Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия и уровня серотонина в крови при эссенциальной артериальной гипертензии у подростков (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Афлятумова Гульфия Нагимовна

• Афлятумова Гульфия Нагимовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Афлятумова Гульфия Нагимовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ (обзор литературы)

1.1. Современные представления об эссенциальной артериальной гипертензии

у подростков

1.2. Роль вазоактивной регуляции эссенциальной артериальной гипертензии у подростков

1.3. Роль активации серотонина при эссенциальной артериальной гипертензии у подростков

1.4. Структурно-функциональные особенности перестройки сердца у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

1.5. Особенности суточных ритмов артериального давления и его вариабельности у подростков с ЭАГ

1.6. Моделирование артериальной гипертензии в эксперименте. Крысы ЗИЯ

как экспериментальная модель АГ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2.1. Методы исследования

2.2.2. Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы у подростков

2.2.3. Определение количественного уровня эндотелина-1 в плазме крови

2.2.4. Определение количественного уровня суммарной концентрации стабильных метаболитов N0 (нитратов - N03 и нитритов - N02) в сыворотке крови

2.2.5. Определение концентраций серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах

2.2.6. Оценка суточного мониторирования артериального давления у подростков.... 41 2.3. Методы исследования в эксперименте

2.3.1. Методика регистрации артериального давления крови у экспериментальных животных

2.3.2. Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови, суммарной концентрации стабильных метаболитов NO, серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах

2.3.3. Исследование влияния серотонина на инотропную функцию миокарда левого желудочка у крыс в возрасте 5-7 недель

2.3.4. Определение морфо-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и морфометрического анализа срезов у экспериментальных животны

2.3.5.Иммуногистохимическая реакция на 5HT2B рецепторы и мембранный переносчик серотонина SERT у крыс линии SHR

2.3.6. Статистические методы анализа

ГЛАВА З. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ И ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ПОДРОСТКОВ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

3.1. Клиническая характеристика подростков обследованных групп

3.2. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у подростков с различными формами артериальной гипертензии

3.3. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы подростков

в зависимости от уровня артериального давления

3.4. Структурно-функциональные показатели сердца подростков с ЭАГ

3.4.1. Структурно-морфологические параметры сердца подростков с подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

3.4.2. Гемодинамические параметры сердца у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

3.4.3. Структурно-функциональные изменения сердца у подростков с эсенциальной артериальной гипертензией

3.4.4. Суточный профиль артериального давления у подростков

ГЛАВА 4. МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ СЕРОТОНИНА У ПОДРОСТКОВ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

4.1. Характер изменений вазоактивных показателей у подростков с различным уровнем артериального давления

4.2. Изменение уровня серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах у подростков с

различным уровнем артериального давления

ГЛАВА 5. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У КРЫС ЛИНИИ SHR

5.1. Концентрация эндотелина-1 , оксида азота и серотонина в крови у крыс линии SHR и Вистар-Киото в возрасте 5-7 недель

5.2. Морфо-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR

5.3. Влияние серотонина на инотропную функцию миокарда левого желудочка крыс линии SHR в возрасте 5-7 недель

5.4. Иммуногистохимическая реакция на 5HT2B рецепторы и мембранный

переносчик серотонина SERT у крыс линии SHR

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия и уровня серотонина в крови при эссенциальной артериальной гипертензии у подростков (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

В Российской Федерации сохраняется устойчивая тенденция к высоким показателям кардио-васкулярной заболеваемости и смертности. Артериальная гипертензия является ведущим фактором во вкладе в преждевременную смертность населения [50, 62,].

В 2001 г. A. M. Dart и B. A. Kingwell описали сердечно-сосудистый континуум, который представляет собой порочный круг, стартующий с этапа повреждения эндотелия сосудов и его дисфункции - этой первопричины атеросклероза артерий. По этой модели артериальная гипертензия является ключевым фактором ускорения атеросклеротического процесса и появления коронарной болезни сердца. Последняя сопровождается ишемическим повреждением миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда (ИМ) и дисфункции сердечной мышцы.

По данным проспективного исследования ЭССЕ-РФ (2012-2013), выполненного в 12 регионах Российской Федерации, выявлено, что частота АГ у мужчин в возрасте 25-64 лет зарегистрирована у 48,2%, из них <15% контролировали свое артериальное давление [102]. Риск развития ишемической болезни у мужчин выше в 5 раз, чем у женщин [5]. По данным исследования Harvard Alumni Health Study (HAHS), наличие повышенного АД в молодости приводило к увеличению кардиоваскулярной смертности в среднем возрасте [17]. По результатам 32-летнего проспективного когортного наблюдения за лицами мужского пола, начиная с детского возраста (11-12 лет), выявлено, что сочетание повышенного САД с ИМТ у подростков 13 лет увеличивает риск развития АГ в возрасте 43 лет [104].

Истоки эссенциальной артериальной гипертензии следует искать в детском и подростковом возрасте, когда формируются нейро-гуморальные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы и артериального давления [59, 103, 111, 199].

У школьников распространенность этого заболевания в среднем составляет от 2,4% до 18%. У 17-26% детей, имеющих повышение артериального давления, с возрастом сохраняется тенденция к его повышению [60, 158, 159].

Проблема формирования артериальной гипертензии (АГ) в детском и подростковом возрасте, несмотря на расширяющиеся знания о механизмах развития, еще далека от разрешения и продолжает оставаться актуальной научной проблемой [39, 50, 62, 75, 159, 164].

У детей и подростков влияние повышения артериального давления на органы-мишени, важнейшим проявлением которого является гипертрофия левого желудочка, изучено недостаточно [12, 37, 39, 108]. Выявление ранних признаков ремоделирования сердца крайне важно для определения стадии заболевания и оценки прогноза течения артериальной гипертензии [17, 31, 42, 47, 51, 147, 204].

Одной из важнейших причин формирования ремоделирования и гипертрофии миокарда при АГ является гуморальная система регуляторов и модуляторов физиологических процессов, которая в условиях патологии превращается в факторы, способствующие развитию заболевания [38,76]. Значительный интерес представляют взаимосвязи серотонинергической системы, сосудистого эндотелия, суточного профиля АД с формированием различных вариантов ремоделирования миокарда у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией [136].

К другим факторам, оказывающим влияние на процесс ремоделирования, относят эндотелин-1 и продукцию оксида азота [20, 136].

Таким образом, изучение взаимосвязи серотонинергической системы и продукции эндотелина-1 и оксида азота с выраженностью артериальной гипертензии и ремоделированием миокарда у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) позволит раскрыть новые механизмы развития артериальной гипертензии в детском и подростковом возрасте, прогнозировать характер дальнейшего течения заболевания. Подобный подход будет способствовать своевременному выявлению группы риска по развитию ремоделирования миокарда.

В последнее десятилетие особенно интенсивно изучение причинных механизмов артериальной гипертонии проводится с использованием экспериментальных генетических моделей - линий крыс, специально селекционированных на повышенный уровень АД. Одна из таких линий - крысы с генетически обусловленной спонтанной артериальной гипертензией ^^ИЯ). Установлено, что одной из причин патологически высокого АД у крыс линии SHR являются изменения уровней эндотелина-1 и оксида азота [21, 146].

Оценка адекватности экспериментальных моделей представляет собой систему доказательств, показывающих, в какой мере и с какой степенью вероятности результаты, полученные в эксперименте на животных, могут быть экстраполированы на человека.

