Относительная биодоступность, фармакодинамика, клиническая эффективность альфа-1-бета-адреноблокатора отечественного производства карведилола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Коман, Игорь Эдуардович

• Коман, Игорь Эдуардович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коман, Игорь Эдуардович

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ КАРВЕДИЛОЛА ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА И «ДИЛАТРЕНДА» У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ

3.2 ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ КАРВЕДИЛОЛА ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА И «ДИЛАТРЕНДА» В ОСТРОМ ЛЕКАРСТВЕННОМ ТЕСТЕ И ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

3.3 ВЛИЯНИЕ КАРВЕДИЛОЛА ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА И «ДИЛАТРЕНДА» НА РЕЗУЛЬТАТЫ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

3.4 ВЛИЯНИЕ КАРВЕДИЛОЛА ОТЕг1ЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА И «ДИЛАТРЕНДА» НА СИСТОЛИЧЕСКИЕ И ДИАСТОЛИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

3.5 КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАРВЕДИЛОЛА ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОСДТВА И «ДИЛАТРЕНДА» У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Относительная биодоступность, фармакодинамика, клиническая эффективность альфа-1-бета-адреноблокатора отечественного производства карведилола»

Актуальность темы. Патология сердечно-сосудистой системы доминирует в структуре общей заболеваемости населения во всем мире. Артериальная гипертензия (АГ) занимает одно из первых мест среди факторов, увеличивающих риск развития инсульта, ИБС, сердечной недостаточности (Кушаковский М. С., 1983, Оганов Р.Г., 1990, Арабидзе Г.Г., 1992, Гогин Е.Е., 1997, Collins R., 1994, Condie S., 1995). Ведущее место в профилактике сердечно-сосудистых осложнений отводится фармакотерапии АГ. По данным ВОЗ при регулярном применении гипотензивной терапии нормализация АД может быть достигнута в 6085% случаев (Комитет экспертов ВОЗ, 1996).

В последнее время арсенал гипотензивных препаратов расширился за счет многофункциональных препаратов, воздействующих как на нейрогуморальные звенья патогенеза АГ, так и прямо влияющих на основное патофизиологическое звено - повышение общего периферического сосудистого сопротивления. Одним из таких препаратов является карведилол, обладающий свойствами неселективного (3-адреноблокатора и селективного блокатора постсинаптических ctr адренорецепторов (Sponer G., 1987, Quaife R, 1996). Сравнительное изучение влияния карведилола на стуктурно-функциональное состояние сердца, динамику и суточный ритм артериального давления, течение ХСН представляется клинически важным.

Проводимые эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования постоянно вносят дополнения, позволяющие углубить представление об основных механизмах развития сердечно - сосудистых заболеваний. В последние годы внимание клиницистов и ученых привлекает диастолическая функция левого желудочка (Lorell, 1991, Hatle, 1993). Необходимость изучения состояния диастолы для практической кардиологии вытекает из результатов ряда исследований, показавших, что именно расслабление миокарда страдает в первую очередь как при острых (ишемия), так и при хронических (гипертрофия, фиброз) процессах в сердце. Неполноценная диастола может являться ведущим механизмом развития сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью (Fouad et al, 1980). Показано, что у 20-30% больных с хронической сердечной недостаточностью клиническая картина развивается при сохранной систолической функции и обусловлена только неадекватным наполнением желудочков во время диастолы (Vasan et al, 1995). С учетом этих наблюдений представляется важным оценка влияния гипотензивных лекарственных средств на параметры диастолы.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы (Чазов Е.И., 1990, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 1997, Оганов Р.Г., Метелица В.И., 1999, Гуревич М.А., 2000, Bristow MR., Levy Е., 1994). В целом ХСН страдает почти 1% всего населения мира (Jarg R., 1997). ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остаётся важнейшей проблемой здравоохранения в развитых странах (Терещенко С.Н., 1999, Kennel WB., 1994, Cowie MR., 1997).

