ВЗАИМОСВЯЗЬ МАРКЕРОВ НИТРОКСИДПРОДУЦИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ ЭНДОТЕЛИЯ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Мурашко Наталья Александровна

• Мурашко Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Мурашко Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРТУРЫ

1.1 Роль оксида азота в норме и при патологии

1.1.1 Физиологическая роль эндотелия сосудов

1.1.2 Синтез и метаболизм оксида азота

1.1.3 Эффекты оксида азота

1.1.4. Роль N0 в патологии

1.2 Методы исследования функционального состояния эндотелия

1.2.1. Инструментальные методы исследования эндотелия

1.2.2. Лабораторные методы исследования функции эндотелия

1.3 Взаимосвязь уровня N0 и его метаболитов с факторами риска ССЗ и ПОМ

1.3.1. Взаимосвязь с АГ

1.3.2. Взаимосвязь с МС и его компонентами

1.3.3. Взаимосвязь с курением

1.3.4. Взаимосвязь с ГЛЖ

1.3.5. Взаимосвязь сМАУ и СКФ

1.4. Гендерные особенности состояния нитроксидпродуцирующей системы

эндотелия и ЭД

Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Методы обследования больных

2.2.1.Антропометрические методы

2.2.2.Лабораторные методы

2.2.3.Исследование структурно-функционального состояния сердца

2.2.4.Исследование почек методом ДСП

2

2.2.5. Расчет уровня риска по шкале SCORE

2.3. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Взаимосвязь уровня NOx с наличием АГ и ее

характеристиками

3.1.1. Взаимосвязь с наличием АГ

3.1.2 Взаимосвязь с длительностью и степенью АГ

3.2. Взаимосвязь уровня NOx с метаболическими факторами риска

3.2.2 Взаимосвязь с дислипидемией

3.2.3 Взаимосвязь с ожирением

3.2.4. Взаимосвязь с концентрацией лептина

3.2.5. Взаимосвязь с метаболическим синдромом

3.3. Взаимосвязь уровня NOx с табакокурением

3.4. Взаимосвязь уровня NOx с ПОМ

3.4.1. Взаимосвязь с МА У

3.4.2. Взаимосвязь с СКФ

3.4.3. Взаимосвязь с ГЛЖ

3.5.Гендерные особенности функционального состояния эндотелия у больных эссенциальной АГ

3.5.1. Гендерные различия уровня NOx у больных АГ, в зависимости от характеристик АГ

3.5.2. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с метаболическими факторами риска

3.5.3. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с курением и величиной риска по шкале SCORE

3.5.4. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с ПОМ

3.5.5. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с гормональным статусом

3.6. Взаимосвязь Э-1, Гц и ФфВ с факторами риска ССЗ

3.6.1. Взаимосвязь уровня Э-1, Гц и ФфВ с характеристиками АГ

3

3.6.2. Взаимосвязь уровня Э-1, Гц и ФфВ с с ожирением и МС

3.7. Влияние эндотелиальных маркеров на прогноз ССЗ

3.7.1. Взаимосвязь NOx, Э-1, Гц и ФфВ с величиной риска по шкале SCORE

3.7.2. Взаимосвязь уровня маркеров ЭД с прогнозом развития сердечнососудистых событий у больных АГ

3.7.2.1. Анализ периода наблюдения

3.7.3. Анализ риска развития сердечно-сосудистых событий у больных АГ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ11 - ангиотензин II

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМК - гладкомышечные клетки

Гц - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление ДСП - динамическая сцинтиграфия почек ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МЖП - межжелудочковая перегородка

МАУ - микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

МС - метаболический синдром

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОР - относительный риск

ПАИ -1 - ингибитор активатора плазминогена

ПГЕ2 - простагландин Е2

ПОМ - поражение органов-мишеней

Пц - простациклин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

5

САС - симпатоадреналовая система СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССС - сердечно-сосудистая система ТГ - триглицериды

тЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

тМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗДФМ - ультразвуковая допплерофлоуметрия

УО - ударный объем

ФНО - фактор некроза опухоли

ФР - факторы риска

ФфВ - Фактор фон Виллебранда

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦЭКП - циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественницы

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

Э-1 - эндотелин

ЭхоКГ - эхокардиография

eN0S - эндотелиальная N0-синтаза

iN0S - индуцибельная N0-синтаза

- ядерный фактор транскрипции nN0S - макрофагальная N0-синтаза N0 - оксид азота

N0x - стабильные метаболиты оксида азота TGF-P - трансформирующий фактор роста -в TxA2 - тромбоксан А2

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЗАИМОСВЯЗЬ МАРКЕРОВ НИТРОКСИДПРОДУЦИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ ЭНДОТЕЛИЯ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ»

Актуальность проблемы

Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, определяющих сердечнососудистую заболеваемость, смертность и связанные с ними показатели инвалидизации и экономических потерь как в Российской Федерации, так и в большинстве экономически развитых государств [54-55].

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - один из ключевых механизмов патогенеза АГ наравне с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатической нервной системы и метаболическими нарушениями [12,20,22]. Наиболее часто для оценки функционального состояния эндотелия используют интегральный параметр эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), который не позволяет оценить тонкие механизмы развития ЭД на разных этапах ее формирования [33]. Нарушение ЭЗВД является мерой изменения соотношения прессорных и депрессорных систем эндотелия[21,27], сопровождающегося инверсией уровней маркеров ЭД: повышением уровня эндотелина-1 (Э-1), фактора фон Виллебранда (ФфВ), гомоцистеина (Гц), ингибитора активатора плазминогена-1, и снижением тканевого активатора плазминогена, простациклина, эндотелийгиперполяризующего фактора [56,154]. До настоящего времени остается неоднозначным понимание вопроса о состоянии нитроксидпродуцирующей функции эндотелия.

Ряд авторов утверждают, что ЭД связана со снижением продукции

оксида азота (NO). В исследованиях было показано снижение уровня NO у

больных с висцеральным ожирением и сахарным диабетом (СД), тяжелыми

проявлениями атеросклероза [6,31]. Однако, в экспериментальных работах у

животных с АГ[33,107] было выявлено повышение активности NO-синтазы и

соответственно концентрации суммарных стабильных метаболитов

(нитритов-нитратов) NO (NOx). В последние годы получены сходные данные

у больных АГ[33,91,167,37], ИБС[8,57,78], СД, подагрой[21], беременных с

7

АГ[154], курящих пациентов[91,122]. В связи с этим, под ЭД все чаще понимают не снижение синтеза, а снижение биодоступности NO [87,95].

Непосредственная оценка нитроксидпродуцирующей функции эндотелия проводится путем определения уровня NOx в плазме крови или концентрации NO в выдыхаемом воздухе, что чаще используется при обследовании пациентов с патологией органов дыхания[7,16]. Тем не менее, практически отсутствуют клинические работы, в которых исследовался уровень NOx у больных АГ, не получавших систематическую антигипертензивную терапию.

Кроме того, литературные данные о состоянии нитроксидпродуцирующей функции эндотелия у больных АГ с различными факторами риска (курением, дислипидемией) и поражениями органов-мишеней (ПОМ) противоречивы.

Таким образом, неоднозначность современных представлений о влиянии различных факторов риска на уровень NOx, его прогностической значимости определяет актуальность дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования

Целью нашего исследования является изучение маркеров ЭД у больных эссенциальной АГ, не получавших систематическую антигипертензивную терапию.

Задачи исследования:

1. Изучить уровни маркеров ЭД у больных эссенциальной АГ и в контрольной группе пациентов без АГ.

2. Оценить взаимосвязь метаболических и гормональных показателей с уровнем NOx у больных эссенциальной АГ и с МС.

3. Выявить взаимосвязь уровня NOx с наличием факторов риска развития ССЗ, уровнем риска по шкале SCORE, прогнозом риска сердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ

4. Оценить взаимосвязь поражения органов-мишеней с уровнем

NOx у больных эссенциальной АГ.

5. Изучить гендерные особенности метаболизма NO у больных

эссенциальной АГ.

Научная новизна

Впервые в рамках данной работы проведено проспективное исследование больных эссенциальной АГ для изучения прогностической значимости NOx, Э-1, Гц, ФфВ. Выявлены маркеры с независимой прогностической ценностью относительно 5 летнего риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ.

В работе впервые проведена оценка уровня NOx, у больных эссенциальной АГ, не получавших систематически антигипертензивную терапию.

Впервые изучена взаимосвязь между уровнем NOх и характеристиками АГ, различными факторами риска развития ССЗ, поражениями органов-мишеней и типами ремоделирования миокарда левого желудочка, изучены гендерные различия взаимосвязи факторов риска развития ССЗ и уровней NOх у больных АГ. Впервые изучена взаимосвязь NO с метаболическим синдромом и его компонентами.

Впервые проведен анализ гендерных различий уровня NOx у больных эссенциальной АГ.

Практическая значимость

Детальное изучение развития и формирования ЭД при АГ позволит повлиять на тонкие патогенетические механизмы ЭД уже на ранних этапах ее формирования для своевременного предотвращения субклинических поражений органов-мишеней.

Простота и доступность методики определения стабильных метаболитов NO (нитритов и нитратов) позволяет использовать данный метод исследования для оценки ЭД у больных АГ.

Результаты данного исследования позволяют у больных АГ по уровню стабильных метаболитов N0 и фактора фон Виллебранда выделить группу пациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Положения, выносимые на защиту.

