КОМБИНАЦИЯ ТРЕХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Котешкова Ольга Михайловна

• Котешкова Ольга Михайловна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Котешкова Ольга Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Алгоритм терапии сахарного диабета 2 типа

1.2. Особенности секреции инсулина и глюкагона в норме и при сахарном диабете 2 типа

1.3. Инсулинорезистентность как фактор патогенеза сахарного

диабета 2 типа

1.4. Роль глюкагоноподобного пептида -1 в развитие сахарного диабета

типа

1.5. Роль лептина в метаболических процессах при сахарном диабете 2 типа

1.6.Взаимосвязь между адипонектином и основными патогенетическими механизмами развития сахарного диабета 2 типа

1.7. Взаимосвязь между уровнем резистина и инсулинорезистентностью при сахарном диабете 2 типа

1.8. Эффективность терапии миметиком глюкагоноподобного пептида-1 больных сахарным диабетом 2 типа

1.9. Эффективность терапии росиглитазоном больных сахарным диабетом

2 типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Планирование и дизайн исследования

2.2. Материалы исследования

2.3. Методы исследования

2.4.Статистические методы анализа данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Динамика изменения углеводного обмена, функционального резерва в- и а-клеток островковой ткани поджелудочной железы на фоне трёхкомпонентной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.1. 1. Результаты изменения углеводного обмена на разных вариантах трёхкомпонентной терапии у больных СД 2 типа

3.1.2. Результаты изменения секреторной активности а -и в - клеток поджелудочной железы на разных вариантах терапии у больных СД 2 типа

3.1.3. Результаты изменения уровня ГПП-1 , функциональной активности в-клеток, инсулинорезистентности на разных вариантах терапии у больных СД 2 типа

3.2. Динамика изменения гормональной функции жировой ткани, липидного спектра крови, антропометрических показателей, у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением на разных вариантах трехкомпонентной терапии. Оценка безопасности терапии

3.2.1. Изменение гормональной активности жировой ткани у больных сахарным диабетом 2типа с ожирением на фоне разных вариантов трехкомпонентной терапии

3.2.2. Изменение липидного спектра крови, антропометрических показателей, инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа на разных

вариантах трехкомпонентной терапии

3.2.3 Оценка безопасности терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с

ожирением на разных вариантах трехкомпонентной терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

а ГПП-1- агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

Ацетил-КоА- ацетил-коэнзим A

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГЛЮТ-4 - глюкозный транспортер-4 типа

ГЛЮТ - глюкозный транспортер

ГП - глюкоза плазмы

ГПН -глюкоза плазмы натощак

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иДПП-4 - ингибитор фермента дипептидилпептидазы-4

ИЛ-6- интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ингибиторы НГТЛ-2 - ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

миметик ГПП-1- миметик глюкагоноподобного пептида-1

НвА1с - гликированный гемоглобин

HOMA IR-( Homeostasis Model Essessment of Insulin Resistance) модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности

н/т - натощак

NF-kB - ядерный фактор

ОБ - окружность бедер

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ОТ - окружность талии

ПСМ - препараты cульфонилмочевины

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

СЖК - свободные жирные кислоты.

СИР-1- ген субстрата инсулинового рецептора

СИР-2 - ген субстрата инсулинового рецептора-2

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

ССП - сахароснижающие препараты

ТГ - триглицериды

ТЗД - тиазолидиндионы

ФНО-а -фактор некроза опухолей - а

ХБП - хроническая болезнь почек

ХлПВН - липопротеиды высокой плотности

ХлПНП - липопротеиды низкой плотности

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ц-АМФ - циклический аденозинмонофосфат ADA -Американская диабетическая ассоциация AUC - площадь под кривой

EASD - Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета

FDA - (Food and Drug Administration) правление по контролю за пищевыми

продуктами и лекарственными препаратами США

PI-3- киназа фосфоинозитол-3- киназа

PPАR у -рецепторов активируемых пролифератором пероксисом гамма ( Peroxisome Proliferator Activated Receptors),

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КОМБИНАЦИЯ ТРЕХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ»

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) 2 типа наиболее распространенное эндокринное заболевание с сохраняющейся тенденцией к увеличению количества больных. По данным экспертов ВОЗ в 2014 г. в мире насчитывалось 387 млн. больных СД, а к 2035 году ожидается уже 592 млн. пациентов.

СД 2 типа постоянно прогрессирующее заболевание с трудностями в достижении целей лечения. Более 70 % больных СД 2 типа не достигают целевых параметров контроля углеводного обмена. Поэтому, актуальной является разработка патогенетически обоснованных схем терапии.

Отсутствие адекватной компенсации СД 2 типа приводит к развитию макро-и микрососудистых осложнений, которые способствуют ранней инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных.

СД 2 типа относится к заболеваниям со сложными патогенетическими механизмами развития, основными из которых являются инсулинорезистентность (ИР), дисфункция а- и в- клеток поджелудочной железы, дефицит глюкагоноподобного пептида -1 (ГПП-1) и снижение его влияния на различные органы и системы [5,9,12,27,42,91]. Рекомендации по коррекции терапии больных СД 2 типа активно используются в клинической практике [16]. В 2015 г. Американской диабетической ассоциацией совместно с Европейской Ассоциацией по изучению СД был предложен Консенсус по управлению СД 2 типа, где рекомендуется инициировать и интенсифицировать терапию в соответствии с установленным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) [30]. Большая часть пациентов достигает хорошего контроля углеводного обмена при использовании двойной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). С учетом основных патофизиологических механизмов такой подход является достаточно обоснованным вариантом терапии [60].

С появлением новых групп сахароснижающих препаратов (ССП), таких как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида -1(аГПП-1) и

тиозолидиндионы, научный интерес представляет поиск дополнительных маркеров, позволяющих определить индивидуализированные показания к назначению препаратов в условиях трёхкомпонентной терапии. Не до конца изучены взаимодополняющие эффекты розиглитазона и эксенатида в комбинации с метформином и глибенкламидом в реальной клинической практике в связи с редкой частотой использования. Нет, убедительных данных оценивающих влияние трехкомпонентной терапии метформин + глибенкламид + эксенатид или метформин + глибенкламид + росиглитазон на ИР, функцию а- и в- клеток поджелудочной железы, уровень секреции ГПП-1.

Степень разработанности проблемы

В литературе не достаточно четко обоснованы подходы к выбору 3-го ССП в зависимости от степени ИР, нарушения функции а- и в- клеток поджелудочной железы, уровня адипоцитокинов [30]. Имеются лишь отдельные сообщения [110,133] о влияние росиглитазона и эксенатида на уровень секреции адипонектина, при этом, без оценки содержания резистина, лептина, растворимого рецептора лептина. Не достаточно полно освещены вопросы динамики уровня нативного ГПП- 1 на фоне терапии препаратами из группы а ГПП-1.