Современной концепцией патогенеза ХСН является нейрогормональная модель, в основе которой лежит длительная активация нейрогормональных систем и прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС) (Katz AM., 1990, Packer, 1992). Развитие этой концепции послужило толчком к внедрению в клиническую практику целого ряда нейрогормональных антагонистов (ингибиторы АПФ, антагонисты альдостерона) в том числе (3-адреноблокаторов (карведилола, бисопролола, метопролола). Эффективность карведилола у больных ХСН доказана в ряде многоцентровых контролируемых исследованиях (COPERNICUS, CAPRICORN). Показано, что применение карведилола снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивают переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику в том числе и систолическую функцию сердца у больных ХСН. Поэтому внедрение в клиническую практику карведилола для лечения больных ХСН представляется в настоящее время весьма актуальным.

Цель исследования. Определить относительную биодоступность аг|3-адреноблокатора отечественного производства карведилола и изучить его фармакодинамику, клиническую эффективность у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования.

1. Определить относительную биодоступность осгР-адреноблокатора отечественного производства карведилола и препарата «Дилатренд» у здоровых добровольцев.

2. Изучить гипотензивный эффект агР-адреноблокатора отечественного производства карведилола и препарата «Дилатренд» в остром лекарственном тесте и при длительном применении у больных артериальной гипертензией.

3. Изучить влияние a i - (3-адреноблокатора отечественного производства карведилола и препарата «Дилатренд» на результаты суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертензией.

4. Изучить влияние a i -p-адреноб локатора отечественного производства карведилола и препарата «Дилатренд» на систолические и диастолические параметры левого желудочка у больных артериальной гипертензией.

5. Изучить клиническую эффективность аг|3-адреноблокатора отечественного производства карведилола и препарата «Дилатренд» у больных хронической сердечной недостаточностью.

Научная новизна. Впервые, в клинически сопоставимых группах, проведено сравнительное изучение эффективности отечественного препарата карведилола по сравнению с препаратом «Дилатренд» фирмы «Boehringer Mannheim GmbH». На основании результатов острого лекарственного теста и данных длительной терапии определены фармакокинетические и фармакодинамические характеристики карведилола, позволяющие рекомендовать его для однократного приема в течение суток в качестве монотерапии АГ. По данным суточного мониторирования АД установлено, что (3-адреноблокирующий эффект карведилола позволяет уменьшить "нагрузку давлением" в течение суток, доказано нормализующее влияние карведилола на параметры суточного профиля АД.

Практическая значимость работы. По данным проведенного исследования показано, что отечественный препарат карведилол является эффективным гипотензивным препаратом для монотерапии мягкой и умеренной артериальной гипертензией. На основании результатов острого лекарственного теста и наблюдений при длительном приеме обоснована схема назначения и титрования дозы карведилола.

Внедрение. Методика суточного мониторирования АД, анализ диастолической функции сердца по данным эхокардиографического исследования, используются в лечебно-диагностической работе Городской клинической больницы N23 им. «Медсантруд» (г. Москва).

Апробация работы проведена на научной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова 10 декабря 2002 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 164 источника, из них 52- на русском и 112 источника на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Коман, Игорь Эдуардович

Выводы

1. Основные фармакокинетические параметры карведилола отечественного производства и препарата «Дилатренд» у здоровых добровольцев статистически достверно не различались, что говорит об их биоэквивалентности. Относительная биодоступность карведилола отечественного производства составила %.

2. В остром лекарственном тесте у больных артериальной гипертензией, карведилол отечественного производства снижал САД на 11% к концу 1 часа, ДАД на 10% к концу 2 часа. Острый лекарственный тест выявил соспоставимый гипотензивный эффект карведилола отечественного производства и препарата «Дилатренд» у больных артериальной гипертензией.

3. Максимальное снижение САД и ДАД на фоне монотерапии карведилолом отечественного производства у больных артериальной гипертензией составило 15% и 20% соответственно. При длительном применении в виде монотерапии вывялена высокая соспоставимая антигипретензивная эффективность карведилола отечественного производства и препарата «Дилатренд» у больных артериальной гипертензией.

