Комплексная оценка и системный анализ дисфункции эндотелия и гемодинамики у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор наук Курданова Марьям Хусейновна

• Курданова Марьям Хусейновна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Курданова Марьям Хусейновна

Введение

Глава 1. Комплексная оценка дисфункции эндотелия и ее системных взаимосвязей с гемодинамическими, морфофункциональными, нейровегетативными, метаболическими параметрами при артериальной гипертонии и у здоровых лиц (обзор литературы)

1.1. Современные представления о роли дисфункции эндотелия и оксида азота в патогенезе артериальной гипертонии

1.2. Роль функции эндотелия и оксида азота в регуляции центральной и периферической гемодинамики и морфофункциональной структуры миокарда при артериальной гипертонии

1.3. Оксид азота и нейровегетативная регуляция ритма сердца и гемодинамики: особенности и взаимосвязи у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц

1.4. Механизмы участия дислипопротеинемий и оксида азота в генезе дисфункции эндотелия и артериальной гипертонии

1.5. Системный анализ гемодинамических, нейровегетативных и метаболических параметров при дисфункции эндотелия и артериальной гипертонии

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Критерии отбора больных и характеристика групп наблюдения

2.2. Клиническое измерение артериального давления

2.3. Оценка структурно-функционального состояния миокарда

2.4. Методика регистрации и анализа вариабельности ритма сердца

2.5. Определение оксида азота и его стабильных метаболитов

2.6. Определение липидов

2.7. Статистический анализ результатов исследования

Глава 3. Особенности системы оксида азота и его стабильных метаболитов, центральной и периферической гемодинамики, нейровегетативной регуляции,

липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья и равнины (результаты

собственных исследований и их обсуждение)

3.1. Оксид азота и его стабильные метаболиты у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья

3.2. Показатели периферической, интракардиальной гемодинамики и морфофункциональной структуры левого желудочка сердца при артериальной гипертонии и у практически здоровых лиц в условиях высокогорья

3.3. Показатели вариабельности ритма сердца у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья

3.4. Липопротеидный спектр плазмы крови у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокоггорья

Глава 4. Корреляционные связи оксида азота и его стабильных метаболитов с параметрами центральной и периферической гемодинамики, нейровегетативной регуляции и липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц - жителей высокогорья (результаты

собственных исследований и их обсуждение)

4.1. Корреляционные связи оксида азота и его стабильных метаболитов с показателями периферической и интракардиальной гемодинамики и морфофункциональной структуры миокарда

4.2. Корреляционные связи уровня оксида азота и его стабильных метаболитов с показателями вариабельности ритма сердца

4.3. Корреляционные связи оксида азота и его стабильных метаболитов с показателями липопротеидного спектра плазмы крови

Глава 5. Множественный регрессионный анализ с трехмерной графической и визуальной оценкой функции эндотелия, параметров гемодинамики, нейровегетативной регуляции ритма сердца, липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья (результаты собственных исследований и их обсуждение)

5.1. Трехмерный визуальный анализ взаимосвязей оксида азота с показателями гемодинамики и липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией 2 степени и практически здоровых лиц

5.2. Трехмерный визуальный анализ взаимосвязей оксида азота с показателями гемодинамики и вариабельности ритма сердца у больных артериальной гипертонией 2 степени и практически практически здоровых лиц

5.3. Трехмерный визуальный анализ взаимосвязей оксида азота с показателями гемодинамики и морфофункциональной структуры левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией 2 степени и практически здоровых лиц

5.4. Трехмерный визуальный анализ взаимосвязей оксида азота с липидами и показателями вариабельности ритма сердца у больных артериальной гипертонией 2 степени и практически здоровых лиц

5.5. Трехмерный визуальный анализ взаимосвязей оксида азота с липидами и показателями морфофункциональной структуры миокарда у больных артериальной гипертонией 2 степени и практически здоровых лиц

5.6. Трехмерный визуальный анализ взаимосвязей оксида азота с показателями вариабельности ритма сердца и морфофункциональной структуры левого желудочка у больных артериальной гипертонией 2 степени и практически здоровых лиц

Глава 6. Множественный регрессионный анализ параметров центральной и периферической гемодинамики, нейровегетативной регуляции, метаболических нарушений в зависимости от продукции оксида азота у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья (результаты собственных исследований и их обсуждение)

6.1. Функциональные взаимосвязи между содержанием оксида азота в крови и параметрами морфофункциональной структуры и интракардиальной гемодинамики левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией

разной степени и здоровых лиц, проживающих в высокогорье

6.2. Функциональные взаимосвязи между содержанием оксида азота в крови и параметрами вариабельности ритма сердца у больных артериальной гипертонией разной степени и в группе практически здоровых лиц, проживающих в высокогорье и на равнине

6.3. Функциональные взаимосвязи между содержанием оксида азота в крови и показателями липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией разной степени и в группе практически здоровых лиц, проживающих в высокогорье и на равнине

6.4. Функциональные взаимосвязи между системой оксида азота и

показателями гемодинамики, морфофункциональной структуры миокарда левого желудочка, нейровегетативной регуляции, липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц - жителей высокогорья и равнины

6.5. Функциональные взаимосвязи систолического артериального давления и содержания оксида азота в крови, показателей вариабельности ритма сердца, морфофункциональных показателей левого желудочка, интракардиальной и периферической гемодинамики, липопротеидного спектра плазмы крови у

больных артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц

Глава 7. Системный анализ дисфункции эндотелия и гемодинамики у больных артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц с использованием активного многофакторного метода статистического моделирования (результаты собственных исследований и их обсуждение)

7.1. Планирование исследований при изучении влияния факторов с учетом показателей пульсового артериального давления, холестерина липопротеидов высокой плотности, ударного объема, моды и содержания оксида азота в крови у больных артериальной гипертонией разной степени и практически здоровых лиц

7.2. Планирование исследований при изучении влияния содержания оксида азота в крови, содержания холестерина липопротеидов высокой плотности в плазме крови, ударного объема, моды на коэффициент артериального давления и их взаимосвязей у больных артериальной гипертонией и

практически здоровых лиц, проживающих в условиях высокогорья

Заключение

Выводы

Список использованной литературы

Список условных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Артериальная гипертония (АГ) остается важнейшей медико-социальной и социально-экономической проблемой во всем мире, в том числе в Российской Федерации. [128, 25, 441, 567, 356]. И, несмотря на усилия ученых и практического здравоохранения, за последние десятилетия АГ остается ведущим фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ), инвалидизации и смертности населения многих стран мира. [65, 151, 483, 194].

В Российской Федерации (РФ) распространенность АГ в т.ч. по данным исследования ЭССЕ - РФ возросла до 44 % [179, 24, 21].

Актуальность изучения АГ обусловлена не только широким распространением данного заболевания, ее роли как важнейшего фактора риска основных ССЗ -инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность [392, 335], но и в связи с нерешенностью вопросов этиопатогенеза, лечения и профилактики [151, 337, 421, 469]. Сложность ранней диагностики, лечения и профилактики АГ возможно, обусловлена многофакторностью ее этиологии, а также многообразием проявлений и вовлеченностью многих функциональных систем организма в ее возникновение и прогрессирование [274, 240, 346].

В настоящее время АГ рассматривается как мультифакторное заболевание с полигенным типом наследования, полифункциональная и полиорганная патология, как сложный комплекс взаимосвязанных нейрогуморальных, метаболических и ге-модинамических нарушений, роль и взаимоотношение которых трансформируются во времени и определяет разные возможности течения АГ [150, 60, 533, 553].

Одним из механизмов развития АГ считают нарушение нейрогуморальной и вегетативной регуляции с усилением симпатических и ослаблением парасимпатических кардиальных влияний на фоне повышения симпатической активности [86., 386, 272, 514]. В числе причин возникновения АГ указывается нарушение регуля-торных механизмов в системе гипоталамус-вегетативная нервная система (ВНС) -сердечно-сосудистая система (ССС) [535, 504]. Считается, что ведущей причиной

АГ является нарушение высшей нервной деятельности, приводящее также к изменению активности симпато-адреналовой системы и повышенной активности адренорецепторов сердца и сосудов [131, 385].

Сердце играет уникальную роль в синхронизации различных функциональных систем организма на разных уровнях [20]. Как самый мощный генератор ритмических информационных и гуморальных процессов в организме, оно обладает обширными связями, прежде всего с головным мозгом: через передачу нервных импульсов; через гормоны и нейротрансмиттеры; через гемодинамическое воздействие и звуковые волны [86., 430].

В оценке структурно-функционального состояния сердца при АГ особое внимание привлекает дисфункция эндотелия, состояние левого желудочка (ЛЖ), функции эндотелия, ЛЖ , позволяющая выявить ранние нарушения систолической и диастолической функции [27, 32, 371] и левожелудочково-артериального взаимодействия [172, 254].

Значительная часть лиц с существующей АГ имеют также дислипопротеи-немии (ДЛП) и тенденции к развитию атеросклероза [419, 284, 221]. Генетические исследования установили четкую связь между АГ и дислипидемиями [543, 294]. Неизвестны их системные взаимосвязи с рядом других важнейших физиологических параметров [527, 380].

Вне зависимости от патогенетического варианта заболевания, одним из основных механизмов развития, становления и прогрессирования АГ рассматривают дисфункцию эндотелия (ДЭ) со снижением синтеза оксида азота (N0) [343]. При этом ДЭ рассматривается как первичный пусковой механизм течения и развития АГ, отягощающий ее дальнейшее течение [165, 229, 440, 585]. Вкладу N0 в развитие ассоциированных состояний и осложнений при АГ уделяется недостаточное внимание [413].

Таким образом, в числе известных важных звеньев патогенеза АГ следует отметить ДЭ; нарушения центральной и периферической гемодинамики; нарушения активности коры головного мозга и гипоталамических структур; дисфункцию ВНС; ремоделирование сосудов эластического и мышечного типов; метаболические на-

рушения (дислипопртеинемии и нарушения синтеза N0), увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) (РААС) и др. [42, 422, 268].

К началу 21 века сформировалось направление, основанное на фундаментальных разработках, сосредаточившихся на эндотелии, наиболее рано повреждающемся при АГ [18, 97, 533]. Вследствие этого снижается продукция эндотелием ключевого вазодилататора - N0 [56, 488]. Вне зависимости от патогенетического варианта заболевания, одним из основных механизмов развития, становления и прогрессирования АГ рассматривают ДЭ со снижением синтеза N0 [302].

По современным данным ДЭ представляет собой дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных, антиагре-гантных, антикоагулянтных факторов (N0, простациклина, эндотелиального ги-перполяризующего фактора), с одной стороны, и вазоконстрикторных, пролифе-ративных (эндотелина, тромбоксана, ангиотензина, проагрегантных, протромбо-тических факторов), с другой, генетически детерминированных [519]. В течение последних двух десятилетий ДЭ стали рассматривать одновременно как основной фактор риска формирования и прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний [185, 485], а также как интегральный механизм реализации микро- и макроваску-лярных осложнений [289, 193].

К настоящему времени установлено, что ДЭ обладает высоким прогностическим значением в отношении риска общей смертности и кардиоваскулярных событий для широкой категории пациентов, включая лиц с относительно низким исходным уровнем риска [12]. Большое внимание придают эндотелий-зависимым механизмам регуляции сосудистого тонуса - N0 и структуре васкулярного микроокружения [271]. При этом центральную роль в возникновении ДЭ играет нарушение биодоступности N0 вследствие недостаточной его продукции из Ь-аргинина, повышенной деградации и ухудшения диффузии N0 к клеткам-мишеням [402]. Установлено, что N0 диффундирует через эндокард и оказывает местное влияние на сосудистую стенку во всех ситуациях, сопровождающихся высоким напряжением стенки сердца и объемной перегрузкой и реализует ино-тропное действие на миокард желудочков в целом [350]. При этом ДЭ рассматри-

вается как первичный пусковой механизм развития АГ, отягощающий ее дальнейшее течение и вызывающий фатальные осложнения [440, 585].

ДЭ выявляется раньше, чем повышение АД и проявления любого ангиогра-фического признака поражения сосудов [165, 155, 462].

ДЭ характеризует состояние эндотелия, строение и функцию гликокаликса, регуляцию тонуса сосудов (вазодилатация/ вазоконстрикция), анатомическое строение сосудов (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации) и местное воспаление (выработка про-и противовоспалительных факторов) [547]. Таким образом, ДЭ носит генерализованный характер и рассматривается как самостоятельный фактор риска возникновения и прогрессирования кардиоваску-лярных заболеваний [109, 340].

Как бы ни трактовались вопросы патогенеза АГ, согласно современным представлениям N0 играет ключевую роль в патогенезе АГ, синтез которого происходит в эндотелиальных клетках сосудистой стенки. Показано участие N0 в поддержании оптимального баланса прооксидантных и антиоксидантных процессов, синтез инсулина [342, 424]. Уникальность оксида азота заключается в том, что он необходим для нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС) и ВНС. При этом он нерецепторным путем проникает в клетки и влияет на многие физиологические [557, 485].

По последним представлениям, ДЭ со снижением продукции N0 принадлежит существенная роль в генезе сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ [240]. Эндотелий сосудов не случайно рассматривается, с одной стороны, как наиболее рано поражающийся орган-мишень АГ, а с другой, как основная причина повышения АД [566]. Основной его функцией является поддержание равновесного состояния тонуса сосудов, синтеза и ингибирования ростовых факторов, неспецифическое воспаление, которое определяет прогноз гипертонической вас-кулопатии, оказывающих существенное влияние на гемостаз [302]. Формирующийся в результате ДЭ дефицит N0 способствует развитию и прогрессированию АГ и индуцирует ее осложнения [444, 237].

Снижение уровня N0 способствует развитию и прогрессированию АГ. Но если роль N0 в патогенезе АГ изучается активно, то его вкладу в развитие ассоциированных состояний и осложнений при АГ уделяется недостаточное внимание [413]. Биохимические эффекты оксида азота определяются его доступностью и балансом между его синтезом с помощью N0-синтазы и его утилизацией или окислением в тканях, в том числе с помощью липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [348].

Решение социально-экономических и производственных задач в современном обществе связано с интенсивным освоением новых регионов с экстремальными условиями окружающей человека среды, включая и высокогорье. [568, 574]. Организм человека в этих условиях подвергается действию целого ряда климато-географических факторов, которые в сочетании с психоэмоциональной и физической нагрузкой вызывают чрезвычайное напряжение функций организма и ведут к метаболическим, энергетическим и структурным изменениям [79, 564, 553] и др. В этой связи изучение особенностей взаимоотношений организма с окружающей средой, раскрытие механизмов устойчивости и приспособления, разработка на этой основе целенаправленных средств профилактики и коррекции функциональных нарушений и заболеваний представляет не только теоретическое, но и важное прикладное значение [85, 436, 437].

Показана важная регуляторная роль системы N0 в процессах адаптации организма к физическим нагрузкам и влиянию факторов окружающей среды [191, 468]. В этой связи перспективным является дальнейшее изучение роли N0 в процессах адаптации организма, в том числе к условиям внешней среды и возможностей коррекции этих процессов через изменения его метаболизма [223, 520].

Несмотря на значительное число работ, посвященных исследованию АГ, к настоящему времени остается немало неясных и спорных вопросов, касающихся как патогенеза этого заболевания, так и разработки наиболее эффективных методов, средств, схем его лечения и профилактики [504, 567].

Нейробиологические механизмы взаимодействий в системе сердце - мозг -гемодинамика при АГ остаются малоизученными. Между тем, сведения о меха-

низмах нейро-висцеральной интеграции и их нарушениях необходимы для развития ориентированных на функции мозга, сердца, сосудов и метаболических нарушений стратегий стратификации риска возникновения, профилактики и терапии АГ [86., 384]. С одной стороны, имеются доказательства, что фармакологическая нормализация периферического АД не приводит к обратимости ассоциированных с заболеванием изменений функций, структуры и организации мозговых процессов [323]. С другой стороны, АГ по-прежнему остается трудно контролируемым состоянием, и по эпидемиологическим данным показатели контроля АД не превышают 30 % в т.ч. даже в самых развитых странах мира [179, 562]. Можно предположить, что как первое, так и второе, во многом обусловлены неэффективным "администрированием" мозговых и нейро-висцеральных патогенетических механизмов АГ в силу их недостаточной изученности [326].

Борьба с АГ диктует необходимость отхода от существующих программ лечения в пользу индивидуального подбора лекарственной терапии и профилактики с постановкой во главу угла ведущего патофизиологического механизма прогрес-сирования АГ [128, 509].