Все выше перечисленное послужило основанием для проведения работы.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: изучить клинико-метаболическую обоснованность выбора третьего сахароснижающего препарата с целью повышения эффективности лечения больных СД 2 типа.

Задачи:

1. Оценить влияние интенсификации терапии за счет добавления эксенатида или росиглитазона на показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа, не достигших цели лечения на комбинированной терапии метформин + глибенкламид (в микронизированной форме) в среднетерапевтических и максимальных дозах.

2. Изучить динамику антропометрических показателей на фоне интенсификации терапии экснатидом или росиглитазоном и оценить взаимосвязь с уровнем лептина и концентрацией растворимого рецептора лептина.

3. Оценить функциональную активность а - и в - клеток поджелудочной железы, уровень инсулинорезистентности на фоне 2-х компонентной терапии ( метформин + глибенкламид) и 3-х компонентной терапии (метформин + глибенкламид + эксенатид и метформин + глибенкламид + росиглитазон).

4. Изучить динамику нативного ГПП-1 на фоне интенсификации терапии росиглитазоном или эксенатидом.

5. Оценить уровень секреции адипоцитокинов (адипонектина, резистина, лептина, рецепторов лептина) у больных СД 2 типа исходно и на фоне сравниваемых вариантов трёхкомпонентной терапии.

6. Оценить влияние проводимой трёхкомпонентной терапии сахароснижающими препаратами функциональное состояние почек и печени, частоту развития гипогликемических состояний.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование с оценкой влияния интенсификации терапии эксенатидом или росиглитазоном на показатели углеводного обмена, функциональную активность а - и в - клеток поджелудочной железы у пациентов СД 2 типа, не достигших целей терапии на комбинированной терапии метформин + глибенкламид. Впервые в России проведена оценка характера секреции ГПП-1 на двух- и трёхкомпонентной сахароснижающей терапии. Впервые изучено влияние двух- и трёхкомпонентной терапии на динамику уровней резистина, лептина, рецептора лептина, адипонектина. Использован научнообоснованный подход к выбору миметика ГПП-1 как третьего препарата в многокомпонентной терапии СД 2 типа. Проведена оценка почечной и печеночной безопасности на изучаемых вариантах терапии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования доказывают эффективность терапии метформин+ глибенкламид+ эксенатид у больных СД 2 типа (50% пациентов достигли целевого уровня НвА1с) за счет повышения функциональной активности в - клеток поджелудочной железы на 54,5% , улучшения процессов синтеза инсулина, подавления секреции глюкагона, снижения уровней гормонов жировой ткани, снижения массы тела. Определены дополнительные факторы, позволяющие персонализировать выбор третьего ССП. Трехкомпонентная терапия метформин + глибенкламид + эксенатид имеет преимущества перед схемой лечения метформин + глибенкламид + росиглитазон за счет более значимого снижения НвА1с, массы тела, уровня резистина, глюкагона. Основные положения, выносимые на защиту

1. Существенное улучшение показателей углеводного обмена отмечается при интенсификации терапии эксенатидом как более патогенетически обоснованном варианте лечения, чем росиглитазоном, у пациентов СД 2 типа не достигших цели лечения на терапии метформин + глибенкламид.

2. Интенсификация терапии эксенатидом сопровождается улучшением показателей углеводного обмена за счет повышения синтеза и секреции инсулина, снижения секреции глюкагона, снижения уровня резистина, повышения чувствительности рецепторов к лептину, уменьшения массы тела, что позволяет использовать данный вариант терапии у пациентов с преимущественным нарушением функции островковой ткани поджелудочной железы.

3. У пациентов с выраженной ИР добавление к терапии росиглитазона способствует повышению периферической чувствительности к инсулину за счет снижения уровня резистина, повышения чувствительности рецепторов к лептину, увеличения содержания адипонектина.

4. Изучаемые варианты трехкомпонентной терапии имеют минимальные риски развития гипогликемических состояний, хороший профиль почечной и печеночной безопасности.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.02 - Эндокринология. Медицинские науки, охватывающей изучение этиологии и патогенеза эндокринных заболеваний, диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний, диссертационная работа является прикладным исследованием гормонально - метаболического статуса у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением нуждающихся в интенсификации терапии третьим сахароснижающим препаратом, и соответствует области исследования п. №4 "Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции".

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе отделения обучения и лечения диабета ГБУЗ города Москвы «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы», в материалах образовательных семинаров для эндокринологов лечебных учреждений Москвы.

Апробация работы

Официальная апробация диссертации работы состоялась 22 октября 2015 года на расширенном заседании кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, их них 3 в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Результаты работы доложены на VIII Московском городском съезде эндокринологов

« Эндокринология столицы-2012» (Москва, 2012г.), Х Московском городском съезде эндокринологов «Эндокринология столицы-2014» (Москва, 2014г.), II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2014г.), VII Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2015г.), научно-практической конференции «Мультидисциплинарное и многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа » (Краснодарский край, 31 мая 2014 г.).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проанализирован 191 источник отечественной и зарубежной литературы. На основании анализа был составлен обзор литературы, сформированы цели и задачи, разработан дизайн исследования, проведены все использованные клинические исследования. На основании полученных данных проведена статистическая обработка результатов исследования, сформулированы основные положения и выводы диссертации, даны практические рекомендации, подготовлены публикации по выполненной работе.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 131 страницах, содержит 15 таблиц, 31 рисунок. Список литературы содержит 191 источника (27 отечественных, 164 зарубежных)

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Алгоритм терапии сахарного диабета 2 типа

Проведение адекватной терапии СД 2 типа с учетом сложного механизма развития заболевания является важной задачей.

Цели лечения СД 2 типа: достижение хорошего метаболического контроля по показателям углеводного и липидного спектра крови, предупреждение острых осложнений, таких как гипогликемия, гипергликемия, предупреждение или замедление развития поздних осложнений [153]. В исследовании United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS) было показано, что снижение уровня НЬА1с на 0.9% (с 7.9 до 7%) приводило к снижению частоты развития микро - и макрососудистых осложнений. Дополнительный анализ результатов UKPDS показал, что снижение НЬА1с на 1% приводит к уменьшению риска развития фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) на 14%, а фатального и нефатального инсульта - на 12% [89,176]. Оценка уровня НвА1с применяется во всем мире как эффективный и безопасный критерий адекватности сахароснижающей терапии. На основании данных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, таких как ACCORD, ADVANCE, VADT, для большинства пациентов с СД 2 типа рекомендовано достижение целевого уровня НЬА1с< 7% [167,168]. Однако, для больных пожилого возраста и/или с ожидаемой продолжительностью жизни < 5 лет, с тяжелыми осложнениями и/или риском развития тяжелой гипогликемии, используют индивидуальные цели лечения [64]. Таким образом, осуществляется концепция персонифицированного подхода к оценке эффективности терапии.

