Клинико-лабораторные и генетические факторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Викулова, Ольга Константиновна

• Викулова, Ольга Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Викулова, Ольга Константиновна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Метаболические факторы в развитии ДН.

1.1.1. Роль гипергликемии.

1.1.2. Роль гиперлипидемии.

1.2. Роль ренин-ангиотензиновой системы в развитии ДН.

1.3. Эндотелий и ренин-ангиотензиновая система.

1.4. Роль артериальной гипертонии в развитии ДН.

1.5. Генетические факторы в развитии ДН.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ данных.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.1.1. Анализ структуры диабетических осложнений.

3.1.2. Частота отягощенной наследственности по СД и гипертонии.

3.1.3. Частота хронической инфекции мочевыводящих путей.

3.2. Метаболические факторы в развитии ДН.

3.3. Генетические факторы в развитии ДН.

3.3.1. Ген ангиотензинпреращающего фермента (АСЕ).

3.3.2. Ген сосудистого рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2R1).

3.3.3. Ген химазы (СМА1).

3.3.4. Ген ангиотензиногена (AGT).

3.3.5. Ген эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3).

3.4. Факторы прогрессирования ДН.

3.4.1. Клиническая характеристика больных с медленно и быстро прогрессирующей ДН.

3.4.2. Роль метаболических факторов в прогрессировании ДН.

3.4.3. Роль генетических факторов в прогрессировании ДН.

3.4.4. Роль артериальной гипертонии в прогрессировании ДН.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

4.1. Роль метаболических факторов в развитии ДН.

4.2. Роль генетических факторов в развитии ДН.

4.3. Роль артериальной гипертонии в развитии и прогрессировании ДН.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные и генетические факторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа»

Актуальность проблемы

Диабетическая нефропатия (ДН) - микрососудистое осложнение сахарного диабета, развитие которого значительно ухудшает течение и дальнейший прогноз заболевания. Несмотря на сходную частоту развития ДН при СД 1 типа и СД 2 типа, смертность от терминальной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом 1 типа гораздо выше - 45% по сравнению с 5-10% случаев при СД 2 типа (194).

Эффективность терапии данного осложнения в значительной мере зависит от своевременности его выявления, что придает особую актуальность и значимость проблеме изучения факторов риска ДН и диктует необходимость выработки информативных методов ее прогнозирования.

По современным представлениям, ДН развивается под действием целого комплекса метаболических, гемодинамических, а также генетических факторов, взаимодействие которых приводит к клинической манифестации патологии (2,11,113,138). Гипергликемия является «пусковой» причиной развития ДН, которая активирует действие факторов прогрессирования патологии почек -внутриклубочковой и системной гипертензии, гиперлипидемии и др.

Тем не менее, развитие диабетической нефропатии далеко не всегда зависит от уровня компенсации углеводного обмена и длительности сахарного диабета, что позволило предположить существование генетических факторов, обуславливающих ту или иную степень чувствительности сосудов почек к воздействию метаболических и гемодинамических нарушений.

В настоящее время основным подходом в изучении генетической предрасположенности к диабетическим ангиопатиям является использование полиморфных маркеров, сцепленных с различными генами-кандидатами (гены, продукты экспрессии которых могут прямо или косвенно участвовать в развитии патологии) (18,32). Из-за клинической гетерогенности и этиологической многофакторности ангиопатий наиболее перспективным направлением в изучении генетической предрасположенности к развитию ДН является исследование не одного конкретного гена-кандидата, а комплекса маркеров нескольких генов.

Поскольку в патогенезе ДН важнейшую роль играет баланс между активностью прессорной ренин-ангиотензиновой системы (37,95) и депрессорной системы синтеза оксида азота (N0) (30,44,66), наибольший интерес представляет поиск генетических маркеров развития ДН в генах, кодирующих основные компоненты этих систем.

Идентификация маркеров, ассоциированных с ДН позволит сформировать группы риска по развитию ДН еще на доклиническом этапе, расширит возможности ранней диагностики и профилактики данного осложнения.

Несомненный практический интерес представляет также изучение факторов прогрессирования ДН с целью выработки эффективных мер предупреждения и снижения частоты развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Стоимость экстракорпоральных методов лечения терминальных стадий нефропатии чрезвычайно высока (8). Таким образом, проблема почечных осложнений сахарного диабета приобретает, помимо медицинского, важное социально-экономическое значение.

Цель работы: оценить влияние метаболических, гемодинамических и генетических факторов на развитие и прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

Задачи исследования;

1. Провести сравнительный анализ метаболических и гемодинамических показателей

• в группах больных СД 1 типа с наличием и отсутствием ДН

• в группах больных СД 1 типа с медленным и быстрым прогрессированием ДН.

2. Изучить распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов ренин-ангитензиновой системы (РАС): гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - АСЕ, гена ангиотензиногена - AGT, гена сосудистого рецептора ангиотензина II типа 1 - AT2R1, гена химазы - СМА1 и депрессорной системы - гена эндотелиальной синтетазы оксида азота - NOS3 в тех же группах больных СД 1 типа.

3. Оценить возможность использования полиморфных маркеров данных генов-кандидатов для прогнозирования риска развития и прогрессирования ДН у больных СД 1 типа.

Научная новизна

В настоящей работе представлены результаты комплексного клинико-лабораторного и генетического обследования больных СД 1 типа с наличием и отсутствием ДН с применением молекулярно-биологических технологий.