Роль N0, его стабильных метаболитов и их системные функциональные взаимосвязи при АГ, особенно в условиях высокогорья не исследована, а ряд вопросов носит дискутабельный характер [521, 584, 226]. Комплексная оценка патогенетических факторов и механизмов, приводящих к возникновению и развитию АГ и обусловленных ею состояний и заболеваний является актуальной задачей современной кардиологической науки и практики. Исследования, посвященные системному анализу представленных в работе параметров с учетом влияния экстремальных факторов высокогорья, в доступной литературе отсутствуют. Между тем, эти данные чрезвычайно важны для выявления механизмов адаптации организма человека к гипоксии и другим факторам высокогорья, разработки новых подходов к выяснению патогенеза, лечения и профилактики АГ и ее осложнений. Есть основания полагать, что эффективность борьбы с АГ будет определяться комплексным подходом к изучению патогенетических механизмов ее развития, системным анализом в разработке новых методов, в том числе, индивидуализации

ранней диагностики, лечения и профилактики этого заболевания. Очевидно, что необходим как один из вариантов, новый - системный анализ к исследованию АГ.

Вышеизложенные данные создали предпосылки для проведения настоящего исследования, результаты которого могут ответить на некоторые неизвестные или малоизученные вопросы, выдвигаемые гипертензиологией.

ЦЕЛЬ настоящего исследования: усовершенствование диагностики раннего поражения органов-мишеней и разработка новых подходов для профилактики и лечения артериальной гипертонии на основе комплексной оценки и системного анализа параметров эндотелиальной, гемодинамической, вегетативной, метаболической дисфункции у лиц, проживающих в условиях высокогорья.

Задачи исследования

1. Провести комплексное исследование состояния функции эндотелия, через определение оксида азота и его стабильных метаболитов в компонентах крови, и их системные взаимосвязи с гемодинамическими, нейро-вегетативными, метаболическими показателями у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья.

2. Создать «индивидуальный портрет» из комплекса физиологических показателей для больного артериальной гипертонией и практически здорового человека, проживающего в условиях высокогорья.

3. Оценить пути катаболизма Ь-аргинина (окисный и гидролизный) у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц, проживающих в условиях высокогорья.

4. Изучить состояние интракардиальной, периферической гемодинамики и морфофункциональной структуры левого желудочка, нейровегетативной регуляции ритма сердца, метаболических изменений у больных артериальной гипертонией и здоровых лиц в условиях высокогорья.

5. Исследовать корреляционные связи между уровнем оксида азота, его стабильными метаболитами, показателями липопротеидного спектра плазмы крови с

гемодинамическими, нейровегетативными показателями у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц, проживающих в условиях высокогорья.

6. Провести множественный регрессионный анализ с трехмерной графической визуальной оценкой функциональных параметров у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья.

7. Провести множественный регрессионный анализ параметров центральной и периферической гемодинамики, нейровегетативной регуляции, метаболических показателей в зависимости от содержания оксида азота и его стабильных метаболитов в компонентах крови и параметров гемодинамики у больных артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц в условиях высокогорья и равнины.

8. Выполнить многофакторный анализ гемодинамических, нейро-вегетативных и метаболических параметров, с учетом взаимовлияния факторных признаков, по отношению к оксиду азота и его стабильным метаболитам, а также к уровню артериального давления в группах больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья.

9. На основе многофакторного анализа выявленных взаимосвязей между показателями центральной и периферической гемодинамики, нейровегетативной регуляции ритма сердца, метаболических изменений оксида азота и его стабильных метаболитов, липопротеидного спектра плазмы крови, создать математические модели взаимовлияния функциональных параметров. Провести системный анализ полученных данных.

Научная новизна

Расширены теоретические представления о роли оксида азота и его стабильных метаболитов в компонентах крови в развитии дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии и у практически здоровых лиц, в т.ч. в условиях высокогорной гипоксии. Впервые показано, что у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорной гипоксии преобладает катаболизм Ь-аргинина по окис-ному ^0-синтазному) типу.

Впервые разработан системный подход и проведен системный анализ с последующей комплексной оценкой содержания оксида азота и его стабильных метаболитов в плазме крови, эритроцитах; центральной и периферической гемодинамики; структурно-функциональных особенностей миокарда; параметров нейровегета-тивной регуляции; липопротеидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц с учетом влияния факторов высокогорья.

Впервые в работе на основе синхронных комплексных клинико-функцио-нальных, лабораторных и математико-статистических исследований установлено, что развитие и течение артериальной гипертонии в условиях высокогорья имеет ряд существенных особенностей. В этой связи впервые показана комплексная патогенетическая значимость эндотелиальной, гемодинамической, нейровегетатив-ной, метаболической дисфункции при артериальной гипертонии, с учетом влияния на нее высокогорной гипоксии.

Впервые у больных артериальной гипертонией выявлены изменения временных, геометрических и частотных показателей, индексов вариабельности ритма сердца, свидетельствующие о дисбалансе вегетативной нервной системы с повышением тонуса симпатической нервной системы и депрессией парасимпатического звена, менее выраженного у больных, проживающих в условиях высокогорья.

Впервые разработаны трехмерные и многофакторные модели для оценки суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц, учитывающие влияние кардиогемодина-мических, нейровегетативных, метаболических изменений на функцию эндотелия и периферическую гемодинамику.

В работе получены новые данные об особенностях ремоделирования миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорья. Обозначен новый вид ремоделирования миокарда - функционально-метаболический, учитывающий функциональное состояние эндотелия, нейровеге-тативные, метаболические изменения, а также морфофункциональный статус левого желудочка сердца.

Получены новые данные о взаимосвязи холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности с системой оксида азота (в том числе с нитритами и нитратами в плазме крови и эритроцитах), состоянием вегетативной регуляции, центральной и периферической гемодинамикой. Показано, что дисфункция эндотелия тесно взаимосвязана с высоким уровнем атерогенных липопротеидов и со снижением антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Полученные результаты дополняют и расширяют существующие представления об интегральной роли дисфункции эндотелия, о системе оксида азота, центральной и периферической гемодинамике, морфофункциональной структуре миокарда левого желудочка, вегетативном гомеостазе, метаболических нарушениях в возникновении и прогрессировании артериальной гипертонии; являются научной основой для дальнейшего углубленного изучения роли дисфункции эндотелия, ее системных взаимосвязей в возникновении и развитии артериальной гипертонии, коморбидных заболеваний и влиянии на них комплекса эндогенных и климато-географических факторов.

Практическая значимость

- Разработан системный подход для комплексной оценки статуса больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц с использованием современных высокоинформативных клинико-функциональных, лабораторных, мате-матико-статистических методов исследования.

- Разработаны новые методы, позволяющие интегрально идентифицировать дисфункцию эндотелия, дислипопротеинемии, состояние центральной и периферической гемодинамики, морфофункциональной структуры миокарда, характер и уровень нейровегетативной регуляции во взаимосвязи между собой, в том числе в условиях высокогорья. Показана их хорошая воспроизводимость, что дает возможность рекомендовать их к использованию в клинической (кардиологической) практике.

- Выявленные связи метаболитов оксида азота с морфофункциональными изменениями миокарда и нейровегетативной регуляции ритма сердца позволяют

обозначить новый вид ремоделирования миокарда - функционально-метаболический. Факторы, приводящие к его становлению, можно считать факторами риска развития и прогрессирования артериальной гипертонии и коморбидных заболеваний, и они могут быть включены в план обследования пациентов.

- Разработаны трехмерные визуальные графические и множественные регрессионные математические модели взаимосвязи изученных подсистем. Модели могут быть использованы для разработки индивидуализированных диагностических, профилактических, лечебных программ при артериальной гипертонии и ко-морбидных состояниях. Предложенные модели - важный шаг для индивидуализации диагностических, лечебных и профилактических программ, анализа структурно-функциональных перестроек органов-мишеней; позволяют повысить эффективность ранней диагностики, прогноза и лечения больных артериальной гипертонией.

- Выявлены тесные взаимосвязи содержания липопротеидов низкой и высокой плотности с метаболитами оксида азота, показателями вегетативной регуляции ритма сердца, центральной и периферической гемодинамики. У больных артериальной гипертонией установлены достоверные корреляционные связи между уровнем стабильных метаболитов оксида азота в крови и содержанием холестерина в липопротеидах низкой плотности (отрицательные) и холестерина в липопротеидах высокой плотности (положительные). Полученные данные могут дополнительно применяться для определения комплекса биомаркеров, ассоциированных с повышенным риском развития атеросклероза при артериальной гипертонии.

- В результате выполненного исследования получены данные, свидетельствующие о сопряженности нейровегетативных нарушений, выраженности дисфункции эндотелия, параметров центральной и периферической гемодинамики и липопротеидного спектра плазмы крови в группах больных артериальной гипертонией с разной степенью выраженности патологического процесса, которые могут быть использованы для мониторинга сердечно-сосудистого континуума.

- В результате выполненного исследования получены данные, свидетельствующие о сопряженности нейровегетативных нарушений, выраженности дисфункции эндотелия, параметров центральной и периферической гемодинамики и

липопротеидного спектра плазмы крови в группах больных артериальной гипертонией с разной степенью выраженности патологического процесса, которые могут быть использованы для мониторинга сердечно-сосудистого континуума.

Практическая значимость работы заключается еще и в том, что предложенный метод оценки системных взаимосвязей позволяет распознать ранние структурно-функциональные изменения «органов-мишеней» при артериальной гипертонии и сопутствующих заболеваниях. Результаты диссертационной работы могут быть использованы в лечебно-профилактических учреждениях кардиологического профиля для ранней диагностики, разработки эффективных индивидуальных лечебно-профилактических программ и мониторинга больных артериальной гипертонией.

Полученные результаты исследований, математические модели, системные взаимосвязи важнейших физиологических показателей, описанные при помощи уравнений множественной регрессии являются научной основой для дальнейшей разработки вопросов этиопатогенеза артериальной гипертонии и коморбидных состояний; новых подходов и методов ранней диагностики, лечения и профилактики артериальной гипертонии, прогноза ее осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

- У больных артериальной гипертонией разной степени по сравнению с группой здоровых лиц имеются синхронные системные изменения функции эндотелия, центральной и периферической гемодинамики, морфофункциональной структуры левого желудочка сердца, нейровегетативной регуляции ритма сердца, липопро-теидного спектра плазмы крови как в условиях высокогорья, так и равнины.

- У больных артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц в условиях высокогорья имеются особенности комплексных изменений параметров оксида азота и его стабильных метаболитов, интракардиальной гемодинамики, морфофункциональной структуры левого желудочка, симпатической, парасимпатической активности, липопротеидного спектра плазмы крови по сравнению с аналогичными группами - жителями равнины.

- У больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц в условиях высокогорья существуют особенности системных взаимосвязей нейрове-гетативных, гемодинамических, метаболических параметров с содержанием оксида азота и его стабильных метаболитов в компонентах крови.

- У больных артериальной гипертонией 3 степени в отличие от группы с верифицированной артериальной гипертонией 1 степени эти изменения дискретны, и обусловлены степенью снижения концентрации стабильных метаболитов оксида азота, изменениями морфофункциональной структуры миокарда,, интра-кардиальной гемодинамики, нейровегетативной регуляции ритма сердца и липо-протеидного спектра плазмы крови.

- У больных артериальной гипертонией выраженность дисфункции эндотелия возрастает при сочетании с гемодинамической нагрузкой, симпатикотонией, повышением периферического сосудистого сопротивления, снижением объемной скорости сердечного выброса, увеличенным индексом массы миокарда левого желудочка, а также типом дислипопротеинемии. Это позволяет стратифицировать риск развития осложненного течения заболевания на ранней стадии и выделить группу больных, нуждающихся в особо тщательном наблюдении и лечении. Концентрическая гипертрофия левого желудочка является наиболее неблагоприятным вариантом ремоделирования сердца. Ремоделирование сердца и крупных сосудов и нарушение функции эндотелия тесно взаимосвязаны.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений ГБУЗ «Республиканский кардиологический центр» МЗ КБР (г. Нальчик), учебный процесс на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова, а также в научный процесс ЦМЭИ - филиала ГНЦ РФ ИМБП РАН. Материалы научного исследования включены в цикл лекций, семинарских занятий по кардиологии для врачей-интернов, ординаторов и врачей-кардиологов.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ЦМЭИ - филиала ФГБУН - Государственного научного центра РФ - Института медико-биологических проблем Российской академии наук (номер государственной регистрации 01201372403), а также по проблеме 64.3 Программы фундаментальных исследований РАН.

Личный вклад соискателя в исследование

Весь материал комплексных исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором. Ею выполнены планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор пациентов, клиническое обследование больных, (самостоятельно и участие), формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов, формулировка выводов, написание статей и диссертации. Методы исследования (компьютерная осциллометрия плечевой артерии и эндотелий-зависимая вазодилатация), ЭхоКГ, ЭКГ, оценка ВРС, методы математического моделирования освоены соискателем и выполнены самостоятельно. Автором работы выполнялся забор и подготовка образцов крови с последующим определением в них уровня оксида азота и его стабильных метаболитов, показателей липо-протеидного спектра плазмы крови.

Работа выполнена в ЦМЭИ - филиале ФГБУН Государственного научного центра РФ - Института медико-биологических проблем Российской академии наук и на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова.

Лабораторные исследования выполнены в лаборатории клинической биохимии ЦМЭИ - филиала ГНЦ РФ ИМБП РАН (в.н.с. Бесланеев И.А.; ст.н.с Про-копец Е.Н.). Соискателем проведена систематизация и обработка первичных данных, выполнены статистические расчеты. Вклад автора является определяющим. Автор выражает искренние слова благодарности научному консультанту акаде-

мику РАН, профессору Мартынову А.И. и сотрудникам ЦМЭИ - филиала ГНЦ РФ ИМБП РАН.

Степень достоверности результатов исследования

О достоверности полученных в диссертационной работе данных свидетельствуют: достаточное количество наблюдений, полученных на основе сравнительной оценки репрезентативных групп, применение современных высокоинформативных функциональных, лабораторно-инструментальных, математико-статисти-ческих методов исследований, представление результатов исследования на российских и международных научных форумах. Анализ данных и их обобщение проведены с применением методов математической статистики и прикладной математики, системного анализа, соответствующих характеру данных и задачам исследований. Сформулированные в диссертации научные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы фактическими данными, отражены в многочисленных российских и зарубежных публикациях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка и системный анализ дисфункции эндотелия и гемодинамики у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорья»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межведомственной научной конференции сотрудников ЦМЭИ - филиала ГНЦ РФ ИМБП РАН, сотрудников кафедры факультетской терапии и кафедры физиологии человека Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова, сотрудников Республиканского кардиологического центра МЗ КБР 22 января 2020 года (протокол № 1 от 22.01.2020 г.). Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.05 - кардиология. Диссертация рекомендована к защите.

Результаты работы были доложены: на Международной конференции «Проблемы высокогорной медицины и биологии» (Иссык-Куль, 2006); на Международной конференции «Вариабельность ритма сердца в клинике внутренних болезней» (Харьков, 2006); на конференции по Программе Президиума Российской академии наук «Фундаментальные науки - медицине» (Москва, 2007); на ХХ (Москва, 2007); XXI (Калуга, 2010); ХХП (Волгоград, 2013); XXIII (Воронеж 2017)

съездах физиологического общества имени И.П. Павлова; на V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007); на XXI международной заочной научно-практической конференции (Москва, 2014); 25 th Saudi heart associations confeence (Riadh, 2014, Saudi Arabia); на Х Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2014); XI International scientific and practical conference «Cutting-edge science - 2015» (Sheffield, 2015); на международной конференции «Новости научной мысли» (Прага, 2015); 14 th European Congress of Internal Medicine «Internal Medicine without borders» (Moscow, 2015); на V научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (Нальчик, 2015); на 11 Международной научно практической конференции «Новини на научния прогрес» (София, 2015); XI mezinarodni vedecko-prakticka conference «Dny vedy - 2015» (Praha, 2015); Mi^dzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Aktualne problemy nowoczesnych nauk - 2015» (Praha, 2015); на XI Национальном конгрессе терапевтов (Москва - 2016); на XXVII международной научно-практической конференции «Тенденции развития науки и образования» (Самара, 2017); на V Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону 2017); на XIV Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония 2018: на перекрестке мнений» (Москва, 2018); на VI, VII Евразийских конгрессах кардиологов (Москва, 2018, Ташкент 2019); на XV Всероссийском конгрессе «Артери-альня гипертония 2019: профилактика и лечение» (Москва, 2019).