1. При эссенциальной АГ и МС выявлены различия нарушений нитроксидпродуцирующей функции эндотелия с увеличением уровня N0x у больных АГ и снижением его при МС.

2. Среди всех поражений органов-мишеней ГЛЖ связана с нитроксидпродуцирующей функцией эндотелия.

3. Гендерные различия нитроксидпродуцирующей функции эндотелия заключаются в достоверно более высоком уровне N0x у мужчин, чем у женщин и находятся во взаимосвязи с уровнем половых гормонов.

4. N0x и ФфВ являются независимыми прогностическими факторами 5 летнего риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ, не получавших систематически антигипертензивную терапию.

Апробация. Апробация работы состоялась 12 ноября 2015г., на заседании кафедры факультетской терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из которых 2 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура диссертации. Материалы диссертация изложены на 135 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 61 рисунком. Библиографический указатель включает 213 источников (58 отечественный и 155 иностранных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль оксида азота в норме и при патологии

Изучение роли NO и изменений его эндогенной продукции началось в 1980 году с открытия R. Furchgott и J.Zawadzki эндотелийзависимого релаксирующего фактора, удостоенного Нобелевской премии в области медицины в 1998 году «За открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы» [100].

1.1.1 Физиологическая роль эндотелия сосудов

В течение многих десятилетий после открытия сосудистый эндотелий считали инертным слоем клеток, выстилающим кровеносные сосуды [155]. В настоящее время доказано, что эндотелий является гормонально активной тканью, самой большой «эндокринной железой» человека, продуцирующей огромное количество биологически активных веществ. Сосудистый эндотелий реализует многочисленные жизненно важные функции, включающие в себя регуляцию сосудистого тонуса, реологических свойств крови, пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, баланса тромбообразования и тромболизиса, и воспалительных процессов [59,153] [таблица 1].

Секреторная функция эндотелия регулируется механическими и гормональными стимулами по принципу обратной отрицательной связи. Вещества, синтезируемые эндотелием, можно условно разделить на несколько групп, представленных в таблице 1. [59,91,130,154]

Таблица 1

Вещества, синтезируемые эндотелием и их функции_

Функции эндотелия Вещества, синтезируемые эндотелием

Вазоконстрикция Э-1, АТ II, Тромбоксан А2, Простагландин Н2, тканевая РАС

Вазодилатация NO, EDHF, простациклин, С-тип натрийуретического пептида

Активация клеточного роста Э-1, супероксидные радикалы, эндотелиальный фактор роста, тканевая РАС

Ингибиция клеточного роста NO, Простациклин, С-тип натрийуретического пептида, гепариноподобный ингибитор роста

Воспалительные реакции Пероксидные радикалы, ФНОа, N0

Противовоспалительные реакции N0

Тромбообразование Фактор фон Виллебранда (ФфВ), ингибитор активатора плазминогена

Тромболизис Тканевой активатор плазминогена, N0, гепарин

Эндотелиальный компонент сосудистого тонуса поддерживается как вазодилататорами (N0 и др.), так и вазоконстрикторами, в первую очередь эндотелином-1 (Э-1). Э-1 является самым мощным из синтезируемых эндотелием вазоконстрикторов. В физиологичеких количествах Э-1 стимулирует рецепторы эндотелиоцитов, активируя тем самым высвобождение N0 и других факторов релаксации. При высвобождении больших концентраций Э-1 происходит активация рецепторного аппарата гладко-мышечных клеток, что в свою очередь приводит к стойкой вазоконстрикции [51]. В многочисленных исследованиях была установлена взаимосвязь между повышением уровня Э-1 и увеличением цифр АД [63].

Еще одним хорошо изученным, синтезируемым эндотелием веществом является фактор фон Виллебранда (ФфВ). Этот гликопротеин синтезируется как эндотелиоцитами, так и мегакариоцитами и участвует в процессах гемостаза, а именно является носителем-стабилизатором для белка адгезии FVIII:C [37]. При различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы отмечается стойкое повышение уровня ФфВ. В связи с чем, многие авторы рассматривают повышение уровня ФфВ как показатель повреждения эндотелия при АГ и других сердечно-сосудистых заболеваниях, а сам ФфВ -как маркер ЭД [37,71].

Многочисленные исследования подтвердили роль

гипергомоцистеинемии как маркера преждевременного сосудистого

поражения, развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний

и связанных с ними осложнений [63]. Гомоцистеин представляет собой

серосодержащую аминокислоту, которая образуется в процессе обмена

метионина и цистеина. Гомоцистеин участвует в процессах перекисного

окисления липидов, пролиферации гладкомышечных клеток, активации

12

коагуляционного каскада, тем самым являясь хорошо изученным маркером ЭД[63].

При воздействии патологических факторов риска (АГ, курение, метаболические факторы риска и др.) в эндотелии сосудов последовательно проходит несколько фаз реорганизации:

1. Фаза - компенсаторное повышение биосинтетической способности эндотелия

2. Фаза - нарушение сбалансированной секреции биологически активных молекул, с последующим нарушением основных функций эндотелия

3. Фаза - истощение биосинтетических резервов эндотелия, замедление регенераторной способности, гибель эндотелиоцитов [22]

1.1.2. Синтез и метаболизм оксида азота Оксид азота - самая маленькая по размеру молекула, присутствующая в живой природе более 100 миллионов лет и осуществляющая взаимосвязь между различными типами клеток, и по сути является сигнальной молекулой. Молекула NO наделена свойствами свободного радикала, в связи с чем обладает высокой реакционной способностью. Из-за отсутствия заряда и малых размеров молекула NO растворяется в биологических жидкостях, липидах, легко проникает через мембраны клеток в субклеточные структуры [21,153,183].

NO является одним из основных вазодилататоров, синтезируется в

ответ на стимуляцию эндотелия при увеличении напряжения сдвига,

воспалительными цитокинами (ФНОа, ИЛ-1,6), фактором активирующим

тромбоциты (PAF), брадикинином и др. Синтез осуществляется из L-

аргинина путем отщепления молекулы NO с образованием L-цитруллина.

Данная реакция осуществляется при помощи фермента NO-синтазы (NOS)

при участии ряда коферментов, одним из которых является НАДФН2. NOS

образуется из НАДФ-зависимой диоксигеназы. Выделяют 3 изоформы NOS:

эндотелиальная (конститутивная) (eNOS), индуцибельная (макрофагальная)

13

(iNOS) и нейрональная (конститутивная) (nNOS), которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены [153,213] (рисунок 1).

Две изоформы NOS: eNOS в эндотелиальных клетках и nNOS в нейронах, являются ферментами со стабильной активностью (конститутивными). Они продуцируют NO в низких (физиологических) количествах, используя при этом кальций и кальмодулин-зависимый путь. Интенсивность продукции NO пропорциональна концентрации Са в цитоплазме. Именно активность этих изоформ NOS обеспечивает поддержание сосудистого тонуса[213] (рисунок 1).

Экспрессия nNOS в физиологических условиях выявлена не только в определенных типах нейронов, но и в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, периферических нитрергических нервах и других тканях. S Chowdhary с JN Townend продемонстрировали роль nNOS в регуляции гемодинамики за счет изменения вегетативной активности сердечнососудистой активности [84].

Экспрессия iNOS зафиксирована в клетках иммунной системы, преимущественно в макрофагах и ГМК. Данный изофермент посредством кальций и кальмодулин-независимых путей, бактериального эндотоксина синтезирует огромные патологические количества NO, превышающие физиологические в 100-1000 при стимуляции воспалительными цитокинами (ФНОа, ИЛ-1,6), что приводит к цитотоксическому эффекту [205](рисунок 1). Первоначально iNOS была выделена в макрофагах, где синтезируемые мегаконцентрации NO обеспечивают цитотоксическое и цитостатическое действие на бактериальные и опухолевые клетки. В последующем iNOS была также обнаружена в эндотелиальных клетках, ГМК и кардиомиоцитах [201].

Таким образом, в организме имеется два уровня секреции NO:

базальный уровень (постоянное высвобождение микродоз NO для

поддержания сосудистого тонуса и других функций) и стимулированное

высвобождение мегаконцентраций NO, оказывающих как физиологическое

14

(защитное действие от вирусов, бактерий, паразитов), так и патологическое действие (активация оксидативного и нитрозативного стресса и другие патологические эффекты) [21, 23]. На основании литературных данных нами предложена схема функционирования нитроксидпродуцируюшей системы эндотелия (рисунок 1).

фскорость кровотока, серотонин, гистамин, АцХ, брадикинин

Бак эндотоксины ФНОа, ИЛ, ИФ

е ЫОЭ

I

N0

Нитрозотиолы

Ь-аргинин О2

ко-факторы

\ N08

Супероксид-анион

Нитриты, нитраты

4

Пероксинитрит

Оксидативный

стресс:

- окисление липидов

- окисление белков

- окисление N0

- активация пР-кВ

стабильные метаболиты N0 ДЕПО N0

Нитрозативный стресс:

- Нитрование белков

- Нитрование гуанидина

- Накопление гомоцистеина

- Дефицит фолатов, аргинина

Рисунок 1. Принципы функционирования нитроксидпродуцируюшей системы эндотелия

Молекула N0 представляет собой короткоживущую субстанцию со

временем полураспада в несколько секунд. В биологических системах N0

представляет собой очень нестабильное соединение, способное быстро

окисляться [16] до ионов нитрита (NO2). В присутствии гемового Fe2+ и

некоторых других переходных металлов NO2- превращается в более

стабильный ион нитрата (NOз). В организме в качестве стабильных

метаболитов N0 преобладают нитраты [8]. Однако N0 может

стабилизироваться, что позволяет выполнять не только аутокринные, но и

паракринные функции. Стабилизация N0 происходит при включении его в

динитрозильные комплексы железа с тиоловыми лигандами или в S -

нитрозотиолы, которые в дальнейшем могут постепенно высвобождать N0,

15

образуя в тканях физиологически активные депо N0. Подавляющее большинство тиолосодержащих соединений в организме может подвергаться Б-нитрозилированию, а Б-нитрозотиолы (Б-нитрозоальбумин, Б-нитрозогемоглобин и др.) являются потенциальными донорами N0 [31].

