Фотодинамическая терапия в профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Быстров, Александр Анатольевич

• Быстров, Александр Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Быстров, Александр Анатольевич

Ведение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Традиционные методы лечения и профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря

1.2.Фотодинамическая терапия, история метода

1.3.Фотодинамическая терапия поверхностного рака мочевого пузыря

Глава 2. Характеристика материалов и методов исследования

2.1. Характеристика клинического материала и методы обследования

2.2.Методика фотодинамической терапии поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме

Глава 3. Результаты исследований

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия в профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря»

Рак мочевого пузыря является одной из актуальных проблем современной онкологии. В структуре онкологической заболеваемости России данная нозология в 2002 году занимала 8 место у мужчин, 17 у женщин. В 2003 году в России было зарегистрировано 11842 злокачественных новообразований мочевого пузыря. Динамика заболеваемости населения России данной нозологией в 1993-2002 годах представлена на диаграмме 1 [21].

Диаграмма 1. Динамика стандартизованного показателя заболеваемости населения России раком мочевого пузыря в 1993-2002 годах (на 100000 населения).

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 мужчины □женщины СИоба пола

Среднегодовой темп прироста стандартизованного показателя заболеваемости у мужчин составил 1,21%, прирост - 11,43%, у женщин 1,70% и 16,35% соответственно, прирост для обеих полов в 2002 году составил 16,39% [21] .

Контингент больных злокачественными новообразованиями мочевого пузыря, состоящих на учете в онкологических учреждениях в 2003 году в

Российской Федерации следующий: диагноз подтвержден морфологически у 79,3% больных из числа пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом, I-II стадии заболевания выявлены у 50,8%, III - у 31,3%, IV - у 12,5% больных [22].

В 2003 году летальность больных со злокачественными новообразованиями мочевого пузыря в течение первого года с момента установки диагноза составила 26,7%. Это 6 место после злокачественных новообразований пищевода (66,7%), трахеи, бронхов, легких (57,1%), желудка (55,6%), прямой кишки (33,5%), яичников (30,8%) [21].

Наиболее часто (более чем 90% случаев) в мочевом пузыре выявляется уротелиальный или переходно-клеточный рак различной степени дифференцировки. [103]

Под поверхностным раком мочевого пузыря подразумевают I стадию заболевания, т.е. инвазию в пределах слизистого (Та) или подслизистого (Т1) слоя [2].

В Российской статистической литературе поверхностный рак мочевого пузыря рассматривается совместно со второй стадией процесса (инвазия мышечного слоя), т.е. как локализованный процесс [21].

Необходимо отметить, что лечение и прогноз зависят от степени инвазии опухоли. Если при поверхностном РМП до определенного момента имеет смысл выполнение органосохранного лечения, то при наличии опухолевой инвазии в мышечный слой МП «золотым стандартом» лечения является радикальная цистэктомия.

В России локализованный рак мочевого пузыря по данным МЗ РФ и CP, Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии и МНИОИ им. П.А. Герцена выявляется в 50,8% случаев [21].

Учитывая яркую манифестацию опухоли: примерно 20% больных отмечают симптомы цистита, 85% впервые обращаются с гематурией данная цифра является крайне низкой. В Европе поверхностный процесс выявляется в 70-7^% случаев, что говорит о степени образованности общества и онкологической настороженности врачей общей практики [42].

Проводя лечение поверхностного рака мочевого пузыря, онкоурологи преследуют три основные задачи:

1. максимально радикально удалить все видимые поверхностные опухоли в пределах здоровых тканей до мышечного слоя,

2. не допустить рецидива заболевания или максимально увеличить безрецидивный период,

3. избежать прогрессировать заболевания (инвазия в нижележащие слои, появление отдаленных метастазов) [28].

При выявлении клинически поверхностной опухоли мочевого пузыря на первом этапе с целью окончательной диагностики и лечения традиционно выполняется трансуретральная резекция мочевого пузыря. Однако, при всех плюсах данного оперативного вмешательства, рецидивы заболевания выявляются в среднем у 51% больных [88], подвергнутых только ТУР мочевого пузыря (от 40 до 90% по данным разных авторов). Это традиционно связывают с наличием неблагоприятных прогностических признаков и имплантацией опухолевых клеток во время проведения вмешательства. При оценке неблагоприятных факторов следует обратить внимание на частоту рецидивирования, размеры опухоли, наличие мультицентричного роста, дифференцировку, степень инвазии процесса, сопутствующую карциному in situ, ответ на внутрипузырную терапию, наличие мышечного слоя в резецированных тканях, локализацию опухолевых очагов, квалификацию хирурга и некоторые другие. На основании вышеуказанных факторов и некоторых других были разработаны самые разнообразные системы комплексной оценки опухолевого процесса.