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 58 научных работ в российской и зарубежной печати, в том ччисле 27 научных статей, из них 17 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Получен 1 патент на изобретение РФ.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 306 страницах машинописного текста, содержат 64 таблицы и 42 рисунка. Список литературы включает 592 источника: 188 отечественных и 404 зарубежных работ. Диссертация состоит из введе-

ния, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

Перспективы дальнейших исследований

Показана важная системная регуляторная роль N0 и его стабильных метаболитов у больных АГ и здоровых лиц в т.ч. в условиях высокогорья; взаимовлияние на процессы кратковременной и долговременной адаптации сердца и кровеносных сосудов, ВНС и ЛП статуса. Полученные в настоящем исследовании результаты открывают перспективы для дальнейших исследований в таких направлениях, как: - изучение роли N0 и его стабильных метаболитов, центральной и периферической гемодинамики, нейровегетативной регуляции, метаболических нарушений в системных механизмах возникновения и прогрессирования АГ, атеросклероза и коморбидных заболеваний, в т.ч. с учетом влияния факторов окружающей среды; - изучение роли N0 и его стабильных метаболитов в процессах адаптации организма человека к условиям высокогорья в норме и при патологических состояниях, у спортсменов и возможности коррекции этих процессов, учитывая особенности его метаболизма в условиях высокогорной гипоксии; - изучение роли системы N0 в регуляции системного АД, в т.ч. резистивных и крупномагистральных сосудов определенных сосудистых бассейнов: сердца, головного мозга и др.; - системные исследования по стратификации факторов риска АГ, достижению целевого уровня АД и нормализации функционального состояния эндотелия; - системный анализ в исследовании АГ при метаболическом синдроме; - исследование патогенетических механизмов кардио-церебральных, кардио-васкулярных заболеваний; - разработка новых методов лечения и профилактики АГ и комор-бидных заболеваний, направленных как на снижение АД, так и на борьбу с механизмами возникновения и прогрессирования ДЭ; - разработка новых индивидуализированных диагностических, профилактических, терапевтических стратегий при АГ и связанных с ней заболеваниях.

Глава 1. Комплексная оценка дисфункции эндотелия и ее системных взаимосвязей с гемодинамическими, морфофункциональными, нейровегетативными, метаболическими параметрами при артериальной гипертонии и у здоровых лиц (обзор литературы)

1.1. Современные представления о роли дисфункции эндотелия и оксида азота в патогенезе артериальной гипертонии

В развитии и течении АГ задействована многоуровневая взаимосвязанных и взаимозависимых между собой систем регуляций [495]. Несмотря на большое число теорий патогенеза АГ в настоящее время одним из ведущих механизмов ее возникновения и прогрессирования признается эндотелиальная дисфункция [185, 466]. В настоящее время ЭД считается предиктором высокого риска ССЗ, в том числе АГ [276, 566].

Я^епёгап Р. ^ а1. (2013) [492] и ОаЬЬ О.Ы. ^ а1. (2016) [310] установили причинно-следственную связь между ЭД и возникновением и прогрессированием АГ.

Согласно современным представлениям эндотелий - монослой специфических клеток - эндотелиоцитов, основной компонент интимы, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов и миокарда, обладающих очень высокой метаболической и секреторной активностью [236]. Эндотелий непрерывно подвергается воздействию различного типа механических сил, индуцированных потоком крови, например напряжение сдвига, которое регулирует морфологию и проницаемость эндотелиоцитов, определяет сосудистый тонус, а также органный и коллатеральный кровоток [561, 217].

В условиях физиологической нормы люминальная поверхность эндотелия сосудистой стенки покрыта слоем связанных с эндотелиальной мембраной разнообразных макромолекул, совокупность которых представляет собой эндотелиаль-ный гликокаликс (ЭГ) [246, 447]. ЭГ-волоконная матрица, выполняющая функцию внеклеточного молекулярного фильтра [484]. Основными компонентами ЭГ в числе других являются гликозаминогликаны и ассоциированные с ними протее-ины плазмы, которые участвуют во множестве как физиологических, так и патологических процессов [360]. ЭГ является ключевым фактором, определяющим со-

судистую проницаемость [257] и другие важные свойства сосудистой стенки [579]. Кроме участия в инициации внутриклеточной сигнализации, ЭГ также участвует в ремоделировании цитоархитектоники и межклеточных контактов эндо-телиоцитов в ответ на напряжение сдвига [94, 588, 586]. При повреждении глико-каликса секреторная активность эндотелия изменяется: активируются патологические состояния [280]. Одновременно в сосудах происходит увеличение адгезии, коагуляции и стимулируется рост ГМК сосудов, снижается выработка N0 [321, 339]. Увеличение напряжения сдвига, опосредованное через ЭГ увеличивает производство эндотелиоцитами N0, что приводит к расширению сосудов и снижению напряжения сдвига [270, 576].

Развитие ДЭ одни исследователи связывают с дисбалансом продукции вазо-дилатирующих, ангиопротекторных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов с другой [492, 306].

ДЭ вносит существенный вклад в регуляцию АД, ОПСС и распределение крови в сосудистой сети. Она - одна из главных патофизиологических механизмов, приводящих к АГ и сопутствующим ей ССЗ [94, 34, 328]. Появляется все больше новых данных о специфических механизмах ЭД при АГ.

Дисфункция эндотелия - нередкий ключевой фактор, приводящий к развитию отдельных сердечно-сосудистых, метаболических и других заболеваний, в том числе АГ [321, 339]. При этом показано, что ДЭ развивается еще задолго до клинической манифестации заболевания [545].

При поражении ССС для ЭД свойственна нарушенная вазодилатация, повышенный синтез вазоконстрикторов, сосудистое ремоделирование и активирование процессов апоптоза [236]. При взаимодействии супероксид-иона с N0 образуется пероксинитрит ^N00 ) [258, 306]. При этом не стоит забывать еще об одной системе, участвующей в формировании АГ и ДЭ. Это ренин-альдостерон-ангиотензиновая система (РААС). РААС непосредственно связана с функцией эндотелия, поскольку в ней синтезируется АПФ. Циркулирующий А-П, обладая прессорным действием, способствует гипертрофии и пролиферации ГМК и уси-

лению апоптоза ЭК сосудов, увеличению межклеточного матрикса [307]. А-11 способствует возникновению оксидантного стресса и превращает N0 в супероксид азота - один из основных окислителей ЛПНП [565]. Сосудосуживающий эффект А-11 усиливается при отсутствии N0 [530]. Таким образом, ЭД и РААС играют важную роль в развитии АГ и атеросклероза. Причем постоянно открываются новые стороны его активности [220, 302].

При АГ одним из главных факторов развития ДЭ является гемодинамиче-ский, который ухудшает эндотелий-зависимое расслабление сосуда вследствие уменьшения синтеза N0 при сохраненной или увеличенной продукции вазокон-стрикторов (эндотелина-1, А-11), ускоренной его деградации и изменении цитоар-хитектоники сосудов [239]. Так, уровень эндотелина-1 в плазме крови у больных с АГ уже на начальных стадиях заболевания достоверно превышает таковой у здоровых лиц. С ДЭ, препятствующей нормальной регуляции мозгового кровообращения у больных с АГ также связывают высокий риск цереброваскулярных осложнений, следствием чего являются транзиторные ишемические атаки и ишемиче-ский инсульт [278]. Таким образом, для ДЭ характерно разрушение ЭГ, изменение метаболизма N0, усиление активности АПФ в ЭК, усиление синтеза вазоконст-рикторов, что в итоге нарушает целостность эндотелия. Наряду с этим происходит, в том числе, и активация [542, 585].

1.1.1. Оксид азота и его роль в системных регуляциях

N0 отводится ведущее место в патогенезе ЭД [23]. Дефицит N0, имеющий место при АГ, в частности обуславливает повышение ОПСС и развитие сердечнососудистых осложнений, сопровождающих течение АГ [220].

У больных эссенциальной гипертонией со сниженной способностью периферических артерий к вазодилатации происходит достоверное снижение метаболитов N0 в крови за счет нитрит-анионного компонента [410, 359].

По мнению Мельниковой и Макаровой [109] и СоЛеБе [263] N0 оказывает влияние на различные звенья патогенеза АГ, более того, его действие проявляется

еще на ранних стадиях развития атеросклероза. При неповрежденном эндотелии большинство вазодилататоров проявляют свой эффект через NO [225].

Журнал «Science», учитывая значимость оксида азота в биологии и медицине, назвал в 1991 году NO Молекулой Года, а в 1998 г. трое американских исследователей Р. Фурчготт, Л. Игнарро и Ф. Мурад были удостоены Нобелевской премии за "Открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы".

В биологических системах синтез NO осуществляется двумя путями: ферментативным и неферментативным. Одновременно происходит синтез цитрулли-на, который является маркером активности синтазы NO [305, 403, 372]. Аргинин участвует в синтезе полиаминов (путресцина, спермина, спермидина и др.) [285]. Такую многоплановость действия аргинина многие исследователи относят к его способности усиливать синтез NO [541].

В зависимости от типа ткани принято выделять нейрональную, эндотели-альную и макрофагальную формы синтаз оксида азота (NOS). Причем, индуци-бельная NОS локализована в эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, ГМК, гепатоцитах [180, 347]. Для неферментативного синтеза характерно образование NO в клетках из нитритов и нитратов с участием нитрит- и нитратредуктаз [428].

Активация кальций-зависимой нейрональной NOS является основным стимулом к освобождению NO в нервной клетке [264]. Восстановление нитритов в тканях протекает с участием гемсодержащих протеинов, имеющих нитрит-редуктазную активность. К ним относят гемоглобин, миоглобин, цитохромокси-дазу и др. [143, 327]. Экспрессия NO-синтазы находится в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющего аргинин, может приводить к ЭД [581, 306, 583].

Пути метаболизма оксида азота. В работе Недоспасова А.А. и Беда Н.В. (2005) [121] представлены основные метаболические пути оксидов азота и их химические связи. NO, образовавшись, подвергается метаболизму одним из трех

основных способов. Основной путь метаболизма - это реакция с гемопротеинами [97, 406]. Многообразные клеточные эффекты N0 запускаются при связывании его с гуанилатциклазой, содержащей рецепторы для N0, связывание с которыми индуцирует гуанилатциклазу и усиливает синтез цГМФ [442]. Второй путь метаболизма N0, объясняющий его цитотоксичность - реакция с супероксид-анионом (О2 ), через пероксинитрит ^N00 ), приводящая к образованию гидроксил-радикала (ОН-) [97, 314]. Третий путь метаболизма включает образование нитрозотиолов в быстрой обратимой реакции. Распад и превращение N0 в тканях происходит, в основном путем взаимодействия его с молекулярным О2 с образованием стабильных метаболитов - нитрита и нитрата, которые являются маркерами концентрации N0 в тканях организма [548].

Кислород подавляет активность eN0S, уменьшая продукцию N0 ЭК, а также обладает способностью связывать и инактивировать N0. Эти процессы характерны для АГ [330]. eN0S способны образовывать не только N0, но и метаболиты оксидантного стресса: ион супероксида (02 ) и пероксид водорода (Н2О2), а также нитрит-анион, особенно в условиях недостатка коферментов или аргинина [97, 314]. Показано, что супероксид-анион способен подавлять eN0S и инактивировать N0, приводя к снижению его уровня в ЭК [159, 297], способен подавлять eN0S и инактивировать N0, приводя к снижению его уровня в ЭК. Повышение синтеза эндотелина увеличивает сократимость артерий, имеющую место при АГ и других ССЗ [492].

Сниженный синтез N0 и повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) причинно связаны, а эндотелиальный N0 является критическим определяющим фактором экспрессии сосудистой супероксиддисмутазы, главной ферментативной клеточной защиты [427]. Необходимо иметь в виду, что супероксид-анион и N0 при встрече друг с другом вступают в реакцию, протекающую с исключительно высокой скоростью [49, 461, 389]. При этом в физиологических условиях эндогенная антиоксидантная защита минимизирует это взаимодействие и поддерживает некий баланс между 02 и N0. Сдвиг в сторону супероксид-аниона приводит к образованию высокотоксичного 0N00 [291]. В гладкомышечных клетках (ГМК)

это циклическое соединение снижает концентрацию внутриклеточного кальция, что приводит к расслаблению клетки и вазодилатации.

В биологических тканях с участием NOS обнаружена возможность превращения нитрит-аниона в NO [149, 495]. Этот процесс происходит в условиях ацидоза и при наличии восстановленных форм гемсодеращих белков [148, 411]. Факт образования NO в биологических тканях из нитрит-аниона позволил предположить возможность существования механизма циклического превращения NO в организме:

L-Arg-*NO-*Ж)27Ж)з"-*NO [94,204].

И действительно, в организме существует мощная система, способная восстанавливать нитраты и нитриты в NO [417]. Было показано, что в восстановлении ионов NO2- в NO участвует дезоксигемоглобин, цитохромоксидаза, а кислород является ингибитором нитрит-редуктазной активности пигмента крови [148,

327].

Эндотелий играет важную роль в регуляции сосудистой архитектоники [545, 571]. NO и эндотелин-1 являются главными эндотелиальными факторами, влияющими на митогенез и пролиферацию ГМК [395].

Основная роль эндотелия в состоянии физиологической нормы - это способность регулировать кровоток в данном органе адекватно уровню его обмена веществ [94, 178, 476].

В физиологических условиях выделение эндотелием вазодилататоров и ва-зоконстрикторов оказывает влияние и на гемостаз, и на рост новых сосудов, обладающих также свойствами предохранять эндотелиоциты от повреждения [505]. Возрастание массы ГМК, уменьшение эластических волокон, отечность стенки сосудов повышают степень вазоконстрикции, что в свою очередь приводит к повышению ОПСС и прогрессированию АГ [280]. Оксид азота является модулятором таких процессов, как реакции иммунной системы, регуляция тонуса ГМК, состояние памяти и др. [548]. NO выполняет в организме важную сигнальную роль, выполняя функции медиатора и мессенджера [560].

Действие N0 осуществляется через прямые и опосредованные эффекты [557, 231]. Эффекты действия N0 зависят от наличия кислорода, метаболитов ок-сидантного стресса и антиоксидантов, которые могут изменять его количество, сигнальную функцию и физиологическую активность [130, 225]. Итоговый эффект N0 в сосудах может зависеть от взаимодействия с другими физиологическими параметрами организма. Множественность эффектов N0 может объясняться наличием большого количества продуктов метаболизма в цикле оксида азота, которые обладают различным биологическим действием, и состоянием эндотелия [473].

В ССС N0 является одним из основных вазодилататоров, препятствующих тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения [34, 412]. N0, который препятствует сокращению сосудов различного генеза и играет существенную роль в прогрессировании АГ [364]. Во-вторых, N0 оказывает на АД и центральное депрессивное действие [161]. Роль N0 в поддержании сосудистого гомеостаза, наряду с другими, сводится к регуляции пролиферации и апоптоза. N0 присущи ангиопротекторные свойства [51].

N0 играет важную роль оказывая атерогенное или антиатерогенное действие за счет стимулирования или подавления образования ЛПНП и ЛПВП [572]. Следует отметить, что окисленные ЛПНП угнетают синтез вазодилятаторов и увеличивают экспрессии эндотелина, а также подавляют синтез внеклеточного матрикса [77, 546].

Выполнено достаточное количество исследований, доказывающих, что при оксидативном стрессе накапливается большое количество АФК, стимулирующие прогрессирование ЭД [560, 306]. При этом снижение N0 и повышение свободных радикалов кислорода взаимосвязаны. Важно заметить, что N0 является фактором экспрессии супероксиддисмутазы, главной ферментативной клеточной защиты против радикалов кислорода [427].

Рассматривая эндотелиальные механизмы развития АГ, нельзя не упомянуть о роли основного вазоконстриктора эндотелиального происхождения - эндотели-на-1 [404, 482]. Обобщая результаты ранее выполненных исследований, можно

констатировать, что тонус сосудов и уровень АД определяются балансом вазокон-стрикторных и вазодилататорных влияний на ГМК сосудистой стенки [506]. N0 -уникальный вторичный мессенджер и локальный тканевой гормон, поддерживающий активную вазодилатацию и регулирующий кровоток и базальное АД [256].

Под действием биологически активных веществ, таких как ацетилхолин, кинины, серотонин, тромбоксан, происходит синтез и выделение N0 [321].

О сигнальной функции N0 можно судить по реакции сосудов на действие ацетилхолина. При дефиците N0 реакция сосудов на ацетилхолин извращается, либо уменьшается [545, 558]. N0 является модулятором передачи импульсов и через ангиотензиновые рецепторы второго типа [79]. N0 влияет на ростовые факторы, пролиферацию и апоптоз миокардиоцитов, регулирует сократительную функцию миокарда, усиливает релаксацию желудочков и влияет на многие другие факторы, определяющие течение и прогноз больных с АГ [79, 308].

Способность регулировать внутриклеточную концентрацию ионов Са является одним из важнейших свойств N0 [283]. Повышение активности цГМФ в клетках сопровождается снижением уровня внутриклеточного кальция, что приводит к дилатации ГМК сосудов и снижению активности тромбоцитов [208]. Удаление избытка ионов кальция из ГМК сосудов предотвращает их сокращение

2+

[330]. участвует в задержке Са в кардиомиоцитах [264], в регуляции ак-

тивности блуждающего и симпатических нервов, в вегетативном контроле ЦНС [477].