Естественное течение заболевания, связанное с прогрессирующим снижением массы в- клеток поджелудочной железы, со временем затрудняет поддержание целевых параметров гликемии и НЬА1с на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). До 50% пациентов могут поддерживать адекватный контроль гликемии на монотерапии ПССП через

3 года от момента манифестации диабета, а через 9 лет только 25% пациентов имеют компенсацию заболевания [101]. Это, в свою очередь, приводит к необходимости интенсификации терапии за счет увеличения дозы лекарственного препарата или же использования двух или трехкомпонентной комбинированной терапии [53,75,86,101]. Существует вполне устоявшееся мнение, что в случае отсутствия достижения целевых значений гликемии и НЬА1с на фоне применения двух ПССП, предпочтительна инициация терапии инсулином, чем добавление третьего перорального препарата [87,78,126,157]. В то же время ряд авторов склонны полагать, что подключение к комбинированной терапии ПССП инсулина значительно усложняет схему лечения и ухудшает качество жизни больных. Это связано с повышением риска развития симптоматических и бессимптомных гипогликемий, отеков, увеличения массы тела, ИР, необходимостью титрации дозы инсулина, обучением пациентов, частого мониторинга гликемии. Любая гипогликемия ассоциирована с высоким риском развития «сосудистых катастроф», а повторная гипогликемия значительно повышает риск развития кардиоваскулярных и микрососудистых осложнений [191]. Поэтому, внедрение в клиническую практику эффективных и безопасных инновационных лекарственных препаратов приобретает особое значение.

В настоящее время выработана генеральная стратегия лечения СД 2 типа, основанная на обновленном Консенсусе по ведению пациентов ADA и EASD 2015 [30,93].

Аналогичные документы разработаны и утверждены в России [16].

Стратификация лечебной тактики осуществляется в зависимости от уровня НЬА1с, выявленного при постановке диагноза СД 2 типа. Эффективность терапии оценивается по уровню НЬА1с каждые 6 месяцев, при необходимости проводится интенсификация терапии.

В рутинной клинической практике к наиболее доступным препаратам первой линии терапии относится метформин. Интенсификация терапии или же старт при более высоких показателях гликемии осуществляется за счет

препаратов группы сульфонилмочевины (ПСМ) (4). Обсуждаются вопросы, касающиеся раннего назначения ПСМ в комбинации с метформином по сравнению с увеличением дозы одного из компонентов комбинации. Такая схема терапии, по мнению ряда исследователей, связана с высокой эффективностью в плане снижения гликемии или достижения нормогликемии в сочетании с низким дозированием компонентов комбинации. Это позволяет минимизировать побочные эффекты препаратов. Из группы ПСМ наиболее используемым препаратом является глибенкламид (в микронизированной форме).

Последнее время в лечение СД 2 типа активно внедряются сенситайзеры инсулина и инкретиномиметики. Механизмы их действия активно изучаются [7,8,9,11,15,19,20,21,22,54]. Как было показано, препараты обладают хорошей метаболической активностью, стимулируют физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и сохраняют функциональную активность в-клеток. Они обладают высокой эффективностью в комбинации с ПСМ и метформином. Считается, что такая комбинация препаратов воздействует на ключевые патогенетические механизмы развития СД 2 типа - ИР, синтез и секрецию инсулина. Помимо прямого действия препаратов, направленных на коррекцию гликемии, важно, их позитивное влияние на показатели липидного спектра крови и артериальное давление (АД).

В связи с этим в лечении СД 2 типа часто используют двухкомпонентную и трехкомпонентную терапию. Тем не менее, сегодня все еще остаются до конца не выработанными четкие критерии назначения и методологические подходы в выборе третьего препарата.

1.2 Особенности секреции инсулина и глюкагона в норме и при сахарном диабете 2 типа

Как показали многочисленные исследования, секреция инсулина в-клеткой осуществляется под влиянием каскада сигналов. Это пищевые факторы (глюкоза, аминокислоты), гормоны (ГПП-1, соматостатин, эпинефрин), нейротрансмиттеры (норэпинефрин, ацетилхолин) [1,141].

В настоящее время изучены все этапы синтеза и секреции инсулина от транскрипции гена инсулина до образования инсулина.

Помимо основного физиологического пути секреции инсулина, при котором в кровоток попадает зрелый инсулин, существует и второй путь, когда в кровоток поступает малоактивный проинсулин, минуя секреторные гранулы. Эта нерегулируемая секреция проинсулина в норме не превышает 3-5%, но при СД 2 типа увеличивается до 50%. Поэтому важным аспектом фармакотерапии СД 2 типа является использование препаратов, способных уменьшить секрецию проинсулина до физиологической нормы.

В физиологических условиях существуют 3 типа секреции инсулина: базальная, пульсовая, двухфазная. Базальная секреция характеризуется 11-15 медленными волнами в течение суток с периодичностью 80-150 минут. Она необходима для поддержания равновесия между скоростью продукции глюкозы печенью и ее утилизацией глюкозозависимыми периферическими тканями в течение ночи и постпрандиальном периоде. Пульсовая секреция инсулина имеет периодичность 5-10 минут, амплитуду колебания 1.6 мкЕд/мл. Около 70% препрандиального инсулина выделяется таким образом [6,37,79,138,161]. Установлено, что секреция глюкагона асинхронна секреции инсулина [84]. Было замечено, что изменение соотношения инсулин-глюкагон в портальной вене является физиологическим регулятором скорости продукции глюкозы печенью. На фоне уменьшения массы в - клеток повышается секреция инсулина, а так же меняется тип пульсирующей секреция в сторону ослабления пиков, при этом величина пиков секреции глюкагона повышается с сохранением частоты осцилляций инсулина и глюкагона [120]. Эти изменения в секреции инсулина являются пусковым фактором в развитии ИР на уровне печени [35,137]. Одним из обсуждаемых путей, приводящих к развитию ИР на уровне печени, является влияние аутокринной регуляции секреции инсулина, которая вызывает повышение плазменного уровня проинсулина и снижение уровня инсулина [166]. Ряд исследователей считают, что компенсаторная периферическая

гиперинсулинемия приводит к уменьшению числа и угнетению активности инсулиновых рецепторов, изменению действия внутриклеточных сигнальных систем. В первую очередь меняется число рецептора инсулинового субстрата 1 (ГОЗ-1) и модулируется каскад внутриклеточных реакций [77]. Это один из возможных обсуждаемых механизмов повышения гликемии натощак.

Таким образом, суммируя литературные данные можно сделать вывод, что потеря пульсирующей секреции инсулина является основным фактором инициирующим развитие ИР на уровне печени и приводящим к ухудшению течения СД 2 типа. Прогрессирование СД 2 типа требует интенсификации терапии. В связи с этим существует мнение, позволяющее предположить, что назначение секретогогов и инсулина продленного действия с целью коррекции гликемии приводит к усилению тканевой ИР и нарушению имитации физиологической секреции инсулина.