Цель исследования

Определение клинико-диагностического значения эндотелиальной дисфункции и изменения уровня серотонина в крови у подростков при различных вариантах эссенциальной артериальной гипертензии с экспериментальным обоснованием для оптимизации подходов к ранней диагностике заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить показатели эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1 и оксида азота) у подростков с различными клинико-функциональными вариантами эссенциальной артериальной гипертензии.

2. Определить концентрацию серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах у подростков с различными клинико-функциональными вариантами эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у подростков при различных клинико-функциональных вариантах эссенциальной артериальной гипертензии.

4. Исследовать взаимосвязи между эндотелином-1, оксидом азота, серотонином, уровнем артериального давления и структурно-функциональными изменениями сердца у подростков с ЭАГ.

5. Определить концентрацию эндотелина-1 в плазме, оксида азота и серотонина в сыворотке крови у крыс линии ЗНЯ в возрасте 5-7 недель.

6. Исследовать морфологию, сократимость и экспрессию мембранного переносчика серотонина и 5-НТ2В рецепторов в миокарде и аорте у крыс линии ЗНЯ в возрасте 5-7 недель.

Научная новизна исследования

Впервые показана роль серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах в комплексе с эндотелиальной дисфункцией в развитии различных клинико-функциональных вариантов ЭАГ у подростков.

Выявлено, что эндотелиальная дисфункция определяется уже на ранних этапах развития заболевания и максимально выражена при стабильной форме ЭАГ, что проявлялось повышенным в 2 раза уровнем эндотелина-1 в плазме крови по сравнению с контрольной группой и на 42,5% - по сравнению с ЛАГ. Максимальный уровень оксида азота отмечен при ЛАГ. Прогрессирование стадий ЭАГ сопровождалось снижением продукции оксида азота.

Впервые показано, что изменение концентрации эндотелина-1 в плазме крови, серотонина и оксида азота в сыворотке крови имеет диагностическую значимость для ранней диагностики ЭАГ и определения ее формы.

Установлено, что в зависимости от клинико-функционального варианта ЭАГ содержание серотонина в сыворотке крови максимально увеличено на 56,9% и снижено в тромбоцитах на 41,9% при САГ.

Определены структурно-функциональные изменения сердца у пациентов с ЭАГ в зависимости от клинико-функционального варианта. Повышенные значения массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, отражающие ремоделирование миокарда левого желудочка, выявлены уже на ранних стадиях развития ЭАГ.

Показано, что эндотелин-1 в плазме, оксид азота и серотонин в сыворотке крови, показатели нагрузки систолическим АД в дневное время суток оказывают

сочетанное влияние на структурно-функциональные изменения сердца у подростков с ЭАГ, что подтверждается на экспериментальных моделях.

Впервые установлено, что у спонтанно гипертензивных крыс 5-7-недельного возраста высокие показатели систолического артериального давления крови наблюдаются на фоне высоких концентраций эндотелина-1 в плазме, оксида азота и серотонина в сыворотке крови.

Впервые выявлена повышенная экспрессия 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде и аорте у крыс линии SHR. Это позволяет идентифицировать новые клеточно-молекулярные механизмы вовлеченности серотонина в регуляцию артериального давления и сократимости миокарда.

Теоретическая и практическая значимость:

- Показана вовлеченность серотонина, наряду с эндотелином-1 и оксидом азота в структурно-функциональные изменения миокарда у подростков с ЭАГ, что подтверждается на экспериментальных моделях.

- Разработан комплексный подход (способ) для ранней диагностики эссенциальной артериальной гипертензии с определением ее формы.

- Разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать гипертрофию миокарда у подростков с ЭАГ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эндотелиальная дисфункция является одним из факторов развития эссенциальной артериальной гипертензии у подростков и сопровождается изменением показателей эндотелина-1, оксида азота, серотонина при различных клинико-функциональных вариантах заболевания.

2. Маркеры эндотелиальной дисфункции и серотонин являются факторами, влияющими на структурно-функциональные изменения сердца с ранних стадий эссенциальной артераильной гипертензии, что подтверждается на экспериментальных моделях.

3. У спонтанно-гипертензивных крыс увеличение концентрации эндотелина-1 в плазме и серотонина в сыворотке крови сопровождается

гипертрофией и фиброзом левого желудочка и межжелудочковой перегородки за счет увеличенной экспрессии 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина.

Степень достоверности и апробация результатов

Об объективности полученных результатов свидетельствуют достаточный объем проведенного исследования, достоверность и представительность данных, современность и корректность методик исследования и методов статистической обработки.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на V Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии в Приволжском Федеральном округе», посвященной 200-летию Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2014), XI Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2014), XII Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2015), IX Всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2016» (Москва, 2016), XX Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2018), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной А. Ф. Самойлову «Фундаментальная и клиническая электрофизиология сердца. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2018), VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы детской кардиологии и ревматологии» (Казань, 2018).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано двадцать шесть печатных работ, в том числе шесть статей в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства науки и высшего образования РФ, в которых излагаются основные научные результаты исследования, в том числе один патент.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего в себя 251 источников (152 отечественных, 99 зарубежных). Работа проиллюстрирована 23 таблицами, 13 рисунками.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологического отделения ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Республики Татарстан. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии и госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Личное участие автора

Личный вклад автора заключался в сборе материала, создании базы данных, постановке цели и задач, разработке дизайна исследования.

Подбор и анализ литературы по изучаемой проблеме, организация забора исследуемого материала (препаратов миокарда и крови у экспериментальных моделей) проводились непосредственно диссертантом.

Проведение экспериментов по определению сократимости миокарда, их компьютерная обработка, иммуногистохимические исследования проводились при участии диссертанта. Формулировка положений, выносимых на защиту, практических рекомендаций и выводов, оформление к печати публикации по результатам полученных исследований также принадлежат автору лично.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления об эссенциальной артериальной

гипертензии у подростков

Научные исследования последних лет показывают, что в структуре заболеваемости детского населения существует тенденция к увеличению удельного веса заболеваний сердечно-сосудистой системы и, в частности, болезней, сопровождающихся повышением артериального давления [160, 161, 167, 170, 178]. В отечественной и зарубежной литературе имеются многочисленные данные о распространенности эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) у детей и подростков. В последние десятилетия отмечается рост заболеваний, которые манифестируют преимущественно в подростковом возрасте [13, 152, 164, 183, 218]. Между тем эти данные свидетельствуют также и о широкой вариабельности выявления частоты гипертонии. По сведениям различных авторов [60, 198, 199, 211, 263, 264], ЭАГ в детской популяции регистрируется с частотой от 2 до 18%.

Результаты многочисленных современных научных и практических исследований свидетельствуют о важности проблемы возраста, которая определяется высокой частотой, сложностью диагностики, отсроченным влиянием на развитие сердечно-сосудистых заболеваний [39, 112]. Существенным является то, что у подростков, имеющих артериальное давление (АД) выше нормального уровня, с возрастом сохраняется тенденция к его повышению [159]. По данным разных авторов, у 33-42% подростков АД с возрастом не нормализуется, а в 1725% случаев повышение уровня АД приобретает прогрессирующее течение, т.е. возможно формирование гипертонической болезни [29, 60, 112, 172]. Данные исследования показывают, что повышение САД, зарегистрированное у подростков, сохраняется через 12 лет у 35,7%. Y. Liang и соавт. (2014) при изучении

долгосрочной связи между повышенным АД в детстве и ремоделированием сердечно-сосудистой системы у взрослых, также отмечали, что 21,4% подростков с возрастом имели гипертензию [36, 48, 62, 105, 158].