Значение N0 в ЦНС в нормальных условиях связывают с участием в межнейронной связи в качестве нейромедиатора, обеспечивающего эффективность синаптической передачи, регуляцию церебрального кровотока [558], обладающего стресс-лимитирующим эффектом [148].

Эндогенный N0 во многом определяет и реологические свойства крови [300]. Кардиопротективная роль N0 включает наряду с другими, профилактику тромбо- и атерогенеза и пролиферацию ГМК [503]. N0 делает эндотелий более устойчивым к повреждениям, сохраняет его нормальное физиологическое состояние [94, 374].

Высокие концентрации N0 оказывают прямое цитотоксическое действие, связываясь с супероксидным радикалом и образуя пероксинитрит, который индуцирует повреждения ДНК и мутации, ингибирует функцию ферментов [77, 490]. Его токсическое действие связано с воздействием на митохондриальную дыхательную цепь [435]. Накопление пероксинитрита способствует развитию апоптоза по пути активации проапоптозных белков [490], вызывает усугубление свободно-радикального окисления, приводящего к гибели клетки [292]. Кроме того, перок-синитрит способен тормозить тирозинкиназу, входящую в активный центр нейро-трофических факторов, увеличивая степень недостаточности метаболического обеспечения мозга [94, 141, 212].

Предполагается, что депонирование N0 в связанном с белками виде играет важную роль в сохранении нормального физиологического состояния эндотелия [130, 374]. Разнообразие эффектов N0 обусловлено образованием физиологически активных метаболитов N0 и его взаимодействием с различными молекулярными мишенями [279].

Поскольку синтез N0 возможен только неповрежденным эндотелием, то в основу многих методов, применяющихся в настоящее время для решения вопроса о состоянии последнего, положено определение уровня синтеза N0 эндотелием [94, 325]. Поэтому уровень N0 считается показателем функционального состояния эндотелия [34]. Уровень N0 определяется по содержанию в биологических жидкостях организма нитритов и нитратов [225].

Эндотелий сосудов - это система, регулирующая хемотаксические воспалительные и репаративные процессы в ответ на локальное повреждение [309, 571]. Суммируя основные эффекты N0, следует подчеркнуть, что снижение или отсутствие эндогенной продукции N0 при ЭД считают одной из ключевых причин развития АГ, ее осложнений [492, 306].

Как видно из представленных данных, регуляторная система N0 оказывает влияние на механизмы развития АГ: функциональное состояние эндотелия и ГМК, сосудистого тонуса, состояние ВНС, перекисное окисление липидов и явля-

ется одним из основных факторов, регулирующих кровоток и базальное АД [77, 144, 295].

Появляется все больше новых данных о специфических механизмах ЭД при АГ. Происходит дополнение и переосмысление существующих представлений за счет модуляции продукции N0 [492]. Поэтому понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе ЭД, позволит осуществить целенаправленное и своевременное проведение широкого ряда профилактических и лечебных мероприятий у лиц с наличием факторов риска развития кардиоваскулярных заболеваний [187, 287].

В современной литературе обсуждаются вопросы поиска ранних признаков АГ, роли ЭД в ее становлении и прогрессировании, развитии осложнений [92, 99], но однозначных результатов пока не достигнуто. Выяснение механизмов действия N0 заслуживает пристального внимания и дальнейших исследований, поскольку способствует решению многих фундаментальных проблем физиологии и имеет большое практическое значение для медицины, в т. ч. для клинической кардиологии. У больных АГ эти важные для клинической кардиологии проблемы остаются недостаточно изученными. Изучение системных взаимосвязей N0 в основных системах регуляции АД позволит получить новые научные данные, крайне важные для клинической кардиологии [431, 323].

1.1.2. Особенности дисфункции эндотелия и метаболизма оксида азота при

гипоксии, в том числе в условиях высокогорья

Дополнительными факторами риска АГ и связанных с ней ССЗ и осложнений являются экологические стрессоры, в том числе климато-географические [136, 513]. С патофизиологической точки зрения АГ представляет комплекс фенотипов, возникающих под влиянием факторов окружающей среды и регулирующих функциональные системы организма, которые участвуют в контроле сердечного выброса, системного сосудистого сопротивления и др. [444].

Гипоксия является одним из факторов, которые приводят организм в состояние повышенной мобилизации, вызывая многочисленные компенсаторно-приспособительные изменения [17, 57, 464].

Горные районы занимают 40 млн. км и составляют примерно 15 % от поверхности Земли. Считается, что 140 миллионов человек живут постоянно выше 2500 м, а дополнительно 100 миллионов посетителей выезжают в горные регионы каждый год с различными задачами [176, 568, 523]. И, хотя это относительно небольшое количество в мировом масштабе, в некоторых странах значительная часть населения живет на территориях выше этих высот [146, 474, 213].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Курданова Марьям Хусейновна, 2020 год

- 2010. - 192 с.

35.Власова С. П. Компьютерный анализ объемной пульсовой волны в оценке ре-моделирования артерий и функции эндотелия у больных гипертонической болезнью: дис. ... канд. мед. наук. Самара, 2004. 133с.

36.Волкова В.Н., Денисов А.А. Основы теории систем и системного анализа. Учебник для студентов вузов, обучающихся по специальности "Системный анализ и управление". - Изд. 2-е, перераб. и доп. - СПб: СПбГТУ. - 2001. - 512 с.

37. Вуколов Э.Л. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операции с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. Учебное пособие. 2-е изд., исправл. и доп. - М.: ФОРУМ. - 2008. - 464 с.

38.Гайдес М.А. Общая теория систем. (Системы и системный анализ) // Издание 2-е исправленное. «ГЛОБУС - ПРЕСС», - 2005. - 201 с.

39.Галкина О.В. Особенности свободнорадикальных процессов и антиоксидант-ной защиты взрослого мозга // Нейрохимия. - 2013. - т. 30, № 2. - С. 93-102.

40.Гиляревский С.Р. Роль повышенной активности симпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией: фармакологические аспекты // Системные гипертензии. - 2014. - № 03.- С. 87-93.

41.Горлушкина Н.Н. Системный анализ и моделирование информационных процессов и систем. - СПб: Университет ИТМО, - 2016. - 120 с.

42. Горшков А. Ю., Бойцов С. А. Эндотелиальный гликокаликс - потенциальный сосудистый биомаркер: диагностическая и терапевтическая мишень сердечнососудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015.

- Т. 14, № 6. - С. 87-92.

43.Гржибовский А.М., Иванов С.В., Горбатова М.А. Описательная статистика с использованием пакетов статистических программ STATISTICA и SPSS // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 1. - С. 7-23.

44.Губарева И.В., Крюков Н.Н. Вариабельность сердечного ритма у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, № 3. - С. 53-56.

45.Гурин А.М. Структурно-функциональные особенности сердечной мышечной ткани человека // Современные наукоемкие технологии. - 2009. - № 11 (приложение) - С. 28-40.

46.Данелян Т.Я. Теория Систем и системный анализ (ТСиСА): учебно-методический комплекс. - М.: Изд. центр ЕАОИ, 2010. - 303 с.

47. Джонсон Н., Лион Ф. Статистика и планирование эксперимента в технике и науке: Методы планирования эксперимента // Пер. с англ. М.: Мир. -1980. - 611 с.

48.Диязитдинова А.Р., Кордонская И.Б. Общая теория систем и системный анализ // Самара: ПГУТИ, - 2017.- 125 с.

49.Довгуша В.В., Довгуша Л.В. Новый подход к обоснованию динамики биогенного оксида азота в организме // Санкт-Петербург. - 2017. - 139 с.

50. Доломан Л.Б., Бесланеев И.А., Батырбекова Л.М. Курданов Х.А. и др. Реактивная гиперемия в оценке функционального состояния эндотелия, у больных с артериальной гипертонией проживающих в высокогорье и на равнине // Тер. архив. - 2003. - № 11. - С. 52- 56.

51.Ельский В.Н., Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Салахова А.М. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний // Журн. АМН Украши. -2008. -Т. 14, № 1. - С. 51-62.

52.Ерещенко Т.В., Михайлова Н.А. Планирование эксперимента // Учебно-практическое пособие. - Волгоград: ВолгГАСУ. - 2015. - 77 с.

53.Еськов В.М., Хадарцев А. А. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть VIII. Общая теория систем в клинической кибернетике // Самара: ООО «Офорт». - 2009. - 198 с.

54.Жижин К. С. Медицинская статистика // Учебное пособие. Ростов на-Дону, «Феникс». - 2007. - 160 с.

55.Заболеева-Зотова А.В. Фоменков С. А., Орлова Ю.А. Основы системного анализа: Учебное пособие // Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ - 2012 - 230 с.

56.Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сапдомирская А.П. и др. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // РМЖ. -2002. - Т. 10. - № 1. - С. 16-20.

57.Замечник Т.В., Рогова Л.Н. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотели-альной дисфункции и воспаления сосудистой стенки (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - т. XIX, № 2. - с. 393-396.

58.Зиддинова Л.М. Вариабельность сердечного ритма у высококвалифицированных спортсменов на фоне физического перенапряжения (Обзор литературы) // Вестник КРСУ.-2017. - Т. 17, № 3. - с. 96-100.

59.Зинченко А.П. Статистика - М.: изд-во Колос. - 2007. - 568 с.

60.Иванов А.П., Эльгардт И.А., Сдобнякова Н.С., Вороная Ю.Л. Структурно-функциональные и вегетативные особенности состояния больных при стабильной артериальной гипертензии, ее маскированной форме и «гипертензии белого халата» // Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93, № 10. - С. 19-24.

61.Ильин В.Н., Батырбекова Л.М., Курданова М.Х., Курданов Х.А. Ритмокардио-графические методы оценки функционального состояния организма человека. -М: Илекса; Ставрополь : Сервисшкола. - 2003., 80 с.

62.Ильин В.Н., Батырбекова Л.М., Курданова М.Х., Курданов Х.А. Структурно-лингвистический подход к оценке функционального состояния организма человека в условиях высокогорья // Москва-Ставрополь. - 2003. - 80 с.

63.Казначеев В.П., Субботин М.Я. Этюды к теории общей патологии // 2-е изд., Новосибирск. - 2006. - 256 с.

64.Карпенко Ю.Д. Изучение зависимости вариабельности сердечного ритма от факторов внутренней и внешней среды. // Фундаментальные исследования. -2011. - № 10-3. - С. 619-623.

65.Кобалава Ж.Д., Колесник Е.Л., Троицкая Е.А. Современные европейские рекомендации по артериальной гипертензии: новые позиции и нерешенные вопросы. Клиническая фармакология и терапия, - 2019, Т. 28, № 2, С. 7-18.

66.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению // Москва: Издательство «ГЭОТАР-Медиа», -2009. - 864 с.

67.Ковалевская Л.А., Гоженко А.И., Поветкина Т.Н. Изучение вариабельности сердечного ритма при ювенильной артериальной гипертензии и гипертонической болезни // Journal of Health Sciences. - 2013. - Vol. 3, № 10. - С. 159-172.

68.Коваль Н.В., Татаркина Н.Д., Коваль В.Т. Структурно - функциональные изменения и ремоделирование миокарда у больных артериальной гипертонией // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 24-27.

69.Конради А.О. Вегетативная нервная система при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности: современное понимание патофизиологичекой роли и новые подходы к лечению // Российский кардиологический журнал. - 2013. -Т. 102, № 4. - С. 52-63.

70.Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г., Яковлева О.И. и др. Спектральный анализ ВРС при различных вариантах ремоделирования левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. - 2000. - № 2. - С. 33-38.

71.Конради А.О. Ремоделирование сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни // Диссертация . доктора медицинских наук, Санкт-Петербург. -2003. - 330 с.

72.Корякина Л.Б., Пивоваров Ю.И., Курильская Т.Е., Сергеева А.С., Бабушкина И.Б. Дисфункция сосудистого эндотелия при артериальной гипертонии и ише-мической болезни сердца (обзор литературы) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, -2013. - № 2, (90). - Часть 1. - С. 165-170.

73.Котюжинская С.Г., Уманский Д. А. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе сосудистых катастроф при сердечно-сосудистых заболеваниях // Запорожский медицинский журнал.- 2017. - т. 19, № 4(103). - с. 525-530.

74.Коцюруба А.В., Семикопна Т.В., Вшторов О.П. СпоЫб кшьюсного визначення штрит-анюну в бюлопчнш рщиш. Патент Украши UA 31600 A, G 01 N 33/52. // Бюл. № 7-11 вщ 15.12.2000.

75.Кремер Н.Ш., Путко Б. А. Эконометрика, учебник для студентов вузов. 3-е изд., перераб. и доп. // М.: - 2010. - 328 с.

76.Кузнецов А.А. Биофизика сердца : учеб. пособие. В 2 кн. Кн. 1. Неинвазивные методы исследования сердца / Владимир: Издво ВлГУ. - 2013. - 220 с.

77.Кузнецова В.Л., Соловьева А.Г. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия // Современные проблемы науки и образования. - 2015. -№ 4. - С. 462-472.

78.Куприяшкин А.Г. Основы моделирования систем. Учеб. пособие // Норильский индустр. ин-т. - Норильск: НИИ. - 2015. - 135 с.

79.Курданов Х.А., Бесланеев И.А., Батырбекова Л.М., Курданова М.Х. Адаптационные возможности основных регуляторных систем у больных с артериальной гипертонией в условиях высокогорья // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 1-2. - с. 26-31.

80.Курданова М.Х., Бесланеев И.А., Батырбекова Л.М., Берхамова З.А., Сарбаше-ва А.Х., курданов Х.А. система оксида азота у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорья // Тер. архив. - 2007. - Т. 79, № 12. - С. 28-34.

81.Курданова М.Х., Бесланеев И.А., Батырбекова Л.М., Курданов Х.А. Особенности вариабельности ритма сердца и показателей электроэнцефалограммы у больных артериальной гипертонией // Известия Кабардино-Балкарского государственного университета. Том III, № 2. 2013. С. 109-113.

82.Курданова М.Х., Бесланеев И.А., Курданова Мд.Х., Батырбекова Л.М., Курданов Х.А Дисфункция эндотелия, тиреоидный статус и ремоделирование миокарда у больных артериальной гипертонией / Materials of the XIII interactional scientific and practical confere.nce. November 30 - December 7. Conduct of modern science, 2017. - Vol. 4. - P. 32- 46.

83.Курданова М.Х., Бесланеев И. А., Курданова Мд.Х., Батырбекова А.М., Курда-нов Х.А. Системные взаимосвязи тиреоидного статуса, функции эндотелия и нейровегетативной регуляции ритма сердца у больных артериальной гипертен-зией // Медицинский академический журнал, 2017.-N 4.-С.22-29.

84.Курданова М.Х., Бесланеев И.А., Курданова М.Х., Батырбекова Л.М., Курда-нов Х. А. Системный анализ нейровегетативной регуляции, функции эндотелия и тиреоидного статуса у здоровых лиц в условиях высокогорья // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2019. Т. 53. № 1. С. 66-73.

85.Курданова М.Х., Мартынов А.И., Бесланеев И.А., Батырбекова Л.М., Курданов Х.А. Системный анализ дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертонией, жителей высокогорья // Терапия. - 2017. - Т.11, № 1. - с. 106-113.

86. Курданова М. Х. Системный анализ вариабельности ритма сердца, гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга у больных артериальной гипертонией: диссертация ... кандидата медицинских наук: - Нальчик, 2015.- 138 с.

87.Курзанов А.Н. Функциональные резервы организма в ракурсе клинической физиологии // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. URL: http://science education. ru/ru/article/view id=20456

88.Курьянова Е. В. Вегетативная регуляция сердечного ритма: результаты и перспективы исследований. Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет». - 2011. - 139 с.

89.Лазарева Е.Ю., Николаев Е.Л. Психосоматические соотношения при кардиаль-ной патологии: современные направления исследований // Вестник Чувашского университета - 2012. - № 3. - С. 429-435.

90.Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы // Кардиология - 2000. - №7. - С. 48-61.

91.Лениг С.А., Мультановский Б.Л. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма на начальных этапах формирования артериальной гипертензии у лиц молодого возраста // Врач-аспирант. Ru. Медицинский журнал. -03.07.2013.

92. Лукьянов М.М., Бойцов С. А. Жесткость артериальной стенки как фактор сердечно-сосудистого риска и прогноза в клинической практике // М. Сердце. -2010. - № 3. - С. 156-159.

93. Лукьянова Л. Д., Кирова Ю.И., Сукоян Г.В. Новое о сигнальных механизмах адаптации к гипоксии и их роли в системной регуляции // Патогенез. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 4-14.