Впервые в отечественной медицинской практике изучение генетического компонента в развитии этиологически многофакторной ДН проведено в условиях, максимально исключающих маскирующее влияние негенетических факторов риска с использованием специальных «неперекрывающихся» критериев отбора больных с «полярными» фенотипами патологии. Изучена ассоциация полиморфного маркера I/D гена АСЕ, маркеров М235Т и Т174М гена AGT, маркера А1166С гена AT2R1, маркера A(-1903)G гена СМА1 и маркеров Glu298Asp и ecNOS4a/4b гена NOS3 с развитием ДН при СД 1 типа. Впервые показана ассоциация полиморфного маркера М235Т гена AGT с развитием АГ при СД 1 типа. Проведен сравнительный анализ основных факторов прогрессирования ДН в группах с медленным и быстрым развитием ХПН у больных СД 1 типа.

Практическая значимость

Определена информативность исследования генетических маркеров для прогнозирования риска развития ДН; выявлены маркеры повышенного риска развития ДН при СД 1 типа; показана диагностическая значимость определения маркеров I/D гена АСЕ и ecNOS4a/4b гена NOS3 для формирования групп высокого риска развития ДН. Показано ведущее значение гемодинамических факторов (артериальной гипертонии и неадекватной антигипертензивной терапии) в прогрессировании ДН до терминальных стадий. Даны конкретные практические рекомендации по тактике ведения больных с ДН.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Викулова, Ольга Константиновна

выводы.

1. Комплексное клинико-лабораторное обследование больных сахарным диабетом 1 типа с применением молекулярно-биологических технологий показало, что в развитии диабетической нефропатии (ДН) наряду с метаболическими (гипергликемия, дислипидемия) и гемодинамическими (артериальная гипертония) принимают участие и генетические факторы.

2. Развитие ДН ассоциировано с полиморфным маркером I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ): носительство аллеля D и генотипа DD предрасполагает к развитию ДН носительство аллеля / и гомозиготного генотипа II предохраняет от быстрого развития ДН.

3. Развитие ДН ассоциировано с полиморфным минисателлитом ecNOS4a/4b гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3): носители аллеля 4а и гетерозиготного генотипа 4а/4Ь имеют повышенный риск развития ДН носители аллеля 4Ь и генотипа 4b/4b имеют пониженный риск развития данного осложнения.

4. Полиморфные маркеры генов химазы (CMAI), сосудистого рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2R1) и ангиотензиногена (AGT) не показали ассоциации с развитием ДН при СД 1 типа.

5. Полиморфный маркер М235Т гена ангиотензиногена (AGT) ассоциирован с развитием артериальной гипертонии (АГ) у больных СД 1 типа: носители генотипа ММ имеют повышенный риск развития АГ носители генотипа ТМ имеют пониженный риск развития АГ.

6. Ведущую роль в прогрессировали ДН до терминальных стадий играют гемодинамические факторы (артериальная гипертония), в то время как роль метаболических и генетических факторов в прогрессировании ДН ослабевает.

7. Неадекватная антигипертензивная терапия у больных с ДН является фактором риска быстрого развития хронической почечной недостаточности (ХПН).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Генетическое обследование больных СД 1 типа позволяет прогнозировать риск развития ДН в зависимости от генотипа на доклиническом этапе.

2. Основным методом предупреждения развития ДН остается компенсация нарушений углеводного обмена.

3. С целью предупреждения быстрого развития ХПН необходимы систематический контроль АД и своевременное назначение антигипертензивной терапии. Препаратами выбора при ДН являются ингибиторы АПФ.

4. Уровень АД более 140/90 мм рт ст достоверно повышает риск развития ХПН; поддержание АД на уровне менее 125/80 мм рт ст замедляет темпы снижения СКФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Викулова, Ольга Константиновна, 2003 год

1. Балаболкин М.И. Диабетология. // М: Медицина, 2000.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет, 1999; N 1, с. 2-8.

3. Балаболкин М.И., Носиков В.В., Мамаева Г.Г. и соавт. Полиморфизм гена АСЕ и его взаимосвязь с эффективностью медикаментозной терапии ингибиторами АПФ у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией. // Сахарный диабет, 2002; N 2, с. 6-8.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квиналаприл и эндотелиальная дисфункция). // М., 2001.

5. Воронько О.Е. Чистяков Д.А., Шестакова М.В. и соавт. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете. // Сахарный диабет, 1999; N2, с. 2-3.

6. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. // М: Материк Альфа, 2000.

7. Горашко Н.М., Шестакова М.В., Чистяков Д.А. и соавт. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет, 2002; N 1, с. 38-42.

8. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения.// Сахарный диабет, 1998; N 1, с. 7-18.

9. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева J1.H. Сахарный диабет у детей и подростков. // М: Универсум Паблишинг, 2002 (глава 12).

10. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). // М:Берег, 1998.

11. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. П М: Универсум Паблишинг, 2000.(125)

12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет (Руководство для врачей). // М:Универсум паблишинг, 2003.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (Методические рекомендации). // М., 2002.

14. Дедов И.И. Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. // М: Медицина, 2001.

15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мозговая М.Е. Генетические аспекты развития диабетической нефропатии (Обзор литературы). // Тер. архив, 1993; N 10, с. 913.

16. Затейщиков Д.А., Минушкина J1.0., Кудряшова О.Ю. и соавт. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-ого типа и эндотелиальный гомеостаз у больных ишемическ т болезнью сердца. // Кардиология, 2000; N 11, с. 28-32.(179)

17. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета. // Пробл. Эндокринологии, 1998; N 1, с. 43-51.

18. Кондратьев Я.Ю., Шестакова М.В., Чугунова Л.А. и соавт. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии. // Сахарный диабет, 1998; N 1, с. 22-25.