4. На фоне монотерапии карведилолом отечественного производства у больных артериальной гипертензией, средненочное АД уменьшилось на 21% (р<0.01) для САД и на 23% для ДАД (р<0.01). Монотерапия карведилолом отечественного производства и препаратом «Дилатренд» приводила к сопоставимому снижению основных средних показателей суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертензией.

5. Монотерапия отечественным карведилолом и препаратом «Дилатренд» приводила к сопоставимому улучшению диастолической функции левого желудочка и не влияла на систолические параметры у больных артериальной гипертензией.

6. Включение в терапию больных ХСН карведилола отечественного производства достоверно снижало ФК ХСН, приводило к увеличению ФВ ЛЖ, УИ, снижению КДР и уровня МНП. Клиническая эффективность отечественного карведилола и препарата «Дилатренд» оказалась сопоставима у больных хронической сердечной недостаточностью.

Практические рекомедации

1. Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов может заменять сравнительные исследования фармакодинамики и клинической эффективности.

2. Рекомендуется использовать отечественный препарат «карведилол» для лечения больных гиипертонической болезнью.

3. Рекомендуется ипользовать отечественный препарат «карведилол» в составе комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коман, Игорь Эдуардович, 2003 год

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М., Наука, 1994.

2. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии (гипертензии). В кн. Руководство по кардиологии, под ред. акад. Чазова Е.И., 1982: 65-101. Болезни сердца и сосудов, 1992.

3. Беленков Ю.Н., Сергиенко В.Б., Стаднюк Л.А. и др. Взаимосвязь локальных изменений перфузии миокарда с его анатомо-функциональным состоянием. Современные способы лучевой диагностики в кардиологии. Томск, 1990, 10.

4. Беленков Ю.Н, Мареев В.Ю. Принципы рационального лечение сердечной недостаточности. М.-2000.

5. Волков В. С., Троцюк В. В.// Об особенностях гемодинамики при гипертонической болезни. Кардиология.- 1980.- № 4.- С. 100-101.

6. Гайтон А. Физиология кровообращения. Минутный объем сердца и его регуляция: Пер. с англ.- М., 1969.- 462 с.

7. Глезер Г. А.// Методические подходы к исследованиям гемодинамики и функции почек при гипертонической болезни. Кардиология.- 1978.- № 4.- С. 109-112.

8. Глезер Г.А. Диуретики. М., 1978. 352 с.

9. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь.- М., 1997.- 400 С.

10. П.Горбунов В. М. Значение 24-часового мониторирования артериального давления в выявлении и лечении артериальной гипертензии. Кардиология. 1995;35(6): 64-70.

11. Гудкова Т. И., Матюхин В. В., Байков Г. В. и др. Изменение центральной гемодинамики у лиц с пограничной артериальной гипертензией в условиях трудовой деятельности. Кардиология . 1990;30 (2): 45-49.

12. Гургенян С.В., Оганесян Н.М., Микаелян Е.С. и др.Возможности обратного развития гипертрофии и ишемии миокарда у больных гипертонической болезнью под влиянием кратковременной антигипертензивной терапии. Кардиология. 1986; 26 (10):94-98.

13. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей. М. 2000; 182 С.

14. Гурочкин А.Б. Функциональное состояние сердца при монотерапии гипертонической болезни ингибиторомангиотензинпревращающего фермента цилазаприлом или селективным блокатором альфа 1-адренорецепторов доксазозином.: Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1995 г.

15. Довгялло О. Г., Рабкин М. С. Гемодинамические сдвиги под влиянием физической нагрузки у лиц с разным уровнем артериального давления в зависимости от типа кровообращения. Кардиология. 1985;11:40-43.

16. Ивлева А.Я. b-блокаторы и гипертония. Новый медицинский журнал. 1997;1:6-9.

17. Изаков В.Я., Мархасин B.C. Регуляция механической активности миокарда. В руководстве по кардиологии под ред. Чазова Е.И., 1992, т1. 3: 33-144.