94.Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц, Шлейфер С.Г. Эндотелий. Функция и дисфункция /. - Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 с.

95.Луцкий М.А. Свободнорадикальное окисление липидов и белков - универсальный процесс жизнедеятельности организма // Успехи современного естествознания. -2014. - № 12. - С. 24-28.

96. Максимов И.Б., Столяр В.П., Богомолов А.В., Зубов Н.Н. Элементы доказательной медицины и управление исследованиями (системный анализ и обработка медико-биологической информации в комплексном изучении человека) / Под редакцией проф. В.П. Столяра. - М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. - 2011. - 200 с.

97.Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Лычко В.С., Джанелидзе Т.Т., Волох Ф.А. Проблема оксида азота в неврологии. Сумы, Издательство СумГПУ им, А.С. Манаргнко, 2009. 242 с.

98.Маликов А.Я. Информированное согласие пациента на участие в биомедицинском исследовании // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - Т. XV, № 4. - С. 23-25.

99. Маликов М. Жесткость сосудов как универсальный фактор риска у пациентов с артериальной гипертензией // Здоровье Украины. -2012. - № 25. - С. 52-53.

100. Мандельброт Б. - Фрактальная геометрия природы. Издательство: Мн.: Книжный Дом, - 2002. - 656 с.

101. Маркель А. Л. Гипертоническая болезнь: генетика, клиника, эксперимент // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 10, Выпуск 150. - С. 133-139.

102. Мартинович Г.Г., Черенкевич С.Н. Окислительно-восстановительные процессы в клетках // Монография. Мн.: БГУ. - 2008. -159 с. - C. 34-52.

103. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В. и др. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 10. - С. 101 - 104.

104. Маслов Л.Н., Воронков Н.С., Семенцов А.С., и др. Реперфузионное повреждение сердца. Основные звенья патогенеза // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2018. -Т. 104, № 8. - С. 881-903.

105. Масуд Р., Асков К., Рейнке Д. и др. Современная парадигма улучшения качества в здравоохранении. USA, Bethesda: University Research Co LLC. - 2003. -116 c.

106. Маянская С.Д., Попова А.А., Маянская Н.Н. и др. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть II) // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2, № 3. - С. 43- 48.

107. Медведев А.С. Основы медицинской реабилитологии: монография. - Минск : Белорусская наука, 2010. - 436 с.

108. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: Hypoxia Medical LTD. - 1993. - 331с.

109. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. - 2015. - т. 96, № 4,- С. 659-665.

110. Минина Е.Н. Предпосылки и актуальные вопросы когнитивного подхода при анализе функциональных систем в медико-биологических исследованиях (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. (Электронное издание). - 2017. - № 2. - С. 332-337.

111. Миронов В.А., Миронова Т.Ф., Саночкин А.В., Миронов М.В. Вариабельность сердечного ритма при гипертонической болезни // Вестник аритмологии -1999. - Т. 13. - С. 41-47.

112. Миррахимов М.М., Мейманалиев Т.А. Высокогорная кардиология // Киргизия. Фрунзе. - 1984. - 316 с.

113. Мулерова Т.А., Груздева О.В., Максимов В.Н., Воевода М.И., Огарков М. Генетические маркеры сердечно-сосудистых факторов риска и артериальной гипертензии в коренной популяции Горной Шории // Артериальная гипертен-зия. - 2015. - Т. 21, № 3. - С. 268-275.

114. Мультановский, Б. Л., Лещинский, Л. А., Кузелин, Ю. Л. Влияние артериальной гипертензии на частотные показатели вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования электрокардиограммы // Опубликовано: ВА-Ж0 от 15/10/2005, С. 39-44.

115. Мультановский Б. Л.Тяжелая артериальная гипертония - клинико-патогенетические особенности, прогнозирование и коррекция рефрактерности к лечению: диссертация ... докт. медицинских наук. Перьмь, 2006. 304 с.

116. Мустафаева А.Г. Механизмы развития артериальной гипертензии у лиц молодого возраста с избыточным весом // Медицинские новости. - 2018. - №7. - С. 14-17.

117. Нагорнев В.А., Яковлева О.А. Микроциркуляция липопротеидов низкой плотности через эндотелий в норме и при атеросклерозе // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2002. - № 1. - С. 14-20.

118. Назарова А.В. Характеристика микроциркуляторных расстройств при гипертонической болезни во взаимосвязи с поражением органов-мишеней и сопутствующей ишемической болезнью сердца: диссертация... канд. мед. наук. Иваново, 2015. 130 с.

119. Наточин Ю.В. Новое о природе регуляций в организме человека // Вестник РАН. - 2000. - Т. 70, № 1. - С. 21-35.

120. Наумова В.В. Особенности механизмов регуляции системы кровообращения у больных эссенциальной артериальной гипертензией в аспекте колебательных процессов: диссертация. докт. мед. наук.. Новокузнецк, 2019. 225 с.

121. Недоспасов А.А., Беда Н.В. Биогенные оксиды азота // Природа - 2005. - № 7. - С. 35-42.

122. Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки // Медицинские новости -2008. - № 11. - С. 7-13.

123. Никитин Ю.П., Николаев К.Ю., Рагино Ю.И., Малютина С.К., Журавская Э.Я. Эндотелиальная дисфункция, гипертония, атеросклероз. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2014. 132 с

124. Новиков В.Е., Левченкова О. С., Пожилова Е.В. Митохондриальная синтаза оксида азота и ее роль в механизмах адаптации клетки к гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т.14, № 2. - С. 38-46.

125. Новикова Т.В. Системное мышление в медицине // Системные исследования. Методологические проблемы. Ежегодник 2006-2007. - М.: КомКнига, - 2007. -С. 340-359.

126. Новосельцев В.И. Системный анализ: теория и приложения. - Воронеж: Научная книга, 2013. - 570 с.

127. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы // Л.: Медицина. -1983. -296с.

128. Оганов Р.Г., Герасименко Н.Ф., Погосова Г.В., Колтунов И.Е.. Кардиоваску-лярная профилактика в действии // Кардиология. - 2011. - Т.51, №1. - С.47-49.

129. Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Шальнова С.А., Деев А.Д. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога // Кардиология. - 2005. - № 8. - С. 38 - 44.

130. Осипенко А. Роль системы оксида азота в процессах адаптации организма к физическим нагрузкам // Наука в олимпийском спорте. - 2014. - № 1. - С. 23-30.

131. Остроумова О. Д., Кочетков А.И. Артериальная гипертония на рабочем месте как вариант стресс-индуцированной артериальной гипертонии // Терапевтический архив. - 2018. - № 9. - С. 123-132.

132. Ощепкова О.Б., Цибулькин Н.А., Михопарова О.Ю., Абдрахманова А.И. Факторы сердечно-сосудистого риска при гипертонической болезни у пациентов среднего возраста // Вестник современной клинической медицины. - 2017. -т. 10, вып. 4. - с. 53-58.

133. Парахонский А.П. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксида азота // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - № 8 - С. 120-122.

134. Паршина С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кардиоваскулярной патологии // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2006. Т. 5. № 1. С. 88-94.

135. Первичко Е.И. Артериальная гипертензия и тревожные расстройства // Национальный психологический журнал. - 2016. - Том 2, № 22. - С. 3-17.

136. Пиктушанская Т.Е., Семенихин В.А. Медицина труда. - 2011. - № 12. - С. 12-17.

137. Погосова Г.В. Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания // Кардиология. - 2002.- № 4. - С. 86.

138. Покровский В. М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных // Краснодар. Кубань-Книга. - 2007. - 143 с.

139. Поляков Л.М., Панин Л.Е. Липопротеины высокой плотности и аполипопро-теин а-1: регуляторная роль и новые терапевтические стратегии лечения атеросклероза // Научно-практический журнал. - 2013, - т. 9, № 1. - с. 42-53.

140. Попова А. А. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: особенности формирования в зависимости от возраста, факторов риска и сопутствующей патологии: диссертация... докт. мед. наук. Казань, 2014. 363 с.

141. Попова Н.К., Ильчибаева Т.В., Науменко В.С. Нейротрофические факторы (БОМБ, ОБОТ) и серотонин-эргическая система мозга // Биохимия. - 2017. - Т. 82, Вып. 3. - С. 449 -459.

142. Прохорова И.А. Теория систем и системный анализ // Учебное пособие. Челябинск. - 2013. - 51 с.

143. Постникова Г.Б., Шеховцова Е.А. Гемоглобин и миоглобин как восстановительные реагенты в биологических системах. Редокс-реакции глобинов с солями и комплексами меди и железа // Успехи биологической химии. - 2016. - т. 56. - С. 337-376.

144. Пузик С.Г. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе артериальной гипертен-зии и прогрессировании атеросклероза // Семейная медицина. - 2018, - № 2, Вып.-76. - С. 69-74.

145. Рагино Ю.И. Кривчун А.С., Иванова М.В., и др. Окисленные липопротены низкой плотности и их ассоциации с некоторыми факторами риска атеросклероза популяций мужчин Новосибирска // Кардиология. - 2005. - № 10. - С. 39-42.

146. Разумов В.В. Курданов Х.А., Разумова Л.А., Крохмаль А.Г., Батырбекова Л.М. Экосистемы гор Центрального Кавказа и здоровье человека // Москва: Илекса, Ставрополь: Ставрополь - сервисшкола. - 2003. - 448 с.

147. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСЛ. М.: МедиаСфера - 2002. - 312 с.

148. Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Гоженко А.И., Косицын Н.С., Гурин В.Н. Цикл оксида азота как механизм стабилизации содержания N0, продуктов его превращения в организме млекопитающих // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2008. - Т. 1, - № 11. - С. 22-28.

149. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. - М.: Наука. - 1998. - 159 с.

150. Ровда Е.Ю. Показатели метаболизма оксида азота у пациентов гипертонической болезнью и здоровых лиц с различными факторами риска сердечно— сосудистых заболеваний: диссертация. канд. мед. наук. Барнаул, 2003. 121 с.

151. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. - 2019; Т. 16, №1, С. 6-31. БОГ 10.26442/2075082Х.2019.1.190179

152. Рубанова М.П., Вебер В.Р., Жмайлова С.В., Губская П.М., Бондаренко В.С., Виноградов А.И. Органическая и функциональная диастолическая дисфункция левого желудочка у больных артериальной гипертензией при разных вариантах вегетативного сопровождения стресса и типах ремоделирования сердца // Российский медицинский журнал. - 2012.- № 3. - С. 7-9.

153. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. - Вариабельность ритма сердца. Монография / Москва : Оверлей. - 2001. - 196 с.

154. Сафарян А. С. Сравнительное изучение метаболических эффектов пролонгированного антагониста кальциевых каналов дилтиазема и ингибитора апф эна-лаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией: дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2004. 120 с.

155. Сердюков Д.Ю., Гордиенко А.В., Гуляев Н.И., и др. Донозологический атеросклероз и ассоциированные состояния: значение, диагностика, лечение // Вестник российской военно-медицинской академии. - 2015, - Т. 51, № 3. - с. 234-238.

156. Склянная Е.В. Прогностическое значение параметров вариабельности сердечного ритма как фактора риска развития артериальной гипертензии у лиц молодого возраста // Практическая медицина. - 2018. - Т. 112, № 1. - С. 24-29.

157. Соколов С. Ф., Малкина Т. А. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца // Сердце. - 2002. - № 2: - С. 72-75.

158. Соколова Ю.Б. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта у детей: диссертация ... канд. мед. наук. Москва, 2012. 150 с.

159. Соловьева Э.Ю., Чипова Д.Т. От концепции окислительного стресса к модуляции клеточной сигнализации // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 8. - С. 105-111.

160. Спицнадель В.Н. Основы системного анализа: Учеб. пособие. - СПб.: «Изд. дом «Бизнес - пресса», - 2000. - 326 с.

161. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 976-983.

162. Татаркина Н.В., Татаркина Н.Д., Коваль В.Т. Структурно-функциональные изменения и ремоделирование миокарда у больных артериальной гипертонией // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 24-27.

163. Тимченко Н.Н. Кардиоинтервалография у больных гипертонической болезнью // Новости медицины и фармации. - 2011. - № 74. - С. 50-53.

164. Турпаев К.Т., Литвинов Д.Ю. Редокс-зависимая регуляция экспрессии генов, индуцируемых окисью азота // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38, № 1. - С. 56-68.

165. Федорова И. В. Клинико-патогенетические особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких : дис.... канд. мед. наук. Москва, 2008. 151 с.

166. Фокичева Е.А., Алексеев М.И. Планирование эксперимента и обработка результатов исследований: учебное пособие. - Вологда: ВоГУ, 2014. - 72 с.

167. Хазов В.С. Системный анализ в современной методологии // Архив современной медицины. - 2012. - Vol. 5, №7 - С. 62-68.

168. Хазов В.С.Системный анализ внутренней патологии. Взгляд практического врача. Системная концепция этиологии и патогенеза ИБС // Дневник казанской медицинской школы. 2014; 3(6). С. 43-53.

169. Хаспекова Н.Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма сердца // Вестник аритмологии. - 2003. - Т. 32. - С. 15-27.

170. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни // Кардиология. -1996. - № 7. -С. 27-35.

171. Хромцова О.М.Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных гипертонической болезнью // Уральский медицинский журнал. 2008. № 9 (49). С. 78-83.

172. Чазова И.Е. Артериальная гипертония в свете современных рекомендаций // Терапевтический архив. - 2018. - № 09. - С. 4-7.

173. Чазова И.Е., Дмитриев В.В. Предотвращение повторного инсульта возможно (результаты исследования PROGRESS) // Consilium medicum. - 2001. - № 10. - С. 480-483.

174. Чернышов В.Н., Чернышов А.В. Теория систем и системный анализ: учеб. пособие // Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та, - 2008. - 96 с.

175. Чеченин Г.И. Системный подход и системный анализ в здравоохранении и медицине: Учебное пособие. Новокузнецк: Изд-во МОУ ДПО ИПК - 2002. - 148 с.

176. Чудновский А.Д., Жукова М.А. Управление потребительскими предпочтениями в сфере отечественного туризма и гостеприимства и основные направления реализации туристского продукта: учебное пособие. - М.: Федеральное агентство по туризму. - 2014. - 304 с.

177. Чуян Е. Н., Бирюкова Е. А., Раваева М.Ю. Физиологические механизмы вариабельности сердечного ритма // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия: Биология, Химия, 2008. № 3. С. 168-189.

178. Шабров А.В., Апресян А.Г., Добкес А. Л., и др. Современные методы оценки эн-дотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 6. - С. 733-742.

179. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 4. - С. 45-50.

180. Шаханов А.В., Никифоров А.А., Урясьев О.М. Полиморфизм генов синтаз оксида азота (NOS1 84G/A и NOS3 786C/T) у больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова.- 2017. - Т. 25, № 3. - С. 378-390.

181. Шемякина О.О. Анализ причин стресса и методы его профилактики // Журнал «Психология и право». - 2012, - № 2. - С. 2-11.

182. Шиган Е. Н. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях: монография. - М.: Медицина. - 1986. - 208 с.

183. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 315-319.

184. Шишко В.И. Вегетативная регуляция сердечной деятельности // Журнал ГрГМУ - 2009. - №3. - С. 6-8.

185. Шляхто Е.В., Конради А.О. Основные направления и перспективы трансляционных исследований в кардиологии // Вестник росздравнадзора - 2015. - № 5. - C. 33-37.

186. Шляхто Е. В. Сердечно-сосудистые заболевания в XXI веке: новые вызовы и новые решения // Вестн. РАМН. - 2012. - № 5. - С. 80.

187. Якушев В.И. Кардиоваскулярная активность селективного ингибитора аргиназы II: диссертация ... кандидата медицинских наук. Белгород, 2016. 178 с.

188. Яскевич Р.А. Применение методов математического моделирования в прогнозе тяжести клинического течения артериальной гипертонии у мужчин // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6.;URL: http://science education.ru/ru/article/view?id= 25563 (дата обращения: 17.11.2018).

189. Abhinav Vaidya, Ramjee Prasad Pathak, Mrigendra Raj Pandey. Prevalence of hypertension in Nepalese community triples in 25 years: a repeat cross-sectional study in rural. // Kathmandu. Indian Heart Journal. - 2012. - Vol. 6402.- P. 128-131.

190. Agabiti-Rosei E., Muiesan M. L. Pathophysiology and treatment of hypertensive left ventricular hypertrophy Dialogues in Cardiovascular Medicin e // In: Hypertension & Left Ventricular Hypertrophy 2005, - Vol. 10, No. 1. - P. 3-18.

191. Aghajanyan S., Karapetyan M., Adamyan N., Amiryan S. Role of controlled breathing in adaptation to high altitude // American Journal of BioScience. - 2013. -Vol. 1, N 1. - P. 16-23.