Было продемонстрировано, что двухфазная секреция инсулина важна для нормального гомеостаза глюкозы. Она характеризуется наличием острых пиков секреции, продолжающихся в среднем в течение 10 минут (первая фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (вторая фаза) в ответ на прием пищи или глюкозы до достижения нормогликемии. Ранняя фаза секреции обеспечивается первым пулом выброса инсулина. Вторая фаза секреции инсулина осуществляется резервным пулом. Второй пул представляет 90-95% запасов инсулина, содержащихся в в - клетках в данную единицу времени [1].

Именно наличие двухфазной секреции инсулина в постпрандиальном периоде обеспечивает подавление продукции глюкозы печенью и инсулин стимулированное распределение глюкозы в тканях. У пациентов с СД 2 типа снижается или отсутствует 1 фаза стимулированной глюкозой секреции инсулина. Данное состояние наблюдается при гликемии свыше 8.3 ммоль/л. Поэтому у больных СД 2 типа сохраняется постпрандиальная гиперпродукция глюкозы печенью. Существует мнение, что при таком состоянии происходит снижение массы в - клеток поджелудочной железы на 60% [103]. Использование монотерапии или комбинированной терапии бигуанидами, ПСМ не приводит к

восстановлению первой фазы секреции инсулина и увеличению массы ß - клеток поджелудочной железы.

Помимо наличия двухфазной пиковой секреции инсулина крайне важен и уровень секреторного ответа, который зависит от количества высвободившихся гранул инсулина. Существует мнение, что при СД 2 типа часто встречаются нарушения формирования молекулы инсулина и/или превращения проинсулина в инсулин. Данные особенности секреции выявляются на фоне проведения внутривенного или перорального глюкозотолерантных тестов. Было показано, что соотношение проинсулина к инсулину в первой и второй фазах секреции не зависят от уровня секреции инсулина. Они напрямую связаны с секреторными дефектами и не зависят от пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ) и ИР [125]. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что если у больных СД 2 типа ИР является ведущим дефектом, то соотношение проинсулина к инсулину у них будет выше, чем у людей с нормальной чувствительностью к инсулину [136].

В современной литературе не представлены убедительные данные о влиянии ПССП на коррекцию данного нарушения.

В поддержании нормального гомеостаза глюкозы важная роль отводится глюкагону, гормону который выделяется а- клетками островковой ткани поджелудочной железы. В норме у здоровых людей уровень глюкагона натощак колеблется от 5.7 до 28.6 пмоль/л [39,65].

Глюкагон одномоментно стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез, что позволяет достигнуть нормогликемии натощак [163].

Некоторые авторы отводят глюкагону ведущую роль в повышении гликемии в постпрандиальном периоде. В экспериментальных исследованиях было показано, что глюкагон на 52% повышает продукцию глюкозы печенью в изучаемый период времени [46].

Избыточное поступление белковой пищи вызывает незначительное повышение уровня глюкагона. При приеме смешанной пищи или пищи, богатой углеводами, уровень секреции глюкагона снижается. Согласно бигормональной

теории развития СД 2 типа, помимо дисфункции на уровне в - клеток островковой ткани, возникает нарушение регуляции а- клеток, которое характеризуется повышенной продукцией глюкагона. За счет глюконеогенеза возникает неадекватно высокая продукция глюкозы печенью натощак [177]. Ухудшение синтеза гликогена, утилизации глюкозы периферическими тканями приводит к гипергликемии в постпрандиальном периоде [50]. Такая дисфункция обусловлена, в первую очередь, потерей ранней фазы секреции инсулина, снижением пульсовой секреции инсулина, потерей глюкозозовисимой сенсорной чувствительности а- клеток к инсулину в условиях хронической гипергликемии (при повышении гликемии натощак более 11 ммоль/л), а также гиперплазией а-клеток [58]. Функционирование а- клеток имеет обратную зависимость от функции в - клетки [23]. Некоторые исследователи считают, что при СД 2 типа данная регуляция также нарушена. В экспериментальных исследованиях на животных моделях было показано, что выраженная гипергликемия (гликемия плазмы более 16 ммоль/л), способствует повышению секреции глюкагона [111,149]. Это Ca2 + независимый процесс. В условиях дефицита инсулина меняются электрофизиологические свойства а- клеток, что также приводит к повышению концентрации глюкагона в плазме крови [92]. С помощью томографического исследования было проведено изучение клеточного состава островковой ткани, оценено а / в - клеточное соотношение и масса а- и в -клеток у здоровых лиц и больных СД 2 типа. В ходе исследования было выявлено, что у больных СД 2 типа выше а / в клеточное соотношение, а количество а - клеток сопоставимо в изучаемых популяциях. Таким образом, был сделан вывод, что гиперглюкагонемия имеет относительный характер в результате потери регуляции а- клеток в - клетками и уменьшения функциональной активности и массы в - клеток [85].

Таким образом, при СД 2 типа гиперпродукция глюкагона вызвана множеством факторов, таких как дисфункция в - клеток, снижение массы в -клеток, резистентность а- клеток к глюкозозависимой секреции инсулина [65,66,144]. В связи с этим использование в терапии пациентов с СД 2 типа

препаратов способных корректировать данные нарушения, является особенно актуальным.

1.3 Инсулинорезистентность как фактор патогенеза сахарного диабета 2 типа

ИР - состояние, которое сопровождается снижением утилизации глюкозы периферическими тканями под влиянием инсулина. ИР способствует нарушению метаболических и митогенных процессов. Играет ключевую роль в развитии СД 2 типа у пациентов с ожирением. ИР тесно связана с сердечно - сосудистыми факторами риска. Поэтому в терапии СД 2 типа важно достигать не только компенсации углеводного обмена, но и осуществлять комплексную коррекцию всех метаболических нарушений.

Гипергликемия при СД 2 типа и ИР вызвана целым рядом факторов: снижением утилизации глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой), повышением продукции глюкозы печенью, активацией почечного глюконеогенеза, подавлением секреции инсулина, конкуренцией свободных жирных кислот (СЖК) с глюкозой в оксидативных реакциях. Причины ИР при СД 2 типа разнообразны и могут быть выявлены на пререцепторном, рецепторном и пострецепторном уровне клеток мышечной, печеночной и жировой ткани. Так в исследованиях показано, что у больных СД 2 типа на 50% снижено количество инсулиновых рецепторов, на 50% снижена тирозинкиназная активность рецепторов к инсулину. Так же отмечено, что у больных СД 2 типа с ожирением на 50% снижается инсулинзависимый синтез гликогена в мышцах [14,56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котешкова Ольга Михайловна, 2016 год

Список литературы

1. Аметов А.С.Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов/ А.С. Аметов// Сахарный диабет.- 2007.- Том 4.-С. 11-16.