Под воздействием у-интерферона и бактериальных липополисахоридов в макрофагах образуется избыточное количество N0, которое запасается в виде динитрозильных комплексов железа с тиоловыми группами. В культуре макрофагов обнаруживается большое количество этих комплексов, в меньшем количестве они встречаются и в эндотелиальных клетках [18].

Манухина Е. Б. с соавторами показали, что депонирование N0 в стенке сосудов начинается при любом повышении его уровня в организме независимо от вызвавшей его причины [22].

1.1.3. Эффекты оксида азота

Эффекты N0 осуществляет посредством активации растворимой гуанилатциклазы в ГМК и эндотелиоцитах, увеличения синтеза внутриклеточнго цГМФ и дальнейшей релаксации ГМК, вследствие депонирования Са2+ в саркоплазматическом ретикуллюме [85].

Молекула N0 обладает рядом физиологических и патологических функций в организме, является ауто- и паракринным медиатором, так как способна влиять на метаболические процессы как в клетках, в которых она синтезирована, так и в близко расположенных. N0 является самым мощным из известных эндогенных вазодилататоров. В сосудах малого диаметра образуется большее количество N0, чем крупных сосудах. Таким образом, N0 регулирует не только периферическое сопротивление и АД, но и распределение кровотока в сосудистой сети. Помимо основного механизма, опосредованного активацией растворимого цГМФ, N0 также регулирует базальный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счет ингибирования синтеза Э-1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний. [123].

N0 регулирует реакцию кардиомиоцитов на адренергические и

16

холинергические стимулы и, таким образом, оказывает опосредованное отрицательное инотропное действие на миокард. [46].

Немаловажным является способность N0 подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток [4,129]. Угнетение N0 митотической активности ГМК и фибробластов сосудистой стенки, осуществляется путём ингибирования факторов роста, синтезируемых этими клетками [45].

Помимо этого, N0 обладает противовоспалительными свойствами, за счет его способности ингибировать синтез и экспрессию цитокинов и молекул адгезии, которые в свою очередь привлекают моноциты к эндотелиоцитам и обеспечивают их проникновение в сосудистую стенку, инициируя процесс воспаления [8]. Кроме того, N0 препятствует адгезивному действию нейтрофилов и подавляет пролиферацию лимфоцитов. N0 обладает прямым ингибирующим действием в отношении НАДФН-оксидазы фагоцитов [14].

Описана способность N0 подавлять агрегацию тромбоцитов наравне с простациклином, а также в отличие от последнего ингибировать адгезию тромбоцитов [23].

Молекула N0 оказывает влияние на почечные механизмы регуляции и поддержания АД. N0, синтезируемый в почках играет важную роль в контроле многих интраренальных процессов, которые регулируют почечный ответ на колебания АД, тем самым определяя объём плазмы и уровень АД [83].

N0 является нейромедиатором в клетках головного мозга и

периферической нервной системе[24]. Кроме того, N0 является одним из

медиаторов процесса апоптоза, влияя на инициацию и протекание данного

процесса. Например, при воспалении, когда образование N0 увеличивается в

100 раз и становится токсичным для окружающих клеток, индуцируется

процесс апоптоза данных клеток[152]. В тоже время по данным 07еп Б. и

соавторов существуют N0-зависимые антиапоптотические механизмы,

продемонстрированные на ряде клеток (лимфоцитах, эозинофилах,

17

гепатоцитах), и в опытах т vivo[18, 53 ].

В зависимости от концентрации N0 обладает как антиоксидантными, так и прооксидантными свойствами, участвует в оксидативном и нитрозативном стрессе [87]. При повышении выработки супероксид-аниона в результате оксидативного стресса происходит реакция взаимодействия О2- и NO с образованием пероксинитрита 0N00", обладающего оксидативными свойствами, реализующимися в окислении липидов, белков, N0, активации пР-кВ. Данная реакция может ускоряться под влиянием АТ-П, за счёт активации НАФН-оксидазы. Образование пероксинитрита сопровождается нитрозативный стрессом, в свою очередь, приводит к нитрованию белков, гуанидина, накоплению гомоцистеина, дефициту фолатов и аргинина [146].

Антиоксидантный эффект N0 обусловлен его способностью связываться со свободными, и входящими в состав гема ионами Fe2+ и ингибировать разложение перекисей (реакция Фентона). Таким образом, N0 играет ключевую роль в системе как антиоксидантной, таки прооксидантной защиты организма [48].

Суммируя вышесказанное, все многочисленные эффекты N0 можно разделить на 3 типа:

• Регуляторные эффекты: поддержание сосудистого тонуса, проницаемость сосудов, адгезию клеток, агрегацию тромбоцитов нейротрансмиссию, бронходилатацию.

• Защитные эффекты: ингибирование адгезии лимфоцитов, цитотоксическое и цитостатическое влияние на опухолевые клетки и чужеродные микроорганизмы, антиоксидантный и антиапоптотический эффекты.

• Повреждающие эффекты: участие в оксидативном и нитрозативном стрессе, индукция данных процессов, снижение антиоксидантного потенциала клеток, апоптотический, проонкогенный эффект, участие в нейродегенеративных процессах.

1.1.4. Роль NO при патологии

Оксид азота является одной из наиболее интенсивно изучаемых

молекул в различных сферах медицины на протяжении последних

десятилетий. Это объясняется чрезвычайным разнообразием его свойств и

эффектов в живых системах. До настоящего времени остается

дискутабельным вопрос о его физиологической и патологической роли в

организме человека.

Большинство патологических эффектов NO обусловлено его участием

в формировании оксидативного и нитрозативного стресса, активации

свободнорадикальных реакций и образованием токсичных продуктов, в том

числе пероксинитритов, окисляющих липиды, белки и нитрирующих белки и

гуанидин [87, 146].

Оксид азота активно участвует в процессах воспаления, апоптоза,

которые тесно взаимосвязаны. При воспалении активируется

преимущественно iNOS, посредством которой синтезируются огромные

токсические концентрации оксида азота. NO может ингибировать ИФ-у, ИЛ-

4, ИЛ-5, что вносит свой вклад в развитие иммуносупрессии [152].

Кроме того, в настоящее время активно изучается роль NO в

опухолевом росте. В зависимости от концентрации NO оказывает как

онкогенное, так и противоопухолевое действие. Так, в экспериментах

показано, что эндогенный NO участвует в злокачественной трансформации

клеток мышиных фибробластов. При лечении некоторыми

противоопухолевыми препаратами было выявлено снижение экспрессии

индуцибельной NOS. Обнаружено, что активность синтеза NO значительно

увеличивается у пациентов с большинством опухолей кишечника. Кроме

того, в тканях аденомы и аденокарциномы толстого кишечника было

обнаружено значительное увеличение содержания iNOS. В

противоположность этому, при некоторых опухолях, например, раке

толстого кишечника, определялась более низкая экспрессия iNOS, в то время

как в здоровых окружающих тканях экспрессия фермента была нормальной

19

или повышенной [86;125]. Одним из механизмов, лежащих в основе онкогенного эффекта N0, является его участие в регуляции ангиогенеза, усиление которого способствует ускорению роста опухоли и ее метастазированию. Кроме того, N0 стимулирует выработку простагландинов, вызывая тем самым ускорение прорастания опухолевой ткани сосудами [31]. Несмотря на такие противоречивые данные роль оксида азота в процессах онкогенеза признается большинством авторов.

Общеизвестен тот факт, что N0 является потенциально нейротоксичной молекулой, участвуя в опосредованном повреждении нейронов, посредством образования пероксинитритов, способных вызывать необратимое повреждение ДНК и ингибировать ее репарацию. В экспериментальных работах было показано, что N0 способен непосредственно нарушать проведение нервного импульса, вызывая обратимый блок проведения [173]. В ряде исследований было обнаружено, что N0 участвует в развитии демиелинизированных очагов при рассеянном склерозе. На этот факт указывал очень высокий уровень iN0S, обнаруженный в биоптатах очагов активной демиелинизации [204]. Кроме того, N0 участвуют в развитии и других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гетингтона. В основе патологического действия N0 при данных заболеваниях лежит опять же активация нитрозативных и оксидативных реакций и, как следствие, повреждение нейронов [33,134].

Таким образом, оксид азота, регулируя самые разнообразные процессы, оказывает как физиологическое, так и патологическое действие практически на все системы органов и тканей человека. Наиболее изучена роль N0 при ССЗ, в том числе при эссенциальной АГ, что будет обсуждаться ниже.

1.2 Методы исследования функционального состояния эндотелия

Способы исследования функции эндотелия могут быть разделены на инструментальные, при которых оценивается эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД), и лабораторные, позволяющие количественно определить уровень продукции маркеров ЭД.