Учитывая то, что рецидивная опухоль склонена к более агрессивному течению, определенная категория больных нуждается в дополнительном лечении. С целыо предотвращения рецидивов и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря, после ранее проведенной трансуретралыюй резекции мочевого пузыря, наиболее изученными являются внутирпузырное иммуно-, химиотерапевтическое воздействие, сочетание вышеуказанных методов. Обсуждая результаты традиционных методов профилактики, следует отметить, что «золотым» стандартом остается внутрипузырная БЦЖ терапия, которая позволяет добиться безрецидивного течения у 58-80% больных [4, 5, 7, 9, 13, 19].

Кроме этого в некоторых исследованиях показано влияние БЦЖ лечения на прогрессировать процесса. Однако уровень токсичности лечения остается высоким. Из иммунотерапевтических средств, кроме терапии неспецифическими модуляторами, широкое распространение получило лечение рекомбинантными и нативными цитокинами. Наиболее хорошо изученными на практике являются рекомбинантные интерфероны а (ИФН) и интерлейкин 2 (ИЛ 2). Положительные результаты в виде увеличения безрецидивного периода были получены многими авторами при использовании различных доз препаратов и схем введения препаратов [61,125,1].

Внутрипузырная химиотерапия является также достаточно хорошо изученной. Доклиническим и клиническим испытаниям были подвергнуты практически все химиотерапевтические агенты. Многие из них были признаны неэффективными при переходно-клеточном раке, некоторые препараты были чрезвычайно токсичны в адекватной дозе. Наиболее хорошо изученными и часто используемыми в клинической практике остаются тиофосфамид, доксо- или эпирубицин, митомицин С. Постоянно ведется поиск новых химиопрепаратов для лечения и профилактики поверхностного рака мочевого пузыря. По имеющимся результатам рандомизированных исследований можно констатировать, что применение внутрипузырной химиотерапии позволяет снизить процент рецидивов на 15 по сравнению с группой больных, где выполнялась только трансуретральная резекция мочевого пузыря. Также доказано, что внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухолевого процесса.

Учитывая неудовлетворенность полученными результатами лечения поверхностного рака мочевого пузыря, продолжается поиск наиболее эффективных методов и способов воздействия на опухоль и остающуюся слизистую пузыря с целью предотвращения возврата и прогрессирования заболевания. За последние десять лет в периодической литературе все чаще стали обсуждаться результаты клинических исследований, в основе которых лежат физические воздействия, а также сочетание подобного рода воздействий с традиционными методами лечения и профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. На сегодняшний день одним из наиболее перспективных направлений считается фотодинамическая терапия поверхностного рака мочевого пузыря.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Увеличение безрецидивной выживаемости больных поверхностным раком мочевого пузыря за счет применения методики фотодинамической терапии в профилактическом режиме.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Разработать методику ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме с использованием отечественного фотосенсибилизатора ФОТОГЕМ.

2. Определить эффективность ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме.

3. Выявить и оценить побочные эффекты и осложнения после проведения ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме.

4. Сравнить полученные данные по безрецидивной выживаемости, побочным эффектам, осложнениям с результатами традиционных методов лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Разработан новый метод лечения поверхностного рака мочевого пузыря - ФДТ в профилактическом режиме, представлены ближайшие результаты безрецидивной выживаемости у больных данной нозологией. На основании иммунограмм предпринята попытка оценки динамических изменений, происходящих в иммунной системе больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. На основании проведенного исследования показана безопасность и эффективность ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме с применением отечественного фотосенсибилизатора ФОТОГЕМ.

2. Обоснованы варианты фотодинамического воздействия (плотность энергии, количество сеансов) для различных клинических групп больных поверхностным раком мочевого пузыря.

3. Предложенная методика ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме рекомендована для внедрения в клиническую практику онкологических диспансеров краевого и областного масштаба, онкологических центров, онкологических научно-исследовательских институтов России.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Быстров, Александр Анатольевич

выводы.

1. Разработанный метод внутрипузырной ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме с применением отечественного фотосенсибилизатора Фотогем является эффективным, позволяющим снизить частоту рецидивирования до 15,5%, а прогрессирование до 2,4% (средний срок наблюдения составил 42,6+1,7 месяца) по сравнению с ТУР мочевого пузыря в монорежиме (частота рецидивирования - 55,1%, частота прогрессирования - 24,4%, средний срок наблюдения - 35,2+1,7 месяцев).