2. Аметов А.С.Гипергликемия и глюкозотоксичность - ключевые факторы прогрессирования сахарного диабета 2-го типа/А.С. Аметов,Л.Н. Богданова// Русский медицинский журнал. -2010.-Том 18,№ 23.-С.1416-1418.

3. Аметов А.С. Влияние лептина на регуляцию массы тела /А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, А.Л. Целиковская // Consilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. -2001.- Том 2, №3.-С. 309 - 316.

4. Аметов А.С.Эффективность ранней комбинированной терапии производными сульфонилочевины и бигуанидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа /А.С.Аметов, Я.В. Зинкова, Л.Н. Богданова //Клиническая фармакология и терапия.-2008.-Том 17,№ 2.-С.82-84.

5. Аметов А.С. Фармакологические эффекты и результаты клинических исследований первого представителя класса инкретиномиметиков эксенатида /А.С.Аметов,Л.Л. Камынина // Diabetes Mellitus.- 2011. № 3.- С.63-68.

6. Аметов А.С. Р-клетка: секреция инсулина в норме и патологии/ А.С. Аметов, О.М.Смирнова, М.В. Шестакова, А.Г.Залевская, А.М., Мкртумян, С.А. Догадин, И.А. Бондарь // Москва,2006.- 17 с.

7. Анциферов М.Б. Глюкагоноподобный пептид-1:от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом 2 типа/ М.Б. Анциферов //Фарматека. - 2012.-Том 157, №3.-С.9-15.

8. Анциферов М.Б. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2 -го типа / М.Б.Анциферов, Л.Г. Дорофеева //Лечащий врач.-2009.-№ 3.-С.12-17.

9. Анциферов М.Б. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа 2: глюкагоноподобный пептид-1 и эксенатид (баета) / М.Б.Анциферов, Л.Г. Дорофеева // Фарматека.-2007.-Том 145, №11.-С.14-19.

10. ВербовойА.Ф. Гормонально-метаболические показатели у юношей с ожирением, манифестирующем в пубертатном периоде / А.Ф., Вербовой, Ю.А. Долгих//Фарматека.- 2011.- Том 229, № 16.-С. 92-94.

11.Викулова О.К. Новые показания к терапии эксенатидом у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением/ О.К.Викулова, М.В. Шестакова //Diabetes Mellitus. - 2010.- № 3.- С.98-104.

12.Викулова О.К. Клиническая эффективность миметика инкретинов экзенатида: результаты исследований и показания к применению у больных сахарным диабетом типа 2/О.К.Викулова, М.В. Шестакова // Consilium Medicum. - 2008.-Том 10, № 9.- С. 12-18.

13. Гончаренко О.Н.Оценка эффективности и безопасности терапии сахарного диабета 2-го типа с использованием комбинации производных сульфонилмочевины и сенситайзеров инсулина/О.Н. Гончаренко,А.С. Аметов, М.Р. Исакова // TERAPEVTICHESKII ARKHIV. - 2012.-Том 84,№ 8.- С. 67-71.

14.Дедов И.И.Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Пособие для врачей. Москва. - 2005.- С.18-20.

15. Дедов И.И. Инновации в лечении сахарного диабета 2-го типа: применение инкретинов/И.И.Дедов, М.В.Шестакова,О.Ю. Сухарева //TERAPEVTICHESKII ARKHIV. - 2010. -Том 82, № 10.- С. 5-10.

16.Дедов И.И. « Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом»/И.И. Дедов, М.В.Шестакова// Сахарный диабет.- 2015. -№18(1S).- С.1-112.

17. Древаль А.В. Лептин у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа, не получающих лекарственную сахароснижающую терапию /А.В. Древаль, И.В. Мисникова, И.В Триголосова // Ожирение и метаболизм. - 2010.- № 1.- С. 41-45.

18. Зилов А.В. Безопасность и клиническая эффективность тиазолидиндионов. Есть ли отличия внутри класса препаратов?/ А.В. Зилов // Врач. - 2009. - № 6. - С. 21-24.

19. Мкртумян А.М. Все ли нам известно о тиозолидиндионах, или чем отличается пиоглитазон от росиглитазона/А.М. Мкртумян // Фарматека. -2009. - № 3.- С. 6064.

20. Мкртумян А.М.Тиазолидиндионы: насколько обоснованны нападки?/ А.М. Мкртумян//Фарматека. - 2008. - № 20.- С.85-89.

21. Мкртумян А.М. Глитазоны: что назначать пациентам с инсулинорезистентностью?/А.М. Мкртумян//Эффективная фармакотерапия. -2011.- № 47.- С. 32-37.

22.Петунина Н.А. Росиглитазон: безопасность, эффективность и влияние на кардиоваскулярные исходы у пациентов с сахарным диабетом типа 2/ Н.А. Петунина, М.Б. Анциферов// Фарматека. - 2009. - № 17 (191). - С. 16-21.

23.Петунина Н.А.Глюкагон и альфа-клетки - новая терапевтическая мишень в лечении сахарного диабета/ Н.А.Петунина, Л.В.Трухина, Е.И. Синицина, М.В.Шестакова //Сахарный диабет. - 2013.- Том 16,№ 3.- С.35-40.

24.Родина А.В.Роль адипонектина в патогенезе метаболического синдрома и подходы к терапии /А.В. Родина,С.Е. Северин// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 2013.-№1.- С.15-27.

25.Сухарева О.Ю. Система инкретинов при сахарном диабете 2-го типа: сердечнососудистые эффекты/ О.Ю.Сухарева,И.А. Шмушкович,Е.А. Шестакова, М.В. Шестакова // Problemy Endokrinologii. - 2012.-Том 58, № 6.- С.33-42.

26.Ходырев Д.С. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2 с сахарным диабетом 2 типа / Д.С. Ходырев, А.Г. Никитин , А.Н. Бровкин, Е.Ю. Лаврикова ,Н.О. Лебедева ,О.К. Викулова , М.Ш. Шамхалова, М.В. Шестакова, В.В. Носиков , А.В. Аверьянов // Сахарный диабет. -2015. -Том 18, №2. - С.5-11.

27. Шестакова М.В. Современные международные и национальные рекомендации по применению инновационных сахароснижающих препаратов -инкретинов - в лечении сахарного диабета типа 2 / М.В. Шестакова// Consilium Medicum.-2011. - Том 13. - № 12.- С. 5-9.

28.Adamska A. Relationships between serum adiponectin and soluble TNF-areceptorsandglucoseandlipidoxidationinleanandobesesubjects / A.Adamska, A. Nikolajuk , M.Karczewska-Kupczewska,[et al.] // ActaDiabetol. - 2012.-Vol.49,№1.-Р.17-24.

29. Ähren B. Incretin therapy of type 2 diabetes GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors / B. Ähren // Eur.Diabet.Nursing.- 2013.-Vol.10.-P.31-36.

