Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Бесланеев, Ильяс Амалиевич

• Бесланеев, Ильяс Амалиевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бесланеев, Ильяс Амалиевич

Список сокращений.*.

Введение .»и».,»»»»».». б

Глава I. Функциональное саеюйниешлоклия в норме н патологии обзор литературы),,,,.,.,,.».—-.

1.1. Распространенность артериальной гипертонии Среди жителей высокогорья и равнины.

1.2. Роль окенда азота в развитии и течении артериальной гнпертоинн

1.3. Особенности метаболизма оксида дзота при острой и хронической ПШОХИШ.

Глава 2. Материал и методы исследований.

2.1. Экологическая характеристика Приэльбрусья.

2.2. Общая характеристика обследованных пациентов.

2.3. Методы исследований.„„„„„,„„„,„

Глава 3. Содержание метаболитов окенда а юта в компонентах крови у лдороных жителей равнины и высокогорья.

Глава 4. Содержание метаболитов оксида a ¿o га а плазме, jpH i pomrntv и кроем у больных артериальной гипертонией разной степени

Глава 5. Корреляционный анализ между содержанием метаболитов оксида inora в крови и средними уровнями артериального давления у больных артериальной i ннергонней .,,,,,, .87 Глана б. Сравнительный анализ между содержанием метаболитов окенда а»отя и основными параметрами! гемодинамики у больных артериальной i ни ер гон ней, проживаю шик на равнине и в вы сокогор ье,.

Глава 7, Окислительный и вмкнсянтельный пути метаболизма Ь-арпшнна у больных с артериальной гипертонией. жителе н высокогорья

Закл ичеи ис.

Выаояы.

Ирактн чсекие рекомс ила и ни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией в условиях высокогорья»

Актуальность темы. В Российской Федерации, как и во всем мире, артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. Это связано с тем, что артериальная гипертония во многом обуславливающая высокую ссрдсчно-сосуд истую заболеваемость, смертность и кнвалиднзацню населения* характеризуется чрезвычайно высокой распространенностью н в то же время отсутствием адекватного контроля в масштабе популяции [41].

Если в центральных городах Российской Федерации в 60-70-е годы распространенность АГ составляла около 10-12%, то в настоящее время она составляет более 41%. Изучение особенностей патогенеза АГ, с целью разработки эффективных способов ее профилактики, диагностики и лечения, продолжает оставаться чрезвычайно актуальной проблемой современной медицины в общенациональном масштабе [22, 40].

Развитие первичной (эссенинальной) артериальной гипертонии детерминировано множеством сложно взаимодействующих метаболических, гемодниамических, нейрогуморальных, гормональных, психологических, генетических, социальных и многих других факторов. Повышение артериального давления, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, различными патогенетическими путями приводит к органным поражениям. Происходит трансформация фактора риска в грозные» подчас смертельные сердечно-сосудистые заболевания [27,54,63],

Современные представления о патогенезе артериальной гипертонии сложились на основе нейрогенкой теории, выдвинутой Лангом Г.Ф. и Мяспиковым АЛ. Согласно этой теории, первичными в развитии АГ являются расстройства механизмов нервной регуляции, которые обуславливают патологические изменения, происходящие в п рессорной и депрессорной гуморальных системах [25,39]. Дальнейшие исследования в области гнпертензиологнн выявили вовлечение в патогенез АГ симпатико-адреналовой, рении-ангнотензнн-альдостероновой системы, каллекреин-кининовой системы почек, нарушения проницаемости клеточных мембран, метаболические, генетические и гормональные нарушения, на основе которых сложилась мультифакторная и генетическая теория патогенеза АГ [5,43,57],

После открытия в 1980 п>лу ведущей роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса (115] и проведения многочисленных экспериментальных н клинических исследований было установлено, что развитие и течение АГ сопровождается нарушением функциональной активности эндотелия и, в первую очереди, недостатком продукции н/или повышенной элиминацией его самого актииного вазоднлататора оксида азота - N0 [17,21,144].

Недостаточная выработка н/или повышенная элиминация N0 является основной причиной развития дисфункции эндотелия при АГ, которая сопровождается повышенным общим периферическим сосудистым сопротивлением, увеличением цифр АД и развитием сердечно-сосудистых и органных осложнений, характерных для АГ {72,163].

В настоящее время появляется все больше новых данных о специфических механизмах эндотелкалькой дисфункции при АГ. Раскрываются механизмы вазопротекторного и оргакопротекторного действия лекарственных препаратов за счет модуляции NO [55,127].

Несмотря на многочисленность исследований, сделанных в этом направлении, вопрос о том, является ли снижение выработки оксида азота при эндотелналькой дисфункции, сопровождающее течение АГ первичным или вторичным, остается мало изученным. Получение ответа на этот вопрос расширит представления о патогенезе артериальной гипертонии, и, возможно, позволит модифицировать ее диагностик)', профилактику н лечение [118].

Как известно, наибольшая продолжительность жизни на Земле отмечена у жителей средне - высокогорья, где редко встречаются гипертоническая болезнь, стенокардия, инфаркт мнокарда, диабет. В высокогорных районах, занимающих 10% территории суши, проживает более 12% населения Земли. В Российской Федерации горы занимают четверть территории, площадью 70 миллионов гектаров, с населением около 20 миллионов человек [45].

Жители высокогорья отличаются высокой работоспособностью, происходящей вследствие улучшения доставки кислорода тканям и более экономичного его использования в условиях гипоксии [I]. При изучении адаптации к высотной гипоксии выявлены общие механизмы, которые использует организм человека в процессе приспособления к различным экстремальным условиям среды. Это, в частности, увеличение количества рибосом н митохондрий на единицу массы тканей, активация синтеза нуклеиновых кислот, белков в органеллах клеток» изменения количества эритроцитов и структуры гемоглобина и многие другие адаптатнвные процессы (34,56,94].

В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что хроническая гипоксия оказывает стимулирующее действие на синтез N0 путем активации ферментативного и неферментативного путей его образования в организме человека с целью обеспечения адекватной перфузии тканей в условиях недостатка кислорода [18,47],

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в последнее десятилетие, показана незначительная распространенность АГ среди жителей высокогорья, отсутствие выраженной корреляции между величиной артериального давления и возрастом, а также наличие обратной корреляционной связи между высотой проживания н уровнем артериального давления [37,126],

Низкий уровень системного артериального давления и невысокая распространенность АГ н ее осложнений среди коренных жителей высокогорья могут быть следствием повышения эффективности деятельности сердечнососудистой системы в результате развития адаптивных реакций на действие высокогорной гипоксии, В частности, повышением продукции N0, основного вазодилататора эндотелиального происхождения, играющего ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса. На это указывают результаты, полученные в экспериментах на изолированных сосудах животных, при изучении эндотелийгавненмой реактивной гиперемии и содержания стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в моче у здоровых людей и больных АГ при вдыхании гипоксическнх смесей [11,26,103],

Течение АГ у жителей высокогорья отличается более высокой стабильностью состояния, редким развитием тяжелых форм течения АГ и таких грозных осложнений АГ, как инсульт, инфаркт миокарда, атеросклероз, сердечная и почечная недостаточность [4,87,172],

Ж}-эавнснмые механизмы оптимизации деятельности сердечнососудистой системы, обуславливающие такие различия в распространенности н течении артериальной гипертонии между людьми, проживающими в высокогорье к на равнине, изучены недостаточно. Вопрос о том, являются ли снижение продушим н/кли повышение элиминации N0 причиной или следствием дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии, остается малоизученным [16]. Получение ответа на этот вопрос расширит представления о патогенезе АГ, но н, возможно, позволит модифицировать подходы к се лечению н профилактике.

Учитывая вышеизложенное, целые настоящего исследования явилось; изучение роли оксида азота в развитии дисфункции эндотелия и нарушений гемодинамики у больных артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье н на равнине; исследование путей элиминации Ь-аргинина у больных артериальной гипертонией, жителей высокогорья.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. определить содержание стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, во всех компонентах крови у здоровых людей, проживающих на равнине н в высокогорье;

2, исследовать содержание стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в компонентах крови у больных артериальной гипертонией разной степени и длительности течения заболевания, жителей высокогорья и равнины;

3. провести корреляционный анализ между уровнями артериального давления и содержанием стабильных метаболитов оксида азота в кровн у больных артериальной гипертонией разной степени, жителей высокогорья;

4. изучить связь между основными параметрами гемодинамики н содержанием стабильных метаболитов оксида азота в крови у больных артериальной гипертонией, проживающих на равнине и в высокогорье;

5. показать особенности окислительного (ЗЧО-сннтазного) и неокиелнтельного (аргиназного) путей элиминации Ь-аргинина у больных артериальной гипертонией разной степени н у здоровых жителей высокогорья.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями НИР Отдела физиологии и патологии высокогорья Международного центра астрономических и медико-экологических исследований при Президиуме Российской академии наук (№ государственной регистрации 0120,0406409), а также в рамках Международной программы «Фундаментальные и прикладные исследования в области астрономии, медицины, физиологии и экологии в высокогорных районах Призльбрусья» (1998-2003гг.), утвержденной Президиумом Российской академии наук н Президиумом Национальной академии наук Украины.

Основные положении, выносимые на защиту

1. Длительное пребывание здоровых людей в условиях умеренной высокогорной гипоксии сопровождается увеличением продукции оксида азота.

2. У больных артериальной гипертонией, проживающих в условиях высокогорья, развивается дисфункция эндотелия, которая сопровождается снижением содержания и дисбалансом метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в компонентах кровн.

3. У больных артериальной гипертонией жителей высокогорья отсутствуют достоверные корреляционные связи между уровнями артериального давления к содержанием метаболитов оксида азота» нитритов и нитратов, в крови.

4. Увеличение продукции оксида азота у больных артериальной гипертонией жителей высокогорья обуславливает меньшую выраженность нарушений гемодинамики по сравнению с аналогичными больными, проживающими на равнине.

5, У жителей высокогорья с артериальной гипертонией активируется неокислительный (аргиназный) путь элиминации L-аргннина, который сопровождается накоплением мочевины и полнамннов в крови.

Научная новизна

На современном методическом уровне проведена комплексная оценка продукции оксида азота* путей элиминации L-аргннина и основных парамегроа гемодинамики у здоровых людей, у больных артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье и на равнине, что позволило получить ряд новых научных фактов.