Многочисленные работы по выявлению факторов риска развития АГ у взрослых показали, что первые эпизоды повышения АД в абсолютном большинстве случаев регистрируются в детском и подростковом возрасте, в периоде формирования нейрогуморальных механизмов регуляции гемодинамики [45, 185, 192, 215]. В подростковом возрасте происходят выраженные гормональные изменения, возникают вегетативные сдвиги и функциональные нарушения, в том числе и сердечно-сосудистые, именно поэтому риск возникновения АГ увеличивается в этот возрастной период [37, 97, 154, 214].

Следует отметить, что для эффективной борьбы с этим распространенным заболеванием необходимо знание основных звеньев патогенеза ЭАГ. Это позволило бы с большим успехом проводить патогенетически обоснованную терапию и предупреждать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Из факторов повышенного риска возникновения АГ особое внимание обращено на генетические аспекты, хронический стресс и гиподинамию, избыточную массу тела, вредные привычки, некоторые биохимические параметры, которые являются индикаторами ранних метаболических нарушений при этой патологии [25, 33, 68, 72, 104, 122, 194]. Результаты исследований, появившихся в последние время, обращают внимание на необходимость учета всех факторов риска возникновения ЭАГ в детском и подростковом возрасте [13, 30, 39, 86, 127, 148].

В настоящее время важнейшими патогенетическими звеньями в развитии АГ традиционно считаются увеличение активности симпатоадреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, а также дисбаланс эндотелий-зависимых механизмов, и их взаимодействие рассматривается с позиций общих представлений об этиологии и патогенезе ЭАГ как полигенного заболевания, реализующегося в зависимости от влияния как эндогенных, так и экзогенных факторов [22, 37, 38, 40, 73, 138, 166, 186].

1.2. Роль вазоактивной регуляции эссенциальной артериальной гипертензии у подростков

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды - эндотелины. Эндотелиальные клетки сосудов обладают способностью регулировать АД за счет выделения специфических регуляторных субстанций: оксида азота и эндотелина-1. Эндотелин обладает выраженной митогенной активностью на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов. Известно, что от соотношения этих вазоактивных веществ в плазме крови зависит степень вазодилатации или вазоконстрикции [8, 16, 128]. Эндотелий сосудов оказывает также косвенное воздействие на АД путем регулирования проницаемости сосудистой стенки, а также влияя на реологические свойства крови [93, 108, 133, 239].

В последнее время интенсивно изучаются маркеры эндотелиальной дисфункции (ЭД), однако во многом роль ЭД в патогенезе развития и стабилизации АГ остается неясной. До сих пор продолжаются дискуссии на предмет - первичные или вторичные эти нарушения по отношению к АГ [67, 109, 206, 239]. Существует ряд исследований, доказывающих, что ЭД имеет вторичный характер возникновения по отношению к основному патологическому процессу, представляя преждевременное старение сосудов последействием хронически высокого АД [70, 132, 149, 239]. Авторы считают дисфункцию эндотелия при АГ скорее следствием заболевания, чем причиной и вовлекается в патологический процесс уже на ранних стадиях АГ [4]. В этих условиях продукция эндотелий-зависимого релаксирующего фактора (оксида азота) снижается, а эндотелина нарастает, способствуя гипертрофии сосудистой стенки [24, 34, 132].

Другие полагают, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации является первичным феноменом при АГ и является ключевым звеном патогенеза АГ [7]. Существуют мнения о существовании начальной, возможно, наследственной дисфункции эндотелия, предопределяющей развитие АГ [76].

В литературе имеются работы, посвященные изучению ЭД в пубертатном возрасте [188, 195]. По данным некоторых исследований, частота повреждения

сосудистой стенки и развитие эндотелиальной дисфункции имеет место у каждого второго подростка с АГ и у каждого четвертого - с лабильным АД [6, 9, 14, 19, 66]. Наибольшая частота нарушений функции эндотелия установлена у детей и подростков при наличии наследственной предрасположенности к кардиоваскулярной патологиии, повышенного АД и избыточной массы тела [103, 151, 175, 182, 231, 232, 241, 245].

О.В. Бугун (2008) отмечает, что гуморальными маркерами ЭД при ЭГА у детей и подростков являются: повышение содержания эндотелина-1 (в 1,5 раза), ингибитора активации плазминогена первого типа (в 1,2 раза) в сочетании со снижением тканевого активатора плазминогена в плазме крови (в 2,1 раза) [13].

По данным исследований уровень эндотелина-1 в плазме крови у пациентов при начальных стадиях гипертонической болезни достоверно превышает таковой у здоровых лиц. В условиях in vitro установлено, что эндотелин-1 стимулирует гипертрофию миокарда [217].

В работе М.П. Куличенко (2015) показано, что уровень эндотелина-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением, как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД, при сравнении с показателем контрольной группы, был значимо выше во всех группах исследования [135, 147].

Одним из ведущих эндотелиальных модуляторов дилатации является система моноксида азота [145, 150, 185]. В последние годы активно изучается роль оксида азота (NO) при артериальной гипертензии. Установлено, что большое значение в патогенезе заболевания имеет состояние компенсаторных механизмов, т.е. депрессорных факторов регуляции АД, среди которых прежде всего окид азота, оказывающий сильное сосудорасширяющее действие [169, 172, 242]. Рядом исследований было показано участие NO в регуляции АД, и в повреждении органов-мишеней [87]. Установлено, что различные формы гипертонии характеризуются дисфункцией эндотелия. Существует предположение, что одним из базовых механизмов развития дисфункции эндотелия выступает изменение синтеза и высвобождения эндотелиального NO - одного из наиболее значимых регуляторов эндотелиально-вазальной системы [191, 222, 247].

Экспериментальные работы последних лет свидетельствуют о том, что молекулярные регуляторы, синтезируемые в нервной ткани, в том числе NО, принимают активное участие в нейрогенных механизмах формирования АГ. При сокращении синтеза N0 наблюдается противоположный эффект - повышение сосудистого тонуса. Результаты исследований показали, что снижение синтеза N0 и гиперактивация симпатической нервной системы провоцируют, кроме того, ремоделирование сосудистой стенки и способствуют стабилизации АГ [19].

Г.Ю. Нагорная (2012) отмечает, что развитие АГ у подростков наряду с нарушением работы молекулярных регуляторов эндотелиально-вазальной системы сочетается с нарастанием проявлений окислительного стресса [82]. Снижение продукции N0, увеличение активности АПФ на фоне накопления промежуточных продуктов ПОЛ - МДА - показателя повреждения клеточных структур - можно рассматривать как биохимические маркеры ранних проявлений окислительного стресса у подростков с АГ. Цитокин-опосредованное увеличение индуцибельной синтазы оксида азота может вносить весомый вклад в ремоделирование левого желудочка [2, 155, 165, 169, 174, 246, 247].

Оксид азота является локальным тканевым гормоном, поддерживающим вазодилатацию, и одним из основных факторов, регулирующих кровоток и контролирующих АД [75, 83].