1.2.1. Инструментальные методы исследования функции эндотелия

Установлено, что артерии чувствительны к скорости тока крови, благодаря способности эндотелия воспринимать напряжение сдвига. Увеличение напряжения сдвига, которое зависит от двух переменных -вязкости крови или кровотока, приводит к расширению артерий. Напряжение сдвига вызывает деформацию эндотелиоциов, что приводит к увеличению содержания кальция в цитоплазме и секреции N0. Кроме механических факторов (напряжения сдвига) синтез N0 стимулируют ацетилхолин, брадикинин, метахолин, серотонин и др. [2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мурашко Наталья Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиева, А.С. Маркеры субклинического поражения артерий в выборке жителей Санкт-Петербурга (по данным ЭССЕ-РФ) /Алиева А.С., Бояринова М.А., Могучая Е.В. и др.//Артериальная гипертензия. - 2015. - 21 (3).- С. 241251

2. Бахтияров, Р.З. Современные методы исследования функции эндотелия. / Бахтияров Р.З. // Российский кардиологический журнал. - 2004. - №2. - С. 18-24

3. Белякова, Н.А. Механизмы развития дисфункции эндотелия у женщин в менопаузе. / Белякова Н.А. и др. // Проблемы женского здоровья. - 2007. -№4. - С.16-21

4. Бражник ВА. Гипертрофия левого желудочка у больных с артериальной гипертонией: клинико-генетическое исследование: дисс...канд. Медицинских наук/ Бражник ВА. // Москва. - 2004.- 107

5. Булкина, О.С. Гипертрофия миокарда левого желудочка как модифицируемый фактор риска: новые возможности коррекции/ Булкина О. С., Талицкий К. А., Карпов Ю. А. // Кардиология. - 2006. - № 3. - С. 68-72

6. Викулова, О.К. Показатели вазомотрной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2 типа. / Викулова О.К,. Ярек-Мартынова И.Р. Трубицина Н.П,//Кардиология.- 2008.- №10.- С. 47-52

7. Геппе, Н.А., Оксид азота как маркер воспаления при бронхиальной астме./ Геппе Н.А., Соодаева С.К., Белоусова Е.Г., и др //Вопросы практической педиатрии .-2007.- №2.-С: 27—31.

8. Дудчак, А.П Оксид азота как маркер риска формирования артериальной гипертензии у детей/Дудчак А.П// Клиническая педиатрия 2008.- 4.- С.59-62

9. Елисеева, Т. И. Содержание метаболитов оксида азота в конденсате

выдыхаемого воздуха у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы. /Елисеева Т.И., Кульпина Ю.С., Соодаева С.К., Кубышева Н.И.// Клиническая медицина 2010.- №4.- С. 42-47

10. Жернакова, Ю.В. «Тяжесть метаболического синдрома определяется числом его компонентов» /Жернакова Ю.В., Чазова И.Е., Мычка В.Б., Олимпиева СП //Системные гипертензии.- №1.- 2011.-, с 58-62

11. Жернакова, Ю.В. «Влияние числа одновременно встречающихся компонентов метаболического синдрома на тяжесть артериальной гипертонии, распространенность и выраженность поражения органов мишеней у данных больных (обзор литературы)» //Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. /Системные гипертензии.- №4.- 2011.- С. 64-67

12. Загидуллин, Н.Ш Значение дисфункции эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции/ Загидуллин Н.Ш., Валеев К.Ф., Гасалов Н., Загидулин Ш.З. //Кардиология. -2010.- №5.-С. 54-60

13. Задионченко, В.С. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на оксидативный стресс, функцию эндотелия у больных инфарктом миокарда./ Задионченко В.С. и др. //Кардиология.- 2009.- №37-8.

14. Карпов, Ю. А. Поиск новых путей эффективности профилактики сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2го типа: исследование ADVANCE / Карпов, Ю. А., Шубина А. Т. //Кардиология. 2007.- № 10.-С. 9095

15. Кисляк, О.А. Дополнительные возможности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме/ Кисляк О.А., Похильченко М.В.//Системные гипертензии. - 2013. - №2. - С. 20-24

16. Кисляк, О.А. Скорость пульсовой волны и пульсовое давление у пациентов с артериальной гипертензией/ Кисляк О.А., Стародубова А.В.// Кардиология. -2014.- №5. - С. 34-38

17. Ковалева, И.Б Функция эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе./ Ковалева И.Б. и др.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004- С. 3-40.

18. Козина, О.В. Образование и биологическая роль N0 при аллергическом воспалении/Козина О.В., Огородова Л.М.//Бюллетень сибирской медицины.-2009.- № 3.- С. 95-105

19. Котовская, Ю.В. Приверженность, мотивация и осведомленность больных артериальной гипертонией при лечении фиксированной комбинацией периндоприла А и амлодипина (результаты исследования КОНСТАНТА) /Котовская Ю.В., Виллевальде С.В., Тигай Ж.Г и др.// Терапевтический архив.- 2015.-С.64-69.

20. Кушнаренко, Н.Н, Говорин А.В., Кушнаренко К.Е Состояние функции эндотелия у больных подагрой с артериальной гипертензией./Кушнаренко, Н.Н, Говорин, А.В., Кушнаренко К.Е //Системные гипертензии.- 2012.- №9 С. 48-52

21. Маев, И.В. Оксид азота и его роль в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни./ И.В.Маев, А.С. Трухманова, Н.В. Черемушкин //Российский медицинский вестник 2008; 2. 32-38

22. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. Манухина Е.Б,. Лямина Н.П, Долотовская П.В, Машина С.Ю, Лямина С.В,. Покидышев Д.А, Малышев. И.Ю.- Кардиология.- №2002 С. 55-63

23. Манухина, Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции. /Манухина Е.Б., Малышев И.Ю, Бувальце В.И. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.- №4.- С. 26-30

24. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза. /Марков Х.М.// Кардиология.- 2009.- №11.- С. 64-74

25. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Фармакотерапия атеросклероза и оксид азота./Марков Х.М. // Кардиология.- 2011.-№ 3.-С. 2431

26. Мещеряков, К.Л. Содержание цитокинов и оксида азота в крови у детей с хронической патологией глоточной миндалины / И.Е. Смирнов, А.П. Якушенкова, К.Л. Мещеряков и др. // Вестник оториноларингологии: приложение. - 2009. - № 5. - С. 258-259.

27. Мясоедова, ЕЕ Гендерные особенности развития гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью. /Мясоедова ЕЕ, Мясоедова СЕ, Ндоуми ТМ// Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008г».-2008.-№4- С.10-16

28. Мычка, В.Б. «Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр)» /Мычка В.Б., Жернакова Ю.В. Чазова И.Е. //Доктор. Ру, №3, 2010г, с 15-18

29. Недогода, С.В. Особенности патогенеза и лечения артериальной гипертензии у женщин. / Недогода С.В. //Проблемы женского здоровья.-2007.- №2.- С. 47-57

30. Недогода, СВ «Ожирение и артериальная гипертензия: теория и практика выбора оптимального гипотензивного препарата»/Недогода СВ // «Медиком».-2012г.-С 3-26

31. Недоспасов, А.А. Биогенные оксиды азота/ Недоспасов АА Беда НВ Недоспасов АА //Природа.- 2005.-№7 .С 35-42

32. Олейников, В.Э. Клиническое исследование артериальной ригидности. Ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме. Возможности медикаментозной коррекции. /Олейников В.Э, Матросова И.Б.// Кардиология 2009.-№12.- С.51-57

33. Осипов, А.Н. Биологическая роль нитрозольных комплексов

гемопротеинов /Борисенко Г.Г., Владимиров Ю.А. // Успехи биол. химии.

116

2007. № 7.С. 59—292.

34. Парфенов, А.С. Ранняя диагностика сердечно сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан - 01» /., Борисенко Г.Г., Владимиров Ю.А./Поликлиника //2012.-№ 2.- .С. 1-7

35. Паршина, С.С. Биологические эффекты оксида азота в развитии кардиоваскулярной патологии как основа применения терагерцовой терапии / Паршина С.С., Афанасьева Т.Н., Тупикин В.Д. //Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) .-2012.- № 6.- С .446-452

36. Плотникова, И.В. Дисфункции эндотелия с развитием эссенциальной артериальной гипертонии в подростковом возрасте/ Плотникова ИВ, Ковалев ИА, Суслова ТЕ, Безляк ВВ //Кардиология.-№3.- 2015. С21-26

37. Подзолков, В.И. Гистерэктомия как звено сердечно-сосудистого континуума. /Подзолков В.И. Брагина А.Е. Никитина Т.И., Подзолкова Н.М. // Кардиоваскул тер проф.-2010.- №9.- С. 73-79

38. Подзолков, В.И. Полиметаболические нарушения после гистерэктомии: случайность или закономерность? /Подзолков В.И. Брагина А.Е. Никитина Т.И., Подзолкова Н.М.// Кардиоваскул тер проф.- 2011.- 7.- С. 294-299

39. Подзолков, В.И. Гендерные особенности концентрации лептина и внутирипочечной гемодинамики у больных эссенциальной артериальной гипертензией и ожирением. / Подзолков В.И. Брагина А.Е. Родионова Ю.Н. // Системные гипертензии.- 2011.- №2 С42-46

40. Подзолков, В.И. Состояние вегетативного статуса и его взаимосвязь с гуморальными факторами у женщин в перименопаузе. / Подзолков В.И. Брагина А.Е. Парфенова Е.К. //Системные гипертензии.- 2010.- №4- С.62-67