30. American Diabetes Association . Approaches to Glycemic Treatment// Diabetes Care.- 2015.- Vol. 38( S 1). - P.41-48.

31. Anizawa Y. Directstimulation of basal insulin secretion by physiologicalconcentrations of leptin pancreatic beta cells/ Y. Anizawa, S. Okuya, H. Ishihara, [et al.] // Endocrinology.- 1997.-Vol.138.-P.4513-4516.

32. Arita Y. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y. Arita//Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- Vol. 257,№1.- P.79-83.

33. Awazawa M. Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS-2 expression via a macrophage-derived IL-6-dependent pathway / M. Awazawa, K. Ueki, K. Inabe, [et al.] // Cel. Metab.- 2011.- Vol.13.- P.401-412.

34. Bagger J.I. Impaired regulation of the incretin effect in patients with type 2 diabetes/ J.I. Bagger, F.K Knop, A. Lund [ et al. ] // J Clin Endocrinol Metab.- 2011.- Vol. 96.-P.737-745.

35. Basu R. Both fasting glucose production and disappearance are abnormal in people with "mild" and "severe" type 2 diabetes / R. Basu, W.F. Schwenk, R.A Rizza // Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.- 2004.- Vol.287,№ 1.- P.55-62.

36. Bastien-Dionne P. Glucagon-like peptide 1 inhibits the sirtuin deacetylase SirT1 to stimulate pancreatic ß-cell mass expansion / P.Bastien-Dionne, L. Valenti, N. Kon [et al.]// Diabetes.- 2011. - Vol.60, №12.- P. 3217-3222.

37. Bergsten P. Pathophysiology of impaired pulsatile insulin release / P. Bergsten // Diabetes/Metabolism Research and Reviews.-2000.-Vol.16,№3.- P.179-191.

38. Bonora E. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study / E.Bonora, S. Kiechl, J.Willeit, [et al.] // Diabetes.- 1998.- Vol.47,№10.-P.1643-1649.

39. Borghi V.C.Plasma glucagon suppressibility after oral glucose in obese subjects with normal and impaired glucose tolerance / V.C. Borghi, B.L.Wajchenberg, F.P. Cesar // Metabolism. - 1984.- Vol.33,№12.- P.1068-1074.

40. Buechler Ch. Adiponectin? A key adipokine in obesity related liver diaseases/ Ch. Buechler,J.Wanninger, M.Neumeier // World J Gastroenterol.- 2011.-Vol.17,№ 23.-C.2801-2811.

41. Buse J.B. Effects of exenatide ( exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea- treated patients with type 2 diabetes/ J.B. Buse,R.R. Henry, J. Han [et al.]// Diabetes Care.- 2004.- Vol. 27, №№ 11.-P. 2628-2635.

42. Calanna S. Secretion of glucagon-like peptide-1 in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses of clinical studies / S.Calanna, M. Christensen, J.J.Holst,[ et al.] // Diabetologie- 2013.- Vol.56.- P. 3965-3972.

43. Cervera A. Mechanismofaction of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes / A. Cervera, E. Wajcberg, A. Sriwijitkamol, [et al.] // Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.- 2008.- Vol.294.- P.846-852.

44. Chappuis B. Differential effect of pioglitazone (PGZ) and rosiglitazone (RGZ) on postprandial glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus: a prospective, randomized crossover study/ B. Chappuis, M. Braun, C. Stettler, [et al.] //Diabetes Metab Res Rev. -2007.-Vol.23,№ 5.- P.392-399.

45. Chen N.Resistin induces lipolysis and suppresses adiponectin secretion in cultured human visceral adipose tissue / N.Chen, L.Zhou, Z. Zhang, [et al.] //Regul.Pept.- 2014.-Vol. 194-195.- P. 49-54.

46. Cherrington A. D. The role of insulin and glucagon in the regulation of basal glucose production in the postabsorptive dog / A. D. Cherrington, J.L.Chiasson, J. E. Liljenquist, [et al.]//J.Clin.Invest. - 1976.- Vol.58,№ 6.- P.1407-1418.

47. Cnop M. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex / M.Cnop, P.J.Havel, K. M. Utzschneider, [et al.]// Diabetologie- 2003.- Vol. 46.- P.459-469.

48. Cohen S.S.ADIPOQ, ADIPOR1, and ADIPOR2 polymorphisms in relation to serum adiponectin levels and BMI in black and white women / S.S. Cohen, M.D. Gammon, K.E. North, [et al.] //Obesity.- 2011.- Vol.19, №10.-P.2053-2062.

49. CombsT.P. Adiponectin signaling in the liver / T.P.Combs, E.B. Marliss // Rev Endocr MetabDisord. - 2014.-Vol.15, № 2. -P.137-147.

50. Consoli A. Predominant role of gluconeogenesis in increased hepatic glucose production in NIDDM / A. Consoli, N. Nurjhan, F. Capani, J. Gerich // Diabetes.-1989.-Vol.38, №5. - P.550-557.

51. Dailey G.E.Glycemic control with glyburide/metformin tablets in combination with rosiglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind trial / G.E. Dailey, M.A. Noor, J.S. Park, [et al.] // Am. J. Med.- 2004.- Vol. 116, № 4. -P. 223-229.

52. Davidson J.A. Incorporating incretin-based therapies into clinical practice: differences between glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors / J.A. Davidson // Mayo Clin. Proc.- 2010.-Vol.85, №12.- P. 27-37.

53. DeaconC.F. Glycaemic efficacy of glucagon like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors as add on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes a review and meta analysis / C.F. Deacon,E Mannucci, B Ahren// Diabetes Obes Metab.- 2012.- Vol. 14.№8.- P.762-767.

54. DeFronzo R.A. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone / R.A.DeFronzo, M.N.Hissa, AJ.Garber, [et al.]// Diabetes Care. - 2009. - Vol.32. - P.1649-1655.

55. DeFronzoR.A. Effects of exenatide ( exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin- treated patients with type 2 diabetes / R.A. DeFronzo, R.E. Ratner, J. Han [et al.] // Diabetes Care.- 2005.- Vol. 28, № 5.- P. 1092-1100.

56. De Fronzo R. A. Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes / R.A. DeFronzo, D. Tripathy // Diabetes Care.- 2009.-Vol.32, supl 2. - P. 157163.

57. de Luis D.A. Resistin levels in morbid obese patients following the biliopancreatic diversion surgery/ D.A. de Luis, M.C.Terroba, L. Cuellar, [et al.] //Horm.Metab. Res.-2011.-Vol43, № 3.- P.205-208.

58. Del Prato S. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes / S. Del Prato, P.Marchetti // Horm.Metab. Res.- 2004.- Vol.36.-P.775-781.

59. Derosa G.A comparison between sitagliptin or glibenclamide in addition to metformin + pioglitazone on glycaemic control and P-cell function: the triple oral

therapy / G.Derosa, A.F.Cicero,I.G. Franzetti,[et al.] //Diabet Med. - 2013. - Vol.30,№ 7. - Р.846-854.