Так, А. ВагаШ и соавт. (2006) выявили у подростков с АГ снижение одного из основных вазодилатирующих маркеров ЭД - оксида азота (КО). Результаты исследований также показали, что уровень NО в сыворотке крови у подростков с АГ был на 58,49% ниже значений контрольной группы, что совпадает с данными других исследований о том, что у больных АГ снижается содержание конечных метаболитов N0 в сыворотке крови, что косвенно указывает на уменьшение его вазоактивного пула [179]. Этот факт, а также наличие тесной связи между уровнем АД и содержанием NО в крови больных свидетельствуют о несомненном участии дефицита NО в патогенезе АГ у детей и подростков [126, 179, 139, 196].

Е.В. Сергеева и соавт. (2014) выявили, что у пациентов со стабильной формой АГ по сравнению со здоровыми детьми выявлено снижение в крови уровня

стабильных метаболитов оксида азота, при этом у пациентов с высокой отягощенностью факторами риска отмечены наиболее низкие показатели. Усугублению течения дисфункции эндотелия способствует высокий уровень факторов риска у пациентов со стабильной АГ [116].

Другие исследователи отметили повышение концентрации нитратов и нитритов как конечных продуктов метаболизма оксида азота и рассматривают данный результат как компенсаторную реакцию эндотелия на повышение АД [97].

Результаты изучения содержания оксида азота в периферической крови детей и подростков с вегетативными дисфункциями показали, что его уровень находится в широком диапазоне - от полного отсутствия до чрезвычайно высокого содержания, однако, при этом практически у всех больных в крови снижен уровень Ь-аргинина, что свидетельствует о напряженности в работе оксид-азот синтезирующей системы [102, 123, 125, 221, 229].

Таким образом, формирование ЭАГ обусловлено сложным взаимодействием метаболических, нейрофизиологических, нейрогуморальных и гемодинамических факторов. Именно в подростковом возрасте данные факторы активны вследствие мощной гормональной перестройки. Все вышесказанное определяет важность изучения структурно-функциональных особенностей наиболее рано поражающихся органов-мишеней, и в первую очередь сердечно-сосудистой системы.

1.3. Роль активации серотонина при эссенциальной артериальной

гипертензии у подростков

Важнейшими факторами формирования ремоделирования миокарда при АГ в настоящее время рассматривают гуморальную систему регуляторов и модуляторов физиологических процессов, которые в условиях патологии превращаются в факторы, способствующие развитию заболевания. Они являются гормонами, которые образуются в клетках различных органов и тканей и оказывают как общее, так и местное действие. Значительный интерес представляют взаимосвязи

серотонина, сосудистого эндотелия, суточного профиля АД с формированием различных вариантов ремоделирования миокарда у подростков с ЭАГ.

Литературные данные о роли серотонина в патогенезе ЭАГ пока еще носят дискуссионный характер [8, 180, 234, 235, 236]. Имеются предположения о возможном повышении чувствительности ангиорецепторов к серотонину. По данным исследований реактивность сосудов к серотонину повышается уже в I стадии гипертонической болезни и продолжает нарастать во II стадии. Обнаружена также обратная корреляция между уровнем серотонина в крови и реактивностью сосудов к серотонину. По данным других исследователей не обнаружено существенных изменений концентрации серотонина в крови [168, 224, 237]. Имеются работы, в которых установлено, что серотонин в физиологических концентрациях оказывает положительное инотропное действие на миокард желудочков [18, 98].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Афлятумова Гульфия Нагимовна, 2020 год

- 45 с.

124. Садыкова, Д. И. Роль серотонинергической системы в развитии заболеваний сердца и сосудов у детей / Д. И. Садыкова, Р. Р. Нигматуллина, Г. Н. Афлятумова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 4. - С.665-669.

125. Самарина, О. В. Эссенциальная гипертензия у детей: персонализированный подход к прогнозированию раннего дебюта заболевания и назначению лекарственной терапии: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.08 / О. В.Самарина. - Екатеринбург, 2017. - 26 с.

126. Светлова, Л. В.Артериальная гипертензия и состояние сосудистой стенки у детей / Л. В. Светлова, М. Я. Ледяев // Детская кардиология 2014:тезисы VIII Всерос. конгр. - Москва, 2014. - С. 196-198.

127. Сергеева, Е. В. Нарушение функции эндотелия при различных формах эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков / Е. В. Сергеева, Ю. М. Чиликина, З. Р. Хабибрахманова // Оренбургский медицинский вестник. - 2013.

- Т.1, № 3. - С. 66-67.

128. Сергеева, Е. В. Эндотелин-1 как маркер эндотелиальной дисфункции при различных формах эссенциальной артериальной гипертензией у подростков / Е. В. Сергеева, Д. И. Садыкова // Российский вестник перинатологии и педиатрии.

- 2016. - Т. 61, № 4. - С. 176-177.

129. Смирнова, С. Л. Электрическое поле сердца на поверхности тела в период деполяризации предсердии у крыс со спонтанной артериальной гипертензией / С. Л. Смирнова, О. В. Суслонова, И. М. Рощевская // Практическая медицина. - 2018. - № 1 (112). - С. 61-64.

130. Снигур, Е. Л. Состояние гемодинамики, сосудистого тонуса и вариабельности ритма сердца у подростков и молодых лиц с высоким и нормальным артериальным давлением: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.05 / Е. Л. Снигур. - Волгоград, 2010. - 23 с.

131. Совершенствование трактовки результатов суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков / В. М. Делягин, Б. М. Блохин, А. В. Королев [и др.] // Лечебное дело. - 2015. - № 1. - С. 95-103.

132. Современные методы раннего выявления предикторов развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей / О. С. Логачева, О. В. Кожевникова, А. Е. Пальцева [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2013. - Т. 10, № 2. - С. 117120.

133. Содержание оксида азота в периферической крови детей и подростков с вегетативными дисфункциями / В. Г. Майданник, Н. В. Хайтович, Е. П. Сидорик [и др.] // Педиатрия. - 2007. - № 2. - С. 15-19.

134. Сомова, Т. М. Эпидемиологическая характеристика артериальной гипертензии удетей и подростков города Сургута / Т. М. Сомова, В. В. Мещеряков // Вестник СурГУ. Медицина. - 2013. - № 15. - С .42-44.

135. Состояние отдельных маркеров дисфункции эндотелия у детей с артериальной гипертензией / С. А. Ушакова, М. П. Куличенко, А. Д. Петрушина [и др.] // Университетская медицина Урала. - 2019. - Т. 5, № 2 (17). - С. 14-17.

136. Состояние вазомедиаторных систем у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией /Г.Н. Афлятумова, Д.И. Садыкова, Р.Р. Нигматуллина, М.Д. Чибирева [и др.]// Практическая медицина. - 2016. - № 7 (99). - С. 20-24.

137. Спивак, Е. М. Особенности вегетативной регуляции сердечнососудистой системы при первичной артериальной гипертензии у подростков / Е. М.

Спивак, Н. В. Печникова // Ярославский педагогический вестник. - 2012. - № 3. -С. 155-158.

138. Спивак, Е. М. Характер нарушений функционального состояния вегетативной нервной системы при первичной артериальной гипертензии у подростков / Е. М. Спивак // Артериальная гипертензия. - 2014. - № 2. - С. 120124.

139. Спиридонов, В. К. Влияние чрескожной электростимуляции нервов на артериальное давление и содержание в крови нейропептида CGRP и оксида азота у крыс с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями / В. К. Спиридонов, З.С.Толочко, Т.А. Короленко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166, № 10. - С. 421-425.