2. Эффективность внутрипузырной ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме зависит от плотности использованной энергии, количества сеансов ФДТ, характеристик опухолевого процесса. При увеличении плотности энергии с 10 Дж/см2 до 15 Дж/см2 отмечается уменьшение частоты рецидивирования процесса с 31.7% до 15,5%. При увеличении количества сеансов в определенных группах отмечено также снижение частоты рецидивирования. При использовании плотности энергии 15 Дж/см2 в группе промежуточного риска отмечено снижение процента рецидивов с 20,0 до 0,0 (1 и 2 сеанса соответственно), в группе высокого риска - с 50,0 до 0,0. При использовании плотности энергии 12 Дж/см снижение процента рецидивов зафиксировано в группе высокого риска со 100,0 до 33,3 (1 и 2 сеанса соответственно).

3. Зарегистрированные в процессе внутрипузырной ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме побочные эффекты и осложнения не представляют угрозы для жизни больного. Метод может применяться в амбулаторном режиме.

4. Сравнительный анализ эффективности и переносимости внутрипузырной ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме с внутрипузырной иммуно-, химиотерапией дает основание утверждать о конкурентоспособности данного метода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больным поверхностным раком мочевого пузыря с целью предотвращения рецидива показана ФДТ, с применением отечественного фотосенсибилизатора ФОТОГЕМ, после полного удаления всех видимых опухолевых очагов при помощи трансуретральной резекции.

ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме может быть предложена больному только при наличии результатов полного обследования с целью исключения противопоказаний к данному методу.

Перед началом лечения необходимо удостовериться в гистологической структуре опухоли (только переходно-клеточный рак), степени инвазии опухоли (только поверхностный процесс), отсутствие опухолевого поражения простатического отдела уретры.

Лечение не следует начинать ранее, чем через 1 месяц после трансуретральной резекции.

За 1 - 1,5 недели до проведения ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме, следует выполнить цистоскопическое исследование для оценки прозрачности среды и степени эпителизации послеоперационного рубца (лечение может быть проведено только при полной прозрачности среды и отсутствия фибриновых наложений на области послеоперационного рубца).

Пациент должен быть полностью информирован о характере предстоящего лечения.

7. Больной должен быть предупрежден о необходимости соблюдения светового режима (преимущественное нахождение в помещении с затемненными окнами, использование солнцезащитных кремов с максимальной степенью защиты, ношение солнцезащитных очков) на протяжении 1-1,5 месяцев после введения ФОТОГЕМА.

8. Динамическое наблюдение за больными поверхностным раком мочевого пузыря после проведения ФДТ должно осуществляться каждые три месяца на протяжении двух лет, каждые шесть месяцев на протяжении пяти лет после проведения первичного лечения (трансуретральная резекция мочевого пузыря).

9. Метод ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме с использованием отечественного фотосенсибилизатора Фотогем может быть рекомендован как для использования в условиях стационара, так и в амбулаторной практике.

10. При проведении сеанса ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря следует придерживаться следующей методики:

• ФОТОГЕМ вводится внутривенно в дозе 2-2,5 г\кг массы тела.

• Сеанс ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря в профилактическом режиме проводится через 48 часов после введения фотосенсибилизатора.

• Плотность энергии при проведении ФДТ с указанной целью должна соответствовать 12-15 Дж\см .

• Больным, относящимся к промежуточной или высокой степени риска, следует проводить 2-3 сеанса ФДТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Быстров, Александр Анатольевич, 2006 год

1. Алексеев Б.Я. «Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря» // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1998.

2. Блинов Н.Н. TNM классификация злокачественных опухолей. Шестое издание. Под редакцией Блинова Н.Н. СПб.: ООО «Эскулап», 2003

3. Алексеев Б.Я. «Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря» // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1998.

4. Волков Д.Ю., Клочихин 0.3., Клочихина Т.О. «Применение вакцины БЦЖ для профилактики рецидивов опухоли мочевого пузыря». Материалы 4-ой Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. Москва 2001. 52-53.

5. Камалов А.А., Токарев Ф.В., Никушина А.А. «Результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, получавших BCG-иммунотерапию». Материалы 4-ой Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. Москва 2001. 60-61.

6. Лоран О.Б. «Лечение поверхностного рака мочевого пузыря». Материалы научной конференции. Ростов-на-Дону. 21-22 мая. 1998. 58-60.