41. Подзолков, В.И. Ренин-ангиотензи-альдостероновая система как краеугольный камень сердечно-сосудистого и почечного континуума. Органопротективные свойства антагонистов к ангиотензину II/ Подзолков ВИ, Булатов ВА // Кардиология.- 2005.- №3 С 20-25

42. Подзолков, ВИ Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии/ Подзолков ВИ, Булатов ВА Миокард. //Русск мед журнал 2008 .- №1.- С.1517-1523

43. Подзолкова, Н.М. Гормональный континуум женского здоровья: эволюция сердечно-сосудистого риска от менархе до менопаузы. /Подзолкова Н.М., Подзолков В.И. Можарова Л.Г. и др. //Сердце.- 2004.-№6.-С276-9

44. Ройтберг Г. Е., Ушакова Т.И., Шархун О.О. Дорош Ж.В. Интегральный подход к диагностике метаболического синдрома в клинической практике. Кардиология 2012; 10: 45-50

45. Ротарь, О.П., Бояринова М.А., Могучая Е.В. и др. Субклиническое поражение органов-мишеней у работников умственного труда; что важнее -метаболический синдром как кластер или его отдельные компоненты? / Ротарь, О.П., Бояринова М.А., Могучая Е.В. и др //Артериальная гипертензия 2015.- №21.- С.231-240

46. Руда, М.М., Предшественники эндотелиальных клеток: роль в восстановлении функции эндотелия и перспективы терапевтического применения / Руда М. М., Парфенова Е. В., Карпов Ю. А // Кардиология. 2008. Т. 48, № 1. С. 6673.

47. Сагинова Е.А. Клиническое значение нарушения внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных с ожирением. Автореф.дис.канд.мед.наук. - М.- 2006.- 24 с.

48. Сомова, Л.М. Оксид азота как медиатор воспаления /Сомова ЛМ, Плехова НГ //Вестник ДВО РАН.- 2006.- №2.- С. 77-80

49. Фомина ИГ, Брагина АЕ, Гайдамакина НЕ и др. Почечная гемодинамика и клубочковая фильтрация у больных гипертонической болезнью в возрасте 40-60 лет. /Фомина ИГ, Брагина АЕ, Гайдамакина НЕ и др.// Рациональная терапия в кардиологии 2007.- №5.- С. 69-72

50. Хлебодаров, Ф.Е. Дисфункция сосудистого эндотелия и ее коррекция

цитопротекторами у больных стабильной стенокардией напряжения и

118

артериальной гипертонией./ Хлебодаров Ф.Е., Тюриков П.Ю., Михин В.П. //Российский кардиологический журнал 2009.- №6.- С. 35-39

51. Хунафина, Д.Х. Инфекционно-токсиеский шок в клинике геморрагической лихорадки с почечным синдромом/ Хунафина ДХ, Галиева АТ //Успехи современного естествознания.- 2011.- №1.- С.108-110

52. Чазова, И.Е. Метаболический синдром/Чазова И.Е., Мычка В.Б. //Росс.Кард.журн.-2008г.-№4.- С. 7-69

53. Шальнова, С. А. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации/ Шальнова С.А., Баланова ЮА Константинов ВВ и др // Росс.Кард.журн. - 2006. - №4. - С. 45-50

54. Шальнова, С.А. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет, распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ/ Шальнова С.А., Бойцов С.А., Баланова Ю.А. и др// Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2014. - №14 (4) - С. 4-14

55. Шамансурова, З.М./ Уровень стабильных метаболитов оксида азота в крови при метаболическом синдроме и сахарном диабете/Шамансурова ЗМ //Сахарный диабет. - 2011.- №3.- С.71-74

56. Шварц, В. Воспаление жировой ткани и атеросклероз./Шварц В.-Кардиология.- 2009.- 13.- С.80-86

57. Шилов Е. М. Нефрология. Учебное пособие для послевузовского образования. М., /Шилов Е. М. Нефрология.// 2007.- С. 13-15, 58-61, 599-612.

58. Яновская, Г.Р. Функция эндотелия у молодых мужчин с эссенциальной гипертонией /Яновская Г.Р., Белов В.В., Болотов А.А. //Российский кардиологический журнал.- 004.- С.21-26.

59. Abdelali, Agouni Endothelial Dysfunction Caused by Circulating Microparticles from Patients with metabolic syndrome /Abdelali Agouni, Anne Hélène Lagrue-Lak-Hal, Pierre Henri Ducluzeau//Am J Pathol.-2008.- October.- V. 173(4).-Р. 1210-1219.

60. Ahimastos, A.A. Ramipril reduces large-artery stiffness in peripheral arterial

119

disease and promotes elastogenic remodeling in cell culture/Ahimastos AA, Natoli AK, Lawler A, et al.//Hypertension.- 2005.-№45.-P. 1194-9.

61. Alderton, W.K. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition /Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. // Biochem. J.- 2001.- V. 357.- P. 593—615.

62. Abdelkader, Chalghoum Metabolic interactions between hyperhomocysteinemia and endothelin-1 among Tunisian patients with acute coronary diseases/Abdelkader Chalghoum, Yosri Noichri, Ines Karkouch, et al.// Biol Res.- 2015.- V. 48(1).- P.32-48.

63. Antonova, G.N. Nitric oxide preconditioning regulates endothelial monolayer integrity via the heat shock protein 90-soluble guanylate cyclase pathway. / Antonova GN, Snead CM, Antonov AS, et al. //Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2007.- V.292.- P.893-902.

64. Bahia, L. Relationship between adipokines, inflammation, and vascular reactivity in lean controls and obese subjects with metabolic syndrome./ Bahia L, Aguiar LG, Villela N, et al. //Clinics (Sao Paulo).- 2006.- V.61.-P.433-40.

65. Barger, P.M. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism/ Barger PM, Kelly DP //Trends Cardiovasc Med.-2000.- №10.- P.238-245

66. Berg, A.H. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease /Berg AH, Scherer PE.// Circ Res.- 2005.- V. 96.- P.939-49

67. Bi'e, Tan Regulatory roles for L-arginine in reducing white adipose tissue/ Bi'e Tan, Xinguo Li, Yulong Yinet al. // Front Biosci.- 2012.- June 1.- V.17.-P.2237-2246.

68. Brune, B. Nitric oxide: NO apoptosis or turning it ON? / Brune B. // Cell. Death. Differ.- 2003.- V. 10.- P.864—869.

69. Bucci, M. Endothelial nitric oxide synthase activation is critical for vascular leakage during acute inflammation in vivo. / Bucci M, Roviezzo F, Posadas I, et al. //Proc Natl Acad Sci U S A.- 2005.- V.102.-P.904-912

70. Cambronero, F. Plasma levels of von Willebrand factor are increased in

120

patients with hypertrophic cardiomyopathy/ Cambronero F, Vilchez JA, Garcia-Honrubia A et al. // Thromb Res.-2010.- Jul.- V. 126.- P.46-50.

71. Ceconi, C.Investigators on behalf of the PERTINENT Investigators and the Statistical Committee. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. / Ceconi C,. Fox KM,. Remme WJ, et al. //Cardiovascular Research.- 2007.- V.73.- P. 237-246.

72. Ceriello, A. Effect of atorvastatin and irbesartan, alone and in combination, on post-prandial endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in type 2 diabetic patients/ Ceriello A, Assoloni R, Ros RD et al. //Circulation.-2005.-Vol.111.-P. 2518-2524

73. Cersosimo, E. Insulin resistance and Endothelial Dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / Cersosimo E, DeFronzo RA. //Diab Metab Res Rev.-2006.- Vol.22.- P.423-436.

74. Chae, C. Blood Pressure and inflammation in apparently healthy men/ Chae C Lee R Rifai N et al //Hypertension.-2001.- Vol.38.-P.399-400

75. Chatterjee, A. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation/Chatterjee A, Black SM, Catravas JD //Vascul Pharmacol.-2008.-Vol.49.- P. 134-140

76. Chen, K. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin. / ChenK, Li F, Li J et al. //Nat. Med.- 2006.- Vol.12.- P. 425-432

77. Chowdhary, S. Nitric oxide and hypertension: not just an endothelium derived relaxing factor /Chowdhary S and Townend JN //Journal of Human Hypertension.-2001.- Vol.15.- P. 153-162

78. Clempus, R.E. Reactive oxygen species signaling in vascular smooth muscle cells. / Clempus RE, Griendling KK.//Cardiovasc Res.- 2006.- Vol.71.-P.216-225

79. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Nation Kidney Foundation, Inc. -2002.-P. 1-25, 43-80

80. Cockroft, J.R. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. /Cockroft J.R.,Gault M.N.// Nefron.- 1976.- Vol.16.- P.31-41.

81. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. / Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. //Eur Heart J.- 2003.- Vol.24.-P.987-1003.

82. Corona, G. Psychobiologic correlates of the metabolic syndrome and associated sexual dysfunction. / Corona, G. et al. //Eur. Urol.- 2006.- Vol.50.-P.595-604

83. Chowdhary, S. Nitric oxide and hypertension: not just an endothelium derived relaxing factor!/ S Chowdhary and JN Townend // Journal of Human Hypertension.- 2001.- Vol. 15.-P. 219-227

84. Czernichow, S. Microvascular dysfunction in healthy insulin-sensitive overweight individuals / Czernichow S, Greenfield JR, Galan P, et al. //J Hypertens.- 2010.- Vol.28.-P.325-32.