140. Стресс и артериальная гипертония: крысы линии НИСАГ (ISIA H)/ Е.В. Антонов, Ю.В. Александрович, А.А. Серяпина, Л.О. Климов, А.Л. Маркель // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2015. - Т. 19, № 4. - С. 455-459.

141. Тромбоциты у крыс линии SHR в различные периоды формирования артериальной гипертензии / А. В. Сидехменова, О. И. Алиев, А. М. Анищенко [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1. - С. 1439-1442.

142. Тыртышникова, А. В. NO-зависимые механизмы фармакологической регуляции артериального давления в эксперименте: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.03.06 / А. В. Тыртышникова. - Владивосток, 2011. - 21 с.

143. Ушакова, С. А. Особенности диастолической функции при ремоделировании миокарда левого желудочка у подростков с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением / С. А. Ушакова, С. М. Кляшев, Е. Н. Кузьмина // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - № 3. - С. 41-46.

144. Флейс, Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций (пер. с англ.) / Дж. Флейс. — М., Финансы и статистика, 1989. — 319 с

145. Характер нарушения функции эндотелия при эссенциальной артериальной гипертензии у подростков (клиникоэкспериментальное исследование) / Г. Н. Афлятумова, Д. И. Садыкова, Р. Р. Нигматуллина, М. Д. Чибирева // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23, № 2. - С. 131-140.

146. Характеристика циркадианного профиля артериального давления при длительном развитии гипертензии у крыс линии SHR / М.Л. Благонравов, В.А. Фролов, М.М. Азова, В.А. Горячев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 5. - С. 559-561.

147. Циркулирующие маркеры дисфункции эндотелияу подростков с артериальной гипертензией, ассоциированной с избытком массы тела и ожирением / М. П. Куличенко, С. А. Ушакова, А. Д. Петрушина, С. М. Кляшев // Медицинская наука и образование Урала. - 2015. - № 1. - С. 15-19.

148. Частота возникновения и выявление неблагоприятных факторов артериальной гипертензии у подростков / Л. С. Дац, Л. В. Меньшикова, А. В. Дац [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - № 6. - С. 73-76.

149. Чазова, Е.И. Опыт борьбы с сердечно - сосудистыми заболеваниями в России. / Е. И. Чазова //Аналитический вестник Совета Федерации Федерального Собрания РФ. - 2015. - № 44 (597). - С. 4 -8.

150. Шляхто, Е. В. Патогенез гипертонической болезни (эссенциальной гипертонии)/ Е. В. Шляхто // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. - Москва: Медиа Медика, 2005. - С. 41-61.

151. Яковлева, Л. В. Взаимосвязи повышенной массы тела, метаболических нарушений и повышения артериального давления у детей подросткового возраста / Л. В. Яковлева, А. В. Мелитицкая // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -2010. - Т. 89, № 5. - С. 36-39.

152. Яковлева, Л. В. Распространенность повышенного артериального давления у детей подросткового возраста в г. Уфа / Л. В. Яковлева, С. С. Зейд, Г. Р. Идрисова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - Т. 61, № 3. - С. 220.

153. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering // Eur. Heart. J. - 2018. - P. 1-98.

154. 5-HT2B receptor antagonists inhibit fibrosis and protect from RV heart failure / W. Janssen, Y. Schymura, T. Novoyatleva [et al.] // Bio Med.Research International. - Biomed Research International. - 2015. - URL:

https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=5-

HT2B+receptor+antagonists+inhibit+fibrosis+and+protect+from+RV+heart+failure

155. 5-Hydroxytryptamine-induced proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells are extracellular signal-regulated kinase pathway dependent / D. Song, H .L. Wang, S. Wang, X. H. Zhang // Acta. Pharmacol. Sin. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 563567.

156. Abnormal cardiac activity in mice in the absence of peripheral serotonin synthesis / F. Cote, C. Fligny, J. Mallet, G. Vodjdani // J. Soc. Biol. - 2004. - Vol. 198, № 1. - P. 7-17.

157. Adipocytes, aldosterone and obesity-related hypertension / A. N. Dinh Cat, M. Friederich-Persson, A. White [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2016. - Vol. 57, № 1. -P. 7-21.

158. Aglony, M. Hypertension in adolescents / M. Aglony, M. Acevedo, G. Ambrosio // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2009. - Vol. 7, № 12. - P. 1595-1603.131

159. Ambulatory blood pressure parameters in office normotensive obese and non-obese children: relationship with insulin resistance and atherosclerotic markers / N. Tekin, B. Ersoy, S. Coskun [et al.] // Med. Princ. Pract. - 2014. - Vol. 23, № 2. - P. 154159.

160. Anyaegbu, E. I. Hypertension in the teenager / E. I. Anyaegbu, V. R. Dharnidharka // Pediatr. Clin. North. Am. - 2014. - Vol. 61, № 1. - P. 131. - 151.

161. Arterial intima — media thickness, endothelial function, and apolipoproteins in adolescents frequently exposed to tobacco smoke / R. Kallio, E. Jokinen, M. Saarinen [et al.] // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. - 2010. - Vol. 3. - P. 196-203.

162. Arterial plasma noradrenaline predicts left ventricular mass independently of blood pressure and body build in men who develop hypertension over 20 years / A. H. Strand, H. Gudmundsdottir, I. Os [et al.] // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24, № 5. - P. 905908.

163. Arterial stiffness and endothelial function in obese children and adolescents and its relationship with cardiovascular risk factors / J. C. Turoni, R. O. Maracyn, V. Felipe [et al.] // Horm. Res. Paediatr. - 2013. - Vol. 80, № 4. - P. 281-286.

164. Association between adiposity and left ventricular mass in children with hypertension / T. M. Brady, L. J. Appel, K. W. Holmes [et al.] // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2015. - № 4. - P. 10-17.

165. Association of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy in patients with heart failure with preserved ejection fraction: acase-control study / E. Bahramali, N. Firouzabadi, M. Rajabi [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2017 - № 39 (4) - P. 371-376.

166. Barriers to medication adherence and links to cardiovascular disease risk factor control: the framingham heart study / R. Hennein, S. J. Hwang, R Au [et al.] // Intern. Med. J. - 2017 - № 30. - P. 325-346.

167. Bassareo, P. P. Hypertension Pediatric hypertension: An update on aburning problem /, P. P. Bassareo, G. Mercuro // World J. Cardiol 2014. - Vol. 6, № 5. - P. 253259.

168. Bhaskaran, S. Molecular interactions of serotonin (5-HT) and endothelin-1 in vascular smooth muscle cells: in vitro and ex vivo analyses / S. Bhaskaran, J. Zaluski, A. Banes-Berceli // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2014. - Vol. 306, № 2. - P. 43-51.

169. Blood pressure differences by ethnic group among United States children and adolescents / B. Rosner, N. Cook, R. Portman [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 54. - P. 502-508.

170. Brady, T. M. Pediatric approach to hypertension / T. M. Brady, L. G. Feld // Semin. Nephrol. - 2009. - Vol. 4. - P. 379-388.

171. Cardiovascular remodeling relates to elevated childhood blood pressure: beijing blood pressure cohort study / Y. Liang, D. Hou, X. Shan [et al.] // J. Cardiol. -2014. - Vol. 177, № 3. - P. 836-839.