19. Петеркова В.А. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков. // М., 1997.

20. Ритц Э., Набоков А.В. Гипертония при заболеваниях почек: до какого уровня снижать артериальное давление? // Нефрология, 1997; N 4, с. 7-11.(124)

21. Савостьянов К.В., Чистяков Д.А., Шестакова М.В. и соавт. Идентификация локуса, ассоциированного с диабетической нефропатией при сахарном диабете типа 1. // Сахарный диабет, 2002; N 3, с. 2-4.

22. Тощевикова А.К. Генетические маркеры и инсулиноподобный фактор роста 1 при сосудистых осложнениях сахарного диабета у детей. // Дисс. канд. мед. наук. М., 2000.

23. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: итоги XX века перспективы XXI века. // Сахарный диабет, 2000; N 1, с. 15-18.

24. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: механизмы развития и прогрессирования, лечение и профилактика. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. // М., 1995.

25. Шестакова М.В., Дедов И.И., Неверов Н.И. Гиперлипидемия как фактор прогрессирования диабетической нефропатии. // Пробл. Эндокринологии, 1993; N5, с. 7-11.(165)

26. Шестакова М.В., Кутырина И.М., Рагозин А.К. Роль сосудистого эндотелия в регуляции почечной гемодинамики. // Тер. архив, 1994; N 2, с. 83-86.

27. Шестакова М.В., Неверов Н.И., Дедов И.И. Роль внутриклубочковой гипертензии и липидов в развитии диабетической нефропатии. // Тер. архив, 1993; N6, с. 61-64.

28. Шестакова М.В., Северина "I.C., Дедов И.И. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии. // Вестн. Акад. Мед. Наук, 1995; N5, с. 30-34.

29. Шестакова М.В., Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш., Дирочка Ю.А., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: факторы риска быстрого прогрессирования почечной недостаточности. // Тер. архив, 1999; N 6, с. 38-41.(123)

30. Шестакова М.В., Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш., Носиков В.В. Генетические факторы в развитии диабетической нефропатии (Пособие для врачей). // Москва, 2002.

31. Abbound H. Growth factors and diabetic nephropathy: an overview. // Kidney Int., -1997; -Vol.52, -Suppl.60, -pp.S3-S6.

32. Abbut Z.A., Wilson A.C., Cosgrove N.M. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in systemic hypertension. // Am J Cardiol, -1998; -Vol.81, -pp.244246.

33. Adler A.I., Stratton I.M., Neil N.A. et al. Association of blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. // BMJ, -2000; -Vol.321, -pp.412-419.

34. Anderson A. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. // Kidney Int., -1997; -Suppl.63, -pp.S107-Sl 10.

35. Appel G. Lipid abnormalities in renal disease. // Kidney Int., -1991; -Vol.39, -pp. 169183.

36. Apperloo A.J., De Zeeuw D., De Jong P.E. A short-term antihypertensive treatment-induced fall in glomerular filtration rate predicts long-term stability of renal function. // Kidney Int., -1997; -Vol.51, -pp.793-797.

37. Apperloo A.J., De Zeeuw D., De Jong P.E. Short-term antiproteinuric respons to antihypertensive treatment predicts long-term GFR decline in patients with non-diabetic renal disease. //Kidney Int., -1994; -Vol.45, -Suppl.45, -pp.S174-S178.

38. Attman P.O., Samualsson O., Alaupovic P. Progression of renal failure: role of apolipoprotein B-conteining lipoproteins. // Kidney Int., -1997; -Suppl.63, -pp.S98-S101.

39. Baboolal K., Ravine D., Danials J. et al. Association of angiotensin-I converting enzyme gene deletion polymorphism with early onset of ESRF in PCD1 adult polycystic kidney disease. // Kidney Int, -1997; -Vol.52, -pp.607-613.

40. Bank N., Ainedjian H. Role of EDFR (nitric oxide) in diabetic renal hyperfiltration. // Kiney Int, -1993; -Vol.43, -pp.1306-1312.

41. Barnes D.J., Cooper M., Gans D.J. et al. (Microalbuminuria Captopril Study Group). Captopril reduces the risk of nephropathy in insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. // Diabetologia, -1996; -Vol.39, -pp.587-593.

42. Barzilay J., Warram J.H., Bak M. et al. Predisposition to hypertension: risk factor for nephropathy and hypertension in Type I. // Kidney Int, -1992; -Vol.41, -pp.723-730.

43. Bennet P.H., Lee E.T. et al and the WHO Multinational Study Group. Increased urinary albumin excretion and its associations in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes. // Diabetologia, -2001; -Vol.44, -Suppl.2, -pp.S37-S45.

44. Bennett C.L., SchraderA.P., Moris B.J. Cross-sectional analysis of Met235-Thr variant of angiotensinogen gene in severe familial hypertension. // Biochem Biophys Res Commun, -1993; -Vol.197, -pp.833-839.

45. Bergijc E.C., vanAldervegen I.E., Baelde H.J. et al. Differential expression of collagen IV isoforms in experimental glomerulosclerosis. // Journal of Pathology, -1998; -Vol.184, -Iss.3, -pp.307-315.

46. Bjorck S, Blohme G, Sylven C, Mulec H. Deletion insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and progression of diabetic nephropathy. // Nephrology Dialysis Transplantation, -1997; -Vol.12, -pp.67-70.

47. Bloem L.J., Manatunga A.K., Tewksburi D.A. et al. The serum angiotensinogen concentration and variants of angiotensinogen gene in white and black children. // J Clin Invest, -1995; -Vol.95, -pp.948-953.