192. Ai A., Arities D.N. Mathematical modeling of an expression of genes: the management for the puzzled biologist // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 2011. - Vol. 46, N. 2. - P. 137-151.

193. Alaaeddine RA, Mroueh A, Gust S, Eid AH, et al., Impaired cross-talk between NO and hyperpolarization in myoendothelial feedback: a novel therapeutic target in early endothelial dys- function of metabolic disease // Curr Opin Pharmacol. - 2019. -Vol. 24, N. 45. - P. 33-41.

194. Alejandro de la Sierra. New American and European Hypertension Guidelines, Reconciling the Differences. Cardiology and Therapy, -2019, vol. 8, P. 157-166.

195. Ali A.A., Coulter J.A., Ogle C.H. The contribution of N2O3 to the cytotoxicity of the nitric oxide donor DETA/NO: an emerging role for S-nitrosylation // Biosci. Rep. - 2013. -Vol. 33, N. 2. - e00031.

196. Allen J.D, Gow A.J. Nitrite, NO and hypoxic vasodilation // Br J Pharmacol. -2009. - Vol. 158, N 7. - P. 1653-1654.

197. Alom-Ruiz S.P., N. Anilkumar and A.M. Shah, Reactive oxygen species and endothelial ac- tivation // Antioxid. Redox. Signal. - 2008. - Vol 10, N. 6. - p.1089-1100.

198. Alphonsus, C.S., Rodseth R.N. The endothelial glycocalyx: a review of the vascular barrier // Anaesthesia. - 2014. -Vol. 69, N. 7. - P. 777-784.

199. Alrifai A., Kabach M., Nieves J., Pino Jesus, Chait R. Microvascular coronary artery disease: review article // US Cardiology Review - 2018. - Vol. 12, N. 1. - P. 41-45.

200. Alvares G.A., Quintana D.S., Hickie I.B., Guastella A.J. Autonomic nervous system dysfunction in psychiatric disorders and the impact of psychotropic medications: a systematic review and meta-analysis // J. Psychiatry Neurosci. - 2016. - Vol. 41. - P. 89-104.

201. Amanullah M., Zaman G.S., Rahman J., Rahman S.S. Lipid peroxidation the levels of antioxidant enzymes in hypertension // Free Radicals and Antioxidants. - 2012. -Vol. 2, Issue 2. - P. 12-18.

202. American Psychiatric Association, DSM-5 Task Force. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5™ (5th ed.). Arlington, VA, US: American Psychiatric Pub-lishing Inc. http://dx.doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596.

203. Ammenwerth E., Ehlers F., Eichstädter R., Haux R., Pohl U., Resch F. Systems Analysis in Health Care: Framework and Example. Methods // Inf Med. - 2002. - Vol 2. - P. 134-140.

204. Antosova M., Plevkova J., Strapkova A., Buday T. Nitric oxide - Important messenger in human body // Open Journal of Molecular and Integrative Physiology. -2012. - Vol 2, N. 3. - P. 98- 106.

205. Appel M.L., Berger R.D., Saul J.P. et al., Beat to beat variability in cardiovascular variables: Noise or music? // J.Am.Coll.Cardiol. - 1989. - Vol 14. - P. 1139-1148.

206. Arkhipenko Y., Vdovina I., Kostina N., Sazontova T., Glazachev O. Adaptation to interval hypoxia-hyperoxia improves exercise tolerance in professional athletes: experimental substantiation and applied apprjbation // European Scientific Journal. -2014. - vol.10, No.18. - p.135-154.

207. Armour J.A. Functional anatomy of intrathoracic neurons innervating the atria and ventricles // Heart Rhythm. - 2010. - Vol 7. - P. 994- 996.

208. Arunachalam G., Upadhyay, R., Ding, H. & Triggle, C.R. MicroRNA signature and cardiovascular dysfunction // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2015. - Vol 65. - P. 419- 429.

209. Ashref Ali Erajhi. Heart rate variability in patients with ischemic heart disease during rehabilitation // Dissertation thesis. Masaryk University, Faculty of Medicine. -2011. - 256 p.

210. Asosingh K., Erzurum S. Mechanisms of right heart disease in pulmonary hypertension // Pulm. Circ. - 2018. - Vol.8, N. 1. - P. 1 - 9.

211. Asotra S., Miadenov P.V., Burke R.D. Improved method for benzoyl chloride de-rivatization of polyamines for high-performance liquid chromatography // J. Chroma-tog. - 1987. -Vol. - 408. - p. 227-233.

212. Ayala A., Muñoz M.F., Argüelles S. Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-Nonenal // Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2014; Article ID 360438, 31 pages doi: http://dx.doi.org/ 10.1155/2014/ 360438

213. Azad P., Stobdan T., Zhou D. et al., High-altitude adaptation in humans: from genomics to integrative physiology // Journal of Molecular Medicine. - 2017. - Vol. 95, Issue 12.-P. 1269-1282.

214. Azadmanesh J., Borgstahl G. A Review of the Catalytic Mechanism of Human. Manganese Superoxide Dismutase // Antioxidants. - 2018. Vo.l 7, N. 25. - P. 1-16.

215. Badimon L., Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus thrombotic chaos // Ann. N Y Acad. Sci. - 2012. - Vol. 1254. - P.18-32.

216. Baevsky R.M., Moser M., Funtova I.I, Nikulina G.A. et al., Autonomic regulation of circulation and cardiac contractility during a 14-month space flight // Acta astronautica. - 1998. - Vol. 42. - p. 159-173.

217. Baeyens N., Bandyopadhyay C., Coon B.G. et al., Endothelial fluid shear stress sensing in vascular health and disease // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126, N. 3. - P. 821-828.

218. Bartocci E., Lió P. Computational Modeling, Formal Analysis, and Tools for Systems Biology // PLoS Comput Biol. - 2016. - Vol. 12, N. 1. - e1004591. https://doi.org/10.1371/journal. pcbi.1004591

219. Bates D.W., Saria S., Ohno-Machado L. et al., Big data in health care: using analytics to identify and manage high-risk and high-cost patients // Health Affairs. -2014. -Vol. 33, N. 7.- P. 1123-1131.

220. Bauer V., Sotníková R. Nitric oxide-the endothelium-derived relaxing factor and its role in endothelial functions // Gen. Physiol. Biophys. - 2010. - Vol 29. - P. 319-340.

221. Baumer Y., McCurdy S., Weatherby T.M., Mehta N.N., Halbherr S., Halbherr P., Yamazaki N., Boisvert W.A. The products of crystals of cholesterol induced by a giperlipidemiya endotelialny cages promote an aterogenez // Nat. Commun. - 2017. -Vol. 24, N. 8 - (Issue 1). - P.1129.

222. Beall C.M. Andean, Tibetan and Ethiopian patterns of adaptation to high-altitude hypoxia // Integr Comp Biol. - 2006. - Vol. - 46. - P.18-24.

223. Beall C.M., Laskowski D., Erzurum S.C. Nitric oxide in adaptation to altitude // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52, N. 7. - P.1123-1134.

224. Bedioune I., Bobin P., Karam S. et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterases: role in the he- art and therapeutic perspectives // Biol Aujourdhui. - 2016. - Vol. 210, N. 3. - P. 127-138.

225. Bellavia L., Kim-Shapiro D.B., King S.B. Detecting and monitoring NO, SNO and nitrite in vivo // Future Sci OA - 2015. - Vol. 1, Issue 1.- pii: FSO36.

226. Benjamin N., Vane J. Nitric Oxide and Hypertension // Circulation. - 2018. - Vol. 94, N. 6. - P. 1197-1198.

227. Beresten N.F., Pavochkina E.S., Ozerskaya I.A., Medvedev M.V. Kitaev V.M. Remodeling of Arteries in Arterial Hypertension. New Diagnostic Approaches to Assess the Remodeling of Elastic Arteries // Biosciences biotechnology research Asia.-2016.- Vol. 13, N.4. - P. 2007-2013

228. Berman P., Bitran R. Health Systems Analysis for Better Health System // Strengthening. - 2011. - 55 c.

229. Bernatova I. Endothelial Dysfunction in Experimental Models of Arterial Hypertension: Cause or Consequence? // BioMed Research International - Vol. 2014, Article ID 598271, 14 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/598271

230. Berntson G.G., Cacioppo J.T. Heart rate variability: Stress and psychiatric conditions // In M. Malik, A. J. Camm (Eds.), Dynamic Electrocardiography. New York. Futura. - 2004. - p. 57-64.

231. Bhatnagar A., Dhar U., Tripathi Y. Effect of lifestyle modifications on oxidative stress in elderly essential hypertensive patients // Int. J. Med. Sci. Public Health. -2016. - Vol. 5, N. 9. - P. 1942-1947.

232. Bhattarai P., Paudel B.H., Thakur D. Effect of long term high altitude exposure on cardiovascular autonomic adjustment during rest and post-exercise recovery // Annals of Occupational and Environmental Medicine. - 2018. - Vol. 30, N. 34. - P. 1- 6.

233. Binah O., Weissman A., Itskovitz-Eldor J., Rosen M.R. Integrating beat rate variability: from single cells to hearts // Heart Rhythm. - 2013. - Vol. 10. - P. 928-932.

234. Bodh I.J., Dhalla S.N. Cardiac remodeling: molecular mechanisms // Springer: London.- 2013 - 569 p. (pp. 121-343).

235. Borges J.P., Lessa M.A. Mechanisms involved in exercise-induced cardioprotection: a systematic review // Arq. Bras. Cardiol. - 2015. - Vol. 105. - P. 71-81.

236. Boulanger C.M. Endothelium // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016. - Vol. 36.- P - e26-e31.

237. Brandes R.P. Endothelial Dysfunction and Hypertension // Hypertension. - 2014. -Vol. 64, N. 5. - P. 924-928.

238. Brown D.I., Griendling K.K. Regulation of signal transduction by reactive oxygen species in the cardiovascular system // Circ Res. - 2015. -Vol. 116, N 3. - P. 531-549.

239. Brunner H., Cockcroft J.R., Deanfield J. et al., Endothelial function and dysfunction: part Il-association with cardiovascular risk factors and diseases: a statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23. - P. 233-246.

240. Bruno R.M., Masi S., Taddei M., Taddei S., Virdis A. Essential Hypertension and Functional Microvascular Ageing // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2018. -Vol.25, N. 1. - P. 35-40.

241. Bueno-Orovio A., Cherry E.M., Fenton F.H.. The minimum model of potentials of ventricular action of the person in fabric // J. Theor. Biol. - 2008. - Vol. 253, N. 3. -P. 544-560.

242. Buerk D.G. Nitric oxide regulation of microvascular oxygen // Antioxid Redox Signal.- 2007 - Vol. 9. - P. 829-843.

243. Burtenshou D., Hakimyavadi R., Redmond A.M., Cahill P.A. Nox, jet types of oxygen and regulation of fate of vascular cages // Antioxidants (Basel) - 2017. - Vol. 6, N. 4. - P. 90.

244. Calabrese V., Mancuso C., Calvani M., et al., Nitric oxide in the central nervous system: neuroprotection versus neurotoxicity // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 8, N 10. - P. 766-775.

245. Cantu-Medellin N., Kelley E.E. Xanthine oxidoreductase-catalyzed reduction of nitrite to nitric oxide: Insights regarding where, when and how // Biological Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide. - 2013. - Vol. 34, N. 1. - P. 19-26.

246. Cancel L.M., Ebong E.E., Tarbell J.M. Endothelial Glycocalyx and Apoptosis in Atherosclerosis. FASEB J. - 2015. - Vol. 29. - P. 631- 633.

247. Carmichael C.Y., Wainford R.D. Hypothalamic Signaling Mechanisms in Hypertension // Curr. Hypertens. Rep. - 2015.- Vol. 17, N. 5.- P. 39.

248. Carthy E.R. Autonomic dysfunction in essential hypertension: A systematic review // Annals of medicine and surgery. - 2014.- Vol. 3, N. 1. - P. 2-7.

249. Carvajal F.J.,. Mattison H.A., Cerpa W. et al., Role of NMDA Receptor-Mediated Glutamatergic Signaling in Chronic and Acute Neuropathologies. Neural Plasticity 2016; Article ID2701526, 20 pages. http://dx.doi.org/ 10.1155/2016/2701526.

250. Castorena-Gonzales J.A., Staiculescu M.S., Fout Christopher, Martinez-Lemus Luis A. Mechanisms of the process of internal remodeling in resistance vessels: is actin involved in the cytoskeleton? // Microcirculation. - 2014. - Vol. 21, N. 3. - P. 219-229.

251. Celermajer D. S., E. Sorensen V. M. Gooch D. J. et al., Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet - 1992. - Vol. 340, N. 8828. - P. 1111-1115.

252. Ceriello A., Possible role of oxidative stress in the pathogenesis of hypertension // Diabetes care. - 2008. - Vol. 31, Suppl 2. - P-S181-184.

253. Changjun Li., Qinghua C., Jia Z., Wenshu C. Effects of slow breathing rate on heart rate variability and arterial baroreflex sensitivity in essential hypertension // Medicine. - 2018 - Vol. 97 - Issue 18 - e0639. doi: 10.1097/MD.0000000000010639

254. Chantler P.D., Lakatta E.G. Arterial-ventricular coupling with aging and disease // Frontiers in Physiology. - 2012. - Vol. 3.- P. 90.

255. Chataut J., Adhikari R.K., Sinha N.P. Prevalence and Risk Factors for Hypertension in Adults Living in Central Development Region of Nepal, Kathmandu university medical journal. - 2011. - Vol. 9, No. 1. - P. 13-18.

256. Chatterjee A., Catayas J.D. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation // Vascular Pharmacol. - 2008. - Vol. 49, N. 4-6. - P. 134-140.

257. Chen C., Chappell D., Annecke T., et al., Sevoflurane mitigates shedding of hyalu-ronan from the coronary endothelium, also during ischemia/reperfusion: an ex vivo animal study // Journals Hypoxia. - 2016. - Vol. 4.- p. 81-90.

258. Chen C., Khismatullin D.B. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Coactivation of Macrophages and Mast Cells // PLoS One. - 2015.

- Vol. 10, N. 3. - e0123088. doi: 10.1371/ journal.pone.0123088.

259. Cheong H.I., Janocha A.J., Monocello L.T. et al., Alternative hematological and vascular adaptive responses to high-altitude hypoxia in East African highlanders // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2017. - Vol. 312, N. 2. - P - L172-L177.

260. Chih-Pei Lin, Feng-Yen Lin, Po-Hsun Huang. et al., Endothelial Progenitor Cell Dysfunction in Cardiovascular Diseases: Role of Reactive Oxygen Species and Inflammation // Bio. Med. Research International. - 2017. - Vol. 2013, N. 25. - P. 1-10.

261. Chong C.M., Ai N., Ke M. et al., Roles of Nitric Oxide Synthase Isoforms in Neurogenesis // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55, N. 3. - P. 2645-2652.

262. Coppel J., Hennis P., Gilbert-Kawai E.,M. Grocott PW. The physiological effects of hypobaric hypoxia versus normobaric hypoxia: a systematic review of crossover trials // Extreme Physiology and Medicine. - 2015. - Vol.4, N. 2. - p. 2-20.

263. Cortese F., Scicchitano P., Gesualdo M., Ciccone M.M. The Correlation Between Arterial Hypertension and Endothelial Function // Arch Clin Hypertens - 2016 - Vol. 1, N. 1. - P. 017-019.

264. Costa E.D., Rezende B.A., Cortes S.F., Lemos V.S. Neuronal Nitric Oxide. Synthase in Vascular Physiology and Diseases // Front Physiol. - 2016. - Vol. 206. doi: 10.3389/fphys.2016. 00206

265. Crawford J.H., Isbell T.S., Huang Z., et al., Hypoxia, red blood cells, and nitrite regulate NO -dependent hypoxic vasodilation // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 566-574.

266. Cronin C.M.G. Five years of learning from analysis of clinical occurrences in pediatric care using the London Protocol // Healthcare Quarterly. - 2006. - Vol. 9, (Sp).

- P. 16-21.

267. Dai Xuming, Hummel Scott l., Salazar B. Jorge et al., Cardiovascular physiology in the elderly // Company J Geriatr European-quality repair. - 2015. - Vol. 12, N. 3. -P. 196-201.

268. Daiber A, Xia N, Steven S, et al., New Therapeutic Implications of Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) Function/Dysfunction in Cardiovascular Disease // Int. J. Mol. Sci. - 2019.- Vol. 20, N 1. - P.187..doi:10.3390/ijms20010187

269. Davidson S.M. Endothelial mitochondria and heart disease // Cardiovasc. Res. -2010. -Vol. 88. - P. 58-66.

270. Davies P.F., Civelek M., Fang, Y. & Fleming, I. The atherosusceptible endothelium: endothelial phenotypes in complex haemodynamic shear stress regions in vivo // Cardiovasc. Res. - 2013. - Vol. 99. - P. 315-327.