172. Chen, M. H. Utility of exercise stress echocardiography in pediatric cardiac / M. H. Chen // J. Heart Lung Transplantat. - 2012. - Vol. 31, № 5. - P. 517-523.

173. Childhood growth and adult hypertension in a population of high birth weight / T. Halldorsson, I. Gunnarsdottir, B. E. Birgisdottir [et al.] // Hypertension. -2010. - Vol. 58, № 1. - P.8-15.

174. Clinical practice guideline for screening and management of high blood pressure in children and adolescents / J. T. Flynn, D. C. Kaelber, C. M. Baker-Smith [et al.] // Pediatrics. - 2017. - Vol. 140, № 3: e20171904.

175. Correlation of resistin with inflammatory and cardiometabolic markers in obese adolescents with and without metabolic syndrome / E. Makni, W. Moalla, L. Benezzeddine-Boussaidi [et al.] // Obes. Facts. - 2013. - Vol. 6, № 4. - P. 393-404.

176. Cross-sectional relations of peripheral microvascular function, cardiovascular disease risk factors, and aortic stiffness: the Framingham Heart Study / G .F. Mitchell, J. A. Vita, M. C. Larson [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 37223728.

177. Deficiency of the 5-hydroxytryptamine transporter gene leads to cardiac fibrosis and valvulopathy in mice / A. Mekontso-Dessap, F. Brouri, O. Pascal [et al.] // Circulation. -2006. - Vol. 113, № 1. - P. 81-89.

178. Diez, J. Trannslation approach to hypertensive heart disease / J. Diez // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 1-8.

179. Different pathomechanisms of essential and obesity-associated hypertension in adolescents / A. Barath, S. Turi, I. Nemeth [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2006. - Vol. 21, № 10. - P. 1419-1425.

180. Disrupted serotonergic and sympatho-adrenal systems in patients with chronic heart failure may serve as new therapeutic targets and novel biomarkers to assess severity, progression, and response to treatment / R. R. Nigmatullina, V. V. Kirillova, R. K. Jourjikiya [et al.] // E. J. Cardiology. - 2009. - Vol. 113. - P. 277-286.

181. Early spironolactone treatment attenuates heart failure development by improving myocardial function and reducing fibrosis in spontaneously hypertensive rats / M. D. Cezar, R. L. Damatto, L. U. Pagan [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2015. -Vol. 36, № 4. - P. 1453-1466.

182. Early subclinical left-ventricular dysfunction in obese nonhypertensive children: a tissue Doppler imaging study / A. E. Kibar, F. A. Pac, S. Balli [et al.] // Pediatr. Cardiol. - 2013. - Vol. 34, № 6. - P. 1482-1490.

183. Effect of plasma NOx values on cardiac function in obese hypertensive and normotensive pediatric patients / M. Akcaboy, S. Kula, T. Goktas [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2015. - № 1. - P. 69-92.

184. Effect of treatment with the antioxidant alpha-lipoic (thioctic) acid on heart and kidney microvasculature in spontaneously hypertensive rats / S. K. Tayebati, D. Tomassoni, L. Di Cesare Mannelli [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2016. - Vol. 38, № 1. - P. 30-38.

185. Effects of serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors on locomotion and prefrontal monoamine release in spontaneously hypertensive rats / M. Umehara, Y. Ago, K. Fujita [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2013.—Vol. 28. - P. 250-257.

186. European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents/ E. Lurbea, E. Agabiti-Roseic, J. K. Cruickshankd [et al.] // J. Hypertens. - 2016. - Vol. 34, № 10. - P. 1887-1920.

187. Evidence for a control of plasma serotonin levels by 5-hydroxytryptamine (2B) receptors in mice / J. Callebertt, J. M. Esteve, P. Herve [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 317, № 2. - Р.724-731.

188. Evidence for a role of vascular endothelium in the control of arterial wall viscosity in humans / F. Roca, M. Iacob, I. Remy-Jouet [et al.] // Hypertension. - 2018. -№ 71, № 1. - Р. 143-150.

189. Excessive nitric oxide function and blood pressureregulation in patients with autonomic failure/ A. Gamboa, C. Shibao, A. Diedrich [et al.] // Hypertension. - 2008. -Vol. 51, № 6. - P. 1531-1536.

190. Exercise restores endothelial function independently of weight loss or hyperglycaemic status in db/db mice / F. Moien-Afshari, S. Ghosh, S. Elmi, M. M. Rahman // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, № 7. - P. 1327-1337.

191. Falkner, B. Hypertension in children and adolescents: epidemiology and natural history / B. Falkner // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25. - P. 1219-1224.

192. Feber, J. Hypertension in children: new trends and challenges / J. Feber, M. Ahmed // Clin. Sci (Lond). - 2010. - Vol. 119, № 4. - P. 151-161.

193. Feletou, M. Endothelium-dependent contractions in SHR: a tale of prostanoid TP and IP receptors / M. Félétou, T. J. Verbeuren, P. M. Vanhoutte // B. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 156, № 4. - P. 563-574.

194. Flynn, J.T. Characteristics of children with primary hypertension seen at a referral center / J. T. Flynn, M. N. Alderman // Pediatr. Nefrol. -2005. - Vol. 20, № 7. -P. 961.

195. Focus on prevention, diagnosis and treatment of hypertension in children and adolescent / A. Spagnolo, M. Giussani, A. M. Ambruzzi [et al.] // Pediatrics. - 2013. -Vol. 39. - P. 20-24.

196. Frishman, W. H. Serotonin and the heart / W. H. Frishman, P. Grewall // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32, № 3. - P. 195-209.

197. Gamoh, S. 5-hydroxytryptamine receptors as targets for drug therapies of vascular-related diseases / S. Gamoh, H. Hisa, R. Yamamoto // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2013. -Vol. 36, № 9. - P.1 410-1415.

198. Genovesi, S. Hypertension screening in children: is it necessary? / S. Genovesi, L. Antolini, M. Giussani // J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33, № 10. - P. 21792180.

199. Guidelines for the management of arterial hypertension // Hypertens. - 2018. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

200. Gustaffson, A. Heart mitochondria: gates of lifeand death / A. Gustaffson, R. Gottlieb // Cardiovascular Reasearch. - 2008. - Vol. 77. - P. 334-343.

201. Heart failure-induced skeletal myopathy in spontaneously hypertensive rats / R. L. Damatto, P. F. Martinez, A. R. Lima [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013. -Vol. 167. -P. 698-703.

202. Heart valve cardiomyocytes of mouse embryos express the serotonin transporter SERT / L. M. Pavone, A. Spina, R. Lo Muto[et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 377, № 2. - P. 419-422.

203. Hietalampi, H. Left ventricular mass and geometry in adolescence / H. Hietalampi // Hypertension. - 2012. - Vol. 60. - P. 1266- 1272.

204. Hypertension Canada's 2018 guidelines for diagnosis, risk assessment, prevention, and treatment of hypertension in adults and children / K. A. Nerenberg, K. B. Zarnke, A. A. Leung[et al.] // Can. J. Cardiol. - 2018. - Vol. 34, № 5. - P. 506-525.

205. Hypertension increases contractile responses to hydrogen peroxide in resistance arteries through increased thromboxane A2, Ca2+, and superoxide anion levels / A. B. García-Redondo, A. M. Briones, A. E. Beltrán [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther.

- 2009. - Vol. 328, № 1. - P. 19-27.