48. Bohle A., Biwer E., Christensen J. A. Hyperperfiision injury of the human kidney in different glomerular diseases. // Am. J Nephrol, -1988; -Vol.8, -pp.179-186.

49. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotesin II type I reseptor gene polymorphisms in human essential hypertension. // Hypertension, -1994; -Vol.24, -pp.63-69.

50. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor-beta and angiotensin II in renal fibrosis. // Hypertension, -1998; -Vol.31, Iss.l (part 2), -pp.181-188.

51. Breyer J.A., Bain R.P., Evans J.K. et al. and the Collaborative Study Group. Predictors of the progression of renal insufficiency in patients with insulin-dependent diabetes and overt diabetic nephropathy. // Kidney Int., -1996; -Vol.50, -pp. 16511658.

52. Brito P.L., Drummond K., Kim Y.K. et al. Proximal tubular basement membrane width in insulin dependent diabetes mellitus. // Kidney Int., -1998; -Vol.53, -Iss.3, -pp.754-761.

53. Broekroelofs J., Stegeman C.A., Navis G. et al. Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: A role for angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) polymorphism? // J Am Soc Nephrol, -1998; -Vol.9, -pp.20752081.

54. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosilation end products in tissue and the biochemical basis of diabetes complications. // N Engl J Med, -1988; -Vol.318, -pp.1315-1321.

55. Bursel S.E., Clermont A.C., Aiello L.P. et al. High-dose vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and creatinine clearance in patients with type 1 diabetes. // Diabetes Care, -1999; -Vol.22, -pp. 1245-1251.

56. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the Framihgham Study. // Am J Med, -1984; -Vol.76, -Suppl.2A, -pp.4-12.

57. Caulfield M., Lavender P., Farrrall M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. //N.Engl. J.Med, -1994; -Vol.330, -pp. 1629-1633.

58. Christensen CK. The pre-proteinuric phase of diabetic nephropathy. // Dan Med Bull, -1991;-Vol.38, -pp.145-159.

59. Cohen RA. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease. // Medicographia, -1997, -Vol.19, -pp.157-161.

60. Cohen RA. Role of nitric oxide in vasomotor regulation. // In: Loscalzo J., Vitra J.A., editors. Nitric oxide and cardiovascular system. Totowa, NJ: Humana Press, -2000; -pp.105-122.

61. Cohen RA. The role of nitric oxide and other endothelium derived vasoactive substances in vascular disease. // Cardiovasc Dis, -1995; -Vol.38, -pp.W5-28.

62. Colhoun H.M., Lee E.T., Bennet P.H. et al. and the WHO Multinational Study Group. Risk factors for renal failure: The WHO multinational study of vascular disease in diabetes. // Diabetologia, -2001; -Vol.44, -Suppl.2, -pp.S46-S53.

63. Coonrod B.A., Ellis D., Becker D.J. et al. Predictors of microalbuminuria in individuals with Type I. // Diabetes Care, -1993; -Vol.16, -pp. 1376-1383.

64. Diamond J. Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis. // Kidney Int, -1988; -Vol.33, -pp.917-924.

65. Doria A., Warram J.H., Krolewski A.S. Genetic predisposition to diabetic nephropathy: Evidence for a role of the angiotensin I-converting enzyme gene. // Diabetes, -1994; -Vol.43, -pp.690-695.

66. Doria A., Onuma Т., Gearin G., Freire M.B.S., Warram J., Krolewski A. Angiotensinogen polymorphism M235T, hypertension and nephropathy in insulin dependent diabetes. // Hypertension, -1996; -Vol.27, -pp.1134-1139.

67. Doria A., Onuma Т., Warram J., Krolewski A. Synergistic effect of angiotesin II type I reseptor genotype and poor glycemic control on risk of diabetic nephropathy in IDDM. // Diabetologia, -1997; -Vol.40, -pp. 1293-1299.

68. Egan B.M., Lu G., Greene E.L. Vascular effects of non-esterified fatty acids: implications for the cardiovascular risk factor cluster. // Prostaglandins Leucot Essent Fatty Acids, -1999; -Vol.60, -pp.411-420.

69. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. (Perspectives in Clinical Nephrology). // Kydney Int., -1996; -Vol.49, -pp.578-597.

70. Elliott T.G., Cockroft J.R., Groop P.H. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis in forearm vasculature of insulin-dependent diabetic patients: blunted vasoconstriction in patiants with microalbuminuria. // Clin Sci, -1993; -Vol.85, -pp.687-693.

71. Erdos E.G. Angiotensin I-converting enzyme and the changes in our concepts through the years. // Hypertension, -1990; -Vol.16, -pp.363-370.

72. Fagerudd J., Tarnow L., Jacobsen et al. Predisposition to essential hypertension and development of diabetic nephropathy in IDDM patients. // Diabetes, -1998; -Vol.47, -pp.439-444.

73. Fagerudd J.A., Tarnow L., Nielsen F.S., Parving H.H. et al. Predisposition to essential hypertension and development of diabetic nephropathy in IDDM patients. // Diabetes, -1998; Vol.47, -Iss.3, -pp.439-444.

74. Fogarty D.G., Harron J.C., Hughes A.E. et al. A molecular variant of angiotensinogen is assotiated with diabetic nephropathy in IDDM. // Diabetes, -1996; -Vol.45, -pp. 1204-1208.

75. Fornage M., Turner S.T., Sing C.F., Boerwinkle E. Variation at the M235T locus of angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case control study from Rochester, Minnesota. // Hum Genet, -1995; -Vol.96, -pp.295-300.