18. Исаков И. И. Артериальные гипертонии.- JL, 1983.- 200 с.

19. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Александрия Л.Г. Карведилол в лечении среднетяжелой эссенциальной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 7(3): 35-37.

20. Комитет эскпертов ВОЗ. Борьба с артериальной гипертонией. ВОЗ, Женева, 1996. (Ред. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Бритов А.Н.).

21. Кузнецов В. И. Значение минутного объема крови в формировании высокого кровяного давления при гипертонической болезни. Труды BMOJIA им. С. М. Кирова. JL, 1958;82: 118.

22. Кутаковский М. С. Гипертоническаяя болезнь и вторичные артериальные гипертензии. Л., 1983.- 285 с.

23. Кушаковский М. С. Об особенностх гемодинамики в нефрогенной стадии гипертонической болезни. Тер архив. 1957; 12: 42-45.

24. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Санкт-Петербург. 1998; 319 С.

25. Лаиг Г. Ф. Вопросы кардиологии. Л., 1936. 139 с.

26. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь. М., 1950. 496 с.

27. Петровский П. Ф. Центральная гемодинамика и состояние гипертрофированного левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Кардиология. 1980; 4: 36-39.

28. Савицкий Н. Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики,- Д., 1963.- 403 с.

29. Стародубцев А.К., Архипова Д.Е. Клиническая эффективность бета-блокаторов при лечении сердечной недостаточности. Ведомости НЦ ЭГКЛС.- 2001.- №3 (7)-с.65-77.

30. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение.- М., 1976.- 463 с.

31. Фуркало Н. К., Заноздра Н. С., Черногуз JL С. Функциональное состояние сердца у больных гипертонической болезнью при различных гемодинамических типах. Кардиология. 1986; 3: 60-62.

32. Чазов Е.И. Физиология защиты. На грани здоровья и болезни. Тер архив, 1996;9:7-9.

33. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. 467 с.

34. Шхвацабая И.К., Чарыев Х.Э., Юренев А.П, Эрина Е.В. Длительное применение b-блокаторов у больных гипертонической болезнью с различной степенью выраженности гипертрофии левого желудочка. Терапевтический архив.1986; LVIII (11): 32-36.

35. Шхвацабая И.К. Гипертоническая болезнь. В кн.: Руководство по кардиологии. М., Медицина, 1982: 5-65.

36. Яковлев В. А., Сокол Л. Ю. Особенности центрального и мозгового кровообращения у больных пограничной артериальной гипертензией в условиях Заполярья. Клин медицина. 1990; 68(4): 53-57.

37. Abshagen U. A new molecule with vasodilating and b-adrenoreceptor blocking properties. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (Suppl 11): S23.

38. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML, Rizzoni D, et al. Reduction of left ventricular hypertrophy after longterm antihypertensive treatment with doxazosin. J Hum Hypertens. 1992; 6 (1): 9-15.

39. Anker S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure. Europ. Heart J. -1998. Vol.18, Suppl. F. - P.56-61.

40. Appleton C, Hatle L, Popp R. Relation of transmitral velocity pattern to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. J.ACC. 1988;12:426-40.

41. Bartels ACC, de Vries PMJM, Oe LP, et al. Doxazosin in the treatment of patients with mild or moderate hypertension and mild or moderate renal insufficiency. Am Heart J. 1988; 116 (Suppl 1): 1772.

42. Basu S, Senior R, raval U, et al. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction/ A placebo-controlled, randomized trial. Circulation. 1997; 96 (1): 183-191.

43. Bauriedel G, Stahl R, Hoefling B. Carvedilol bei Patienten mit Hypertonie und arterieller Verschlussknakheit. 1992. Z Kardiol; 81 (1): Abstr. 92).

44. Bevan А. Т., Honour A. J., Scott F. H. Portable recorder for continiuous blood pressure mesurement in man. J Physiol. 1966; 38:186-188.