Впервые проведен сравнительный анализ продукции оксида азота во всех компонентах крови у здоровых людей, проживающих в высокогорье и на равнине.

Впервые обнаружено, что у здоровых жителей высокогорья содержание метаболитов оксида азота во всех компонентах крови выше, чем у здоровых жителей равнины.

Выявлено, что у больных с артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье, развивается дисфункция эндотелия, которая сопровождается снижением содержания метаболитов оксида азота во всех компонентах крови

Впервые проведен корреляционный анализ между содержанием метаболитов оксида азота в крови и уровнями артериального давления у больных артериальной гипертонией разной степени, проживающих в высокогорье.

Показано, что течение артериальной гипертонии у жителей высокогорья сопровождается усилением синтеза оксида азота менее выраженной периферической вазоконстрикцней и низкими цифрами артериального давления> чем у бальных артериальной гипертонией, жителей равнины.

Впервые показано, что артериальная гипертония у жителей высокогорья сопровождается активацией распада Ь-аргннина по неокнелительному (аргиназному) пути.

Практическая значимость

Результаты исследования выявили вовлечение эндотелия в патогенез дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии у всех групп больных, для которого характерно снижение концентраций метаболитов оксида азота в крови.

Полученные результаты исследования расширяют представление о значимости оценки функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье и на равнине.

Выявлены специфические особенности течения артериальной гипертонии у больных, проживающих в высокогорье, проявляющиеся в перераспределении стабильных метабол шов оксида азота между компонентами крови - из плазмы в эритроциты.

Впервые выявлены особенности метаболизма нитратов (нитроглицерина) в условиях хронической гипоксии у больных артериальной гипертонией н здоровых лиц, проживающих в высокогорье» проявляющиеся в более длительной и выраженной вазодилатации по сравнению с жителями равнины.

Показана целесообразность применения в клинической практике комплексной оценки функционального состояния эндотелия у бальных артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье и на равнине.

Данные биохимических исследовании, реакции реактивной гиперемии позволяют более эффективно подбирать лекарственную терапию у больных артериальной гипертонией.

Впервые выявлена гиперактивация неокнелнтельного (аргннаэного) пути элиминации Ь-аргинина у больных артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье, сопровождающаяся увеличением концентрации мочевины и пол наминов в крови на фоне снижения продукции оксида азота-Внсдренне в практику Основные положения, результаты исследования и практические рекомендации внедрены в деятельность 1-го кардиологического отделения ГУЗ «Кардиологический центр» МЗ и CP КБР н Эльбруской участковой больницы.

Результаты исследования используются в научном процессе в МЦАМЭИ при обследовании контингента больных артериальной гипертонией и другими сердечно-сосудистым и заболеваниями и учебном процессе на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М Бербекова,

Публикации по теме диссертации По материалам диссертационной работы опубликовано 11 тезисов и статей, 4 — в рецензируемых журналах.

Апробации диссертационной работы Основные результаты исследований доложены: на XVIII Всероссийском съезде физиологов (Казань, 2001 г.), на Международной конференции «ASTROECO-2002»: Current Status and Prospects of International Research in Observational Astronomy, Ecology, and Extreme Physiology in the Elbrus Region.-Terskol, Russia, 2002г.), на третьей Всероссийской конференции - Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция (Москва, 2002т).

Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников Отдела физиологии и патологии высокогорья Международного центра астрономических и медн ко-экологн чески х исследовании при Президиуме РАН, сотрудников кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова, врачей ГУЗ «Кардиологический центр» МЗ и CP КБР (г. Нальчик, 14 декабря 2004 г).

Объем н структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописи, Состоит т введения,, главы «Обзор литературы» в трех частях, главы «Материал и методы исследований», пяти глав собственных исследований, заключений, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 221 источник. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 14 рисунками,

В первой части главы обзор литературы приведены данные анализа эпидемиологических исследований по распространению артериальной гипертонии в различных регионах мира среди жителей высокогорья и жителей равнины, в том числе в Кабардино-Балкарской республике. Показано, что у жителей высокогорья артериальная гипертония встречается значительно реже, чем у жителей равнины. Главу завершают краткие выводы.

Вторая часть обзора литературы посвящена роли оксида азота в развитии и течении дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии. На обширном материале экспериментальных и клинических исследований, проведенном в последние годы в разных странах мира, показано, что артериальная гнпертоннн всегда сопровождается дисфункцией эндотелия, проявляющейся недостаточной выработкой оксида азота н/илн его повышенной элиминацией и нарушениями обмена Ь-аргинина. Главу завершают краткие выводы.

В третьей части обзора литературы представлено описание особенностей метаболизма оксида азота в условиях острой и хронической гипоксин. В ней показано стимулирующее действие умеренной высокогорной гипоксии на выработку оксида азота, Выраженная высокогорная гипоксия может снижать синтез оксида азота. Главу завершают краткие выводы.

Во второй главе описаны материал и методы исследований, представлена экологическая характеристика Приэльбрусья, где проводились исследования^ клинические н биохимические методики, использованные в исследовании, цель и методы проведения статистического анализа.

В третьей главе диссертационной работы представлены результаты собственных исследований. В ней приведены данные о существенном различии в содержании стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов^ а плазме* в эритроцитах и их суммы в крови у здоровых жителей высокогорья и здоровых жителей равнины. Показано, что у жителей высокогорья общее содержание в крови стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, значительно выше по сравнению с жителями равнины. Содержание нитратов в плазме крови у жителей высокогорья оказалось достоверно выше, чем у жителей равнины (на 20%). Содержание нитритов в эритроцитах у жителей высокогорья было выше в 6,6 раз по сравнению со здоровыми жителями равнины. Содержание нитратов в эритроцитах у жителей высокогорья также было выше в 2,7 раза по сравнению со здоровыми жителями равнины. Общее содержание стабильных метаболитов оксида азота в крови (NOx) у жителей высокогорья оказалось в 1,8 раза выше по сравнению со здоровыми жителями равнины, Главу завершают краткие выводы.

Четвертая глава диссертационной работы содержит результаты исследований содержания стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, у больных артериальной гипертонией разной степени, жителей высокогорья. Показано, что у больных артериальной гипертонией снижается содержание активных метаболитов оксида азота во всех компонентах крови. Наиболее выраженное снижение содержания метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в крови выявлено у больных артериальной гипертонией Ü и 111 степени с длительностью течения заболевания 7—10 лет. Главу завершают краткие выводы.

В пятой главе диссертационной работы представлены результаты корреляционного анализа между средними уровнями артериального давления и содержанием стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в крови у больных артериальной гипертонией разной степени, жителей высокогорья. 8 ней показано, что между средними уровнями артериального давления и содержанием нитритов и нитратов в крови существует слабовыражеиная обратная корреляционная связь. У здоровых жителей высокогорья корреляционные связи между средними уровнями артериального давления и содержанием нитритов и нитратов в крови отсутствуют. Главу завершают краткие выводы.

Шестая глава косаяшена сравнительному анализу основных параметров гемодинамики и их связи с содержанием стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в компонентах крови у больных артериальной гипертонией II степени, проживающих на равнние и в высокогорье. Покатано, что у больных артериальной гипертонией II степени, проживающих на равнине, содержание стабильных метаболитов оксида азота но всех компонентах крови достоверно ниже, чем у больных артериальной гипертонией II степени, проживающих в высокогорье. Этим фактом объясняется более высокое общее периферическое сосудистое сопротивление и более высокие цифры артериального давления у больных артериальной гипертонией И степени, проживающих на равнине. Главу завершают краткие выводы.

В седьмой главе диссертационной работы представлены результаты исследования окислительного (ЭДО-сннтазного) и иеокнелителыюго (аргиназного) путей элиминации Ь-аргннина у больных артериальной гипертонией ратной степени н у здоровых жителей высокогорья. Показано, что у больных артериальной гипертонией активируется неокнелнтелькый (аргнназный) путь распада Ь-аргиннна, сопровождающийся увеличением синтеза полиаминов н мочевины в крови. Различия путей метаболизма Ь-аргинина были наиболее выраженье у больных артериальной гипертонией II и II! степени. У здоровых жителей высокогорья различий метаболизма Ь-аргинина не выявлено. Главу завершают краткие выводы.

В заключении приведены основные выводы по результатам диссертационной работы и практические рекомендации.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Бесланеев, Ильяс Амалиевич

Выводы

1. У здоровых жителей высокогорья общее содержание стабильных метаболитов N0, нитритов и нитратов, в крови в 1,8 раза выше по сравнению с аналогичной гру ппой здоровых лиц, проживающих на равнине. У жителей высокогорья наиболее выраженным было увеличение нитритов в эритроцитах - в 6,6 раз. Содержание нитратов в эритроцитах у жителей высокогорья выше в 2,7 раза, чем у здоровых жителей равнины. 2 . Показано, что у больных артериальной гипертонией разной степени, по мерс прогрессирования заболевания, снижается содержание N0 в крови, по сравнению с группой здоровых жителей высокогорья, Наиболее выраженное снижение выявлено у больных АГ II н III степени (на 16% н на 30% соответственно),

3. Выявлены обратные корреляционные связи между средними уровнями АДС, АДД, АДП и содержанием метаболитов N0 в крови, более выраженные у Больных АГ III степени. У здоровых лиц и больных АГ I степени корреляционные связи между АДС. АДД, АДП н содержанием стабильных метаболитов N0 в крови отсутствуют,

4, Показано, что у больных АГ II степени, проживающих на равнине, содержание метаболитов NO во всех компонентах крови ниже, чем у больных АГ II степени, проживающих в высокогорье. Этим фактом объясняется более высокие цифры АДС - на 10%, АДД - на 5% н ОПСС ■ на 14% у больных А Г II степени, проживающих на равнине по сравнению с больными, проживающими в высокогорье.

6. Обнаружено, что у батьных АГ II и III степени, проживающих в горах активируется неокиелнтельный (аргнназный) путь метаболизма L - аргинина с увеличением синтеза полиаминовн мочевины в крови,

При проведении дополнительных исследований, в основу которых могут быть положены результаты, полученные в данной диссертационной работе, усовершенствовании инструментальных средств и расширении круга обследуемых больных, возможно получение более высоких показателей эффективности способов диагностики и лечения дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях

П рак i нческне рекомендации

1. В условиях высокогорья снижение концентрации NO и его метаболитов, нитратов и нитритов, является основанием для коррекции гипотензивной терапии - как отдельных препаратов, так и их сочетаний (с учетом влиянии на функциональное состояние эндотелия).