76. Forsblom C.M., Groop P.H., Ekstrand A. et al. Predictors of progression from normoalbuminuria to microalbuminuria in NIDDM. // Diabetes Care, -1998; -Vol.21, -pp.1932-1938.

77. Fried L.F., Orchard T.J., Kasiske B.L. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. // Kidney Int, -2001; -Vol.59, -pp.260-269.

78. Fujisawa Т., Hamada Y. et al. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy. // Diabetologia, -1998; -Vol.41, -pp.47-53.

79. Furchgott RF, Zavadski JV. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature, -1980; -Vol.288, -pp.373-376.

80. Gall M-A., Nielsen P.S., Smidt U.M., Parving H.H. The course of kidney function on type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with diabetic nephropathy. // Diabetologia, -1993; -Vol.36, -pp.1071-1078.

81. Ghiadoni L., Virdis A., Magagna A. et al. Effect of the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension. // Hypertension, -2000; -Vol.35, -Iss.l, -Part 2, -pp.501-506.

82. Gimbron M.A., Resnick J.N. Topper J.N. Vascular endothelium, haemodynamics, and atherogenesis. // In: Vascular Endothelium, Physiology, Pathology and therapeutic opportunities. Ed. by G.V.R.Born, C.J. Schwartz. Shattauer, Stuttgart. -1997; -pp.287-297.

83. Hattori M., Yamaguchi Y., Kawaguchi H., Ito K. Characteristic glomerular lesions in the ExHC rat: a unique model for lipid-induced glomerular injury. // Nephron, -1993; -Vol.63,-pp.314-322.

84. Hegele R.A., Harris S.B., Hanley A.J., Zinman B. Assotiation between AGT T235 variant and microalbuminuria in Canadian Oji-Cree with type 2 diabetes mellitus. // Clin. Biochem., -1999; -Vol.32, -pp.201-205.

85. Horiuchi M., Akishita M., Dzau V.J. Resent progress in angiotensin II type 1 receptor research in the cardiovascular system. // Hypertension, -1999; -Vol.33, -Suppl.2,-pp.613-621.

86. Hsuen W.A. Effect of the renin-angiotensin system in the vascular disease of type II diabetes mellitus. // Am J Med, -1992; -Vol.92, -Suppl.4B, -pp.l3S-19S.

87. Ichihara S., Yamada Y., Fujimura Т., Yokota M. Association of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in Japanese population. // Am Coll Cardiol, -1998; Abstract: -pp.902-903.

88. Inoue I., Nakajima Т., Williams C.S. et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen gene is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro. // J Clin Invest, -1997; -Vol.66, -pp. 1786-1797.

89. Jacobsen P., Rossing K., Rossing P., Tarnow L., Mallet C., Cambien F., Parving H.H. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and ACE inhibition in diabetic nephropathy. // Kidney Int., -1998; -Vol.53, -pp. 1002-1006.

90. Jaffa A.A., Rust P.F., Mayfield R.K. Kinin, a mediator of diabetes induced glomerular hyperfiltration. // Diabetes, -1995; -Vol.44, -pp.156-160.

91. Jensen Т., Stender S., Deckert T. Abnormalities in plasma concentrations of lipoproteins and fibrinogen in Type I (insulin-dependent) diabetic patients with increased urinary albumin excretion. // Diabetologia, -1988; -Vol.31, -pp.142-145.

92. Jeunemaitre X., Charru A., Chatellier G. et al. M235T variant of angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. // J Hypertens, -1993; -Vol.11, -pp.S80-S81.

93. Jeunemaitre X., Ledru F., Battaglia S. et al. Genetic polymorphisms of the rennin angiotensin system and angiographic extent and severity coronary artery disiese: The Corgene study. // Hum Genet, -1997; -Vol.99, -pp.66-73.

94. Jeunemaitre X., Soubrier Y., Kotelevtsev R. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. // Cell, -1992; -Vol.71, -pp.169-180.

95. Jones S.C., Thomas Т.Н., Marshall S.M. Abnormal regulation of cell membrane fluidity in diabetic nephropathy. // Diabetologia, -1998; -Vol. 41, -Iss.3, -pp.337342.

96. Keavney B.D., Dudley C.R., Stratton I.M. et al. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 14: Association of angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism with myocardial infarction in NIDDM. // Diabetologia, -1995; -Vol.38, -pp.948-952.

97. Keller C.K, Bergis K.H., Ritz E. 24 h-blood pressure profile and its relation to genetics and renal function in type 2 diabetes of resent onset. // Abstract for the Xlllth International Congress of nephrology, -1995; -pp.287.

98. Kitamura M. and Fine L.G. Gene transfer into the kidney: promises and limitations. // Kidney Int., -1997; -Vol.52, -Suppl.60, -pp.S86-S90.

99. Knowler W.C., Bennett P.H., Nelson R.G. Prediabetic blood pressure predicts albuminuria after development of NIDDM. // Diabetes, -1988; -Suppl.37, -рр.120А.

100. Lahdenpera S., Groop P., Tilli-Kiesi et al. LDL subclasses in Type I patients: relation to diabetic nephropathy. // Diabetologia, -1994; -Vol.37, -pp.681-688.

101. Lorenzi M. Glucose toxicity in the vascular complications of diabetes: the cellular perspective. // Diabetes, -1992; -Vol.40, -pp.223-227.

102. Lorenzi M., Cagliero E. Pathobiology of endothelial and other vascular cells in diabetes mellitus. // Diabetes, -1991; -Vol.40, -pp.653-659.

103. Lovati E., Richard A. et al. Genetic polymorphisms of the renin- angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease. // Kidney Int., -2001; -Vol.60, -pp.4654.