7. Матвеев Б.П., Карякин О.Б., Фигурин К.М. и соавт. «Внутирпузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря вакциной БЦЖ». «Вестник ОНЦ АМН России 1994: 4:47-51.

8. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Чебан Н.Л. // Урол. и нефрол. 1995; 5:35-7.

9. Муршудли Э.Ч. Гольмиевый лазер и БЦЖ-терапия в комплексном и комбинированном лечении поверхностного рака мочевого пузыря. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2004.

10. Сафиулин К.Н., Карякин О.Б. «Отдаленные результаты иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря». Материалы 4-ой Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. Москва 2001. 80-81.

11. Серегин И.В. «Иммунопрофилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря различными дозами вакцины БЦЖ и Ронколейкина». // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2003.

12. Слоева А.И., Странадко Е.Ф., Зенгер В.Г. Фотодинамическая терапия рака кожи «неудобных» локализаций в области уха и носа. Материалы международной научно-практической конференции

13. Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении», стр. 149. Москва 2004

14. Сухин Д.Г. Разработка методика пролонгированной фотодинамической терапии злокачественных опухолей препаратом фотосенс. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2004.

15. Филоненко Е.В. Эндоскопическая фотодинамическая терапия начальных форм рака бронхов, пищевода и желудка с использованием препарата фотогем. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 1999.

16. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность). М. 2004.

17. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году. М.2004.

18. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненоко Е.В. и соавт. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии и фотодинамической терапии злокачественных опухолей. Российский онкологический журнал 1998. 4. стр. 4-13.

19. Akaza Н. BCG treatment of existing Та, T1 tumours or carcinoma in situ of the bladder. Eur Urol 1995; 27(Suppl 1): 9-12.

20. Akaza H., et al. Comparative analysis of short-term and long-term prophylactic ntravesical chemotherapy of superficial bladder cancer. // Cancer Chemother Pharmacol 1987; 20: S91-S96.

21. Ali-el-dein В., et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (stages pTa and pTI): a randomized prospective study. // J Urol 1997; 158 (1): 68-74.

22. Allison R., Sibata C., Chids C., et al. Low dose Potofrin PDT for head and neck patients. 10th World Congress of the International Photodynamic Association. 22-25 June 2005. Munich. Germany, p. 113.

23. Badalament R.A. et al. Treatment of superficial bladder cancer with intravesical chemotherapy. //Semin Surg Oncol 1997; 13: 335-341.

24. Barr H., Krasner N., Boulos P.В., et al. Photodynamic therapy for colorectal cancer: a quantitative pilot stady. //Brit. J. Surg. 1990 - vol. 71 -pp.93-96.

25. Beisland H.O., Seland P. A prospective randomized study on neodymium: YAG laser irradiation versus TUR in treatment of urinary bladder cancer. //Scand J Urol Nephrol 1986; 20: 209-212.

26. Benson R.C. Laser treatment. In: High Tech Urology: Technological Innovations and Their Clinical Applications (Smith JA Jr, cd.). WB Saunders, Philadelphia, PA, 1992, pp. 47-49.

27. De Berardinis E., Antonini G., Peters G.J., et al. Intravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer: a phase I study with pharmacodynamic evaluation. //BJU Int. 2004 Mar; 93(4):491-4.

28. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., et al, Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. //Urology. 2003 Feb;61(2):338-41

29. Brosman SA. BCG in the management of superficial bladder cancer. //Urology 1984;23:82-87.

30. Burk K, et al. Epirubicin in treatment and recurrence prophylaxis of patients with superficial bladder cancer. // Prog Clin Biol Res 1989; 303: 423-434.

31. Calzavara F., Tomio L., Corti L., et al. Oesophageal cancer treated by photodynamic therapy alone or followed by radiation therapy. //J.Photochem. Photobiol. 1990 - vol. 6 - pp. 167-174.

32. Chang S.C., Bown S.G. Photodynamic therapy: applications in bladder cancer and other malignancies.// J Formos Med Assoc. 1997 Nov;96(l l):853-63.

33. Chopin D.K. et al. Superficial bladder cancer. // Eur Urol 42 (2002) pp 533-541.

34. Colver G.B., et al. Dermatitis due to intravesical Mitomycin С: a delayed type hypersensitivity reaction? // Br J Dermatol 1990; 122: 217-224.

35. Connolly J.G. Chemotherapy of superficial bladder cancer. In: Carcinoma of the bladder (Connolly JG, ed.). Raven, New York, NY, 1981, pp. 165-175.