2. Увеличение концентраций мочевины и полиаминов в крови на фоне снижения содержания N0 и его метаболитов, свидетельствует о длительна текущей АГ высокой степени. В клинической практике целесообразно учитывать особенности течения и вторичной профилактики АГ у жителей высокогорья и равнины.

3. Комплексная клнннко-биохнмическая оценка функционального состояния эндотелия включающая определение N0 и его метаболитов в крови, показатели центральной гемодинамики, реакции реактивной гиперемии позволяет прогнозировать течение АГ, более точно определять степень АГ и может быть рекомендована для оценки функции эндотелия у лиц клиникой сердечно-сосудистых заболеваний с целью разработки целенаправленных методов их коррекции.

Заключение

Артериальная гипертония (АГ) является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечнососудистой заболеваемости и смертности, остается одной из самых актуальных проблем кардиологии во всем мире, Это связано с тем, что артериальная гипертония, во многом обусловливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, смертность и мвалиднзацню характеризуется чрезвычайно высокой распространенностью: в Российской Федерации у лиц 45-50 лет- 42%, у лиц 60-65 лет-70 % [44], АГ значительно снижает качество жизни, требуя больших финансовых затрат[41). Изучение особенностей патогенеза АГ с целью разработки аффективных способов ее профилактики, диагностики и лечения продолжает оставаться чрезвычайно актуальной проблемой современной медицины в мировом и общенациональном масштабе [22,40].

Современные представления о патогенезе артериальной гипертонии сложились на основе нейрогенной теории, выдвинутой Лангом Г.Ф. и Мясниковым А.Л, Согласно этой теории, первичными в развитии АГ являются расстройства механизмов нервной регуляции, которые обуславливают патологические изменен ня, происходящие в прессорной н депрессорной гуморальных системах [25,39], Дальнейшие исследования в области гнпертензиологин выявили вовлечение в патогенез АГ снмпатико-адренатовой, реннн-ангиотензнн-альдостероновой системы, каллекренн-кинн новой системы почек, нарушения проницаемости клеточных мембран, метаболические, генетические и гормональные нарушения, на основе которых сложилась мультнфакторная теория патогенеза АГ [5,43,57].

После открытия в 1980 году ведущей роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса [115] и проведения многочисленных экспериментальных и клинических исследований было установлено, что развитие н течение АГ сопровождается нарушением функциональной активности эндотелия, и. н первую очередь, недостатком продукции н/нлн повышенной элиминацией его самого активного вазоднлататора оксида азота - (N0) [ 17.21,144],

Недостаточная выработка и/или повышенная элиминация N0 является основной причиной развития дисфункции эндотелия при АГ которая сопровождается повышенным общим периферическим сосудистым сопротивлением, увеличением цифр АД и развитием сердечно-сосудистых осложнений характерных дня АГ [72,163],

В настоящее время появляется все больше новых данных о специфических механизмах зндотел налиной дисфункции при АГ. Раскрываются механизмы вазопротекторного и органоирогекторного действия лекарственных препаратов за счет модуляции N0 [55,127],

Несмотря на многочисленность исследований сделанных в этом направлении, вопрос о том, является ли снижение выработки оксида азота при эндотелналнной дисфункции сопровождающее течение АГ, первичным или вторичным, остается малоизученным. Получение ответа на этот вопрос расширит представления о патогенезе артериальной гипертонии н, возможно,, позволит модифицировать се профилактику и лечение [11 8],

Как известно, наибольшая продолжительность жизни на Земле отмечена у жителей средне - высокогорья, где редко встречаются гипертоническая болезнь, стенокардия, инфаркт миокарда., диабет. В высокогорных районах, занимающих 10% территории суши, проживает более 12% населения Земли. В Российской Федерации горы занимают четверть территории площадью 70 миллионов гектаров, с населением около 20 миллионов человек [45],

Жители высокогорья отличаются высокой работоспособностью, происходящей вследствие улучшения доставки кислорода тканям и более экономичного его использования в условиях гипоксии (1 ].

В экспериметалышх и клинических исследованиях доказано, что хроническая гипоксия оказывает стимулирующее действие на синтез N0 путем активации ферментативного и неферментативного путей его образования в организме человека с целью обеспечения адекватной перфузии тканей в условиях недостатка кислорода [18,47].

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в последнее десятилетне, показана незначительная распространенность АГ среди жителей высокогорья, отсутствие выраженной корреляции между' величиной артериального давления и возрастом, а также наличие обратной корреляционной связи между высотой проживания и уровнем артериального давления [37,126].

Низкий уровень артериального давления и невысокая распространенность АГ и ее осложнений среди коренных жителей высокогорья являются следствием повышения эффективности деятельности сердечно-сосудистой системы в результате развития адаптивных реакций на действие высокогорной гипоксии, в частности, повышением нродукцин N0 - основного вазоднлататора эндотелиального происхождения» играющего ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса [11,26,103],

МО-зависимые механизмы оптимизации деятельности сердечнососудистой системы, обуславливающие такие различия в распространенности и течении артериальной гипертонии между1 людьми, проживающими в высокогорье и на равнине, изучены недостаточно.

Вышеизложенное определило задачи настоящего исследования:

- определить содержание стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, во всех компонентах кронн у здоровых людей, проживающих на равнине и в высокогорье;

- исследовать содержание стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, в компонентах крови у больных артериальной гипертонией разной степени н длительности течения заболевания, жителей высокогорья;

- провести корреляционный анализ между средними уровнями артериального давления и содержанием стабильных метаболитов оксида азота в крови у больных артериальной гипертонией разной степени, жителей высокогорья;

- изучить связь между основными параметрами гемодинамики и содержанием стабильных метаболитов оксида азота в кровн у больных артериальной гипертонией, проживающих на равнине и в высокогорье;

- показать особенности окислительного (МО-еинтазного) н нсокнслнтельиого (аргиназного) путей элиминации Ь-аргнннна у больных артериальной гипертонией разной степени и у здоровых жителей высокогорья,

В диссертационной работе решены новые научные и практические задачи, сформулированные во введении- Основной смысл их сводится к комплексной опенке функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией разной степени и у здоровых жителей высокогорья. Отмечая возможность одновременно возникающих различных влияний на сосудистый тонус, следует подчеркнуть особую важность функционального состояния эндотелия. При снижении синтеза н/нлн повышении элиминации ею самого активного вазодилататора оксида азота, начинается прогресснрованне артериальной гипертонни н развитие ее осложнений. Если эти влияния возникают в условиях хронической высокогорной гипоксии, они значительно менее выражены в результате увеличения синтеза оксида азота как у здоровых лип, так и у больных артериальной гипертонией.

Учитывая особенности данной патологии, следует отметить, что в эндотелии синтезируется большое количество биологически активных веществ, играющих ключевую роль а регуляции сосудистого тонуса и организма в целом. В качестве необходимого компонента оксид азота участвует в работе желудочно-кишечного тракта, функционировании секреторных клеток и тканей, в частности выработке инсулина, в работе органов дыхания. В качестве ингнбнрующего фактора регулирует тромбообразование и адгезию тромбоцитов на поверхности сосудов Важным звеном в регуляции работа многих внутренних органов вегетативной нервной системы является генерация оксида азота в нервных окончаниях, и и нервирующих органы [15,17,164].

В связи с вышеизложенным, первым этапом исследования явилось изучение концентраций стабильных метаболитов оксида азота, ннтрнгов и нитратов, в плазме, эритроцитах и крови у здоровых жителей равнины и высокогорья. После расчета суммарного содержания нитритов и нитратов а крови была выявлена значительная разница в их содержании у здоровых жителей высокогорья. Если содержание нитритов и нитратов в плазме крови между группами здоровых жителей равнины и высокогорья различалось незначительно, то в эритроцитах и крови нх концентрация оказалась значительно выше у жителей высокогорья: нитритов в 6,6 раз, нитратов в 2,7 раза выше по сравнению с жителями равнины (Р<0,01, Р<0,01 соответственно). Суммарное содержание метаболитов оксида азота в крови - NOx у здоровых жителей высокогорья также оказалось достоверно выше, чем у аналогичной группы, проживающей на равнине - в 1,7 раза (Р<0,01).

Следует отметить, что функциональное состояние эндотелия у 40 жителей высокогорья и 25 жителей равнины оценивалось и при воспроизведении пробы реактивной гиперемии. У жителей высокогорья отмечалась более выраженная вазодилататорная реакция - процентный прирост кровотока на пике реактивной гиперемии у жителей равнины составил 52,6%, у жителей высокогорья 59,3%. (Р<0,05). Учитывая то, что в реализации реактивной гиперемии участвует оксид азота, более выраженная продолжительность этой сосудистой реакции у жителей высокогорья обусловлена более высокой продукцией оксида азота в условиях умеренной высокогорной гипоксии. Активация системы оксида азота - один из основных механизмов адатацни сердечно-сосудистой системы к действию высокогорной гипоксии направленный на обеспечение адекватной перфузии тканей и оптимизацию доставки в организм кислорода.

Активация NO-завнснмых механизмов адаптации к гипоксии может вызывать не только гипотензивный эффект, но и ограничивать факторы риска развития патологических состояний которые сопровождаются дисфункцией эндотелия и недостаточной продукцией N0, поскольку N0 является ингибитором ростовых факторов: эндотелииов, ангнотензина, ренина, вазоаятнвны.ч простагландннов и других активных вазоконстрикторов.

Особеиносги метаболизма оксида азота в условиях хронической высокогорной гипоксии изучались для выяснения функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье.

Детально проанализировав содержание стабильных метаболитов КО, нитритов и нитратов, во всех компонентах крови у больных артериальной гипертонией разной степени и длительности течения, проживающих в высокогорье были получены следующие результаты.