45. Braundwald E. Pathophysiology of heart failure //Heart desease. A textbook of cardiovascular medicine /Ed. E. Braunwald. 4th ed. -Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 393-418.

46. Braunwald E. The physical examination/ Heart disease/ Ed. E. Braunwald.- 5th edition.-Philadelphia, 1996.- P. 14-38.

47. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. Dissociation between renin and arterial presure responces to b-adrenergic blocade in human essential hypertension. Circ Res. 1975; 292 (1): 241-247.

48. Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, et al. (3-adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Circulation. 1990; 82:112-1-15.

49. Brutsaert DL, Rademakers FE, Sys US. Triple control of relaxation: Implication?; in cardiac disease. Circulation. 1983; 69 (1): 190-196.

50. Buhler F, Laragh J, Baer L, et al. Propranolol inhibition of renin secretion: A specific approach to diagnosis and treatment of renin-dependent hypertensive diseases. N Engl J Med. 1972; 287(5): 1209-1214.

51. Cardillo C., DeFelice F., Campilia U. et al. Psychophysiological reactivity and cardiac end-organ changes in white coat hypertension. Hypertension. 1993;21: 836-874.

52. Castrignano R, D'Angelo A, Pati T, et al. A single-blind study of doxazosin in the treatment of mild-to-moderate essential hypertensive patientswith concomitant noninsulin-dependent diabetes mellitus. Am Heart J. 1988; 116 (Suppl 1): 1778.

53. Cohn J.N., Levine T.B. and Olivari M.T. et al Plasma noradrenaline as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. New Engl J Med 1984,311:819-823.

54. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bui. 1994; 4: 265-271.

55. Condie S. Combating CVD in Central and Eastern Europe. Common Health, 1995, Summe: 30-34.

56. Cournot A, Lim C, Duchier J, Safar M. Hemodynamic effects of carvedilol after acute oral administration in hypertensive and normal subjects. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl 1): S35 S39.

57. Cubedu L, Fuenmayor N, Varin F, et al. Mechanism of the vasodilatory effect of carvedilol in normal volunteers: A comparison with labetalol. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (Suppl 11): S81-93.

58. Davey M. Aspects of pharmacology of prazosin. Med J Aust. 1980; 2(Suppl): 4-8.

59. Dianzumba S, DiPette D, Joyner C, et al. Left ventricular function in mild hypertension after adrenergic blockade. Hypertension. 1988; 11 (Suppl I):I-98-1-102).

60. Dipette D, Dianzumba S, Cornman C, et al. Effect of treatment on left ventricular diastolic filling in mild hypertension. Clin Res. 1986; 34:477.

61. Dodek A, Kassebaum D, Bristow J. Pulmonary edema without cardiomegaly: ischemic cardiomyopathy and the small stiff heart. Am Heart J. 1972; 85:281-284.

62. Duppont A, Van der Niepen, Taeymans Y, et al. Effect of carvedilol on ambulatory blood pressure, renal hemodynamics, and cardiac function inessential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (Suppl 11):S130 -S139.

63. Eggertsen R, Sivertsson R, Andren L, et al. Acute and long-term hemodynamic effects of carvedilol, a combined р-adrenoreceptor blocking and precapillary vasodilating agent, in hypertensive patients. J Cardiovasc Phamacol. 1987; 10 (Suppl 11): S97-S101

64. Epstein M, Osrer J. Beta-blockers and renal function: A reappraisal. 1985;1(1): 65-74

65. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure // Europ. Heart J. -1998. Vol. 18, Suppl. F. - P.45-51.

66. Fouad FM, Tarazi RC, Bravo EL. Relation of cardivascular response to the hypotensive effect of metoprolol. Am Heart J. 1982; 104 (4): 803-811.

67. Fouad F, Tarazi R, Gallagher J, et al. Abnormal left ventricular relaxation in hypertensive patients. Clin Sci. 1980; 59: 411-414.

68. Fouyad FM, Slonimski MJ, Tarazi RC et al. Alterations in left ventricular filling with beta-adrenergic blockade. Am J Cardiol. 1983; 51 (1): 161-164.