60. Derosa G.Exenatide versus glibenclamide in patients with diabetes / G.Derosa, P.Maffioli, S.A.Salvadeo,[et al.] // Diabetes Technol Ther. - 2010.-Vol.12,№ 3.- P.233-240.

61.Dharmalingam M.Efficacy and tolerability of GLP-1 agonists in patients with type 2 diabetes mellitus: an Indian perspective / М. Dharmalingam // Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism.-2014.-Vol.5.-P. 159-165.

62. Doyle M.E. Mechanisms of action of glucagon like peptide 1 in the pancreas / M.E. Doyle, J.M. Egan // Pharmacol.Ther.- 2007.-Vol.113.-P. 546-593.

63. Drucker D.J. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes:a randomized, open-label, non-inferiority study / D.J. Drucker, J.B. Buse, K.Taylor// Lancet.- 2008.- Vol.372.-P.1240-1250.

64. Duckworth W. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes / W. Duckworth, C. Abraira, T. Moritz[et al.]// N. Engl. J. Med.- 2009.-Vol.360, № 2.-P.129-139 .

65. Dunning B.E. Alpha cell function in health and disease: influence of glucagon-like peptide-1/ B.E. Dunning, J.E. Foley, B. Ahren // Diabetologia.- 2005.- Vol.48 (9).-P.1700-1713.

66. Dunning B.E.The Role of a-Cell Dysregulation in Fasting and Postprandial Hyperglycemia in Type 2 Diabetes and Therapeutic Implications / B.E. Dunning, J. E. Gerich //Endocrine. Reviews.- 2007.-Vol.28, № 3.-P. 253-283.

67. Emilsson V. Expression of the functional leptin receptor mRNA in pancreatic islet sand direct inhibitory action of leptin on insulin secretion / V. Emilsson, Y. L. Liu, M. A.Cawthorne, [et al.] // Diabetes.- 1997.- Vol. 46.-P. 313-316.

68. F^rch K. GLP-1 Response to Oral Glucose Is Reduced in Prediabetes, Screen-Detected Type 2 Diabetes, and Obesity and Influenced by Sex. The ADDITION-PRO Study / K.F^rch, S. S. Torekov, D. Vistisen, [et al.]// Diabetes.- 2015.-Vol.64, № 7.-P.2513-2525.

69. Farilla L. Glucagon-likepeptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness off freshlyisolated human islets / L.Farilla, A. Bulotta, B.Hirshberg, [et al.] // Endocrinology.- 2003.- Vol.144, №12.-P.5146-5158.

70. Fatouros I. G. Leptin and Adiponectin Responses in Overweight Inactive Elderly following Resistance Training and Detraining Are Intensity Related /I. G. Fatouros, S.Tournis, D.Leontsini, [et al.] //J. Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2005.-Vol.90, №11.-Р. 5970-5977.

71. Fehse F.C. Exenatide Augments First- and Second-Phase Insulin Secretion in Response to Intravenous Glucose in Subjects with Type 2 Diabetes / F.C.Fehse,M.E. Trautmann,J. J. Holst, [et al.] // J. Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2005.-Vol.90, № 11.- Р.5991-5997.

72. Feng W.H. Correlated increase of omentin-1 and adiponectin by exenatide, avandamet and dietary change in diet-induced obese rats /W.H.Feng , X.W.Yuan, G.Y.Tong,[et al.]// Folia Biol (Praha). - 2013.- Vol.59, № 6.- Р.217-224.

73. Figler R.A. Links Between Insulin Resistance, Adenosine A2B Receptors, and Inflammatory Markers in Mice and Humans / R.A. Figler, G.Wang, S. Srinivasan, [et al.] // Diabetes.- 2011.- Vol.60, № 2.-Р.669-679.

74. Fisman E. Z.,Tenenbaum A. Adiponectin: a manifold therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and coronary disease?[Электронный ресурс] /E.Z.Fisman,A.Tenenbaum //Cardiovascular Diabetology.- 2014.-№13(1) -103.-Режимдоступа:http://www.researchgate.net/publication/263397431.

75. GregorioF. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin / F. Gregorio, F. Ambrosi, S. Manfrini, [et al.] //Diabetic Medicine.- 1999.- Vol.16, №12.- Р.1016-1024.

76. Gu W., Li Y. The therapeutic potential of the adiponectin pathway/ W. Gu, Y. Li //BioDrugs. - 2012.- Vol.26, №1.- Р.1-8.

77. Gual P.Positive and negative regulation of insulin signaling through IRS-1 phosphorylation / P. Gual, Y. Le Marchand-Brustel, J.F. Tanti // Biochimie.- 2005.-Vol.87, № 1.- Р.99-109 .

78. Gutniak M. Glyburide decreases insulin requirement, increases P-cell response to mixed meal, and does not affect insulin sensitivity: effects of short- and long-term combined treatment in secondary failure to sulfonylurea / M.Gutniak, S.G.Karlander,S.Efendic// Diabetes Care.- 1987.- Vol.10.- P.545-550.

79. Gylfe E.Propagation of cytoplasmic Ca2+ oscillations in clusters of pancreatic beta-cells exposed to glucose / E.Gylfe, E.Grapengiesser, B.Hellman // Cell. Calcium.-1991.-Vol.12, № 2-3.- P.229-240 .

80. Harris K. B. Efficacy and tolerability of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus / K.B.Harris,D. J. McCarty //Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism.- 2015.- Vol.6, №1.- P.3-18.

81. Harris R.B. Direct and indirect effects of leptin on adipocyte metabolism/ R.B. Harris // Biochim.Biophys.Acta.- 2014.- Vol.1842(3).- P. 414-423.

82. Harrison L.B.P-cell function preservation after 3.5 years of intensive diabetes therapy / L.B. Harrison, B. Adams-Huet, P.Raskin,[et al.]// Diabetes Care. - 2012. -Vol.35, №7.- P.1406-1412.

83. Hayes M.R. Intracellular signals mediating the food intake-suppressive effects of hindbrain glucagon-like peptide-1 receptor activation / M.R.Hayes, T.M Leichner, S Zhao, [et al.]// Cell. Metab.- 2011 .- Vol.13,№ 3.-P. 320-330

84. Hellman B. Glucose generates coincident insulin and somatostatin pulses and antisynchronous glucagon pulses from human pancreatic islets / B. Hellman, A. Salehi, E.Gylfe,[et al.]// Endocrinology.- 2009.- Vol.150( 12).-P.5334-5340.

85. Henquin J. C. Pancreatic alpha cell mass in European subjects with type 2 diabetes / J. C. Henquin, J. Rahier // Diabetologia.- 2011.- Vol.54,№7.- P.1720-1725.

86. Hermann L.S. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations: a double-blind controlled study / L.S., Hermann, B.Schersten, P.O.Bitzen,[et al.]// DiabetesCare.- 1994.- Vol.17,№ 10.-P.1100-1109.