206. Ige, S. Intrauterine Programming and Postnatal Hypertension / S. Ige, R. Akhigbe, O. Akinsemola // Res. J. Obstetr. Gynecol. - 2011. - Vol. 4, № 1. - P. 1—27.

207. Increasing ambulatory pulse pressure predicts the development of left ventricular hypertrophy during long-term follow-up / T. J. W. Paakko, J. S. Perkiomaki, Y. A. Kesaniemi [et al. //J. Hum. Hypertens. - 2018. - № 7. - P. 34.

208. Interactive influences of ethnicity, endothelin-1 gene, and everyday discrimination upon nocturnal ambulatory blood pressure / M. Gregoski, S. Buxbaum, G. Kapuku [et al.] // Ann. Behav. Med. - 2013. - Vol. 45, № 3. - P. 377-386.

209. Is daytime systolic load an important risk factor for target organ damage in pediatric hypertension? / S. Conkar [et al.] // J. Clin. Hypertens. - 2015. - Vol. 17, N 10.

- P. 760-766.

210. Kim, H. J. Correlation between the morning hypertension on ambulatory blood pressure monitoring and the left ventricular mass in children / H. J. Kim, K. H. Kim, H. R. Kil // Korean. J. Pediatr. - 2014. - Vol. 57, № 9. - P. 403-409.

211. Kim, Y. K. Ambulatory blood pressure monitoring and blood pressure load in obese children / Y. K. Kim, H. U. Kim, J. Y. Song // Korean . Circ. J. - 2009. - Vol. 39, № 11. - P. 482-487.

212. Laer, S. Receptor mechanisms involved in the 5-HT-induced inotropic action in the rat isolated atrium / S. Laer, F. Remmers, H. J. Scholz // Br. J Pharmacol. - 1998.

- Vol. 123. - P. 1182-1188.

213. Lande, M. B. Treatment of hypertension in children and adolescents / M. B. Lande, J. T. Flynn // Pediatr. Nephrol. - 2009. - Vol. 24. - P. 1939-1949.

214. Larrousse, M. Endothelial dysfunction is associated with increased levels of biomarkers in essential hypertension / M. Larrousse, A. de la Sierra // J. Hum. Hypertens.

- 2010. - Vol. 24, № 6. - P. 373-379.

215. Left ventricular hypertrophy in pediatric hypertension: a mini review/ R. P. Woroniecki, A. Kahnauth, L. E. Panesar [et al.] // Front Pediatr. - 2017. - Vol. 5, № 11.

- P. 101.

216. Left ventricular hypertrophy phenotype in childhood-onset essential hypertension / M. Gupta-Malhotra, S. S. Hashmi, T. Poffenbarger, K. McNiece-Redwine // J. Clin. Hypertens Greenwich. - 2015. - № 5. - P. 23-27.

217. Left ventricular mass and geometry in adolescence: early childhooddeterminants / H. Hietalampi [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 60, N 5. -P. 1266-1272.

218. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation inoffice, home, and ambulatory blood pressure / G. Mancia, R. Facchetti, M. Bombelli [et al.] // Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - P. 846-853.

219. Machida, T. 5-hydroxytryptamine and its receptors in systemic vascular walls / T. Machida, K. Iizuka, B. Hirafuji // Biological and pharmaceutical Bulletin. -2013. - Vol. 36, № 9. - P. 1416-1419.

220. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension / E. Lurbe, R. Cifkova, J. Cruickshank [et al.] // J. of Human Hypertension. - 2009. - Vol. 27 - P. 1719-1742.

221. Modulation of systemic and aortic nitric oxide by mela-toninand n-3 polyunsaturated fatty acids in isoproterenol affected spontaneously hypertensive and normotensive wistar rats / K. K. Chaudagar, C. Viczenczova, B. Szeiffova Bacova [et al.] // Physiol. Res. - 2016. - Vol. 65, № 1. - P. 109-118.

222. Neurocognitive function in children with primary hypertension / M. B. Lande, D. L. Batisky, J. C. Kupferman [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2017. - Vol. 180. - P. 148-155.

223. Non-steady-state calcium handling in failing hearts from the spontaneously hypertensive rat / M. L. Ward, D. J. Crossman , D. S. Loiselle, M. B. Cannell // Pflugers Archiv - European Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 460. - № 6. - P. 991-1001.

224. Obese children without comorbidities have impaired microvascular endothelial function / P. Hedvall Kallerman, E. Hagman, A. K. Edstedt Bonamy [et al.] // Acta Paediatr. - 2014. - Vol. 103, № 4. - P. 411-417.

225. Obraztsova, G.I. Arterial hypertension in children with obesity / G. I. Obraztsova, E. Y. Gurkina // Translational Medicine. - 2012. - № 12. - P. 32-37.

226. Picano, E. Stress Echocardiography.—5-th ed. / E. Picano.—Berlin: Springer, 2009. - 612 p.

227. Park M. P. Park's pediatric cardiology for practitioners / M. P. Park. - Sixth ed. - Philadelphia : Elsevier saunders, 2014. - 676 p.

228. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. - Vol. 19, N 7.

- P. 1550-1558.

229. Popovici, B. Correlation between essential hypertension and carotid intima media thickness in children / B. Popovici, O. Brumaru // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2011. - Vol. 115, № 1. - P. 85-90.

230. Pulse pressure, endothelium function, and arterial stiffness in spontaneously hypertensive rats / M. Safar, P. Chamiot-Clerc, G. Dagher, J.F. Renaud // Hypertension.

- 2001. - Vol. 38, № 6. - P. 1416-1421.

231. Raghuveer, G. Lifetime cardiovascular risk of childhood obesity / G. Raghuveer // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 91, № 5. - P. 1514-1519.

232. Rapid increases in infant adiposity and overweight/obesity in childhood are associated with higher central and brachial blood pressure in early adulthood / L. D. Howe, N. Chaturvedi, D. A. Lawlor [et al.] // J. Hypertens. - 2014. - Vol. 32, № 9. - P. 1789-1796.

233. Renal NOS activity, expression, and localizationin male and female spontaneously hypertensive rats / J. Sullivan, J. Pardieck, K. Hyndmann [et al.] // AJP Journal. - 2010. - Vol. 298, № 1. - P. 61-68.

234. Sari, Y. Serotonin and its transporter on proliferation of fetal heart cells / Y. Sari, F. С. Zhou // Int. J. Develop. Neurosci. - 2003. - Vol. 21. - Р. 417-424.

235. Senol, S. Is serotonin a valuable parameter in peripheral arterial disease? / S. Senol, M. U. Es // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2014. - Vol. 23, № 3. - P. 289-291.

236. Serotonin and angiotensin receptors in cardiac fibroblasts coregulate adrenergic-dependent cardiac hypertrophy / F. Jaffre, P. Bonnin, J. Callebert [et al.] // Circ. Res. - 2009. - Vol. 104, № 1. - P. 113-123.

237. Serotonin and cardiac morphogenesis in the mouse embryo / M. S. Yavarone, D. L. Shuey, H. Tamir [et al.] // Teratology. - 1993. - Vol. 47, № 6. - P. 573584. Крысы и серотон

238. Severe obesity in children: prevalence, persistence and relation to hypertension / J. C. Lo, M. Chandra, A. Sinaiko [et al.] // Pediatr. Endocrinol. - 2014. -Vol. 1, № 3. - P. 31-16.