69. Franciosa JA, Freis ED. Normal cardiac output during beta-blocade with timolol in hypertensive patients. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18 (1): 158164.

70. Franz IW, Agrawal B, Wiewel D, Ketelhut R. Comparison of the antihypertensive effects of carvedilol and metoprolol on resting and exercise blood pressure. Clin Investig. 1992; 70 (Suppl 1): S53-S57.

71. Fronlich E, Tarazi R, Dustan H Re-examination of two hemodynamics of hypertension. Am J Med Sci. 1969; 257: 9-23.

72. Gaash WH, Levine H, Quinones M, et al. Left ventricular compliance: Mechanisms and clinical implications. Am J Cardiol. 1976; 38 (3): 645-653.

73. Gaash WH, Blaustein AS, Andrias CW et al. Myacardial relaxation. II. Hemodynamic determinants of rate of left ventricular pressure decline. Am J Physiol. 1980, 239 (1): 1-6.

74. Gottdiener J, Reda D, Williams D, et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left atrial size in mild to moderate hypertension: comparison of six antihypertensive agents. Circulation. 1998; 98 (2): 140-148.

75. Gropelli A., Omboni S., Parati G., Mancia G. Evaluation of noninvasive blood pressure monitoring devices Spacelabs 90202 and 90207 versus resting and ambulatory 24-hour intra-arterial blood pressure. Hypertension. 1992; 20:227-232.

76. Hatle L. Doppler echocardiography evaluation of diastolic function in hypertensive cardiomyopathies. Eur Heart J. 1993; 14 (Suppl J):88-94.

77. Henderson Y. The volume curve of the ventricle of the mamalian heart and the significance of this curve in respect to the ventricles. Am.J.Physiol. 1906;16:325-67.

78. Inoye IK, Masie BM, Loge D, et al. Failure of antihypertensive therapy with diuretic, beta-blocking and calcium channel-blocking drugs to consistently reverse left ventricular diastolic filling abnormalities. Am J Cardiol. 1984; 53 (7): 1583-1587.

79. Inyton A. The relationship of cardiac output and arterial pressure control. Circulation. 1981; 64 (6): 1079-1088.

80. ISH hypertension news. Bulletin of the international society of hypertension. 1999:1.97.1sles C. G., Walker L. M., Beevers G. D. et al. // Mortality in patients of the Glasgow Blood Pressure Clinic.- J. Hypertension.- 1986.- Vol. 4.- P. 141143.

81. Judge K, pawitan Y, Caldwell J, et al. Congestive heart failure symptoms in patients with preserved left ventricular systolic function: analysis of the CASS registry. JACC. 1991; 18 (2): 377-382.

82. Juttmann J, de Vries P, Ventuti R. Safety of the coadministration of carvedilol and nifedipine sustained-release in the treatment of essential hypertenion. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (1): 134-137.

83. Kannel W, Belanger A. Epidemiology of heart failure. Am Heart J. 1991; 121:951-957.

84. Kaplan N. M. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis / Heart disease/ Ed. E. Braunwald.- 5-th edition.-Philadelphia, 1996.- P. 862-884.

85. Klein A, Burstow D, Tajik, et al. Affects of age on left ventricular dimensions and filling dynamics in 117 normal persons. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 212-224.

86. Lacourciere Y. The role of ambulatory blood pressure monitoring in evaluating hypertensive patients and their treatment. Can. J. Cardiol. 1993; 9: 73-79.

87. Lahiri A, Rodrigues EA, Al-Khawaja, Raftery EB. Effects of a new vasodilating beta-blocking drug, carvedilol, on left ventricular function in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1987; 59 (8): 769-774.

88. Lamb HJ, Beyerbacht HP, van der Laarse et al. Diastolic dysfunction in hypertensive heart disease is associated with altered myocardial metabolism. Circulation. 1999; 99 (17): 2261-2267.