Содержание нитритов и нитратов в крови прогрессивно снижалось с увеличением степени ЛГ по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение содержания шпритов в крови у больных АГ 1 степени по сравнению со здоровыми составило - 40%, Снижение содержания нитритов в крови у больных АГ II составило - 48%, Снижение содержания нитритов в крови у больных АГ Ш степени составило - 55%, (Р<0,01, Р<0,01, Р<0.01 соответствен но)

Содержание нитратов в крови у больных АГ I степени оказалось снижено по сравнению со здоровыми липами - на 8%, У труппы больных АГ П степени снижение составило - 13%. У группы больных АГ III степени снижение составило - 23%. Суммарное содержание нитритов и нитратов в крови (NOx) у группы больных АГ f степени было достоверно ниже, чем у группы здоровых лиц, - на 9%. У группы больных АГ II степени наблюдалось более выраженное снижение содержания суммы нитритов и нитратов в крови, - на 14%. У группы больных АГ III степени наблюдалось выраженное снижение содержания суммы нитритов и нитратов в крови. - на 30%. У группы больных АГ II степени с длительностью течения АГ 7 - 10 лет концентрация стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, их суммы в крови (NOx) достоверно снижена по сравнению с больными АГ- Н степени с длительностью течения А Г не более 5-ти лет, Снижение содержания нитритов в крови у больных АГ II степени с длительностью течения АГ 7 - 10 лет составило -14%, нитратов -19%., суммы нитритов и нитратов в крови (NOx) -21% по сравнению с больными АГ II степени с длительностью течения АГ не более 5-тн лет (Р<0.05, Р0.05. Р<0,05 соответственно).

У больных АГ III степени с длительностью течения АГ 7-10 лет концентрация стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, и их суммы & крови (МОх) также достоверно снижены по сравнению с больными ЛГ III степени с длительностью течения АГ не более 5-ти лет. Снижение концентрации нитритов в крови составило - 34%, нитратов - 39%, суммы нитритов и нитратов в крови {>Юх) - 40 % по сравнению с больными АГ III степени с длительностью течения АГ не более 5-ти лет (Р<0,01, Р<0,01, Р<0,01 соответственно).

Мри статистическом анализе полученных данных были выявлены прямые корреляционные связи между содержанием нитритов в плазме крови и в эритроцитах. У здоровых жителей высокогорья выявлена достоверная корреляционная связь между содержанием нитритов в плазме крови и в эритроцитах: (г = 0,938, Р<0,0001). У больных АГ I степени корреляционная связь между содержанием нитритов в плазме крови н в эритроцитах составила: (г = 0,492, Р<0,005). У группы больных АГ II степени корреляционная снязь составила: (г =0,411, Р<0,05). У группы больных АГ III степени корреляционная связь между содержанием нитритов в плазме крови и а эритроцитах не выявлена: (г = - 0,038, Р>0,05). При статистическом анализе полученных данных выявлены прямые корреляционные связи между содержанием нитратов в плазме крови и в эритроцитах, прогрессивно возрастающие со степенью АГ. У здоровых жителей высокогорья корреляционная связь между содержанием нитратов в плазме крови н в эритроцитах составила: (г ■ 0,306, Р<0,05), У группы больных АГ I степени корреляционная связь между содержанием нитратов в плазме крови и в эритроцитах составила: (г = 0,422, Р<0,05). У группы больных АГ 1[ степени корреляционная связь между содержанием нитритов в плазме крови и в эритроцитах составила: (г - 0,585, Р<0,001), а у группы больных АГ Ш степени корреляционная свячь составила: (г = 0,893, Р<0,0001),

Параметры артериального давления в наибольшей степени отражают состояние организма в норме и патологии. Оксид азота (N0) является важнейшим медиатором эндотедиалыюго происхождения, регулирующим артериальное давление н. следовательно, развитое тяжелых осложнений артериальной гипертонии. Недостаточная продукция или повышенная элиминация N0 вносит существенный вклад в прогресснрованне артериальной гипертоннн.

В связи с этим мм посчитали целесообразным изучить влияние концентрации стабильных метаболитов N0, нитритов и нитратов, в крови на средние уровни артериального давления.

При сравнении средних уровней систолического артериального давления (АДС), диастол ического артериального давления (АДД), средне-динамического артериального давления (АДСр), пульсового артериального давления (АДП) у больных АГ выявлены значительные различия по сравнению со здоровыми жителями высокогорья. Они сопровождались уменьшением содержания нитритов N02% нитратов N0}- и нх суммы в крови N0* у больных АГ.

При сравнительном анализе показателей средних уровней артериального давлении с содержанием нитритов МОг* нитратов N0^- в крови были выявлены обратные корреляционные связи между ними,

У больных АГ I степени коэффициенты обратной корреляции между средними уровнями АДС, АДД и содержанием нитритов и нитратов в крови были слабо выражены: ( г = - 0,281, Р>0,05), (г - - 0,272, Р>0,05).

У больных АГ Ц степени коэффициенты обратной корреляции между средними уровнями АДС и содержанием нитритов и нитратов в крови оказались более выражены между АДС, АДД и суммарным содержанием нитритов и нитратов в крови МОх: (г = - 0319, Р<0,05), (г = -0^90, Р<0,05).

У больных АГ 111 степени значимые коэффициенты обратной корреляции выявлены между средними уровнями АДС, АДД и содержанием суммы нитритов в крови, (г * - 0,332, Р<0,05), между АДС, АДД и содержанием суммы нитратов в крови: (г « - 0,313, Р<0,05), Между АДД и общим содержанием нитритов н нитратов в крови: (г = - 0,327, Р<0,05).

Коэффициенты корреляции между средними уровнями артериального давления н концентрацией стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, и их суммы в крови (Ж>х) у здоровых жителей высокогорья не выявлены.

На следующем этапе исследования анализировались концентрации стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, и их влияние на основные параметры гемодинамики у бальных АГ II степени, проживающих на равнине и высокогорье. Сравнивались две группы по 30 больных, у которых определялись концентрации нитритов и нитратов в компонентах кроен и основные параметры гемодинамики' частота сердечных сокращений - ЧСС, систолическое артериальное давление - АДС, дизетоличеекое артериальное давление • АЛЛ* среднее артериальное давление - АДСр, пульсовое артериальное давление ■ АДП, ударный объем левого желудочка - У О и общее периферическое сосудистое сопротивление - ОПСС.

Содержание нитритов-МОз, нитратов- N0) и их суммы крови у больных АГ II степени, жителей равнины было значительно снижено по сравнению с группой больных АГ II степени, проживающих в высокогорье: содержание нитритов - на 70%, нитратов ■ на 31%, сумма нитритов и нитратов в крови - на 32% ниже, чем у больных АГ II степени, жителей высокогорья,

Средние уровни системного артериального давления (АДС, АДД. АДСр, АДП) у больных АГ И степени, жителей равнины достоверно выше, чем у больных АГ II степени, проживающих в высокогорье: АДС - на 10%, (Р<0,05) АДД - на 4%, (Р<0,05) АДСр - на 4%, (Р<0,05) АДП - на 1,5%. Ударный объем левого желудочка (УО) ниже у больных АГ И степени, жителей равнины по сравнению с больными АГ II степени жителями высокогорья, - на 4,5%у (Р<0,05), Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) у больных АГ И степени, жителей равнины достоверно выше, чем у больных, проживающих в высокогорье, - на 14% (Р<0,01). Длительность и выраженность реакции реактивной гиперемии у больных АГ II степени, проживающих в высокогорье увеличена по сравнению с больными жителями равнины, - на 5%.

В экспериментальных н клинических исследованиях показано, что гиперактивация аргиназы и оринтнндскарбоксилазы снижает синтез оксида азота и угнетает функцию сннтаз оксида азота, действуя как прямой ингибитор, и косвенно - уменьшая содержание аргинина а эндотелиальных клетках [51,67,681- При этом наблюдается усиление синтеза полиаминов в результате активации орннтяндекарбоксилазой сннтаэы сперме дина и спермина с последующим накоплением полиаминов в разных тканях.

Пол намины - путреецнн, сперм и дни и спермин - являются активными факторами роста клеток, Атомы азота в пол наминах имеют положительный заряд н они легко связываются с нуклеотндамн ДНК и РНК, участвуют в процессах транскрипции и трансляции РНК. Избыточное накопление полиаминов снижает содержание оксида азота у животных с соль -чувствительной и стеродной артериальной гипертонией [202]

В экспериментальных исследованиях показано, что полиамнны накапливаются в интиме сосудов при легочной пшертензнн, участвуя в процессах ремоделирования сосудистой стенки. В условиях острой и хронической гипоксии активность орнитнндекарбокенлазы возрастает с последующим накоплением иол наминов в мозге, эндотелиальных клетках легочной артерии и баэальной мембраны нефронов, что приводит к нарушению вазоднлзтацнн н проницаемости капилляров [156,186,206]. Аргиназа может блокировать действие оксида азота, увеличивая в эндотелиальных клетках Продукты распада врахидоноаон кислоты и активации циклоокенгелат Избыточное накопление мочевины снижает синтез iNOS в макрофагах и лейкоцитах [131,179]. Исходя из вышеприведенных исследований, нами были изучены альтернативные пути метаболизма L-иргиннна у больных артериальной гипертонией разной степени и здоровых жителей высокогорья, Активацию н/илн доминирование окислительного (NO-сннтазного) нлн неокнслнтсльного (аргииазного) путей метаболизма аргинина рассчитывали по конечным продуктам их метаболизма - нитритам н нитратам (NO-сннтазный путь) и мочевине и полиаминам (аргиназный путь), а также по соотношению нх сумм а кроьн.

Содержание мочевины в крови у здоровых жителей высокогорья и у больных AT I степени различаются незначительно, - на 19 нмоль/мл. (Р>0.05). V группы больных АГ И степени и больных АГ III степени по сравнению со здоровыми лицами выявлено значительное повышение содержание мочевины а крови, - на 60% (9018 нмолт^мл. Р<0,01) и - на 78% (11660 нмоль/мл. Р<0,01 соответственно).

Содержание суммы нитритов и нитратов в крови (N'Ox) у здоровых жителей высокогорья достоверно выше, чем у больных АГ 1 степени - на 223 имолы'мл. (Р<0,05). У больных АГ II степени достоверно снижена - на 303 нмолы'мл. (Р<0,05) как и у группы больных АГ Ш степени ■ на 414 нмоль/мл, (Р<0,01 соответственно).