239. Shenasa, M. Hypertension, left ventricular hypertrophy, and sudden cardiac death / M. Shenasa, H. Shenasa // Int. J. Cardiol. - 2017 - Vol. 237, № 15. -P. 60-63.

240. Shi, Y. Increasing blood pressure and its associated factors in Canadian children and adolescents from Canadian health measures survey / Y. Shi, M. de Groh, H. Morrison // BMC Public Health. - 2012. - Vol. 29, № 12. - P. 388.

241. Spieker, L. E. The vascular endothelium in hypertension / L. E. Spieker, A. J. Flammer, T. F. Luscher // Handb. Exp. Pharmacol. - 2006. - Vol. 176, Pt. 2. - P. 249283.

242. Tadic, M. Childhood obesity and cardiac remodeling: from cardiac structure to myocardial mechanics / M. Tadic, C. Cuspidi // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). -2015. - Vol. 16, № 8. - P. 538-546

243. The 2018 ESC/ESH hypertension guideline and the 2019 NICE hypertension guideline, how and why they differ / T. Mc Cormack, R. J. Boffa, N. R. Jones // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 40, № 42. - P. 3456-3458.

244. The effect of hypertension and obesity on left ventricular geometry and cardiac functions in children and adolescents / H. Alp, S. Karaarslan, B. S. Eklioglu [et al.] // J. Hypertens. - 2014. - Vol. 32, № 6. - P. 1283-1292.

245. The relationship of body mass index and blood pressure in primary care pediatric patients / B. Falkner, S. S. Gidding, G. Ramirez-Garnica [et al.] // J. Pediatr. -2006. - Vol. 148, № 2. - P. 195-200.

246. The role of blood pressure, body weight and fat distribution on left ventricular mass, diastolic function and cardiac geometry in children / F. Pieruzzi, L. Antolini, F. R. Salerno [et al.] // J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33, № 6. - P. 1182-1192.

247. The use of antidepressants and the risk of idiopathic pulmonary arterial hypertension / B. D. Fox, L. Azoulay, S. Dell'Aniello [et al.] // Canad. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 30, № 12. - P. 1633-1639.

248. Thompson, M. Screening for hypertension in children and adolescents for the prevention of cardiovascular disease. A systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force Evidence Synthesis / M. Thompson, T. Dana, C. Bougatsos // Agency for Healthcare Research and Quality (USA). - 2013. - 13. - P. 51-61.

249. Verdecchia, P. Blood white-coat hypertension in adult sand children / P. Verdecchia // Press. Monit. - 1999. - Vol. 4, № 3-4. - P. 175-179.

250. Walker, K. A. Defining the relationship between hypertension, cognitive decline, and dementia: a review / K. A.Walker, M. C.Power, R. F. Gottesman // Current Hypertension Reports. - 2017. - Vol. 19. - P. 24.

251. White coat hypertension in children: not rare and notbenign? / M. Litwin, A. Niemirska, M. Ruzicka, J. Feber // J. Am. Soc. Hypertens. - 2009. - Vol. 3, № 6. - P. 416-423.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1 - Типы гемодинамики .........................................................37

Таблица 2.2 - Распределение исследуемых подростков по возрасту и диагнозу.....42

Рисунок 2.1 - Регистрация сокращения препарата миокарда с помощью программы

Chart 5...............................................................................................45

Таблица 3.1 - Характеристика и частота жалоб у подростков с АГ, (%)...............49

Таблица 3.2 - Частота встречаемости в анамнезе патологии беременности и родов

у матерей обследованных подростков (%)....................................................51

Таблица 3.3 - Оценка физического развития обследованных подростков (%)......52

Таблица 3.4 - Распределение подростков по ИВТ (%).....................................53

Таблица 3.5 - Распределение подростков по вегетативной реактивности (%)......54

Таблица 3.6 - Показатели ЭКГ у подростков с различным уровнем АД (М ±

SD)...................................................................................................56

Таблица 3.7 - Частота встречаемости нарушений ритма и проводимости сердца в

зависимости от уровня артериального давления (%).....................................56

Таблица 3.8 - Морфометрические параметры сердца у подростков с различным

уровнем артериального давления (М ± SD)................................................. 57

Таблица 3.9 - Гемодинамические показатели сердца обследованных с различным

уровнем АД (М ± SD)............................................................................60

Таблица 3.10 - Структурно-функциональные параметры сердца у подростков с

различным уровнем АД (М ± SD).............................................................62

Таблица 3.11 - Показатели суточного мониторирования АД у подростков с

эссенциальной АГ (М ± SD).....................................................................64

Таблица 3.12 - Показатели вариабельности артериального давления и ЧСС у

подростков с эссенциальной АГ (М ± SD)...................................................67

Таблица 3.13 - Характеристика циркадной организации суточного профиля

артериального давления у подростков с первичной АГ(%)..............................68

Таблица 4.1 - Показатели уровней эндотелина-1 и оксида азота у подростков, (М ± а)...................................................................................................73

Рисунок 4.1 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня эндотелина-1 и структурно-морфологических и морфометрических показателей

сердца...............................................................................................75

Рисунок 4.2 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня

эндотелина-1 с параметрами СМАД, уровнем оксида азота и серотонина..........76

Рисунок 4.3 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня оксида азота и структурно-морфологических и морфометрических показателей сердца.. 77 Рисунок 4.4 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня оксида

азота с параметрами СМАД................................................................... 78

Таблица 4.2 - Уровень серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови у подростков

с различным уровнем артериального давления, (М ± а)..................................79

Рисунок 4.5 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня серотонина сыворотки крови с параметрами СМАД, оксидом азота и ИММЛЖ....80 Рисунок 4.6 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи уровня серотонина сыворотки крови с параметрами СМАД, оксидом азота и ИММЛЖ....81 Таблица 4.3 - Зависимость и уровень значимости коэффициентов регрессии

математической модели........................................................................84

Рисунок 5.1 - Концентрация эндотелина-1 в плазме и оксида азота в сыворотке в

крови в исследуемых группах..................................................................86

Рисунок 5.2 - Концентрация серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах у крыс

линии SHR.........................................................................................87

Таблица 5.1 - Показатели систолического артериального давления у крыс.........88

Таблица 5.2 - Морфо-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у

спонтанно гипертензивных крыс линии БИЯ (М±м)......................................90

Таблица 5.3 - Выраженность развития фиброза в сердце и аорте (пиксели) у

спонтанно гипертензивных крыс линии (М±м)......................................91

Таблица 5.4 - Показатели инотропной функции миокарда левого желудочка у

спонтанно гипертензивных крыс линии (М±м)......................................92

Рисунок 5.3 - Реакция силы сокращения миокарда левого желудочка гипертензивных и контрольных крыс на серотонин.......................................94

Рисунок 5.4 - Реакция времени сокращения левого желудочка гипертензивных

крыс на серотонин.................................................................................95

Таблица 5.5 - Реакция временных показателей сокращения миокарда левого

желудочка на серотонин у спонтанно-гипертензивных крыс...................................98

Рисунок 5.5 - Количество иммунопозитивноокрашенных кардиомиоцитов к 5HT2B рецептору в разных отделах миокарда и аорте у экспериментальной и контрольной

групп крыс в возрасте 5-7 недель.............................................................100

Рисунок 5.6 - Количество иммуннопозитивноокрашенных кардиомиоцитов к мембранному переносчику SERT в разных отделах миокарда и аорте у экспериментальной и контрольной групп крыс в возрасте 5-7 недель...............101