89. Lang R. Funktionelle Kreisslaufregulationensstorungen. I. Systematik und Klinik. Therapiewoche.1989; 39(1-2): 33-38.

90. Laragh G. H. Vasoconstriction volume analysis for understanding and treating of hypertension. Am J Med. 1973; 55: 261-274.

91. Lechart P, Packer M, Chalon S. Clinical effects of beta-adrenergic blocade in chronic heart failure. Circulation 1998, v. 98, p. 1184-1191.

92. Lorell B. Significance of diastolic dysfunction of the heart. Ann Rev Med 1991;229 (42):411-36.

93. Lund-JohansenP, Omvik P. Chronic haemodynamic effects of carvedilol in essential hypertension at rest and during exercise. Eur Heart J. 1992; 13(2): 281-286.

94. Lydtin H, Kusus T, Daniel W, et al. Propranolol therapy in essential hypertension. Am Heart J. 1972; 83 (3): 589-595.

95. Mann T, Goldberg S, Mudge GH, Grossman W. Factors contributing to altered left ventricular diastolic propeties during angina pectoris. Circulation. 1979;59:14-20.

96. Meyer-Sabellek W, Schultke K-L, Distler A, Gotzen R. Circadian antihypertensive profile of carvedilol (BM 14.190). J Cardiovasc Phamacol. 1987; 10 (Suppl 11): S119-S123.

97. Modena MG, Mattioli AV, Parato VM, Mattioli G. Effectiveness of the antihypertensive action of lisinopril on left ventricular mass and diastolic filling. Eur Heart J. 1992, 13(11): 1540-1544.

98. Morgan T, Snowden R, Butcher L. Effect of carvedilol and metoprolol on blood pressure, blood flow, and vascular resistance. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (Suppl 11): S124-S129.

99. Muller J. E., Tofler G. H., Stone P. H. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular deseases. Circulation.- 1989,- V. 79.-P. 733-743.

100. Nagai R, Zarain-Herzberg A, Brandl С J, et al. Regulation of myocardial Ca2+-ATPase and phospholamban mRNA expression in response topressure overload and thyroid hormone. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86 (29): 2966-2970.

101. Nash T, Schonfeld G, Reeves R, Black H, Weidler D. Double-blind parallel trial to assess the efficacy of doxazozin, atenolol and placebo in patients with mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol. 1987; 59 (Suppl 7): 87G-90G.

102. Packer M., Bristow M.R. et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity' and mortality in patients with chronic heart failure.//N. Engl. J. Med. 1996.-т.334.-с. 1349-55.

103. Perloff D., Sokolow M. The representative blood pressure usefulness of office, basal, home and ambulatory reading. Cardiovasc. Med. 1978; 3:655668.

104. Phillips R, Coplan N, Krakoff L, et al. Doppler echocardiographic analysis of left ventricular filling in treated hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 1987,9(2): 317-322.

105. Pickering Т. G.} James G. D., Boddie C. et al. How coomon is white coat hypertension? JAMA. 1988; 259: 225-228.

106. Ping P., Anzai Т., Goa M. and Hammond K. Adenylyl cyclase and G protein receptor kinase expression during development of heart failure. Am J Physiol 1997, 273:H707-H717.

107. Quaife RA, Gilbert EM, Christian PE, et al. Effects of carvedilol on systolic and diastolic left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1996; 78 (7): 779784.

108. Vasan R, Benjamin E, Levy D. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiologic perspective. JACC.1995; 26 (7): 1565-1574).

109. Rand M, Law M, Story D, et al. Effects of beta-adrenoreceptor blocking drugs on adrenergic transmission. Drugs. 1976; ll(Suppl 1): 134-143.

110. Rittinghausen R. Response rate with respect to the blood pressure-lowering effect of the vasodilating and beta-blocking agent carvedilol. Drugs. 1988; 36(6): 92-101.

111. Schnurr E. Widmann L, Glocke M. Efficacy and safety of carvedilol in the treatment of hypertension. J Cardiovasc Phamacol. 1987; 10 (Suppl 11): S101-S111.

112. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programm (SHEP). JAMA. 1991; 265: 3255-3264.

113. Soltero I, Guevara J, silva H, et al. A multicentral study of doxazosin in the treatment of severe essential hypertension. . Am Heart J. 1988; 116 (Suppl 1): 1767.

114. Sponer G, Strein K, Muller-Beckman B, et al: Studies on the mode of vasodilating action of carvedilol. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (Suppl 11):S42.

115. Stamler J, Stamler R, neaton J. Blood pressure, systolic and dyastolic, and cardiovascular risks: US population data. Arch Int Med. 1993; 153: 598615.

116. Stanaszek W, Kellerman D, Brogden R, et al. Prazosin update: A rewiev of its pharmacological properties and therapeutic use in hypertension. Drugs. 1983; 25 (4): 339-384.

117. Staessen J. A., Fagard R., Tijs L., Amery A. Fourier analysis of blood pressure profiles. Am J Hypertens. 1993;6(6): 184-187.

118. Stauffer JC, Graasch W. Recognition and treatment of left ventricular diastolic dysfunction. Prog Cardiovasc Dis. 1990; 32(5):319-332.

119. Talseth T, Westlie, Daae L, et al. Comparison of the effects of doxazosin and atenolol on blood pressure and blood lipids: A one year, double-blind study in 228 hypertensive ptients. Am Heart J. 1988; 116 (Suppl 1): 1790.

120. Tarazi RC, Dustan HP, Bravo EL. Hemodynamic effects of propranolol in hypertension: A rewiev. Postgrad Med, 1976; 53(1): 417-423.

121. The report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 148:1023,1989.

122. Thomas J.Physical basis for the mitral velocity curve in assessing mitral valve area and left ventricular diastolic function. Echocardiography 1992;9:301-12.

123. Tomlison B, Cronin C, Graham B, et al. Acute haemodynamics of carvedilol compared to propranolol, labetalol, and pindolol. Br J Clin Pharmacol. 1986; 21:581.

124. Topol EJ, Taill ТА, Fortuin NJ. Hypertensive hypertrophic cardiomyophathy of the elderly. N Engl J Med. 1985;312:277-83.

125. Topol EJ, Trail ТА, Fortuin NJ. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. N Engl J Med. 1985; 312 (3): 277-283.

126. Verdecchia P. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation. 1990;81: 528-530.

127. Yemura K, Pisa Z.Trends in cardiovascular diseases mortality in industrialized countries since 1950. World health statistics Q. 1988; 41:155178.

128. Waal-Manning HJ. Hypertension: Which beta-blocker?Drugs. 1976; 11 (Suppl 1): 121-126.

129. Waldo R. Prazosin relieves Raynaud's vasospasm. JAMA. 1979; 241: 1037.

130. Weber K, Bohmeke T, van der Does R, Taylor. Comparison of the hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. Cardiovasc Drugs Ther. 1997; 10 (2): 113-117.

131. Weber K, Bohmeke T, van der Does R, Taylor. Hemodynamic differences between metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. Am J Hypertens. 1998; 11 (5): 614-617.

132. Weber K, Brilla C. Myocardial fibrosis in plasma aldosterone in arterial hypertension. Aldosterone: Fundamental aspects, 1991,215:117-120.

133. White W. В., Grin J. M., McCabe E. J. Clinical usefulness of ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens. 1993 ;(6):225-228.

134. Why H, Richardson P. Effect of carvedilol on left ventricular function and mass in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl 1): S50-S54.

135. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA. 1988; 259:1976-1982.

136. Wollam G, Schant R, Hall W. Hypertensive heart disease. In : Hypertension management. Ed. G. Wollam. Year book medical publishers, 1988; 164-199.

137. Yoshitomi, Nishikimi, Abe et al. Left ventricular systolic and diastolic function and mass before and after antihypertensive treatment in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 1997. 20 (1): 23-28.

138. Zachariah K., Sumner W. E. The clinical utylyty of blood pressure load in hypertension. Am J Hypertens. 1993; 6(6): 194-197.