Содержание полнамннов в крови у здоровых жителей высокогорья достоверно ниже по сравнению со всеми группами больных АГ. По сравнению с группой больных АГ I степени, - на 300 нмоль/мл. (Р<0,01), В сравнении с группой больных АГ II степени, - на 392 нмоль/мл. (Р<0,01), а в сравнении с группой больных АГ III степени, - на 515 нмоль/мл. (Р<0,01), Индекс отношения: мочевина + полиамнны / NOx в крови у группы больных АГ I степени составил: 12,06, у группы больных АГ И степени -19,94, у группы больных АГ III степени - 24,28, у группы здоровых лиц- 10,06,

Исходя нз вышеприведенных данных, можно сделать вывод об активации неокнелительного (арпшазного) типа метаболизма L - аргинина у больных артериальной гипертонией проживающих в высокогорье. Наиболее выраженный неокнелительнын тип метаболизма L - аргинина выявлен у бальных АГ II степени и у больных АГ III степени с длительным течением артериальной гипертонии, У здоровых жителей высокогорья и у группы бальных АГ 1 степени, неокисдитсльный (аргнназный) тип метаболизма L -аргинина отсутствует.

Однако следует учитывать, что мочевина является иншбнтором индуцибсльной NO-сиитазы, при активации которой блокируется синтез эндотелиальной МО-сннтаэы с последующим снижением продукции оксида азота а эндотелнальных клетках и в эритроцитах.

Другим сил иным ннактнватором индуцнбельной ЫО-синтазы является гипоксия, чем вероятно можно объяснить более благоприятное течение артериальной гипертонии у жителей высокогорья.

Таким образом» в диссертационной работе решены задачи, сформулированные во введении.

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бесланеев, Ильяс Амалиевич, 2005 год

1. Агаджанян H.A. Организм и газовая среда обитания, М-; Медицина. -1972.- 125с.

2. Айдаралнев A.A. Физиологические механизмы адаптации и пути повышения peiHCTctiTHocTK организма к пшоксни. Фрунзе, Илн.м. - 1978. -187с.

3. Айдаралнев A.A., Яковлев В.М., Имаиалиев ДМ. Оценка функционального состояния при адаптации к условиям высокогорья Н Физиология человека, -1982. T.S. -№3. - С. 463 - 468.

4. Алнев М.А. Гипертония и горный климат.- Фр.: Ил им. -1966. 315с,

5. Алмазов В.А., Шляхто Е.Б. Гипертоническая болезнь. М.: Медицина. -2000,-118с,

6. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии У в кн: Болезни сердца и сосудов, 1 Под редакцией H.H. Чазова. М.*. Медицина, 1992.- Т-3- -С. 1% - 226.

7. Арабидзе Г,Г., Фагард Р., Петров В.В. Стассен Я, Изолированная систолическая гипертония у пожилых //Тер. архив. -1996,- Jfell.-C. 77-82.

8. Персэов ТТ. Федорончук Т. В. Молекулярные основы применения аналогов по л наминов ингибиторов ферментов синтеза полнаминов. Н Вопр. мед, химии. - 1997. - Т.4. - №35. - С, 280-289,

9. Буланов Ю.Б. Гнпоксическая тренировка- путь к здоровью и долтолетию.-Тверь, ~ 1993.- 180 с.

10. Гусейнов Г.Г., Шамов И.А., Булаева К.Б. Генетнкоопндемнологкческос исследование артериальной гипертонии в горном нзоляте Дагестана И Тер. архив 1996. - №12. - С. 64- 66.

11. Доломан Л.Б., Беслаиеев И.А., Батырбекова Л.М. Курданов Х.А. и др. Реактивная шперемня в оценке функционального состояния эндотелия, убольных с артериальной гипертонией проживающих в высокогорье и на равнине И Тер, архив, 2003. - №11. - С. 52- 56.

12. Доломан Л,Б. Досл1дження реактивно. пперемн при ппертожчмй xeopoöi // ФЫол, журнал. 1999. - Т.45. - Jft 1-2,-С. SO- В6.

13. Доломан Л,Б., Сагач В.Ф., Курданов Х.А., Еесланеев И,А, та 1н. Особлнвосп кард10 гсмодннам1КИ та ендотслйЬалсжноТ судннноТ реактивносп у мешканшв внеокопр'я // ФЫол, журнал. 2002, - Т.48. -№4. -С. 33-38.

14. Журавлева НА,, Мслснтьсв RA., Виноградов H.A. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин, медицина, 1997. ■ Т.75. - №4 • С- 18-21.

15. Заднончснко B.C., Адашева Т В., Сапдомирская А,П и др. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // РМЖ. 2002. - Т.Ю.-Jttt.-C. 16-20

16. Затейщикова A.A., Затейщиков Д.А. Эндотслн&льная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология,- 1998. -№9, -С.68-80,

17. Зеленин К Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы И Соросовскнй Образовательный Журнал. 1997. - №10, - С. 105-110.

18. Зеннна Т.А., Голубева Л.Ю., Салтыкова В.А. и др. NO-зависимые механизмы адаптации к гипоксии Н Изв РАН. Серия биология. 1998, - №4, -С. 535-540,

19. Зинчук В В., Борисюк M B, Роль кислород связующих свойств гемоглобина и генезе кислородной недостаточности при острой экзогенной гипертермии И Физиол, жу рнал, 1991. * №3. - С, 92-98,

20. Ильченко ИЛ. Артериальное давление и его связь с физиологическими и средовыми факторами у школьников 7-17 лет (по данным одномоментногон проспективного эпидемиологических исследований): Автореф, дне. кап. мед. наук. Москва, 1983, - 18с,

21. Кобалава Ж.Д. Международные стандарты по артериальной гипертонии: согласованные и несогласованные позиции // Кардиология, 1999. -№11. -С-78-9.

22. Коснцкий Г.И,, Виноградов А.Е., Климов А Н. ндр, Превентивная кардиология: руководство. 2-е изд., перераб. и доп, > Под редакцией Г.И. Косиикого- МгГ Медицина. 1987. - 5t2c.

23. Коцюруба A.B., Семикопна Т.В., В^торовОЛ. та in. Декларашйний патент на вннахщ 31600. А15Л 2.2000. Способ к1~льк!сного внзначешн штрит-ашоку в бюлопчшй р!диш, Бюл, - Jfc7, -IL

24. Курданов Х.А., Мсдалнева Р.Х., Хуранова JI M. и др. Ишемнческая болезнь сердца и факторы ее риска. Нальчик: Эльбрус. - 1992, - 186с.

25. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь, ■ М,: Медгнз,- 1950-- 470с.

26. Лямнна Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д. А,, Манухина Е.Б, Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гнпертеизией н не медикаментозный метод се коррекции Я Кардиология. -200J.-T.49.-Jfc 9,-С. 17-21.

27. Малая Л.Т., Корж А Н-, Валковая Л.Б. Эндотелнальиая дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы, Мн.: Торсннг,- 2000,- 432с.

28. Малышев НЮ., Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Манухина Е.Б. Гипоксия н оксид азота И Вестник РАМН. 2000.- J69. С. 44 - 48.

29. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота И Биохимия. -1998.- Т.бЗ.- J& 7.- С. 992-1006.

30. Манухина Е.Б., Лапшин A.B., Меерсон Ф.З. Влияние адаптации к периодической гипоксии на постинфарктное падение давления и гнперактнвацию эндотелия И Фнзиол журнал. 1991.- Ns 3С, 98-105,

31. Манухнца Е-Б. Продукция и депонирование NO при адаптации к гипоксии И Известия РАН. Серия биология, -1999.- Jfe 2,- С. 211-215.

32. Маиухина Е.Б., Лапшин А,В., Машина С.Ю. и др, Функциональное состояние эндотелия и продукция оксида азота у крыс, адаптированных к периодической гипоксии // Бюл. экс пер. биологии. 1995.- № 11.- С. 495498.

33. Машина С.Ю,, Смнрнн Б.В. Покидышев Д А, и др. Роль предупреждения дефицита оксида азота вантнгипсртсизнвном эффекте адаптации к гипоксии. // Известия РАН. Серия биология. ■ 2001 Лв 5.- С. 579-587.

34. Мссрсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика.- М.: Наука.- 1981.- 327с.

35. Меерсон Ф.З, Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации.- М.; Hypoxia Medical LTD.- 1993.- 33 Je.

36. Мнррахимов M.M., Мейманалисв TA. Высокогорная карлнология.

37. Кнргнзия. Фрунзе,- 1984,- 316с.

38. Мнррахимов М.М., Ильина В,П., О распространенности гипертонической болезни среди жителей высокогорья Киргизии / В сб: Проблемы географической патологии. Материалы пленума И конференции 16-20 июля.- М.: Наука. 1964,- С. 118-119.

39. Мнррахимов М.М., Калько Т.Ф, Резистентность системы дыхания и резистентность организма в условиях высокогорья / В кн: Адаптация и резистентность организма в условиях гор.- Сб. науч. трудов. К.: Наук, думка- 1986.- С. 172-186.

40. Мясников АЛ. Гипертоническая болезнь и атеросклероз.- М.: Медгиз.-1965.- 667с.

41. Отмов Р.Г. Проблема контроля артериальной гипертонии среди населения // Кардиология.- 1994 J&3.-C. 80-83.

42. Оганов Р.Г Профилактическая кардиология: успехи, неудачи, причины Н Кардиология. 1996,- Т.Зб. - № 3,- С 4- 8,

43. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиологии; от гипотез к практике // Кардиология, 1999,-Т,39.-№2,- С. 4-9.

44. Постной Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертенэия как патология клеточных мембран, М.: Медицина.- 1987.- 160с.

45. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации // Клин, фарм. н фармакотер. 2000.- № 3.- С, 531.

46. Разумов В.В, Батырбекова Л.М. Разумова Л,А. Крохмаль АХ. и др. Экосистемы гор Центрального Кавказа и здоровье человека.- Москва: Илекса, Ставрополь: Ставрополь сервнсшкола. - 2003.- 448с.

47. Реутов В.П, Ажнпа Я.И., Каюшин Л,П, Кислород как ингибитор нитритредуктазной активности гемоглобина // Докл, РАН. Серия биология, -1983. №3.-С 408-417.

48. Реутов В,П„ Сорокина Е.Г., Охотин В,Е„ Косицын Н,С. Циклические превращения оксида азота а организме млекопитающих. М.: Наука.- 1998-159с,

49. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Каюшин Л.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих и ннтрнтрелуктазная активность гемсодержащнх белков // Вопр, мел. химии. 1994. - Т,40 - № 6, - С. 31-35.

50. Розенман Р., Бобоходжаев М. Эпидемиология артериальной гипертезии у коренных жителей высокогорья: Тезисы Международной конференции по профилактической кардиологии. Москва, 1985,- С. 298,

51. Романова Т.А., Краснов П,0., Аврамов П В, Электронная структура комплекса тема гемоглобина с оксидом азота и динамика атомного остовапри физиологической температуре, hup:// www. MedKru/ Периодика/ Вопросы, мед. химии. 2001.- J4s 3 - С-1- 8.