36. Cortese D.A., Edell E.S., Kato H. Early detection and treatment of lung cancer: photodynamic therapy. //Lung cancer: principles and practice, edited by Pass H.I., Mitchell J.B., Philadelphia 1996.

37. Corti L., Mazzarotto R., Reffosco L., et al. Photodynamic therapy as a treatment of recurrence in gynecologic tumours //Proceedings of Int. Conf. on PDT and Medical Laser Applications, Milan, 24-27 June -1992 -pp. 338-341.

38. Corti L., Tonilo L., Boso., et al. Phtodynamic therapy for early• f hinoperable or recurrent non-small cell lung carcinoma. 10 World Congressof the International Photodynamic Association. 22-25 June 2005. Munich.1. Germany, p. 65.

39. Corti Ortiz D., et al. Profilaxis del cancer vesical superficial con 1 mg de BCG endovesical: comparracion con otras doris. // Actas Urol. Esp. 1993;V17: 239-242.

40. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W., et al. Photodynamic therapy. //J. Natl. Cancer. Inst.-l 998. Vol.90, №12.-p. 889-905.

41. Douville Y., Pelouze G., Roy R., et al. Recurrent bladder papillomata treated with bacillus Calmette-Guerin: a preliminary report (phase I trial). //Cancer Treat Rep 1978; 62: 551-552.

42. Eijstein A., et al. Reduced bladder capacity in patients receiving intravesical chemoprophylaxix with milumycin C. // Br J Urol 1990; 66: 386.

43. Edell E.S. and Cortese D.A. Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection.//Chest-1992-vol. 102-pp. 1319-1322.

44. El-Mofy A.M. Vitiligo and Psoralens. Oxford: Pergamon Press, 1968.- 147 p

45. Evans S., Matthews W., Perry R., et al. Effect of photodynamic therapy on tumor necrosis factor production by murine macrophages. // J. Natl. Cancer. Inst.-l990.Vol.82.-p. 34-39.

46. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy. // J. Clin. Laser. Med. Surg. 1996. - Vol. 14.- p. 323-328.

47. Fisher A.M.R., Murphree A.L., Gomer C.J. Clinical and preclinical photodynamic therapy. // Lasers. Surg. Med. 1995. Vol.17-p.2-31.

48. Gontero P., Casetta G., Maso G., et al . Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). //Eur Urol 2004 Sep;46(3): 339-43

49. Haas GP, Shumaker BP, Hetzel FW, et al. Phototherapy of bladder cancer: dose/effect relationships. //Urol. 1986 Aug;136(2):525-8.

50. Нага M., et al. Fundamental studies on intravesical instillation of interferons in the treatment of bladder cancer. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1989 Feb; 80(2): 158-166.

51. Hausman W. //Wient. lin. Wschr. -1909 Bd 22. - S 1820.

52. Heney N.M., Koontz W.W., Weinstein R., et al. BCG in superficial bladder cancer.//J Urol 1986; 135(Suppl): 184A.

53. Herr H.W., et al. Natural history of superficial bladder tumors: 10- to 20-yaer follow-up of treated patients. // World J Urol 1997; 15:84.

54. Herr HW, et al. Superficial bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: a multivariate analysis of factors affecting tumor progression. //J Urol 1989; 141: 22-29.

55. Herr H.W., Wartinger D.D., Fair W.R., et al. Bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: a 10- year followup. //J Urol 1992; 147; 1020-1023.

56. Hudson M.A. Carcinoma in situ of the bladder. //J Urol 1995; 153: 564-572

57. Iantorno R., Nicolai M., Mastroprimiano G., et al. Randomized prospective study comparing long-term intravesical instillation of BCG after transurethral resection alone in patients with superficial bladder cancer. //J Urol 1999; 161(Suppl): 284.

58. Jakse G. Intravesical instillation of BCG in carcinoma in situ of the urinary bladder. EORTC protocol 30861. EORTC-GU Group. //Prog Clin Biol Res 1989;310:187-192

59. Jocham D., Beer M., Baumgartner R., et al. Long-term experience with integral photodynamic therapy of TIS bladder carcinoma. // Ciba Found Symp. 1989;146:198-205; discussion 205-8.

60. Johnson D.E. Use of the holmium: YAG (ho: YAG) laser for treatment of superficial bladder carcinoma. //Lasers Surg Med 1994; 14: 213-218.

61. Kamuhabwa A.R., Agostinis P., D'Hallewin M.A., et al. Photodynamic activity of hypericin in human urinary bladder carcinoma cells. //Anticancer Res. 2000 Jul-Aug;20(4):2579-84.