271. Davis G.E., Norden P.R., Bowers S.L. Molecular control of capillary morphogenesis and maturation by recognition and remodeling of the extracellular matrix: functional roles of endothelial cells and pericytes in health and disease // Connect Tissue Res. - 2015. - Vol.56, N. 5. - P. 392-402.

272. de Andrade P.E., do Amaral J.A.T., Paiva L.D.S., Adami F. Reduction of heart rate variability in hypertensive elderly // Blood Press. - 2017. - Vol. 26, N. 6. - P. 350-358.

273. Dedobbeleer C., Hadefi A., Naeije R. et al., Left ventricular adaptation to acute hypoxia: a speckletracking echocardiography study // J. Am. Soc. Echocardiogr. -2013. - Vol. 26, N. 7. - P. 736-745.

274. Delacroix S., Chokka R.C., Worthley S.G. Hypertension: Pathophysiology and Treatment // J. Neurol. Neurophysiol. - 2014. - Vol. 5. - P. 250. doi:10.4172/2155-9562.1000250

275. Diehl K.J, Stauffer B.L, Greiner J.J. et al., Nitric Oxide-Mediated Endothlium-Dependent Vasodilation Is Impaired with Borderline High-LDL Cholesterol // Clin. Trans. Sci. - 2012. - Vol. 5. - P. 21 - 26.

276. Dirix L.Y., Rutsaert R. Arterial hypertension induced by vascular endothelial growth factor interfering agents: mechanisms and management // Belgian Journal of Medical Oncology. - 2010. - Vol. 4, issue 4. - p. 159-167.

277. Dobiasova M., Frohlich J. The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic index: Correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apo B-lipoprotein-depleted plasma // Clin Biochem. - 2001. - Vol. 34, N. 7. - P. 583-588.

278. Donnelly J., Budohoski K.P., Smielewski P., Czosnyka M. Regulation of brain blood circulation: bedside assessment and clinical consequences // Crit Care. - 2016 -Vol. 20, N. 1. - P. 129.

279. Doroszko A., Andrzejak R., Szuba A. Role of the nitric oxide metabolic pathway and prostanoids in the pathogenesis of endothelial dysfunction and essential hypertension in young men // Hypertension Research. - 2011. - Vol. 34. - P. 79-86.

280. Durand M.J., Gutterman D.D. Diversity in Mechanisms of Endothelium-Dependent Vasodilation in Health and Disease // Microcirculation. - 2013. - Vol. 20, N 3. - P. 239- 247.

281. Durante W, Johnson FK, Johnson RA. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function // Clin Exp Pharm Physiology. - 2007. - Vol. 34, N. 9. - P. 906-911.

282. Edwards G., Feletou M., Weston A.H. Endothelium-derived hyperpolarising factors and associated pathways: a synopsis // Pflugers Arch. - 2010. - Vol. 459. - p. 863-879.

283. Eisner D.A., Caldwell J.L., Quistamas C., Andrew U. Calcium and the coupling of excitement reduction in heart // Circ. Res. - 2017.- Vol. 7, N. 121.- (Issue 2). - P. 181-195.

284. Ellulu M.S., Patimah I., Khaza'ai H., Rahmat A. et al., Atherosclerotic cardiovascular disease: a review of initiators and protective factors // Inflammopharmacology -2016. - Vol. 24, (Issue 1). - P. 1-10.

285. El-Hattab A.W., Emrick L.T., Craigen W.J., Scaglia F. Citrulline and arginine utility in treating nitric oxide deficiency in mitochondrial disorders // Mol. Genet. Metab. - 2012. - Vol. 107. - P. 247-252.

286. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascularbeds: A statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Fac- tors of the European Society of Hypertension // Hypertension. -2005. - Vol. 23, N. 1.- P. 7-17.

287. Eren E., Yilmaz N., Aydin O. Functionally Defective High-Density Lipoprotein Paraoxonase: A Couple for Endothelial Dysfunction in Atherosclersis // Cholesterol, -Volume 2013. -10 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2013/792090

288. Erzurum S.C., Ghosh S, Janocha A.J. et al., Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - N. 45. - P. 17593-17598.

289. ESC/ESH Guidelines. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension TheTask Force for the management ofarterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Authors / Task Force Members: Bryan Williams, Giuseppe Mancia, Wilko Spiering et al., // Journal of Hypertension. - 2018. - Vol. 36, N. 10. - P. 1953-2041.

290. Esler M. The 2009 Carl Ludwig lecture: pathophysiology of the human sympathetic nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to medical management // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 108. - P. 227-237.

291. Evan Roger G; Fitzgerald Sharyn M. Nitric oxide and superoxide in the renal medulla: a delicate balancing act // Current Opinion in Nephrology and Hypertension: -2005 - Vol. 14 - Issue 1 - p. 9-15.

292. Fadel PJ. Nitric Oxide and Cardiovascular Regulation. Beyond the Endothelium // Hypertension. - 2017. - Vol. 69, Issue 6. - P. 778-779.

293. Faiss R., Pialoux V., Sartori C., Faes C., Deriaz O., Millet G.P. Ventilation, oxidative stress, and nitric oxide in hypobaric versus normobaric hypoxia // Med Sci. Sports Exerc. - 2013.- Vol. 45. - P. 253-260.

294. Fanning E., O'Shea D. Genetics and the metabolic syndrome // Clinics in Dermatology. - 2018. - Vol. 36. - P. 9-13.

295. Farah C., Michel L., Balligand J-L. Nitric oxide signalling in cardiovascular health and disease // Nature Reviews Cardiology. - 2018. - Vol. 15, N. 5.-February2018 with 197 Reads DOI: 10.1038/nrcardio. 2017.224

296. Feelisch M., Fernandez B.O., Bryan N.S., et al., Tissue processing of nitrite in hypoxia: an intricate interplay of nitric oxide-generating and scavenging systems // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 33927-33934.

297. Feletou M., Kohler R., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived Vasoactive Factors and Hypertension: Possible Roles in Pathogenesis and as Treatment Targets // Curr. Hypertens. Rep.- 2010. - Vol. 12. - P. 267-275.

298. Femke P.M. Hoevenaars. Metabolic adaptation of white adipose tissue to nutritional and environmental challenges // PhD thesis, Wageningen University, Wageningen, NL. - 2014.- 168 p.

299. Ferretti G., Bacchetti T., Negre-Salvayre A., et al., Structural modifications of HDL and functional consequences // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 184. - P. 1-7.

300. Figueroa X.F., González D.R., Puebla M. et al., Coordinated Endothelial Nitric Oxide Synt- hase Activation by Translocation and Phosphorylation Determines Flow-Induced Nitric Oxide Production in Resistance Vessels // J. Vasc. Res. - 2013. - Vol. 50. - P. 498-511.

301. Fiori G., Facchini F., Pettener D. et al., Relationships between blood pressure, an-thropomet- ric characteristics and blood lipids in high - and low - altitude populations from Central Asia // Ann. Hum. Biol. - 2000. - Vol. 27, N. 1. - P. 19-28.

302. Flammer A.J., Anderson T., Celermajer D.S., Creager M.A., Deanfield J., Ganz P., Hamburg N.M., Lüscher T.F., Shechter M., Taddei S., Vita J.A., Lerman A.. "The assessment of endothelial function: from research into clinical practice" // Circulation -2012 - Vol. 126, N. 6. - P. 753-767.

303. Fleming, I. Translating GWAS into the flow-regulated modulation of lipid mediator signaling // Circ Res. - 2015. - Vol. 117. - P. 302-304.

304. Forouzanfar M.H., Liu P., Roth G.A. et al., Global Burden of Hypertension and Systolic Blood Pressure of at Least 110 to 115 mm Hg, 1990-2015 // JAMA - 2017 -Vol. 317, N. 2. - P. 165-182.

305. Forstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N. 7. - P. 829-837.

306. Forstermann U., Xia N., Li H. Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis. // Circulation Research. - 2017. - Vol. 120. -P. 713- 735.

307. Fraga-Silva R.A., Costa-Fraga F.P., Murca T.M. et al., Angiotensin-converting enzyme 2 ac- tivation improves endothelial function // Hypertension. - 2013. - Vol. 61. -P. 1233-1238.

308. Frohlich E.D., Susic D. Pressure overload // Heart Failure Clin. - 2012. - Vol. 8. -P. 21-32.

309. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial amooth muscle by acetylcholine // Nature. - 1980 - Vol. 288. - P. 373-376.

310. Gabb G.M., Mangoni A.A., Anderson C.S. et al., Guideline for the diagnosis and management of hypertension in adults // Med. J. Aust. - 2016. - Vol. 205, N. 2. - P. 85-89.

311. Gabriel D.A., Kamen G. and Frost G. Neural adaptations to resistive exercise: mechanisms and recommendations for training practices // Sports Med. Auckl. NZ. -2006. - Vol. 36. - P. 133 -149.

312. Galie N., Corris P.A., Frost A. et al., Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62(Suppl 25). - P- D 60-72.

313. Galinsky R., Lear C.A., Dean J.M. et al., Complex interactions between a hypoxia ischemia and inflammation at premature injuries of a brain // Dev. Med. Child. Neurol. - 2018. - Vol. 60, N. 2. - P. 126-133.

314. Gallelli C.A., Calcagnini S., Romano A. et al., Modulation of the Oxidative Stress and Lipid Peroxidation by Endocannabinoids and Their // Antioxidants. - 2018. - Vol. 7. - p. 2-44.

315. Galluccio E., Cassina L., Russo I. et al., A novel truncated form of eNOS associates with altered vascular function // Cardiovasc Res. - 2014. - Vol. 101, N. 3. -P.492-502.

316. Garbers C., Rose-John S. Pharmaceutical relevant cytokine receptors: lessons from the first drafts of the human proteome // Proteome Res. - 2015. - Vol. 14, N. 2. -P.1330-1332.

317. Garcia-Garcia A., Gomez-Marcos M.A., Recio-Rodriguez J.I. et al., Office and 24hour heart rate and target organ damage in hypertensive patients // BMC Cardiovasc. Disord. - 2012. - Vol. 12, N. 1. - P. 19.

318. García-Gomez R.G., Lopez-Dzharamillo P., Tomaz C. A role of the autonomic nervous system concerning a depression and cardiovascular diseases // Rev. Neurol. -2007. - Vol. 44, N. 4.-P. 225-233.

319. Garland C.J., Dora K.A. EDH: Endothelium-dependent hyperpolarization and microvascular signalling // Acta Physiol. - 2017. - Vol. 219. - P. 152-161.

320. Gernot E. Heart-Rate Variability-More than Heart Beats? // Front. Public Health. -2017. - N. 5. - P. 240.

321. Ghimire K., Altmann H.M., Straub A.C., Isenberg J.S. Nitric oxide: what's new to NO? // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2017. - Vol. 312, N. 3. -P. 254-262.

322. Giampetruzzi F., Garruti G. Links between Autonomic Dysfunction and Metabolic Syndrome // J Metabolic Synd. - 2016. - N. 5. - P. 195.

323. Gianaros P.J., Paris T.D. The ways of the brain and body, connecting psychological stress and physical health // Curr Dir Psychol Sci. - 2015. - Vol. 24, N. 4. - P. 313-321.

324. Gianfranco P., Eugenio O.J., Camilla T. et al., Aging, High Altitude, and Blood Pressure: A Complex Relationship // High Altitude Medicine & Biology. - 2015. -Vol. 16, N. 2. - P. 97-109.

325. Gielen S., Sandri M., Erbs S., Adams V. Exercise-Induced Modulation of Endothelial Nitric Oxide Production // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2011. - Vol. 12, Issue 9. - P. 1375- 1384.

326. Gkaliagkousi E., Gavriilaki E., Triantafyllou A., Douma S. Clinical Significance of Endot- helial Dysfunction in Essential Hypertension // Curr Hypertens Rep. - 2015. -Vol.17, N. 11. - P. 17-85.

327. Gladwin M.T., Grubina R., Doyle M.P. The new chemical biology of nitrite reactions with hemoglobin: R-state catalysis, oxidative denitrosylation, and nitrite reductase/ anhydrase // Ac- counts of Chemical Research. - 2009. - Vol. 42, N. 1. - P. 157-167.

328. Godo S., Shimokawa H. Endothelial Functions // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2017. - Vol. 37, N. 9. - e108-e114.

329. Goldstein J.L., Brown M.S. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis // Rev. Biochem. - 1977. - Vol. 46. - P. 897-930.

330. Gonzalez A., Lopez B., Ravassa S. et al., Biochemical markers of myocardial remodeling in hypertensive heart disease // Cardiovasc Res. - 2009. - Vol. 81. - P. 509- 518.

331. González J., Valls N., Brito R., Rodrigo R. Essential hypertension and oxidative stress: New insights // World J. Cardiol. - 2014.- Vol. 6, N. 6. - P. 353-366.

332. Gopi Krishna Kolluru, Amir M. Kaskas, Priya K Prasai, Christopher of Pattillo's B. Oxygen tension, H2S, and NO bioavailability: Is there an interaction? Article in Journal of Applied Physiology 2015 DOI: 10.1152/japplphysiol.00365.2015. https://www.researchgate. net/ publication/ 282042168

333. Gopinath R., Ayya S.S. Neurogenic stress cardiomyopathy: What do we need to know // Ann. Card. Anaesth. - 2018. - Vol. 21. - P. 228-234.

334. Gordan R., Gwathmey J.K., Xie L.H. Autonomous and endocrine control of cardiovascular function // World J. Cardiol. - 2015. - Vol. 7, N. 4. - P. 204-214.

335. Govender, R.D., Al-Shamsi, S., Soteriades, E.S. et al.Incidence and risk factors for recurrent cardiovascular disease in middle - eastern adults: a retrospective study. BMC, Cardiovasc. Disord. 2019, vol. 19, P.253. https://doi.org/10.1186/s12872-019-1231-z.

336. Griendling K.K., Gerald. G.A. Oxidative stress and cardiovascular injury: Part I: basic mec- hanisms and in vivo monitoring of ROS // Circulation. - 2003. - Vol. 108.

- P. 1912-1916.

337. Gu Q, Burt VL, Dillon CF, Yoon S. Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the National Health And Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010 // Circulation. - 2012. - Vol. 126, N. 17. - P. 2105-2114.

338. Guo Z.N., Shao A., Tong L.S., Sun W. et al, The Role of Nitric Oxide and Sympathetic Control in Cerebral Autoregulation in the Setting of Subarachnoid Hemorrhage and Traumatic Brain Injury // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 53, N. 6. - P. 3606-3615.

339. Gustavo H., Oliveira-Paula, Riccardo Lacchini, Lucas C. Pinheiro, Graziele C. Ferreira et al., Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms affect the changes in blood pressure and nitric oxide bioavailability induced by propofol // Nitric Oxide. -2018. - Vol. 75, N. 1. - P. 77-84.

340. Haas E.A., Nishiyama M., Lemos da Luz P. Clinical Endothelial Dysfunction: Prognosis and Therapeutic Target. Endotely and cardiovascular diseases // Vascular biology and clinical syndromes. - 2018. - p. 683-697.

341. Hadefi A., Dedobbeleer C., Villafuerte F. Heart Rate Variability in Recently Acclimatized Lowlanders, in Healthy Highlanders and in Patients with Chronic Mountain Sickness at the Altitude of 4,350 M // Circulation. - 2018. - Vol. 126, Supple 21. -A17085

342. Haghikia A., Landmesser U. High-DensityLipoproteinsEffects on Vascular Function and Role in the Immune Response // Cardiol. Clin. - 2018. - Vol. 36. - P. 317-327.

343. Hai-Jian Sun, Zhi-Yuan Wu, Xiao-Wei Nie and Jin-Song Bian. Role of Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Link Between Inflammation and Hydrogen Sulfide. Front. Pharmacol., 21 January 2020. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01568.

344. Haiting Liu, Jiao Li, Fengyan Zhao, Huiqing Wang. Nitric oxide synthase in hypoxic or ischemic brain injury // Reviews in the neurosciences. - 2015. - Vol. 26, N. 1. - P. 105-117.

345. Halliwell B. Biochemistry of oxidative stress // Biochemical Society Transactions.

- 2007. - Vol. 35, N. 5. - P. 1147-1150.

346. He Y., Xuebin Qi., Shiming Liu, Jun Li et al., Blunted nitric oxide regulation in Tibetans under high-altitude hypoxia // National Science Review. - 2018. - Vol. 5, Issue 4. - P. 516-529.

347. Heffernan K.S., Fahs C., Patvardhan E. et al., L-Arginine as a Nutritional Prophylaxis Against Vascular Endothelial Dysfunction With Aging // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 15. - P. 17-23.