52. Сагач В.Ф., Базёлюк 0,8,. Коцюруба A.B., Буханевгч ОМ. Порушен«* е{|Дотелгзапежньгх судииных рсакши, арлназвого та N0 сннтазного шлях ¡в обмшу L- агницу при артергалынй ппертензн // Фшол. журнал. - 2000,' Т.46--№ 3--С. 3 - 13.

53. Северина И.С. Растворимая гуаннлатцнклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота // Биохимия. 1998.- Т.63. - № 7.-С. 939-947.

54. Смирнов Б .В., Ванин А .Ф и др. Депонирование NO в кровеносных сосудах in vivo // Бюлл. экспер. биол, и медицины. 1999.- Т. 127. - № 6,- С, 629632,

55. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза //Тер. архив. (997,- Т. 69, - № 9.- С. 80-83.

56. Соловйов АЛ.» Стефанов 0,В. Терапевтичш донори оксиду азоту: шптишн мсхажзмн ди та перспективн клинчного застосування it JISkh. 1996.- № 5-6.-С. 50-53.

57. Ходжамберднсв И В, Влияние высокогорно-термических адагттацнЙ на организм, ткани н субклеточные организмы,- Авторсф, дне. ,,, кан. мед. наук. Ашхабад, 1982,- 12с,

58. Шхьацабая ИЛС, JIapa Дж. X. Артериальная гипертензня,- М.; Меднинна.-1980-415с.

59. Щебеко H.Ii Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности.- Мн.: Полнбнг. 1998,-С 175-177,

60. Alan N. Schechter., Mark Т. Gladwin,, Richard О. Cannon III. NO solutions? I! J. Clin, invest. 2002.- V 109.- № 9,- P, И 49-1151,

61. Albrecht, E. W., Stegeman C. A, Protective role of cndodielial nitric oxide synthase // J. Pathol. 2003.-. V.I99.- № I.- P. 8^17.

62. Alonso D., Radomski M.W. The nitric oxide- endothelin-1 connection. // Heart Fail. Rev. * 2003,- V,8,- № L- P. 107-115.

63. Allison A. Brown. Frank B. Hu, Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease // Am. J. of Clin. Nutr. ■ 2001 .-V.73-№ 4,' P. 673-686.

64. Anderson T.J. Nitric oxide, atherosclerosis and the clinical relevance of endothelial dysfunction U Heart. Fail, Rev. 2003. - V.8. № 1.-P. 71-86.

65. Andrew J, Peacock* Oxygen at high altitude // BMJ, -1998 V.317.- P, 10631066,

66. Armszcad W.M. Role of nitric oxide, cyclic nucleotides, arid the activation of ATP-sensitive K* channels in the contribution of adenosine to hypoxia -induced pial artery dilation It J. Cereb, Blood. Flow. Metab. -1997,- V, 17,- № i.- P. 100106.

67. Amal JJ% Dinh-Xuan A.T., Pueyo M. et al. Endothelium- derived nitric oxide and vascular physiology and pathology It Mol, Life, Sci. -1999,- V.SS.- № 8-9 -P, 1078-1087.

68. Arnal JF., Michel JB.t Harrison 1X3, Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1995.- V.4.- Jifc 2.- P. 182-188.

69. Babal P., Ruchko M,T Kamball C.C. et al. Regulation of ornithine decarboxylase and polyamine import by hypoxia in pulmonary artery endothelial cells U Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2002 - V.282.- № 4 - P. 840 - 846.

70. Bansal V., Ochoa J. B. Arginine availability, arginasc, and the immune response //Cuit. Opin .Clin. Nutr. Metab. Care. 2003.- V.6.- J6 2.- P. 223-228.

71. Banting J.D„ Thompson K.E., Friberg P. M. Adams A. Blunted Cardiovascular Growth Induction During Prolonged Nitric Oxide Syntheses Blockade // Hypertension, 1997.- V.30,- №3.- P. 416- 421,

72. Bautista L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence U J. Hum, Hypertens. 2003.-V.17.- Hi 4,- P. 223-230.

73. Bay! is C., Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency HCurr.Opin. Nephrol. Hypertens. 1996.- V.S.- №I.-P. 80- 88.

74. Beall CM., Laskowski D., Stroll. K.P et al. Pulmonary nitric oxide in mountain dwellers // Nature. 2001.- V.414.- Jf* 6862,- P.4I I- 412,

75. Beall CM., Gebremedhin A., Brittenham G.M. et al. Blood pressure variation among Ethiopians on the Simien Plateau // Ann. Hum. Biol. 1997,- V.24. - № 4.' P. 333- 342.

76. Blitzcr ML., Loh E., Roddy MA,, Stamlcr JS., Creager MA. Endothelium-derived nitric oxide regulates systemic and pulmonary vascular resistance during acute hypoxia in humans // Am. Coll, Cardiol,-1996 V.28,- № 3.- P. 591-596

77. BOger R., Bode-Bfiger S., Szuba A. ei al. Asymmetric dimethylarginme (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction // Circulation. 1998,-V.9&-J6 18.-P. 1842-1847.

78. Boo Y.C., Jo H, Flow-dependent regulation of endothelial nitric oxide synthase: role of protein kinases ti Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003.- V.285.- № 3.- P. 499-508.

79. Boulanger C, Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity H Arch. Mai. Cocur, Vaiss.-1991V.84.- Jit 1,- P, 35- 44.

80. Boulanger C„ Vidal-Ragout M., Fiksen Olsen M. et al. Cultured endothelial cells release a nonprostanoid inhibitor of renin release // Clin. Res. 1988,- J& 36,-P. 539,

81. Boulanger C. Luscher T.F. Release of endothelin from the porcine aorta: Inhibition by endothelium-derivfd nitric oxide tt J. Clin, Invest, 1990 - Si 85 -P. 587-590.

82. Boulangcr CM. Endothelial NO synthase //CR Seances. Soc, Biol. Fit 1995-V.189.- -Ns 6.- P. 1069-1079.

83. Budhiraja R., Tuder R.M. Hassoun P. M- Endothelial Dysfunction in Pulmonary Hypertension // Circulation. 2004. - V.109,- № 2.- P. 159-165.

84. Burghuber O.C., Morganroth M.L., Stcnmark K.R. et al. Inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by leukotriene blockade // Wien. Klin. Wochenschr, 1986- V. 98,- № 4.- P. 113-117.

85. Busse R., LuckhoffA., Bassenge E. Endothelium-derived relaxing factor inhibits platelet activation U Naunyn-Schmiedeberg's. Arch. Pharmacol. 1987.- V. 336.- P. 562-566.

86. Champion H.C., Skaf M.W. Role of nitric oxide in the pathophysiology of heart failure // Heart Fail. Rev, ■ 2003.- V.8.- St I.- P. 35-46.

87. Cooke J. P. Flow NO, and atherogenesis // Proc. Natl. Acad. Sei, USA.- 2003,-V.tOO, №3 P. 768-770.

88. Cooke J., Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? ft Arterioscler- Thromb, 1994. - V. 14, - P.653-655.

89. Coppock E.A„ Martens J-R., Tamkun M.M. Molecular basis of hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction: role of voltage-gated K* channels // Amer. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001. - V.281. - N¡1, - P. 1-12.

90. Culotta E„ Koshland D.E. NO news is good news // Science 1992. - V.258. -P. 1862-1865.

91. Daut I., Maicr-Rudolf W., Von Beckerath N. Hypoxic dilation of coronary arteries is mediated by ATP-sensitive potassium channels// Science. 1993. -V.247, - P- 1341-1344,

92. David R. Murdoch, High Life: A History of High Altitude Physiology and Medicine // BMJ. 1999. - V.3 Ï 8, - P. 1631.

93. Dordas C,, Rivoal J. Plant haemoglobins, nitric oxide and hypoxic stress H Ann, Bol. 2003. - №91. - P. 173-178.

94. Dumont L., Lysakowskl C. el al. High altitude cerebral oedema // Ann. Fr. Anesdi, Reanim. 2003. - V.22.- J&4, -P. 320-324.

95. Dzau VJ., Gibbon GN- Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension U Hypertension, 1991, - №18. (suppl III). - P. 115-121.

96. Earlcy S, Naik JS, Walker BR. 48-h Hypoxic exposure results in endothelium dependent systemic vascular smooth muscle ce» hyperpolarization H Am. J. Physiol. Regul, lntegr. Comp, Physiol, 2002, - V.283, - №1. - P. 79-85,

97. Elmarakby A. A., Williams J,M, ct al. Targeting sources of superoxide and increasing nitric oxide bioavailability in hypertension H Cuit. Opin. Investig Drugs. 2003. - V.4. - Xî3. - P. 282-90.

98. Emori T. Hirata Y. Aizawa T., An do K., Shichiri M. et al, Plasma endothehn levels in patients with coronary1 artery disease undergoing percutaneous coronary angioplasty // Circulation. 1989. -JfeSO. (Suppl II). - P. 2327.

99. Fagan KA, Morrisscy B. Fouty BW, Sato K et al, Upregulation of nitric oxide synthase in mice with severe hypoxia-induced pulmonary hypertension t! Respir. Res. 2001. - V.2 - Ks5, - P. 306-313,

100. Faller D. V. Endothelial cell responses to hypoxic stress // Clin. Exp. Pharmaco. Physiol. 1999. - V.26. - №1,- P. 74-84.

101. Faraci FM., Heisiad DD. Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels H Rev. 1998, - V.78,- Nsl.- P, 53-97.

102. Faulx M.D., Wright AT. et at. Detection of endothelial dysfunction withbrachial artery ultrasound scanning// Am. Heart. 1. 2003, - V. 145. - №6. - P. 943-951,

103. Fedora QV.r Talari Ml-, Agalakova N1. el at, Endogenous ligand of alpha-1 sodium pump, marinobufagenin, is a novel mediator of sodium chloride-dependent hypertension//Circulation. ■ 2002. V, 105,- P. It22-1t27.

104. Fctaco M, GrilJi A, Gorbunov N. et al. Endothelial NOS expression and iscbemia-reperfusion in isolated working rat heart from hypoxic and hyperoxic conditions It Biochim, Biophys, Acta. 2000. -V. 1524. - P. 203-21 L

105. Ferrario L„ Amin HM. Sugimori K.,, Camporesi EM., Hakim TS.

106. Site of action of endogenous nitric oxide on pulmonary vasculature in rats // Pflugers. Areh. 1996. - V.432. - №3. - P. 523-527.