104. Marre M. Diabetic renal disease: genetic pattern and risk factors. // In: Reducing the Burden of Diabetes Journal ISSN, -1996; -pp. 13 56-1363.

105. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Relationships between angiotensin I-converting enzyme gene polimorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. // Diabetes, -1994; -Vol.43, -pp.384-388.

106. Martorana P.A., Ruetten H., Goebel B. et al. Ramiprilat prevents the development of acute coronary endothelial dysfunction in the dog. // Basic Res Cardiol, -1999; -Vol.94, -Suppl.4, -pp.238-245.

107. Mathiensen E.R., Borch-Johnsen K., Jensen D.V., Deckert T. Improved servival in patients with diabetic nephropathy. // Diabetologia, -1998; -Vol.32, -pp.884-886.

108. Mathiensen ER. Microalbuminuria in insulin-dependent diabetes- strategies to prevent diabetic nephropathy. //Nephron, -1993; -Vol.65, -pp.511-521.

109. Mathiensen E.R., Hommel E., Hansen H.P., Parving H.H. Preservation of normal GFR in type 1 diabetic patients with microalbuminuria under long-term (8 years) ACE ingibition. //Nephrol Dial Transplant, -1998; -Vol.13, -pp.1062.

110. Miller J.A. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and renal hemodynamic function in early diabetes. // Kidney Int., -1997; -Vol.51, -pp.119124.

111. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. // Hypertension, -1998; -Vol.32, -pp.3-8.

112. Miyata Т., Ueda Y., Horie K. et al. Renal catabolism of advanced glycation end products: The fate of pentosidin. // Kidney Int, -1998; -Vol.53, -Iss.2, -pp.416-422.

113. Mizuiri S., Hemmi H., Inoue A. et al. Angiotensin-converting gene polymorphism of diabetic nephropathy in non-insulin-dependent diabtes mellitus. // Nephron, -1995;-Vol.70,-pp.455-459.

114. Mogensen C.E. Early treatment for diabetic renal disease. // In: Reducing the Burden of Diabetes Journal ISSN, -1996; -pp.1395-1412.

115. Mogensen C.E. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and development of ideas. // Diabetologia, -1999; -Vol.42, -pp.263-285.

116. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. // Lancet, -1995; -Vol.346, -pp. 1080-1084.

117. Mogensen C.E., Osterby R., Hansen K.W., Damsgaard E.M. Blood pressure elevation versus abnormal albuminuria in the genesis and prediction of renal disease in diabetes. // Diabetes Care, -1992; -Vol.15, -pp.1192-1204.

118. Morelli E., Loon N., Meyer T.W., Peters W., Myers B.D. Effects of converting-enzyme inhibition on barrier function in diabetic glomerulopathy. // Diabetes, -1990; -Vol.39, -pp.76-82.

119. Morgan Т., Craven C., Nelson L. et al. Angiotensinogen T235 expression is elevated in decidual spiral arteries. // J Clin Invest, -1997; -Vol.100, -pp.1406-1415.

120. Nacane H., Miller F.J., Farasi F.M. et al. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase reduces angiotensin II-induced endothelial dysfunction. // Hypertension, -2000; -Vol.35, -Suppl.2, -pp.595-601.

121. Navis G., Van Der Kleij F.G., De Zeeuw D. et al. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and renal disease. // J Mol Med, -1999; -Vol.77, -pp.781791.

122. Nelson R.G., Knowler W.C., Pettitt D.J. et al. Incidence and determinants of elevated urinary albumin excretion in Pima Indians with Type II. // Diabetes Care, -1995;-Vol. 18, -pp. 182-187.

123. Nyberg G., Blohme G., Norden G. Impact of metabolic control in progression of clinical diabetic nephropathy. // Diabetologia, -1987; -Vol.30, -pp.82-86.

124. Odawara M., Sasaki K., Tachi Y., Yamashita K. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and coronary heart disease in Japanese NIDDM. // Diabetologia, -1998; -Vol.41, Iss.3, -pp.365-367.

125. Ortiz A., Ziyadeh F.N., Nielson E.G. Expression of apoptosis-regulatory genes in renal proximal epithelial alls expesed to high arribient glucose and in diabetic kidneys. // J Invest Med, -1997; -Vol.45, -Suppl.2, -pp.50-56.

126. Osterby R. Lessons from kidney biopsies. // Diab Metab Rew, -1996; -Vol.12, -pp.151-174.

127. Parving H-H., Jacobsen P., Rossing K. et al. Benefits of long-term antihypertensive treatment on prognosis in diabetic nephropathy. // Kidney Int, -1996; -Vol.49, -pp. 1778-1782.

128. Parving H-H. Renoprotection in diabetes: genetic and non-genetic risk factors and treatment. // Diabetologia, -1998; -Vol.41, -pp.745-759.

129. Pein M., Ehlert U., Marcks R. et al. Nitric-oxide-syntase activity in vitro is different in IDDM at high and low risk for the development of diabetic nephropathy. // Diabetologia, -1994; -Vol.37, -pp.A4.

130. Perez-Oiler L., Torra R., Badenas C. et al. Influence of the ACE gene polymorphism in the progression of renal failure in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Am J Kidney Dis, -1999; -Vol.34, -pp.272-278.

131. Perticone F., Ceravolo R. ACE-gene polymorphism and endothelial dysfunction in normal humans. // Letter Hypertension, -1999; -Vol.34, -Suppl.6, -pp.20-21.