62. Kavoussi L.R., Torrence R.J., Gillen D.P., et al. Results of 6 weekly intravesical bacillus Calmette-Guerin instillations on the treatment of superficial bladder tumors. //J Urol 1988; 139: 935-940.

63. Khan S.A., Dougherty TJ, Mang TS. An evaluation of photodynamic therapy in the management of cutaneous metastases of breast cancer. Eur J Cancer 1993 ;29A: 1686-90

64. Khanna O.P., Son D.L., Mazer H., et al. Multicenter study of superficial bladder cancer treated with intravesical bacillus Calmette-Guerin or adriamycin.//Urology 1990; 35: 101-108.

65. Kim S.J., Lee C., Lee S.Y., et al. Clinical application of PDT therapy in the gynecologic cancer. 10th World Congress of the International Photodynamic Association. 22-25 June 2005. Munich. Germany, p. 123.

66. Koston H., Fiegel Т., Zimmermann A., et al. Foscan mediated

67. Phtodynamic Diagnosis in combination with simultaneous Phtodynamicththerapy as a new Treatment concept for malignant brain tumors. 10ш World Congress of the International Photodynamic Association. 22-25 June 2005. Munich. Germany, p. 61.

68. Kriegmair M., Baumgartner R., Lumper W., et al. Early clinical experience with 5-aminolevulinic acid for the photodynamic therapy of superficial bladder cancer. //Br J Urol. 1996 May;77(5):667-71).

69. Kriegmair M., Waidelich R., Baumgartner R., et al. Photodynamic therapy of superficial bladder cancer. An alternative to radical cystectomy? //Urologe A. 1994 Jul;33(4):276-80.

70. Kurt K. et al. The natural history and the prognosis of tread superficial bladder cancer. EORTC GU Group. // Prog Clin Biol Res 1992; 378:1.

71. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C., et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumours. // Eur J Cancer 1995; 31 A(11): 184087.' Laam D.L. Carcinoma in situ. // Urol Clin Noth Am 1992; 19:499.

72. Lamm D.L. Long term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. (Review). // Urol Clin North Am 1992; 19: 573-580

73. Lamm D.L. Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for bladder cancer.//J Urol 1985; 134: 40-47.

74. Lamm D.L. BCG in perspective: advances in the treatment of superficial bladder cancer. // Eur Urol 1995; 27 (Suppl 1): 2-8.

75. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crawford E.D., et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder. //N Engl J Med 1991; 325: 1205-1209.

76. Lipson M.S., Gray M.J. and Baldes EJ. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer // Proc. 9th International Cancer Congress Tokyo, Japan 1966 - pp.393.

77. Lipson RL, Baldes E.J., Olsen A.V. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection. // J. Natl. Cancer Inst. -1961 vol. 26 -pp. 1-8.

78. Lipson RL, Baldes E.J., Olsen A.V. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derivative as a new aid for the endoscopic detection of malignant disease. // Dis. Chest. 1964 - vol. 46 - pp. 676.

79. Lundbeck F., et al. Intravesical therapy of noninvasive bladder tumors (stage Та) with doxorubicin and urokinase. //J Urol 1983; 130: 1087-1089.

80. Manyak M.J., Matthews D.M., Smith P.D., et al. Response of normal canine ureter to photodynamic therapy using a cylindrical fiber. //J Urol. 1988 Jan;139(l):199-203.

81. Martinez-Pineiro J.A., et al. Bacillus Calmette-Guerin versus doxorubicin versus thiotepa: a randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. // J Urol 1990; 143: 502-506.

82. Melekos M.D., et al. Intravesical instillations of 4-epidoxorubicin (epirubicin) in the prophylactic treatment of superficial bladder cancer: results of controlled prospective study. // J Urol 1992; 147: 371-375.

83. Melekos M.D., Chionis H., Pantazakos A., et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin immunoprophylaxis of superficial bladder cancer: results of a controlled prospective trial with modified treatment schedule. //J Urol 1993; 149: 744-748.

84. Messing E.M. et al. In: Urothelial tumors of Urinary Tract. WB Saunders Company, Philadelphia, PA, 1998. pp 2327-2410.

85. Milam DF. Surgical laser fibers and right angle laser techniques. In: Lasers in Urologic Surgery (Smith JA Jr, ed.), 3rd ed. Mosby-Year Book, St. Louis, MO, 1994, pp. 26-31.

