main.- 1993.

116. Thomas M., Kalita A., Labrecque S., Pim D., Banks L., Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. Mol. Cell Biol.- 1999.-19.-P.1092-1100.

117. Thomas P. K., Tomlinson D. R. Diabetic and hypoglycemic neuropathy . In Dyck P. J., Thomas P. K., Griffin J. W. et al ( eds ) : Peripheral Neuropathy, ed 3. // Philadelphia , W В Saunders Co. 1993- P. 1219.

118. Vlassara H, Brownlee M, Cerami A. Nonenzymatic. Glycosylation of peripheral nerve protein in diabetes mellitus // Proc Natl Acad Sci.- 1981.-78.-P. 5190-5192.

119. Williamson JR., Chang K, Frangos M, Hasan KS, Ido Y, Kawamura T, Nyengaard JR et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications // Diabetes.- 1993.-42.-P.801-813.

120. Yin Y., Terauchi Y., Solomon G., Aizawak S., Rangarajan P., Yazaki Y., Kadowaki Т., Barrett J. Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress // Nature.-1998.-391.-P.707-710.

121. Yorek MA, Coppey LJ, Gellett JS, Davidson EP, Lund DD. Effect of fidarestat and «-lipoic acid on diabetes-induced epineurial arteriole vascular dysfunction // Exp Diabesity Res.-2004.-5.-P. 123-135.i

122. Zhu J., Jiang J., Zhou W., Zhu K., Chen X. Differential regulation of cellular target genes by p53 devoid of the PXXP motifs with impaired apoptotic activity //Oncogene.- 1999.-18.-P.2149-2155.

123. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia.-1995.-38.-1425-1433.

124. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine.- 2004.-21 .-P.l 14-21.

125. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany: current evidence from clinical trials // Exp Clin Endocrinol Diabetes.-l999.-107.-P.421-430.

126. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol.- 2004.-3.-P. 1-17.