107. Fiori G., Facchini F„ Pettener D., Rimondi A. Et al. Relationships between blood pressure, anthropometric characteristics and blood lipids in high- and low-altitude populations from Central Asia 1/ Arm. Hum, Biol- 2000. - V.27. -JSfeK-P. 19-28.

108. Fleming I., Busse R, Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase II Am, J. Physiol, Regul, Integr. Comp. Physiol. 2003. - V.284. -Ml.-P. 1-12.

109. Forte P,t Copland M.„ Smith L.M. et al, Basal nitrie oxide synthesis in essential hypertension II Lancet. 1997. - №349. -P. 837 - 842.

110. Foy R.A., Shimiiu S.r Paul R J. The effects of hypoxia on pH in porcine coronary artery endothelium and smooth muscle a novel method for measurements in endothelial cells in situ U Circulai, Res. - 1997. - V,80,-№l. -P. 21-27,

111. Franco-Obregon A., Lopez-Bameo J. Low pOj inhibits calcium channel activity In arterial smooth muscle cells // Am. I. Physiol. 1996. - V.271.- Xa6. - P. 2290-2299.

112. Franco-Obregon A., Urena J., Lopez-Bameo J. Oxygen-sensitive calcium channels in vascular smooth muscle and their possible rale in hypoxic arterial relaxation // Proc, Na t Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - №10. - P. 47154719.

113. Frisbec J.C. Roman RJ., Fafck J.R. el at. Altered mechanisms underlying hypoxic dilation of skeletal muscle resistance arteries of hypertensive versus normotensive Dahl rats // Microcirculation. 2001. - V.8. - №2. - P. 115-127.

114. Fujiwara N-, Osanai T., Kamada T. et al. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake // Circulation. 2000. -V, 101,-№8.- P. 856-861.

115. Furchgott R.F.t Zawadzki J.W, The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of vascular smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -V.286. - P. 373 -376.

116. Gabbiani G„ Glcmes G., Guetpa Cat al. Morphologic and functional changes of the aortic intima during experimental hypertension H Am. J. Pathol. 1979. -№96. - P. 399-422.

117. Gardiner SM., Compton AM. Bennct T„ Palmer R.M.J., Moneada S. Control of regional blood flow by endottielium-derivcd nitric oxide // Hypertension. 1990 -№15.-P, 486-492,

118. Garcth Bee vers., Gregory Y. H, Lip,t Eoin O'Brien. The pathophysiology of hypertension U BMJ. 2001. - №322. - P. 912-916.

119. Gibbons GH.t Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling// N. Engl. J. Med. 1994. - №330. - P. 1431-1438.

120. Giordano E., Guarnieri C., Muscari C,, Caldarera C.M. Molecular mechanisms of response to low oxygen tension in the vascular wall // Cardiología. 1999. -V.44. - №9, - P. 779 -782,

121. Gladwin M.T., Lancaster J.R,,etal. Nitric oxide's reactions with hemoglobin: a view through die SNO-storm i! Nat, Med, 2003, - V,9, - №5. - P. 496-500.

122. Grag UC., Hassid A, Nitric oxide generating vasodilators and 8-bromo-cyclie guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells Hi. Clin, Invest, 1989 - №83. - P. 1774-1777.

123. Green L-C-, David A.V., Glogoivski J. et al. Analysis of nitrate, nitrite and I5N. nitrate in biological fluids// Ann. Biochem. 1982. - V. 126.-fel.-P. 131-138.

124. Green L.R., Bennet L., Hanson M.A, The role of nitric oxide synthesis in cardiovascular responses to acute hypoxia in the late gestation sheep fetus it J. Physiol. 1996. - V.497. - №1. - P. 271- 277,

125. Haller H. Endothelial function, General considerations H Drugs 1997. - V.53. -P. J-10.

126. Hanna J.M Climate, altitude, and blood pressure // Hum. Biol. 1999. - V.71. -№4,- P. 553-582.

127. Heart outcomes evaluations (HOPE) study investigators, Effects angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramiprit, on cardiovascular events in high-risk patients //N. Engl. J. Med. 2000. - №342. - P. 145-153.

128. He F. J., MacGregor G-A- Salt, blood pressure and the renin-angiotensin system It J. Renin Ang. Atdost- Syst 2003 - V,4.-Jfcl.- P, 11-16.

129. Heyman SN, Goldfarb M, Darmon D, Brezis M. Tissue oxygenation modifies nitric oxide bioavailability ti Microcirculation 1999.- V,6.-№3- P. 199-203,

130. Higashi Y., Yoshizumi M- Endothelial function // Nippon Rinsho. 2003. ■ V.61,-№7,-R 1138-1144.

131. Hillary R, A,, Pcgg A.E, Decarboxylases involved in polyamine biosynthesis and their inactivation by nitric oxide ti Biochim. Biophys. Acta.- 2003.-V.I647.-№U2.-P. 161-166.

132. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension U Curr Hypertens, Rep, 2003.- V.5 .-№!.- P. 19-25.

133. Holm P. Endothelin in the pulmonary circulation with special reference to hypoxic pulmonary vasoconstriction H Scand. Caidiovasc. J. 1997,- V.46.- P. 1-40.

134. Huang KL, Wu CP, Kang BH, Lin YC. Chronic hypoxia attenuates niuic oxide-dependent hemodynamic responses to acute hypoxia H J. BiometL Sci, 2002 -V.9,-№3- P 206-212,

135. Igari H„ Tatsumi K-, SugiW K,, Kasahara Y„ Saito M„ Tani T„ Kimura H., Kuriyama T RoJe of EDRF in pulmonary circulation during sustained hypoxia III. Cardiovasc. Pharmacol. 1998-V.3I.-J&2.- P. 299-305.

136. Ishitnura N., KiiaguchJ K., Tatsumi K., Furuya H. Nitric oxide involvement in hypoxic dilatation of'pial aneries in Hie cat // Anesthesiology. 1996, - V.85.-Jfe6.-P. 1350-1356.

137. Jain R,M„ Chan K. Mechanisms of ligand discrimination by heme proteins II J, Biol. Inoig. Chem, 2003.- V.8.- ffel- 2.- P. 1-11.

138. Jay M.T. Chiricos S„ Stow R.C et al, Modulation of vascular tone by oxide synthesis // Exp. Physiol.-1997. V.82.- P, 349- 360.

139. Jiang C.r Collins P. Inhibition of hypoxia-induced relaxation of rabbit isolated coronary arteries by №-monomcihyl-L.-argininc but not glibcnclamidc // Brit, J. Pharmacol. -1994,-VMI1.-J&3,- P. 711-716.

140. Jimenez AH., Tanner MA., Caldwell WM., Myers PR. Effects of oxygen tension on flow-induced vasodilation in porcine coronary resistance arterioles U Microvasc, Res. 1996.- V.51.-^3.- P, 365-377,

141. Jung F,, Palmer L,A„ Zhou N„ Johns R.A. Hypoxic Regulation of Inducible Nitric Oxide Synthase via Hypoxia Inducible Factor-! in Cardiac Myocytes If Circulation. Res. 2000. - V.86. - P. 319-323.

142. Kannel WB. The clinical heterogeneity of hypertension U Am. J, Hypertension 1991. -XB4, - P. 283-287,

143. Kantrow SP., Huang YC, Whorton AR., Grayck EN., Knight JM., Millington DS-, Piantadosi CA, Hypoxia inhibits nitric oxide synthesis in isolated rabbit lung U Am, J. Physiol. 1997,- V.272.- № 6,- P. 1167-1173.

144. Kelly RA, Balligand J-L, SmithTW. Nitric oxide and cardiac function H Circulation. Res. 1996 - V.79.- P 363-380.

145. Kelm M, The L-arginine-nitric oxide pathway in hypertension // Cuit Hypertens, Rep 2003,- V.5.-№ I.-P, 80-86.

146. Kibbc M., Billiar T., Tzcng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury ft Cardiovasc, Res. 1999.- V.43 - №3 .*P. 650- 657.

147. Kingwell BA. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise; effects of training in health and cardiovascular disease U FASEB. J- 2000.-V.I4.- № 12.- P. 1685-1696.

148. Kitakaze M, Node K, Komamura K, Minamino T, Inoue M, Hori M. Kamada T Evidence for nitric oxide generation in the cardiomyocytes: its augmentation by hypoxia til, Mol. Cetl. Cardiol. 1995.- Jfc 21, P. 2149-2154.

149. Koller A. Signaling Pathways of Mechanofransduction in Arteriolar Endothelium and Smooth Muscle Cells in Hypertension // Microcirculation. -2002.- №9,- P. 277-294.

150. Koshland D E. Molecule of the Year (editorial) U Science. 1992.- V.258. - P. 1861.

151. Kourembanas S., Morita T., Liu Y Christou H. Mechanisms by which oxygen regulates gene expression and cell-cell interaction in the vasculature // Kidney Int. 1997 - V.5I - № 2, P, 438-443,

152. Kvasnicka T, NO (nitric oxide) and its significance in regulation of vascular homeostasis H Vnttr, Lek. 2003.- V.49 - St 4,- P. 291-296.

153. Lt C. Jackson R.M. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia -reoxygenation injuiy il Am. J. Physiol. 2002.- V.282-- P. 227-241,

154. Lin PJ., Chang C,H. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases ti Chang. Kcng. I. Hsueh,-1994 V I7. - № 3,- P. 198-210

155. Longo LD., Packiaruilhan S., McQueary JA, et at. Acule Hypoxia Increases Ornithine Decarboxylase Activity and Polyamine Concentrations in Fetal Ral Brain it Sciences 1993.- V.90 - P. 692-696.

156. Luschcr T,F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin. Exp. Hypertcns AJ 1990.- V.12. №. 5,- P, 897-902.

157. Luschcr T,F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels tt Lung -1990,- V.168. (Suppl). P, 27-34

158. Luscher T.F. Endothelial vasoactive substances and cardiovascular disease-S.: Karger Publisher AC.- Basel. -1988.- P, 1-133.