86. Morales A., et al. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors.//J Urol 1976; 116: 180-183.

87. Morales A., Ottenhof P., Emerson L. Treatment of residual, noninfiltrating bladder cancer with bacillus Calmette-Guerin. //J Urol 1981; 125:649-651.

88. Musser D.A., Wagner J.M., Datta-Gupta N. The interaction of tumor localizing porphirins with collagen and elastin. // Res. Commun. Chem. Pathol. Parmacol.- 1982.- Vol.36.-p.251-259.

89. Nadler R.B., Catalona W.J., Hudson M.A., et al. Durability of the tumor-free response for intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. //J Urol 1994; 152;367-373.

90. Neill W.A., Halliday K.E., Norval M. Differential effect of phototerapy on the activities of human natural killer cells and cytotoxic T cells. // J. Photochem. Photobiol.B.- 1998,- Vol.47, №2-3. p. 129-135.

91. Nishiwaki Y., Ikematsu Y., Kida H., et al. Phtodynamic therapy for the gastric cancer. 10th World Congress of the International Photodynamic Association. 22-25 June 2005. Munich. Germany, p. 84.

92. Nseyo UO. Photodynamic therapy in the management of bladder cancer. J Clin Laser Med Surg. 1996 Oct; 14(5):271-80

93. Nseyo U.O., Dougherty T.J., Sullivan L. Photodynamic therapy in the management of resistant lower urinary tract carcinoma.// Cancer. 1987 Dec 15;60(12):3113-9.

94. O'Donnell M.A., et al. Co-administration of interferon-alpha 2B with BCG is effective in patients with superficial bladder cancer previously failing BCG alone. // J Immunother 1999; 22:463.

95. Pagano F., Bassi P., Milani С., et al. A low dose bacillus Calmette-Guerin regimen in superficial bladder cancer therapy: is it effective? //J Urol 1991; 146:32-35.

96. Pansadoro V., De Paula F. Intravesical bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. //J Urol 1987; 138:299-301.

97. Post J.G., te Poele J.A., Oussoren Y., Stewart F.A. The influence of intravesical photodynamic therapy on subsequent • bladder irradiation tolerance. // Radiother Oncol. 1995 Nov;37(2): 124-30.

98. Raab O. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien // Z. Biol. 1900 - Vol. 39 - P. 524-529.

99. Pizza G.C. et al. Tumor regression after intralesional injection of interleukin-2 in bladder cancer. Preliminary report. // Int J Cancer 1984; 34(3): 359-367.

100. Rintala E., et al. Intravesical chemotherapy (MMC) versus immunotherapy (BCG) in superficial bladder cancer. // Eur Urol 1991; 20: 19-25.

101. Rischman P. Recommendation du Comite de Cancerologie de I'Association Francaise d'Urologie. Tumeurs urotheliales. // Prog Urol 1998; 8(3(5)):25.

102. Sander S., Beisland H.O. Superficial bladder cancer. In: Lasers in Urologic Surgery (Smith JA Jr, ed.). Mosby Year Book, St. Louis, MO, 1994, pp. 126-134.

103. Schaffer M., Ertl-Wagner В., Schaffer P.M., et al. The Application of Photofrin II as a sensitizing agent for ionizing radiation—a new approach in tumor therapy? //Curr Med Chem. 2005; 12(10): 1209-15.

104. Schaffer M., Schaffer P.M., Corti L., et al. Photofrin II as an efficient radiosensitizing agent in an experimental tumor. // Onkologie. 2001 Oct;24(5):482-5.

105. Schaffer M., Schaffer P.M., Vogesser M., et al. Application of Photofrin II as a specific radiosensitising agent in patients with bladder cancer—a report of two cases.// Photochem Photobiol Sci. 2002 Sep;l(9):686-9.

106. Schellhammer P.F., Ladaga L.E., Fillion M.B. Bacillus Calmette-Guerin for superficial transitional cell carcinoma of the bladder. //J Urol 1986; 135:261-264.

107. Schenkman E., Lamm D.L. Superficial bladder cancer therapy. //Scientific World Journal. 2004 Jun 28;4 Suppl 1:387-99.

108. Smith J.A. Surgical management of superficial bladder cancer. //Semin Surg Oncol 1997; 13: 328-334.

109. Smith J.A. Jr. Endoscopic applications of laser energy. //Urol Clin North Am 1986; 13: 405-419.

110. Smith J.A. Jr., Landau S. Neodymium: YAG laser specifications for safe intravesical therapy.//JUrol 1989: 141: 1238.