132. Pettit D.J., Saad M.F., Bennett P.H. et al. Familial predisposition to renal disease in two generations of Pima Indians with 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia, -1990; -Vol.33, -pp.438-443.

133. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. // Diabetes Care, -1978; -Vol.1, -pp. 168-188.

134. Plotnick G.D., Corretti M.C., Vogel R.A. Effect of antioxidant vitamins on the transient impairment of endothelium-dependent Brachial artery vasoactivity following a singl high-fat meal. // JAMA, -1997; -Vol.278, -pp.1682-1686.

135. Poulsen P.L., Ebbehoj E., Mogensen C.E. Early ACE-intervention in microalbuminuria: 24 h BP, renal function, and exercise changes. // Nephrol Dial Transplant, -1998; -Vol.13, -pp. 1056-1079.

136. Poulsen P.L., Hansen K.W., Mogensen C.E. Ambulatory blood pressure in the transition from normo- to microalbuminuria. A longitudinal study in NIDDM patients. // Diabetes, -1994; -Vol.43, -pp. 1248-1253.

137. Qi X.L., Stewart D., Gosselin H. et al. Improvement of endocardial and vascular endothelial function on myocardial performance by captopril treatment in postinfarct rat hearts. // Circulation, -1999; -Vol.100, -Suppl.12, -pp.1338-1345.

138. Quinn M., Angelico M.C., Warram J.H., Krolewski A.S. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM. // Diabetologia, -1996;-Vol.39, -pp.940-945.

139. Rassague M.S., Koji Т., Harada Т., Taguchi T. Identification of type IV collagen synthesizing cells in human diabetic glomerulosclerosis using renal biopsy sections. //Analitical Cellular Pathology, -1997; -Vol.15, -Iss.3, -pp.175-181.

140. Ravid M., Brosh D., Levi Z. et al. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. // Ann Intern Med, -1998; -Vol.128, -pp.982-988.

141. Ravid M., Lang R., Rachmani R., Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetesmellitus. A 7-year follow-up study. // Archives of Internal Medicine, -1996; -Vol.156, -pp.286-289.

142. Rigart В., Hubert C., Alhens-Gelas F. et al. An insertion deletion polimorphism in angiotensin I-converting enzyme gene Locounting for half of the variance of serum enzyme levels. // J Clin Invest, -1990; -Vol.86, -pp.1343-1346.

143. Ritz E., Stefanski A. Diabetic nephropathy in type II diabetes (indepth review). // Am J Kidney Dis, -1996; -Vol.27, -pp. 167-194.

144. Rogus J.J., Krolewski A.S. et al. Diabetic nephropathy is associated with AGT polymorphism T235: results from a family-based study. // Hypertension, -1998; -Vol.31, -Iss.2,-pp.627-631.

145. Rogus J.J., Warram J.H., Krolewski A.S. Genetic studies of late diabetic complications. The overlooked importance of diabetes duration before complication onset. //Diabetes, -2002; -Vol.51, -pp.1655-1662.

146. Rogus J.J., Moczulski D., Freire M.B. et al. Diabetic nephropathy is assotiated with AGT polymorphism T235: results of a family-based study. // Hypertension, -1998; -Vol.31,-pp.627-631.

147. Rossing P., Hommel E., Smidt U.M., Parving H-H. Reduction in albuminuria predicts a beneficial effect on diminishing the progression of human diabetic nephropathy during antihypertensive treatment. // Diabetologia, -1994; -Vol.37, -pp.511-516.

148. Rossing P., Hommel E., Smidt U.M., Parving H-H. Reduction in albuminuria predicts diminished progression in diabetic nephropathy. // Kidney Int., -1994; -Vol.45, -Suppl.45, -pp.S145-S149.

149. Rudberg S., Stattin E.L., Dahlquist G. Familial and perinatal risk factors for micro-and macroalbuminuria in young IDDM patients. // Diabetes, -1998; -Vol.47, -pp.l 121-1126.

150. Schmidt S., Schone N., Rits E. et al. Assotiation of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy? // Kidney Int, -1995; -Vol.47, -pp. 1176-1181.

151. Schmidt S., Sharma A.M., Yilch O. et al. Assotiation of M235T variant of the angiotensinogen gene with familial hypertension of early onset. // Nephrol Dial Transplant, -1995; -Vol.10, -pp.1145-1148.

152. Schmidt S., Rits E. Genetic determinants of diabetic renal disease and their impact on therapeutic interventions. // Kidney Int., -1997; -Vol.52, -Suppl.63, -pp.S27-S31.

153. Schmidt S., Bergis K.N. et al. and the Diabetic nephropathy Study Group. Angiotensinogen gene M235T polymorphism is not associated with diabetic nephropathy. //Nephrol.Dial.Transplant, -1996; -Vol.l 1, -pp. 1755-1761.

154. Schwemmer M., Sommer 0., Koeckerbauer R., Basseng E. Cardiovascular dysfunction in hypercholesterolemia associated with enhanced formation of AT1-receptor and eicosanoids. // J Cardiovasc Pharmacol Ther, -2000; -Vol.5, -Suppl.l, -pp.59-68.

155. Shunkert H., Hense H.W., Gimenez-Roqueplo A.P. et al. The angiotensinogen M235 T variant and the use of antihypertensive drugs in a population based cohort. // Hypertension, -1997; -Vol.29, -pp.628-633.

156. Steinberg H.O., Baron A.D. Insulin-dependent diabetes mellitus and nitrovasodilation. Important and complex interactions. // Circulation, -1997; -Vol.95,-pp.560-561.

157. Steinberg H.O., Paradisi G., Hook G. et al. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasolidation and nitric oxide production. // Diabetes, -2000; -Vol.49, -pp.1231-1238.