348. Hermida N., Balligand J.L. Low-density lipoprotein-cholesterol-induced endothelial dysfunction and oxidative stress: the role of statins // Antioxid Redox Signal. -2014. - Vol. 20, N. 8. - P. 1216-1237.

349. Hillebrand S., Gast K.B., de Mutsert R., et al., Heart rate variability and first cardiovascular event in populations without known cardiovascular disease: metaanalysis and dose-response metaregression // EP Europace.- 2013.- Vol. 15, Issue 5. -P. 742-749.

350. Hirata Y., Nagata D., Suzuki E. et al., Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction in cardiovascular disease // Int. Heart J. - 2010. - Vol. 51, N. 1. - P. 1-6.

351. Houston M., Hays L. Acute Effects of an Oral Nitric Oxide Supplement on Blood Pressure, Endothelial Function, and Vascular Compliance in Hypertensive Patients // The Journal of Clinical Hypertension. - 2014. - Vol. 16, Issue 7. - P. 524-529.

352. Hsyue-Jen Hsieh, Ching-Ann Liu, Bin Huang, Anne HH Tseng, Danny Ling Wang. Shear-induced endothelial mechanotransduction: the interplay between reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) and the pathophysiological implications // Journal of Biomedical Science. - 2014. - Vol. 21, N. 1. - P. 1- 5. doi:10.1186/1423-0127-21-3

353. Ignarro L.J. Wei Lun Visiting Professorial Lecture: Nitric oxide in the regulation of vascular function: an historical overview // J. Card. Surg. - 2002. - Vol. 17, N. 4. -P. 301-306.

354. Ingalls B. Mathematical Modelling in Systems Biology: An Introduction // Applied Mathematics University of Waterloo. - 2012. - 386 p. [ISBN-10:0262018888

355. Inoue T. Heart Rate as a Therapeutic Target for the Prevention of Cardiovascular Disease. Hypertens Res. - 2013. - Vol. 36, N 10. - P. 838-844. doi: 10.4172/23299495.1000104

356. Ionov M.V., Zvartau N.E., Konradi A.O. Status of hypertension in Russia and Eastern Europe. E-Journal of Cardiology Practice - Vol.17, N 24 -09 Oct 2019.

357. Islam M.S. Hypertension: from basic research to clinical practice. Volume 2 (Advances in Internal Medicine): Springer, 1st ed. - 2017. - 631 p.

358. Iverson N.M., Hofferber E.M., Stapleton J.A. Nitric Oxide Sensors for Biological Applications // Chemosensors. - 2018. -Vol. 6, N. 8. - P.1-13.

359. Jackson J., Patterson A., MacDonald-Wicks L., McEvoy M. The role of inorganic nitrate and nitrite in CVD // Nutrition Research Reviews. - 2017. - Vol. 30, N. 2. - P. 247-264.

360. Jacob M., Saller T., Chappell D., Rehm M., Welsch U., Becker B.F. Physiological levels of A-, B- and C-type natriuretic peptide shed the endothelial glycocalyx and enhance vascular permeability // Basic Research in Cardiology. - 2013. - Vol. 108. -P. 347.

361. Januszewicz W., Kabat M., Januszewicz A. Pathogenesis of essential hyperten-sion-a half of the century perspective // Polski Merkuriusz Lekarski: Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. - 2014. - Vol. 36, N. 211. - P. 7-10.

362. Jeffrey Man H.S., Tsui A.K., Marsden P.A. Nitric oxide and hypoxia signaling // Vitam. Horm. - 2014. - Vol. 96. - P. 161-192.

363. Jekell A. Vascular and endothelial function in human hypertension, and the importance of the renin-angiotensin-aldosterone system // Thesis for doctoral degree (Ph.D.). - Stockholm. - 2018. - 51 p.

364. Jin Bo Su. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment // World J. Cardiol. - 2015. - Vol. 7, N. 11. - P. 719-741.

365. Johnson R.S., Titze J., Weller R. Cutaneous control of blood pressure // Current Opinion in Nephrology and Hypertension - 2016. - Vol 25, N. 1. - P. 11-15.

366. Joiner M.J., Charkoudian N, Wallin B.G. Sympathetic nervous system and blood pressure in humans // Hypertension. - 2010. - Vol. 56. - P. 10-16.

367. Jouett N.P., D.E. Watenpaugh, M.E. Dunlap and M.L. Smith. Interactive effects of hypoxia, hypercapnia and lung volume on sympathetic nerve activity in humans // Exp. Physiol. - 2015. - Vol. 100, N. 9. - P. 1018-1029.

368. Kageyama S, Tsuchihashi T, Abe I, Fujishima M. Cardiovascular effects of nitric oxide in the rostral ventrolateral medulla of rats // Brain Res. - 1997. - Vol. 757. - P. 155-158.

369. Kan R., Robertson R., Smith R., Eddy D. Influence of prevention on decrease in a burden of cardiovascular diseases // Care of diabetes. - 2008 - Vol. 31, N. 8. - P. 1686-1696. doi: 10.2337/ dc08-9022.

370. Kanai M., Nishihara F., Shiga T. et al., Alterations in autonomic nervous control of heart rate among tourists at 2,700 and 3,700 m above sea level // Wilderness Environ. Med. - 2001. - N. 2. - P. 8-12.

371. Karabinos I.,Grassos C., Kostaki P. et al., Echocardiography in the evaluation of a hypertensive patient: an invaluable tool or simply following the routine? // Hellenic J. Cardiol. - 2013. - Vol. 54, N. 1. - P. 47-57.

372. Karbach S., Wenzel P., Waisman A. et al., eNOS uncoupling in cardiovascular diseases - the role of oxidative stress and inflammation // Curr Pharm Des. - 2014. -Vol. 20, N. 22. - P. 3579-3594.

373. Karemaker J.M. An introduction into autonomic nervous function // Physiological Measurement. - 2017. - Vol. 38, N. 5. - P- E1-E7.

374. Katusic Z.S., Austin S.A. Neurovascular Protective Function of Endothelial Nitric Oxide // Circulation Journal. - 2016; - Vol. 80, N. 7. - P. 1499 - 1503.

375. Kazuomi Kario. Orthostatic hypertension - A new haemodynamic cardiovascular risk factor // Nature Reviews Nephrology. - 2013. - Vol. 9, N. 12. doi: 10.1038/nrneph.2013.224

376. Kearney P., Whelton M., Reynolds K., Muntner P., Whelton P.K., He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. - 2005. - Vol. 365, N. 9455. - P. 217-223.

377. Kearney P., Whelton M., Reynolds K., Whelton P., He J. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review // J. of Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - P. 11-19.

378. Kenichi Goto, Toshio Ohtsubo, Takanari Kitazono. Endothelium-Dependent Hy-perpolarization (EDH) in Hypertension: The Role of Endothelial Ion Channels // Int. J. Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, N. 1. - P. 315.

379. Keun-Sik Hong. Blood Pressure Management for Stroke Prevention and in Acute Stroke // J Stroke. 2017. - Vol. 19, N. 2. - P. 152-165.

380. Khambhati J., Allard-Ratick M., Dhindsa D. et al., The art of cardiovascular risk assessment // Clinical Cardiology. - 2018. - Vol. 41. - P. 677-684.

381. Kim M.S., Kim J.J. Interrelation of heart and brain - clinical consequences of changes of function of a brain at heart failure // Circ J. 2015. - Vol. 79, N. 5. - P. 942-947.

382. Kim Y.W., Byzova T.V. Oxidative stress in angiogenesis and vascular disease // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 625-631.

383. Koichubekov B.K., Sorokina M.A., Laryushina Y.M. Nonlinear analyses of heart rate variability in hypertension // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). - 2018. - Vol. 67, N. 3. - P. 174-179.

384. Konukoglu D., Uzun H. Endothelial Dysfunction and Hypertension // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - Vol. 956. - P. 511-540.

385. Korobka I.E., Yakovleva E.G., Korotkov K.G. et al., Electrophotonic imaging technology in the diagnosis of autonomic nervous system in patients with arterial hypertension // J. Appl. Biotechnol Bioeng. - 2018. - Vol. 5, N. 1. - P. 20-25.

386. Kovalevskaya L.A., A.I. Gozhenko T.N. Povetkina. Research of the cardiac rhythm variability at juvenile arterial hypertension and hypertensive disease // J. Health Sci. - 2013. - Vol. 3, N. 10. - P. 159-172.

387. Koziel A., Jarmuszkiewicz W. Hypoxia and aerobic metabolism adaptations of human endothelial cells // Pflugers Arch. - 2017. - Vol. 469, №.5-6. - P. 815-827. doi: 10.1007/s00424-017-1935-1939

388. Krishnan A., Garg R., Kahandaliyanage A. Hypertension in the South-East Asia region: an overview // Reg Health Forum. - 2013. - Vol. 17. - P. 7-14.

389. Kurutas E.B. The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: current state. Nutrition Journal 2016. 15: 71 p. https://doi.org10. 1186/s12937-016-0186-5

390. Kurtz T.W., DiCarlo S.E., Pravenec M, Morris R.C. Functional foods for augment-ting nitric oxide activity and reducing the risk for salt-induced hypertension and cardiovascular disease in Japan // J. Cardiol. - 2018. - Vol. 72, N. 1. - P. 42-49.

391. Laborde S, Mosley E, Thayer J.F. Heart Rate Variability and Cardiac Vagal Tone in Psychophysiological Research - Recommendations for Experiment Planning, Data Analysis, and Data Reporting // Front. Psychol. - 2017. - Vol. 2017. - e00213 https://doi.org/10.3389/fpsyg.

392. Lackland D.T, Weber M.A. Global burden of cardiovascular disease and stroke: hypertension at the core // The Canadian journal of cardiology. - 2015. - Vol. 31, N. 5. - P. 569-571.

393. Lacolley P., Regnault V., Avolio A.P. Smooth muscle cell and arterial aging: basic and clinical aspects // Cardiovascular Research. - 2018. -Vol. 114, Issue 4. - P. 513-528.

394. Landmesser U., Drexler H. Endothelial function and hypertension // Curr. Opin. Cardiol. -2007. - Vol. 22. - P. 316-320.

395. La Favor J.D., Dubis G.S., Yan H. et al., Microvascular endothelial dysfunction in sedentary, obese humans is mediated by NADPH oxidase: influence of exercise training // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016. - Vol. 36. - P. 2412-2420.

396. La Rovere, M.T., Pinna, G.D., Maestri, R. et al., Short-term heart rate variability strongly predicts sudden cardiac death in chronic heart failure patients // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 565- 570.

397. Larsen M.K, Matchkov V.V. Hypertension and physical exercise: The role of oxidative stress // Medicina. - 2016. - Vol. 52, Issu e 1. - P. 19-27.

398. Lawes C.M., Vander Hoorn S, Rodgers A. Global burden of blood-pressure-related disease 2001. // Lancet. - 2008. - Vol. 371, N. 9623. - P. 1513-1518.

399. Lawler P.R., Akinkuolie A.O., Chu A.Y. et al., Atherogenic lipoprotein determinants of cardiovascular disease and residual risk among with low density lipoprotein cholesterol // J. Am. Heart Assoc. - 2017. - Vol. 6, N. 7. - e005549.

400. Leased Talman, Riikka Kivela. Cardiomyocyte-Endothelial Cell Interactions in Cardiac Remodeling and Regeneration. Before Cardiovasc Honey. - 2018, Vol. 5 - P. 101. Published online 2018 July 26th. doi: 10.3389 / fcvm.2018.00101 PMCID: PMC6108380.

401. Levett D.Z., Fernandez B.O., Riley H.L. et al., Caudwell Extreme Everest Research Group. The role of nitrogen oxides in human adaptation to hypoxia // Sci. Rep.

- 2011. - Vol. 1. - P. 109.

402. Levy A.S., Chung, J.C.S., Kroetsch J.T., Rush, J.W.E. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension // Vasc Health Risk Manag. - 2009.

- N. 5. - P. 1075-1087.

403. Li H., Forstermann U. Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease // Curr Opin Pharmacol. - 2013. - Vol. 13, N. 2. - P. 161-167.

404. Li H., Horke S, Forstermann U. Vascular oxidative stress, nitric oxide and atherosclerosis. Atherosclerosis. - 2014 - Vol. 237 - P. 208-219.

405. Li Jin. Blood nitric oxide data reveals a new adaptive strategy of Tibetans to hypo-baric hypoxia // National Science Review. - 2018. - Vol. 5, Issue 4. - P. 530-531.

406. Li Q., Youn J-Y., Cai H. Mechanisms and consequences of endothelial nitric oxide synthase dysfunction in hypertension // J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33. - P. 1128-1136.

407. Lim S.S., Vos T., Flaxman A.D. et al., A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 2224-2260.

408. Liu H.B., Zhang J., Xin S.Y., et al., Mechanosensitive properties in the endothelium and their roles in the regulation of endothelial function // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2013. - Vol. 61. - P. 461-470.

409. Lohmeier TE, Iliescu R. The Baroreflex as a Long-Term Controller of Arterial Pressure. Physiology (Bethesda). - 2015. - Vol. 30, N. 2.- P. 148-158.

410. Lundberg J., Gladwin M., Ahluwalia A. et al., Nitrate and nitrite in biology nutrition and therapeutics // Nat. Chem. Biol. - 2009. - Vol. 5, N. 12. - P. 865-869.

411. Lundberg J., Gladwin M., Weitzberg E. Strategies to increase nitric oxide signaling in cardiovascular disease // Nat Rev Drug Discov. - 2015. - Vol.14, N. 9. - P. 623-641.

412. Lundberg J., Weitzberg E. The biological role of nitrate and nitrite: the times they are a changin // Nitric Oxide. - 2010. - Vol. 22. - P. 61-63.

413. Luscher T.F., Landmesser, U., von Eckardstein, A. & Fogelman, A.M. High-density lipoprotein: vascular protective effects, dysfunction, and potential as therapeutic target // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 171-182.

414. Lushchak V.I. Free radicals, reactive oxygen species, oxidative stresses and their classifycations // Ukr. Biochem. J. - 2015. -Vol. 87, Issue 6. - P. 11-18.

415. Luu Vincent Z., Chowdhury Biswajit, Al-Omran Mohammed, Hess David A., Verma Subodh. Role of endothelial primary cilia as fluid mechanosensors on vascular health // Atherosc- lerosis. - 2018. - Vol. 275. - P. 196-204.

416. Lyamina N.P., Lyamina S.V., Senchiknin V.N. et al Normobaric hypoxia conditioning reduces blood pressure and normalizes nitric oxide synthesis in patients with arterial hypertension // Journal of Hypertension. - 2011. - Vol. 29. - P. 2265-2272.

417. Maclnnis M.J., Carter E.A., Donnelly J., and Koehle M.S. A meta-analysis of exhaled nitric oxide in acute normobaric hypoxia // Aerosp Med Hum Perform. - 2015. -Vol. 86. - P. 693-697.

418. Magyar K., Gal R., Riba A., Habon T., Halmosi R., Toth K. From hypertension to heart Failure // World J. Hypertens. - 2015. - Vol. 5, N. 2. - P. 85-92.

419. Maksimov S.A., Artamonova G.V. Modeling of arterial hypertension's risk in occupational groups // Russian Open Medical Journal. - 2013. - Vol. 2, N. 0104. - P. 1-5.

420. Malik M., Camm A.J., Bigger J.T. et al., Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiol-ogy // European Heart Journal. - 1996. - Vol. 17, N. 3. - P. 354-381.

421. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34, N. 28. - P. 2159-2219.

422. Mancia G., Grassi G. The autonomic nervous system and hypertension // Circulation Research. - 2014. - Vol. 114, N. 11. - P. 1804-1814.

423. Manukhina E.B., Jasti D., Vanin A.F., Downey H.F. Intermittent hypoxia conditioning prevents endothelial dysfunction and improves nitric oxide storage in spontaneously hypertensive rats. Exp. Biol. Med. - 2011.- Vol. 236. - P. 867-873.

424. Marques B.C., Trindade M., Aquino J.C.F. et al., Beneficial effects of acute trans-resveratrol supplementation in treated hypertensive patients with endothelial dysfunction // Clin. Exp. Hypertens. - 2018. - V.40, N. 3. - P. 218-223.

425. Martinez C.M., Sep^veda M.A. Introduction to the research factorial analysis (ODV) // Reverend Kolomb Psikhiatr. - 2012. - Vol. 41, N. 1. - P. 197-207.

426. Marwick T.H., Gillebert T.C., Aurigemma G., et al., Рекомендации по применению эхокардиографии при артериальной гипертензии у взрослых: отчет Европейской ассоциации по сердечно-сосудистой визуализации (EACVI) и Американского эхокардиографического общества (ASE) // Системные гипертензии. -2017. - Т. 14, № 2. - C. 6-28.