111. Smith J.A. Jr., Dixon J.A. Argon laser phototherapy of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. //J Urol 1984; 131: 655-666.

112. Sokolov V.V., Chissov V.I., Filonenco E.V., et al. Clinical fluorescence diagnostics in the course of photjdynamic therapy of cancer with photosensitizer photogem. BIOS Europe 94. 6-10 September 1994 -Lilli. France, p. 375-380.

113. Soloway M.S., et al. Thiotepa induced myelosupression: a review of 670 bladder instillations. // J Urol 1983; 130: 889-891.

114. Stein J.P., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in a large group of patient. // J Urol 1998; 159; 231 (abstract 823).

115. Strieker P., et al. Bacillus Calmette-Guerin plus intravesical interferon-alpha 2B in patients with superficial bladder cancer. // Urology 1996; 48: 957-962.

116. Tanaka M., Uchibayashi Т., Obata Т., Sasaki Т. Photodynamic therapy of photofrin II and excimer dye laser on experimental tumors. // Cancer Lett. 1995 Apr 14;90(2): 163-9.

117. Tappeiner H. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von O.Raab.// Munch. Med. Wochenschr.- 1900.-Vol.47.-P.5.

118. Tappeiner H., Jesionek A., Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen. //Munch. Med. Wochenschr.- 1903.-Vol.50.-P.2042.

119. Tkachuk V.N., al-Shukri A., al-Khani F. The use of BCG vaccine for preventingrecurrences of superficial bladder cancer. //Urol Nefrol (Mosk) 1996;2:23-25.

120. Trushina O., Novicova E., Sokolov V., et al. Phtodynamic therapy of virus-associated oncologycal pathology of uterine cervix. 10th World Congress of the International Photodynamic Association. 22-25 June 2005. Munich. Germany, p. 183.

121. Uchibayashi Т., Koshida K., Kunimi K., Hisazumi H. Whole bladder wall photodynamic therapy for refractory carcinoma in situ of the bladder. //Br J Cancer. 1995 Mar;71(3):625-8

122. Vegt P.D., et. al, A randomized study of intravesical Mitomycin C, Bacille Calmette-Guerin Tice and Bacille Calmette-Guerin RIVM treatment in pTa-pTI papillary carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. // J Urol 1995; 153:929-933.

123. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R., et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. //Urology. 2003 Feb;61(2):332-7.

124. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., et al. Clinical experience with 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer. //J Urol. 2001 Jun;165(6 Pt 1): 1904-7

125. Walther M.M., Delaney T.F., Smith P.D., et al. Phase I trial of photodynamic therapy in the treatment of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder. // Urology. 1997 Aug;50(2): 199-206.

126. Witjes J.A., et al. In: Comprehensive Textbook of Cenitourinarv Oncology (Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WTJ, Coffey DS. eds.). Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 1996, pp. 416-427.

127. Wittes R., et al. Severe bacillus Calmelle-Guerin cystitis responds to systemic steroids when and tuberculous drugs and local steroids fail. // J Urol 1999: 161: 1568-1569.

128. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., et al. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. // Eur Urol 2004 Feb 45(2): 182-6.

129. Wyss P. History of Photomedicine // Wyss P., Tadir Y., Tromberg B.J., Haller U. (eds): Photomedicine in Gynecology and Reproduction. -Basel: Karger, 2000. P. 4-11

130. Xiao Z, Brown K, Tulip J, et al. Whole bladder photodynamic therapy for orthotopic superficial bladder cancer in rats: a study of intravenous and intravesical administration of photosensitizers. //J Urol. 2003 Jan; 169(1 ):352-6.

131. Xiao Z, Tamimi Y, Brown K, Tulip J, Moore R. Interstitial photodynamic therapy in subcutaneously implanted urologic tumors in rats after intravenous administration of 5-aminolevulinic acid. // Urol Oncol. 2002 May-Jun;7(3): 125-32

132. Yang D.A., Li S.Q., Li X.T. Prophylactic effects of zhuling and BCG on post operative recurrence of bladder cancer. //Chung Hua Wai KoTsaChih 1994; 32:433-434.

133. Zein T.A., et al. Bone marrow suppression after intravesical mitomycin С treatment. //J Urol 1986; 136: 459-460.

134. Zhang S., Li H., Cheng H. The preventive recurrent results of postoperative intravesical instillation therapy in bladder cancer. //Chung Hua Wai Ко Tsa Chih 1995;33: 304-306.

135. Zlotta A.R., et. al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? //Eur Urol 2000; 37: 470-477.