85. Dario, Pitocco Oxidative Stress, Nitric oxide, and Diabetes / Dario Pitocco at al. // Rev.Diabet.Stud.-2010.- 7.- Vol.P. 15-25

86. Deanfield, J.E. Endothelial function and dysfunction: testingand clinical relevance/ Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ.// Circulation.- 2007.- Vol.115.-P. 1285-1295

87. De Nigris, F. Oxidation-sensitive mechanisms, vascular apoptosis and atherosclerosis/ De Nigris F, Lerman A, Ignarro LJ, et al. // Trends Mol Med.-2003.- Vol.9.-P351-367.

88. Despres, J.P. Intra-abdominal obesity: An untreated risk factor for Type 2 diabetes and cardiovascular disease / Despres JP. // J. Endocrinol. Invest.- 2006.-Vol.29.-P 77-82.

89. Diaz-Arjonilla, M. Obesity, low testosterone levels and erectile dysfunction / Diaz-Arjonilla, M., Schwarcz, M., Swerdloff, R.S., Wang, C. // Int. J. Impot. Res.-2009.- Vol.21.-P. 89-98

90. Dikalova, A.E. Upregulation of Noxl in vascular smooth muscle leads to impaired endothelium-dependent relaxation via eNOS uncoupling /Dikalova AE, Gingora MC at al.// Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2010.- Sep.- Vol.299.-P.149-158

91. Doi, T. Endothelial dysfunction / Doi, T., Sakoda, T., Akagami, T., et al. // Heart Circ. Physiol.- 2008.- Vol. 295.- P.1279-1287

92. Dubinion, J.H. Chronic blood pressure and appetite responses to central leptin infusion in rats fed a high fat diet/ Dubinion JH, da Silva AA, Hall JE. // J. Hypertens.- 2011.- Vol. 29.-P.758-62

93. Esper, R.J. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / Esper R.J, Nordaby R.A, Vilarino J.O, et al. // Cardiovascular Diabetology.- 2006.- Vol.5.-P.4-22

94. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.-2003.- Vol.10.-P.1-10.

95. Fariborz, M. The Effects of Smoking on Levels of Endothelial Progenitor Cells and Microparticles in the Blood of Healthy Volunteers/ Fariborz Mobarrez at al. // PLOS 0NE.-2014.- Vol. 9.-P.1-7.

96. Ferder, L. Inflammation and the metabolic syndrome: role of angiotensin II and oxidative stress /Ferder L, Inserra F, Martinez-Maldonado M. //Curr Hypertens Rep.- 2006.- Vol.8.-P.191-209

97. Fernanda, Moura Vargas Dias. Na+K+-ATPase Activity and K+ Channels Differently Contribute to Vascular Relaxation in male and female Rats/ Fernanda Moura Vargas Dias, Rogério Faustino Ribeiro Júnior, Aurélia Araújo Fernandes et al.//PLoS 0ne.-2014.- Vol.99.-P. 106-118

98. Figtree, G.A. Truncated estrogen receptors alpha 46-kDa isoform in human endothelial cells: Relation to acute activation of nitric oxide synthase/ Figtree GA,

McDonald D, Watkins H, Channon KM. // Circulation.- 2003.- Vol.107.-P. 120-126.

99. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / Furchgott RF., Zawadzki JV. //Nature 1980.- Vol.9.-P. 18-118

100. Gandotra, P. The role of triglycerides in cardiovascular risk/ Gandotra P, Miller M. //Current Cardiol Rep.- 2008.- Vol.10.-505-511.

101. Garland, C.J. EDHF: spreading the influence of the endothelium./ Garland CJ, Hiley CR, Dora KA // Br J Pharmacol.-2011.- Vol.164.-P. 839-852

102. Gerova, M. Nitric oxide compromised hypertension: facts and enigmas/ Gerova M. //Heart and circulatory physiology.-2000.- Vol.49.- P.27-35

103. Ghasemi, A. Serum nitric oxide metabolite levels in a general healthy population: relation to sex and age. /Ghasemi A, Zahedi Asl S, Mehrabi Y et al.// Life Sci. -2008.- Vol.29.- P.326-331

104. Ghasemi, A. Reference values for serum nitric oxide metabolites in an adult population/ Ghasemi A, Zahediasl S, Azizi F// Clin Biochem.-2010.-Vol.43.- P.89-94.

105. Ghasemi, A. Nitric oxide and clustering of Metabolic syndrome components in pediatrics / Ghasemi A, Zahediasl S, Azizi F. //Eur J Epidemiol.- 2010.- Vol.25.-P.45-53.

106. Ghiadoni, L. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function/Ghiadoni L,Magagna A,Versari D., et al. //Hypertension.-2003.- Vol. 41.-P.1281-1286

107. Ghiadoni, L. Metabolic syndrome and vascular alterations in normotensive subjects at risk of diabetes mellitus/ Ghiadoni L, Penno G, Giannarelli C, et al. // Hypertension.- 2008.- Vol.51.-P.440-5

108. Giannarelli, C. Tissue-type plasmnogen activator release in healthy subjects and hyperensive patients: relationship with beta-adrenergic receptors and the nitric oxide pathway/Giannarelli C, Virdis A, De Negri F, et al. // Hypertension.-2008.-Vol.52.-P 314-21

109. Giuntoli, F. Combination of an ACE inhibitor and indapamide improves blood pressure control, but attenuates the beneficial effects of ACE inhibition on plasma adiponectin in patients with essential hypertension /Giuntoli F.,Huang SS, et al //Circ J.- 2009.- Vol.73.-P. 2282-2287

110. Giustarini, D. Nitric oxide and S-nitrosothiols in human blood / Giustarini D., Milzani A., Colombo R. et al. // Clinica Chimica Acta.- 2003.- Vol. 330. -P. 8598

111. Golan, E. Reduction in Resting Metabolic Rate and Ratio of Plasma Leptin to Urinary Nitric Oxide: Influence on Obesity-Related / Golan E., Tal B., Dror Y, et al.//Hypertension IMAJ.- 2002.- Vol.4.-P.426-430

112. Goldstein, B.J. Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. / Goldstein BJ, Scalia R. //J Clin Endocrinol Metab.- 2004.-Vol.89.-P2563-8.

113. Govindarajan, G. et al. Obesity and hypertension: A clinical update. Molecular Mechanisms in Hypertension / Govindarajan G. et al // Taylor and Francis Pub, London.- 2006.- Vol.15.- P. 397-406.

114. Granger, J. An emerging role for inflammatory cytokines in hypertension./ Granger J.// Physiol. Res.-2006.- Vol.290.-P.923-925

115. Grieve, D.J. Divergent biological actions of coronary endothelial nitric oxide during progression of cardiac hypertrophy/ Grieve DJ MacCarthy PA, Gall NP et al. // Hypertension.-2001.-№38.- P.267-273

116. Gruber, H.J. Obesity reduces the biovailability of nitric oxide in juveniles./ Gruber HJ, Mayer C, Mangge H, et al // Int J Obes Lond.- 2008.- Vol.32.-P.826-831

117. Guidelines Committee ESH-ESC.- 2013 ESH-ESC guidelines for the management of arterial hypertension.// J Hypertension 2013.- Vol.31.- P. 12811357.

118. Guo, X. Effect of cigarette smoking on nitric oxide, structural, and

mechanical properties of mouse arteries / GuoX, Oldham M Kleinman M et al.

//Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2006.-Vol.219.-P. 2354-2361

125

119. Haynes, W.G. Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease/ Haynes WG Webb DJ //Hypertension.-1998.- Vol. 16.-P.1081-1098

120. Higashino, H. Serum nitric oxide metabolite (NO(x)) levels in hypertensive patients at rest: a comparison of age, gender, blood pressure and complications using normotensive controls/Higashino H, Miya H, Mukai H et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol.- 2007.-Vol.34.-P.725-31.

121. Higashi, Y. Circadian variation of blood pressure and endothelial function in patients with essential hypertension: a comparison of dippers and non-dippers /Higashi Y, Nakagawa K, at al // J Am Coll Cardiol.- 2002.- Vol.4.-P.40-51

122. Hong, H. Suppression of the development of hypertension by the inhibitor of inducible nitric oxide synthase /Hong H.-J, Loh S.-H. and Yen M.-H. // Br J Pharmacol.- 2000.- Vol.131.- P. 631-637.

123. Hori, T. Relationship between endothelial dysfunction and nitric oxide production in young male smokers / Hori T, Matsubara T et al. //J Cardiol.-2001.-Vol.38.-P. 21-8

124. Hu, F.B. Insulin resistance and hypertension: the chicken-egg question revisited/ Hu FB, Stampfer MJ // Circulation.- 2005.- Vol. 112.- P. 1678-80.

125. Huang, K.T. Modulation of nitric oxide bioavailability by erythrocytes. / Huang KT, Han TH, Hyduke DR, et al.//Proc Natl Acad Sci US A. -2001.-Vol.98.-P. 11771-11776

126. Ichikawa, T. Peroxynitrite augments fibroblast mediated tissue remodeling via myofibroblast differentiation / Ichikawa T., Sugiura H., Koarai A. et al // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol.- 2008.- Vol.295.- № 5.- P. 800—808.

127. Iida, M. Predictive value of von Willebrand factor for adverse clinical outcome in hypertensive patients with mild-to-moderate aortic regurgitation./ Iida M, Nihei M, Yamazaki M et al // J Hum Hypertens.- 2008.- Vol.22.- P.275-81.