158. Tanaka Y., Atsumi Y., Matsuoka K. et al. Role of glycemic control and blood pressure in the development and progression of nephropathy in elderly Japanese NIDDM patients. // Diabetes Care, -1998, -Vol.21, -pp.116-120.

159. Tarnow L., Fagerudd J., Rossing P. et al. Cardiovascular morbidity and early mortality clusters in parents of IDDM patients with diabetic nephropathy (Abstract). //Diabetologia, -1998; -Vol.41, -Suppl.l, -pp.1125, A291.

160. Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S. et al. Angiotensin-II type 1 reseptor gene polymorphism and diabetic microangiopathy. // Nephrol.Dial.Transplant., -1996; -Vol.11, -pp.1019-1023.

161. Tarnow L., Cambien F., Rossing P. Nielsen F.S. et al. Angiotensinogen gene polymorphisms in IDDM patients with diabetic nephropathy. // Diabetes, -1996; -Vol.45,-pp.1204-1208.

162. Tarnow L., Gluud G., Parving H. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene. // Nephrol.Dial.Transplant., -1998;-Vol.13,-pp.1125-1130.

163. Taskinen M.R., Lahdenpera S., Syvanne M. New insights into lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. //Ann Med, -1996; -Vol.28, -pp.335-340.

164. Tatti P., Pahor M., Byington R. et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. // Diabetes Care, -1998; -Vol.21, -pp.597-603.

165. The Euclid Study Group Co-Ordinating Center. Differences in albumin excretion rate respons to lisinopril by ACE genotype in insulin dependent diabetes (IDDM). (abstract). // Diabetologia, -1996; -Vol.39, -A60.

166. Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S. et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilatation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J Clin Invest, -1996; -Vol.97, -pp.22-28.

167. Tiret L., Rigart В., Visvikis S. et al. Evidence from combined segregation and lineage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // Am J Hum Genet., -1992; -Vol.51, -pp.197-205.

168. UKPDS 33: An intensive blood glucose control policy with sulphonylureas or insulin reduces the risk of diabetic complications in patients with type 2 diabetes. // Lancet, -1998; -Vol.352, -pp.837-853.

169. Vallejo S., Angulo J., Peiro C. et al. Highly glycated oxyhaemoglobin impairs nitric oxide relaxations in human mesenteric microvessels. // Diabetologia, -2000; -Vol.43, -pp.83-90.

170. Van Essen G.G., Rensma P.L., De Zeeuw D., Sluiter W.J. et al. Assotiation between angiotensin- converting-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. // Lanset, -1996; -Vol.347, -pp.94-95.

171. Van Ittersam F.J., De Man A.M., Thijssen S. et al. Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin system and complications of insulin-dependent diabetes mellitus. //Nephrol. Dial. Transplant, -2000; -Vol.15, -pp. 1000-1007.

172. Vannini P, Ciavarella A, Flammini M. et al. Lipid abnormalities in insulin-dependent diabetic patients with albuminuria. // Diabetes Care, -1984; -Vol.7, -pp.151-154.

173. Vasku A, Soucek M, Znojil V. et al. Angiotensin I-converting enzyme and angiotensinogen gene interaction and prediction of essential hypertension. // Kidney Int, -1998; -Vol.53, -pp.1479-1482.

174. Veves A, Akbari C.M, Primavera J. et al. Endothelial dysfunction and the expression of endothelial nitric oxide synthetase in diabetic nephropathy, vascular disease, and foot ulceration. // Diabetes, -1998; -Vol.47, -pp.457-463.

175. Viberti G.C, Keen H, Wisemen M.J. Raised arterial pressure in parents of proteinuric insulin dependent diabetics. // Br. Med. J, -1987; -Vol.295, -pp.515517.

176. Viberti G.C. Diabetic nephropathy: clinical and experimental aspects. // In: Current status of prevention and treatment of diabetic complications. Ed by Sakamoto N. & Elsevier Science Publishers B.V, Amsterdam, -1990; -pp. 108-115.

177. Viberti GC. Pathophisiology of diabetic nephropathy. // Medicographia, -1997; -Vol.19, -pp.116-121.

178. Vlassara H. Advanced glycation in diabetic renal and vascular disease. // Kidney Int, -1995; -Vol.48, -Suppl.51, -pp.S43-S45.

179. Wang P.H, Lau J, Chalmers T.C. Meta-analysis of effects of intensive blood-glucose control on late diabetic complications of type I diabetes. // Lancet, -1993; -Vol.341, -pp. 1306-1309.

180. Wang X.L, Mahaney M.C, Siew A. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to plasma Nitric Oxide levels. // Arteriorscler Thromb Vase Biol, -1997; -Vol.17, -pp.3147-3153.

181. Wattanapitayakul S.K, Weinstein D.M, Holycross B.J, Bauer J.A. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin-induced cardiovascular disorders. // FASEB J, -2000; -Vol.14, -Suppl.2, -pp.271-278.

182. Williams S.B., Goldfine A.B., Timimi F.K. et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilatation in humans in vivo. // Cerculation, -1998; -Vol.97, -pp. 1695-1701.

183. Zee R.L., Lou Y.K., Griffiths L.R., Morris B.J. Association of a polymorphism of the angiotensin-I converting enzyme gene with essential hypertension. // Biochem Biophys Res Commun, -1992; -Vol.184, -pp.9-15.

184. Ziccheli P. Calcium channel blockers in diabetic nephropathy is the life after ABCD trial? // Nephrol Dial Transplant, -1998; -Vol.13, -pp.1930-1932.