159. Luscher T.F., Barton M Biology of the endothelium H Clin. Cardiol. -1997,-V.20. № 11. (Suppl 2),- P. 3-10.

160. Luscher T,F„ Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: rote of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis, 1995,- № 118,-(Suppl).- P. 81-90

161. Luscher TF., Noll G. Endothelial function as an end-point in interventional trials: concepts, methods and current data tt Hypcrtens Suppl, 1996 - V.14-M 2.-P, 111*119.

162. Mac Mahon S. Blood pressure, stroke and coronary heart disease H Lancet. -1990 V, 335,- P. 765-774.

163. Mann G.E., Yudilevich D.L. et a!. Regulation of amino acid and glucose transporters in endothelial and smooth muscle cells //Physiol. Rev. 2003.-V.83 -m - P. 183-252.

164. Manukhina E.B., Mashina S.Yu., Smirin B,V, ct al, Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense // Physiol, Res, 2000,- V,49.- P. 89-97.

165. Mark T. Gladwin., Xunde Wang., Scbechter et al, S- Nitrosohcmoglobin Is Unstable in the Reductive Erythrocyte Environment and Lacks O^/NO-linked Allosleric Function // J. Biol. Chem. 2002,- V.277,- № 2.- P. 27818 - 27828.

166. Mawji I.A., Marsden PA. Perturbations in paracrine control of the circulation: role of the cndothelial-derived vasomediators, endothelin-1 and nitric oxide H Microsc, Res. Tech, 2003,- V.&0.-№1.-P. 46-58.

167. Modin A.» Pernow J., Lundberg J.M, Phosphoramidon inhibits the vasoconstrictor effects evoked by big endolheltn-1 but noi the elevation of plasma endothelin-1 in vivo It Life. Sci. 1991 -V.49.- № 22.- P. 1619-1625.

168. McAllister AS., Atkinson AB., Johnston GD et al. Basal nitric oxide production is impaired in offspring of patients with essentia. hypertension // Clin. Sci 1999,- V.97. -jY»2.-P. 141-147.

169. Melilto G., Musso T., Sica A., Taylor LS. A hypoxia-responsive element mediates a novel pathway of activation of the inducible nitric oxide synthase promoter//J. Exp. Med. 1995- V.I82.-P. 1683-1693.

170. Mlyauchl T„ Yanagisawa M., Suzuki N. lida K., Sugishita Y. et al. Venous plasma concentrations of endothelin in normal and hypertensive subjects >'/ Circulation 1989,- V.80.-P. 2280.

171. Minakhimov M.M., Rafibekova Zh-S„ Driiumagulova A.S.,Murataliev T.M. et al. Prevalence and clinical peculiarities of essential hypertension in a population Jiving at high altitude ll Cor. Vasa. 1985.- V. 27.- № I.- P. 23-28.

172. Modin A. Bjorne H, Henri fM, Alving K, Weinberg E, Lundberg JO. Nitrite-derived nitric oxide: a possible mediator of'acidic-mctabolic* vasodilation tt Acta, Physiol. Scand. 2001 - V, 171 - Jfe IP. 9-16.

173. Moncada S,, Higgs E A , Palmer R.MJ. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev.- 1991Nv 43.■ P. 109142.

174. Moncada S„ Higgs A. The L-aiginine-nitric oxide pathway H New1, Engl. J Med, ■ 1993.- V.329. № 27.- P 2002- 2012.

175. Moncada S., Higgs A., Furchoit RE. XI V International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research U PhaimacoL Rev, 1997.- V.49,- P. 137142.

176. Monads S., Palmer RM.t Htggs EA. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. I988.-V.I2.- № 4.- P, 365-372.

177. Murata T., Yamawaki H., Hori M. et al. Hypoxia impairs endothelium-dependent relaxation in organ cultured pulmonary-Si artery It Eur. J. Phaim, -2001.- V.421. P. 45- 53,

178. Mykhaylo R., Gillespie M.N. etal. Putrescine transport in hypoxic rat main PASMCs is required for p38 MAP kinase activation If Am. J. Physiol. Lung, -2002 №15 - Abstract 9:0256 L.

179. Nagao T., Vanhouttc P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor and endothelium-dependent relaxations// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993 -V.8.-Jfe 1,- P. 1-6.

180. Node K-, Kiiakaze M.r Yoshikawa H. et al. Reduced plasma concentrations of nitrogen oxide in individuals with essential hypertension // Hypertension -1997.- V.30- P. 405- 408.

181. Noll G., Tschudi M. Nava E., Luscher TF. Endothelium and high blood pressure It Int. J. Microcirc, Clin. Exp 1997,- V,17.- Jfe 5.- P. 273-279,

182. Palmer LA. Semenza GL., Stoler MH., Johns RA, Hypoxia induces type 11 NOS gene expression in pulmonary artery endothelial cells via HIF-1 It Am. J. Physiol. 1998.- V.274.- №1P. 212-219,

183. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension U Clin. Cardiol,-I997.-V,20.-(11 Suppl 2).- C, 26-33.

184. Prabhakar S.S., Zeballos G.A., Montoya-Zavala M-, Leonard C- Urea inhibits Inducible nitric oxide synthase in macrophage cell line II Am. J. Phisiol.- 1997,-V.273.~№6.-P. 1882-1888,

185. Puddu P„ Puddu ü.M., /аса R, Muscari A. Endothelial dysfunction in hypertension // Acta. Cardiol. 2000 - V.55.- P. 221-232.

186. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of card iovascular disease // Am, J. Med. -1998.- V.105- Jfel(A).- P. 32-39,

187. Rakhit Marber M,S. Nitric oxide: an emerging role in cardioprotection? U Heart. 2001,- V.86.- P, 368-372.

188. Rassaf T.„ Preik M., Kleinbongard P., Lauer Т. et aJ. Vasodilator action of aqueous NO solution provides evidence for in vivo transport of bioactive NO in human plasma it J. Clin, Invest. 2002.- V.I 09,- P, 1241-1248.

189. Rees D.D. Palmer R.MJ., Hodson H F,, Moncada S, A specific inhibitor of nitric oxide formation from L- arginine attenuates endotheli urn-dependent relaxation // Br. J. Pharmacol, 1989,- V.96.- P, 418-424.

190. Rees D.D., Palmer R.M J. The role of cndothclium-derivcd nitric oxide in the regulation of blood pressure H Proc. Natl. Acad. Sei, USA. 1989.- V.86.- P. 3375-3378.

191. Schmidt R W. Determination of NO via measurement of nitrite and nitrate in culture media// Biochemica. -1995.- Kt.2 P, 22- 34.

192. Shirasakt Y,r Kolm P., Nickots G.A., Lee TJ. Endothelial regulation of cyclic GMP and vascular responses in hypertension Hi. Pharmacol. Exp, Ther. -1988 V.245.- P. 20153-20158.

193. Siegel G, Grote J, Schnalkc F, Zimmer K. The significance of the endothelium for hypoxic vasodilatation // Z. Kardiot. t989.-V.78,- № 6 - P. 124-131.

194. Simon A., Castro A-, Kaski JC. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness H Rev. Esp. CatdioL 200l.-V.S4.-J61- P. 211-217.

195. Soltis EE., Newman PS,, Olson JW, PoEyamines, vascular smooth muscle, and deoxycorticosterone acetate-salt hypertension // Hypertension. 1991.- V.l 8,-P, 85-92.

196. Su Y., Block E.R, Hypoxia inhibits L- argimne synthesis from L- cimilline in porcine pulmonary artery endothelial cells // Am, J, Physiol. 1995.- V.269,-№5 P. 581-587.

197. Surdacki A., Nowicki M,. Sandmann J. et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of assymetric dimethyl arginine in men wutfi essential hypertension il J. Cardiovasc, Pharmacol. 1999,- V33.- P. 652-658.

198. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension, Endothelial factors //Clin. Exp, Hypertens. 1996.-V.1S -№3-4.- P. 323-335.

199. Thyberg J. Fredholm BB. Modulation of arterial smooth muscle cells from contractile to synthetic phenotypc requires induction of ornithine decarboxylase activity and polyamine synthesis // Exp. Cell. Res. 1987 - V. 170,- P. 153-159,

200. Tohra Fukai, Martin R. Siegfried, Masuko Ushio-Fukai et al. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutasc by nitric oxide and exercise training //J. Clin. Invest. 2000. - V. 105 - №11. - P. 1631-1639.

201. Umans J.G., Levi R- Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure // Ann, Rev, Physiol. 1995. - V.57.- P, 771-790,

202. Val let B., Winn M. J., Asante N.K., Cain S.M. Influence of oxygen on endothelium-dcrived relaxation factor / nitric oxide and K "-dependent regulation of vascular tone //J. Cardiovasc. Phami. 1994. - V.24.- №4. - P. 596-602.

203. Van Mil AH, Spill A, Van Buchcm MA, Bollen EL, Teppema L, Westendocp RG. Blauw GJ, Nitric oxide mediates hypoxia-induced cerebral vasodilation in humans // J. Appl. Physiol. 2002. - V.92,- №3. - P. 962-966.

204. Valticr D.n Guichoney P., Baudoin-Lcgros M„ Meyer P. Platelets in human essential hypertension: in vitro hyperactivity to thrombin // i. I lypertens. Suppl.- 1986. V,4. - P. 551-555.

205. Vanhoutte PM, Endothelial dysfunction in hypertension // J, Hypertens. Suppl,- 1996.-V. 14.-№5.-P. 83-93.

206. Van Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation U Blood Press, Suppl. 1997. - V.2. - P. 67-70.

207. Yan C-, Kim D. et al. Functional interplay between angiotensin It and nitric oxide: cyclic GMP as a key mediator H Arterioscler, Thromb. Vase. Biol. — 2003. -V,23- ML -P. 26-36.

208. Zanzinger J., Cheng I., Capogrossi H.C. Inhibition of basal and reflexmediated sympathetic activity m the RVLM by nitric oxide //Am. J. Physiol. -1995.-V.26S, P. 958-962.

209. Zhang L-. Xiao D. Bouslough DB, Long-term high-altitude hypoxia increases plasma nitrate levels in pregnant ewes and their fetuses //Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - V. 179. - №6 (PU). - P,1594-1598.

210. Zweier J.L., Satnouilov A., Kuppusamy P. Non- enzymatic nitric oxide synthesis in biological systems II J. Biochem. And Biophys. Acta. 1999. -V. 1411. - №2-3. - P 250- 262.

211. L Zizek A. Endothelial dysfunction in hypertensive patient and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension // Heart. 2001, - V.85. - P. 215-219,