128. Jaime, González Essential hypertension and oxidative stress: New insights/Jaime González, Nicolás Valls, Roberto Brito, and Ramón Rodrigo//World J Cardiol.- 2014.-Vol.26 P. 353-366.

129. Jeong-Ho, Oak Attenuation of Angiotensin II Signaling Recouples eNOS and Inhibits Nonendothelial NOX Activity in Diabetic /Jeong-Ho Oak and Hua Cai //Diabetes.- 2007.- Vol.56.- P 47-62

130. Jianping, Ye/ Adipose Tissue Vascularization: Its Role in Chronic Inflammation/Jianping Ye/// Curr Diab Rep.- 2011.- Vol. 11.- P. 203-210.

131. John, Lekakis. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral /John Lekakis1, Pierre Abraham, at al //Circulation European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation.- 2011.- Vol. 8.-P 12-31

132. Judith, L. Vaughan/ Endothelial biology in the post-menopausal obese woman/Judith L. Meadows, Douglas E. Vaughan // Maturitas.- 2011.- Vol.69.- P. 120-125

133. Kalyani, R.R. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr. Opin. Endocrinol. / Kalyani, R.R., Dobs, A.S. //Diabetes. Obes.- 2007.-Vol.14.- P. 226-234.

134. Kim, S.F. Inducible nitric oxide synthase binds, S-nitrosylates, and activates cyclooxygenase-2 / Kim S.F., Huri D.A., Snyder S.H.// Science.- 2005.- Vol. 310.-P. 1966—1970.

135. Killburn K.N. Stop inhaling smoke: prevent coronary heart disease. / Killburn K.N. //Arch Environ Health.-2003.- Vol.58.-P68-73

136. Kocak H. Serum asymmetric dimehylarginine and nitric oxide levels in obese postmenopausal women./ Kocak H, Oner-Iyidogan Y, Gurdol F., Oner P, Esin D // J Clin Lab Anal.- 2011.- Vol.25.-P. 174-8

137. Korda, M. Leptin-induced endothelial dysfunction in obesity. Am. J. Physiol. / Korda M, Kubant R, Patton S, Malinski T. // Heart Circ. Physiol.- 2008.-Vol. 295.-P.1514-21

138. Kusnoor, A.V. Ischemic Heart Disease in Women: A Review for Primary Care Physicians. / Kusnoor A.V., Ferguson A.D., Falik R. //South Med .-J 2011.-Vol.104.-P. 200-204

139. Kylin E. Studien uber das Hypertonie, Hyperglicamie, Hyperuricamie -syndrome E. Kylin/ Kylin E. //Zentralbl Inner Med.-1923.- Vol.57.-P. 105-112

140. Lekontseva, O. Endothelin in the female vasculature: a role in aging? / Lekontseva O, Chakrabarti S, Davidge T. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2010.- Vol.298.-P.509-16.

141. Lerman A. Endothelial function - Cardiac Events/ Lerman A, Zeither AM / Lerman A. // Circulation.- 2005.- Vol.111.-P.363-368.

142. Li C.Q., Wogan G.N. Nitric oxide as a modulator of apoptosis / Li C.Q., Wogan G.N //Cancer Lett. 2005.- Vol.226.- P. 1—15.

143. Liu, J. Leptinemia and its association with stroke and coronary heart disease in the Jackson Heart Study / Liu J, Butler KR, Buxbaum SG, Sung JH, Campbell BW, Taylor HA. // Clin. Endocrinol.- 2010.- Vol.72.-P. 32-7.

144. Lundberg, J.O.Generation From Nitrite and Its Role in Vascular Control / Lundberg J.O., Weitzberg E. //Thromb Vasc Biol.- 2005.- Vol.25.-P. 915-922

145. Ludwig D.S. Chaildhood Obesity - The Shape of Things to Come/Ludwig D.S. // N Engl J Med .-2007.- Vol.7.- P. 357 2325.

146. Marshall, H.E. Noninvasive stress-induced apoptosis through inhibition of NF-kappa b / Marshall H.E., Stamler J.S. // J. Biol. Chem.- 2002.- Vol.277.- P. 34223—34228.

147. Matthew, R. Noninvasive Measurement of Central Vascular Pressures With Arterial Tonometry: Clinical Revival of the Pulse Pressure Waveform?/ Matthew R. Nelson, Jan Stepanek, at al.// Mayo Clinic Proceedings/ May 2010.- Vol.85.-P.460-472

148. Meadows, J.L. Endothelial biology in the post-menopausal obese women /Meadows J.L., Vaughan D.E.// Maturitas .-2011.- Vol. 69.- P. 120-125

149. Miller, V.M. Vascular actions of estrogens: functional implications/ Miller VM, Duckles SP. // Pharmacol Rev.- 2008.- Vol.60 P.210-41.

150. Mimoun, L. Retinal microvascularisation abnormalities and cardiovascular risk/Mimoun L, Massin P, Steg G//Arch Cardiovasc Dis. 2009.- May.- Vol.102 P.449-56.

151. Mitrou, P.N. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: results from the NIH-AARP Diet and Health Study/ Mitrou PN, Kipnis V, Thiebaut AC, et al //Arch Intern Med.-2007.- Vol.167.-P. 2461-2468

152. Moncada, S. Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis? / Moncada S., Erusalimsky J.D // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.- 2002.-Vol.3.- P. 214—220.

153. Moriel, P. Nitric oxide, cholesterol oxides and endothelium-dependent vasodilation in plasma of patients with essential hypertension NO derivatives and cholesterol oxides in hypertension /Moriel P., at al.// Brazilian Journal of Medical and Biological Research.- 2002.- Vol. 35.- P. 972-986

154. Moshage, H. Nitrite and nitrate determination in plasma: a critical evaluation/ Moshage H., Kok B., Huizenga RR et al. //Clinical chemistry.-1996.-Vol.41.-P. 892-896

155. Nakamura, MT Mechanisms of regulation of gene expression by fatty acids / Nakamura MT, Cheon Y, LiY et al //Lipids. - 2004.- Vol.39 .-P.1077-1083

156. Nancy, J. Endogenous NO Regulates Plasminogen Activator Inhibitor-1 During Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition / Nancy J. Brown, James A.S. Muldowney III, Douglas E. Vaughan // Hypertension.- 2006.- Vol.47.-P.441-448.

157. Nejatizadeh, A. Endothelial nitric oxide synthase gene haplotypes and circulating nitric oxide levels significantly associate with risk of Essential hypertension / Nejatizadeh A, Kumar R, Stobdan T, et al // Free Radical Biology and Medicine.-2008.- Vol.44.- P. 1912-1918

158. Nilsson, PM Hemodynamic Aging as the Consequence of Structural Changes Associated with Early Vascular Aging (EVA)/ Nilsson PM// Aging Dis.-2014.- Vol.5.- P. 109-13.

159. Nurk, E. Changes in lifestyle and plasma total homocysteine: the Hordaland Homocysteine Study/Nurk E, Tell GS, Vollset SE, et al. // Am J Clin Nutr.-2004.-Vol.- P. 812-9.

160. OKeefe, JH. Diabetes Essentials. 4th ed.Sudbury, MA Jones and Bartlett Publishers. / OKeefe JH, Bell DS, Wyne KL //J Am Coll Cardio. - 2009.-Vol.191.- P. 277-83

161. Oliver, J.J. Stimulated Tissue Plasminogen Activator Release as a Marker of Endothelial Function in Humans / Oliver J.J., Webb D.J. and Newby D.E. // Arterio.-scler Thromb Vasc Biol.- 2005.- Vol.25 P.2470-247.

162. Orshal, JM. Gender, sex hormones, and vascular tone./ Orshal JM, Khalil RA. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2004.- Vol.286.- P.233-249

163. Ozen, S. Assocaition of nitric oxide production and apoptosis in a model of experimental nephropathy./ Ozen S., Usta Y.,Orhan D., et al. //Nephrol Dialysis Transplantation. -2001.- Vol.16.- P.32-38

164. Park, YW. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey 1988-94/ Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, et al. // Arch Intern Med 2003.- Vol.163.-P.427-36

165. Paul, L. Huang eNOS metabolic syndrome and cardiovascular disease/Paul L. Huang //Trends Endocrinol Metab.- 2009.- Vol.20.- P.295-302

166. Pierdomenico SD Endothelial function in sustained and white coat hypertension. /Pierdomenico SD, Cipollone F, at al// Am J Hypertens.2015.-Vol.15.- P.11-27

167. Pou KM. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study. / Pou KM, Massaro JM, Hoffmann U, et al // Circulation.- 2007; ,-Vol.116P.1234-41

168. Prachi Singh. Leptin upregulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in human vascular endothelial cells / Prachi Singh, Timothy E. Peterson, et al // Biochem Biophys Res Commun.- 2010.- Vol 392.- P.47-52

169. Priyanka Shankarishan. Endothelial Nitric oxide Synthase Gen Polymorphisms and the Risk of Hypertension in an Indian Population/ Priyanka

Shankarishan, Prasanta Kumar Borah, Giasuddin Ahmed et al // Biomed Res Int.-

130

2014.- Vol.79.-P. 30-40

170. Qiao X. Sex steroids and vascular responses in hypertension and aging / Qiao X, Mc Connell KR, Khalil RA. // Gender Medicine.-2008.-Vol.5.-P.46-60

171. Radi R. Nitric oxide, oxidants, and protein tyrosine nitration / Radi R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol.101.- P. 4003—4008.

172. Rask-Madsen C. Mechanisms of Disease: Endothelial Dysfunction in insulin resistance and diabetes/ Rask-Madsen C, King GL. //Nat Clin Pract Endocrinol Metab.- 2007.- Vol.15.-P.346-361.

173. Rassaf T. Plasma nitrosothiols contribute to the systemic vasodilator effects of intravenously applied NO: experimental and clinical Study on the fate of NO in human blood / Rassaf T, Kleinbongard P, Preik M, at al. // Circ Res.- 2002.-Vol.91.-P470-477.

174. Reckelhoff JF. Sex steroids, cardiovascular disease, and hypertension: unanswered questions and some speculations / Reckelhoff JF. // Hypertension.-2005.- Vol.45.-P 170-174

175. Reynaert N.L. Nitric oxide represses inhibitory kappaB kinase through S-nitrosylation / Reynaert N.L., Ckless K., Korn S.H. et al. // Proc. Natl. Acad. Sc. USA.- 2004.- Vol.4 .-P.436-441

176. Ritt M. Wall-to-lumen ratio of retinal arterioles as a tool to assess vascular changes./ Ritt M, Schmieder RE// Hypertension.- 2009 .- Vol.54.- P.384-7

177. Roberto M.Lang. Pекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца/ Roberto M.Lang, Michelle Bierig, et al. // Приложение 1 к Pоссийскому кардиологическому журналу.- 2012.-Vol. (95) P. 1-25

178. Safaridis PA. Review: Insulin and endothelin: an interplay contributing to hypertension development? / Safaridis PA, Bakris GL.// J Clin Endocrinol Metab.-2007.- Vol.92.- P.379-385.

179. Schindler C. The metabolic syndrome as an endocrine disease: is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally targeting the pathogenesis? / Schindler C. //Ther Adv Cardiovasc Dis.- 2007.- Vol.1 .- P.7-26

180. Schulman IH. Interaction between nitric oxide and angiotensin II in the endothelium: role in atherosclerosis and hypertension / Schulman IH, Zhou MS, Raij L.// J Hypertens Suppl.- 2006.- Vol.24.- P. 8945—8950.

181. Scridon A. Progressive endothelial damage revealed by multilevel von Willebrand factor plasma concentration in atrial fibrillation patients / Scridon A., Girerd N., Rugeri L., Nonin- Babary E., Chevalier P. // Europace. -2013.- Vol.15.- P.1562-6.

182. Searles CD. Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression/ Searles CD. // Am J Physiol Cell Physiol.- 2006.-Vol.291.-P803-817.

183. Sessa WC. Regulation of endothelial derived nitric oxide in health and disease/ Sessa WC. // Mem Inst Oswaldo Cruz. 2005.- Vol.100.-P. 15-24

184. Simäo AN. Immunological and biochemical parameters of patients with metabolic syndrome and the participation of oxidative and nitroative stress/Simäo AN, Lozovoy MA, Simäo TN //Braz J Med Biol Res.- 2011.- Vol.44.-P.707-12.

185. Song D, Arikawa E. Androgens are necessary for the development of fructose-induced hypertension. / Song D, Arikawa E, Galipeau D, Battell M, McNeill JH. //Hypertension 2004.- Vol.43.-P. 667-672

186. Spiel AO. von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes / Spiel AO, Gilbert JC, Jilma B //Circulation.- 2008.-Vol.117.-P 1449-59.

187. Spencer CG. Von Willebrand factor, soluble P-selectin, and target organ damage in hypertension: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)/ Spencer CG, Gurney D et al.// Hypertension.- 2002.- Vol.40.-P.61-6.

188. Taddei S. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications/ Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. // Drugs.- 2002.-Vol.62.- P.265-284

189. Taniyama Y. Reactive oxygen species in the vasculature: molecular and

cellular mechanisms / Taniyama Y, Griendling KK. //Hypertension.- 2003.-Vol.42.-P. 1075-81.

190. Tesauro M.Ghrelin restores the endothelin 1 nitric oxide balance in patients with obesity-related metabolic syndrome./ Tesauro M, Schinzari F, Rovella V et al // Hypertension.- 2009.- Vol.54.-P. 995-1000

191. Thiago E Sartori. Influence of demographic and metabolic variables on forearm blood flow and vascular conductance in individuals without overt heart disease/ Thiago E Sartori, Rafael AB Nunes, Gisela T da Silva et al. // Vasc Health Risk Manag.- 2010.- Vol. 6.- P.431-437

192. Thompson J. Gender differences in the regulation of vascular tone/ Thompson J, Khalil RA // Clin Exp Pharmacol Physiol.- 2003 .-Vol. 30.- P. 1-15

193. Van Gaal LF. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease/ Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. // Nature .-2006.- Vol. 444.- P.875-80.

194. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and vascular disease / Vanhoutte PM, Shimokawa H, Tang EH, Feletou M. // Acta Physiol.- 2009.-Vol.196.-P.193-222.

195. Vitale, C. Gender differences in the cardiovascular effect of sex hormones// Vitale C, Mendelsohn ME, Rosano GM / Nat Rev Cardiol 2009 .-Vol. 6.-P. 532542

196. Williams, IL. Obesity, atherosclerosis and the vascular endothelium: mechanisms of reduced nitric oxide bioavailability in obese humans /IL Williams, SB Wheatcroft, AM Shah and MT Kearney // International Journal of Obesity.-2002 Vol.26.- P.754-764.

197. Welsh, P. Leptin predicts diabetes but not cardiovascular disease: Results from a large prospective study in an elderly population / Welsh P, Murray HM, Buckley BM et al. // Diabetes Care.-2009.- Vol.32.- P.308-10.

198. Wilbert-Lampen, U. Female sex hormones decrease constitutive endothelin-1 release via endothelial sigma-1/cocaine receptors: an action independent of the steroid hormone receptors. / Wilbert-Lampen U, Seliger C, Trapp A, et al.

//Endothelium .-2005.-Vol. 12.- P.185-191

133

199. Wolf, S. C. Biochem. / Wolf, S. C., Schultze, M., Risler, T., Rieg, T., Lang,

F., Schulze-Osthoff, K., and Brehm, B. R.// Pharmacol 2006.- Vol.71.- P.1175-1183

200. Woodman CR. Shear stress induces eNOS mRNA expression and improves endothelium-dependent dilatation in senescent soleus muscle feed arteries/ Woodman CR, Price EM, Laughlin MH. // J Appl Physiol.- 2005.- Vol.98.-P.940-954.

201. Wu G. Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease / Wu

G, Bazer FW, Davis TA, et al //Amino Acids.- 2009.- Vol.37.-P. 153-168.

202. Wu G. Nitric oxide and vascular insulin resistance. / Wu G, Meininger CJ. // BioFactors.- 2009.- Vol.35.- P. 21-27.

203. Wynne FL. Testosterone and coronary vascular tone: implications in coronary artery disease / Wynne FL, Khalil RA. // J Endocrinol Invest 2003.-Vol.26.- P. 181-186.

204. Xu W. The role of epithelial NO in airway viral infection / Xu W., Zheng S., Dweik R.A., Erzurum S.C. // Free Radic. Biol. Med.- 2006.- Vol.41.- P. 19—28.

205. Yang R. Leptin signaling and obesity: Cardiovascular consequences / Yang R, Barouch LA. // Circ. Res.- 2007.-Vol.101.-P. 545-59.

206. Yugar-Toledo J.C. Uncontrolled Hypertension, Uncompensated Type II Diabetes, and Smoking Have Different Patterns of Vascular Dysfunction / Yugar-Toledo J.C., Tanus-Santos J.E., Sabha M., et al //CHEST .-2004.-Vol. 125.-P.823-830

207. You T. The metabolic syndrome is associated with circulating adipokines in older adults across a wide range of adiposity/ You T, Nicklas BJ, Ding J, et al. // J Gerontol A: Biol Sci Med Sci.- 2008.- Vol.63.-P.414-9

208. Yusuf S. INTERHEART Study Investigators. Obesity and the risk of infarction in 27,000 participants from 52 countries a case-control study/ Yusuf S Hawken S Ounpuu S et al //Lancet.-2005.- Vol.366.- P.1640-1649

209. Zhang X. Regulation of eosinophil apoptosis by nitric oxide: Role of c-Jun-

N-terminal kinase and signal transducer andactivator of transcription 5 / Zhang X., Moilanen E., Lahti A. et al // J. Allergy. Clin. Immunol.- 2003.- Vol. 112.- P. 93— 101.

210. Zhang Y. S-Nitrosothils: cellular formation and transport / Zhang Y, Hogg N //Free Radic. Biol. Med.- 2005.- Vol.38.- P. 831—838.

211. Zhao HJ. Endothelial nitric oxide synthase deficiency produces accelerated nephropathy in diabetic mice / Zhao HJ, Wang S, Cheng H, et al. //J Am Soc Nephrol.- 2006.-Vol.17.-P.266-78.

212. Zhao Q. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in Northern Han Chinese / Zhao Q, Su S-Y, Chen S-F, et al //Chinese Medical Journal.- 2006.- Vol.119.-P. 1065-1071.

213. Zhu, S. Lifestyle behaviors associated with lower risk of having the metabolic syndrome/ Zhu S, St-Onge MP, Heshka S, Heymsfield SB // Metabolism 2004.- Vol.53.-P. 1503-11.