87. Hirsch I.B. A real -world approach to insulin therapy in primary care practice / I.B.Hirsch, R.M. Bergenstal, C.G. Clin. Diabetes .- 2005.- Vol.23,№ 2- P.78-86.

88. Hoffstedt J. Adipose tissue adiponectin production and adiponectin serum concentration in human obesity and insulin resistance / J. Hoffstedt, E.Arvidsson, E.Sjölin,[et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2004.- Vol.89.- Р.1391-1396.

89. Holman R. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes / R. Holman, S. Paul, M. Bethel // N. Engl. J. Med.- 2008.-Vol.359, №15.- Р.1577-1589.

90. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1/ J.J.Holst // Physiol Rev- 2007-Vol.87,№ 4.- Р.1409-1439.

91. Holst J.J. Loss of incretin effect is a specific, important, and early characteristic of type 2 diabetes /J.J.Holst,F. K. Knop, T.Vilsb0ll,,[et al.] // Diabetes Care.- 2011.-Vol.34(Suppl 2).- P. 251-257.

92. Huang Y. In situ electrophysiological examination of pancreatic a cells in the streptozotocin-induced diabetes model, revealing the cellular basis of glucagon hypersecretion / Y.Huang, M. S. Rupnik, N.Karimian, [et al.]// Diabetes.- 2013.- Vol. 62,№ 2.- P.519-530.

93. Inzucchi S.E. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / S.E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J.B. Buse,[et al.] // Diabetes Care.- 2015.- Vol.38, № 1.-Р.140-149.

94. Jain S.H. Cross-sectional associations between abdominal and thoracic adipose tissue compartments and adiponectin and resistin in the Framingham Heart Study / S.H.Jain, J.M.Massaro, U.Hoffmann,[et al.]// Diabetes Care.- 2009.- Vol. 32.- Р. 903908.

95. Jamaluddin M.S. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease / M.S. Jamaluddin, S.M.Weakley, Q. Yao, [et al.]// Br. J.Pharmacol. -2012.- Vol.165.- Р.622-632.

96. Jensen M.D., Hensrud D.D., O'Brien P.C. et all. Correlation and interpretation of plasma leptin concentration data in humans / M.D. Jensen, D.D.Hensrud, P.C. O'Brien, [et al.] // Obes. Res.- 1999.- Vol. 7.- P.241-245.

97. Kadowaki T. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki, T.Yamauchi, N.Kubota, [et al.] // J. Clin. Invest.- 2006.- Vol.116, №7.-P.1784- 1792.

98. Kendall D.M. Improvements in cardiovascular risk factors accompanied sustained effects on glucemia and weight reduction in patients with type 2 diabetes treated with exenatide for 82 wk [abstract no.16-OR]/ D.M.Kendall, D. Kim,T. Poon, [et al.]// Diabetes.- 2005.- Vol.54, № 1.- P.4-5.

99. Kendall D.M. Effects of exenatide ( exendin-4) on glycemic control and over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea / D.M. Kendall, M.C. Riddle,J. Rosenstock,[et al.]// Diabetes Care.- 2005.- Vol. 28, № 5.- P. 1083-1091.

100. Kieffer T.J.The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic ß-cells / T.J. Kieffer, J.F. Habener // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2000.-Vol.278, № 1.- C.1-14.

101.Kimmel B. Oralagents for type 2 diabetes: an update / B. Kimmel, E.M. Inzucchi // Clin. Diabetes. - 2005.-Vol.23, № 2.-P. 64 - 76.

102. Klempel M.C. Reliability of leptin,but not adiponectin, as a biomarker for diet-induced weight loss in humans / M.C. Klempel, K.A.Varady //Nutr Rev. - 2011.-Vol.69, № 3.-P.145-154.

103. Klöppel G. Islet pathology and the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus revisited / G. Klöppel, M. Löhr, K. Habich, [et al.] // Surv. Synth.Pathol. Res.-1985.- Vol.4,№ 2.-P.110-125.

104. Koh E. H. eNOS plays a major role in adiponectin synthesis in adipocytes /E. H. Koh, M. Kim, K. C. Ranjan [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2010.-Vol.298, № 4. - P. 846-853.

105. Kubota N. AdiponectinstimulatesAMP -activatedproteinkinaseinthehypothalamusandincreasesfoodintake / N. Kubota, W.Yano, T.Kubota,[et al.] // Cell.Metab. -2007.- Vol. 6, №1.-P.55-68.

106. Lebovitz H.E. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. Rosiglitazone Clinical Trials Study Group / H.E.Lebovitz, J.F. Dole, R.Patwardhan,[et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001.- Vol.86,№ 1.-P.280-288.

107. Lebovitz H.E. Rosiglitazone Clinical Trials Study Group. Rosiglitazone reduces liver fat and insulin requirements and improves hepatic insulin sensitivity and glycemic control in patients with type 2 diabetes requiring high insulin doses / H.E.Lebovitz, J.F. Dole, R. Patwardhan,[et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2008.- Vol.93(1).- P. 118124.

108. LeeC.Possible new therapeutic approach for obesity-related diseases: Role of adiponectin receptor agonists / C. Lee, Y. Hung // Journal of Diabetes Investigation.-2015. - Vol.6, № 3.-P.264-266.

109. Lee J.H.Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects /J.H. Lee, J.L.Chan, N.Yiannakouris,[et al.] // J.Clin.Endocrinol.Metab.- 2003.- Vol .88.-P.4848-4856.

110. LiL.Exenatide prevents fat-inducedinsulin resistance and raises adiponectin expression and plasma levels / L. Li, G.Yang, Q. Li,[et al.]// Diabetes Obes. Metab.-2008.-Vol.10, №10.-P.921-930.

111. Longuet Ch. Liver-specific disruption of the murine glucagon receptor produces a-cell hyperplasia evidence for a circulating a-cell growth factor/Ch.Longuet, A.M. Robledo, E. D. Dean, [et al.]// Diabetes.- 2013.-Vol. 62, №4.-P.1196-1205.

112. Lu Y.Effect and cardiovascular safety of adding rosiglitazone to insulin therapy in type 2 diabetes: A meta-analysis /Y.Lu,D. Ma, W.Xu,[et al.] // Journal of Diabetes Investigation.-2015.-Vol. 6, №1.- P. 78-86.

113. Mabrouk R. Serum visfatin, resistin and IL-18 in A group of Egyptian obese diabetic and non diabetic individuals / R.Mabrouk, H.Ghareeb,A. Shehab,[et al.]// Egypt J Immunol.- 2013.- Vol. 20, №1.-P.1-11.

114. Magkos F. Portal vein and systemic adiponectin concentrations are closely linked with hepatic glucose and lipoprotein kinetics in extremely obese subjects / F.Magkos, E. Fabbrini, B.W. Patterson, [et al.]// Metabolism.- 2011.- Vol. 60, № 11.-P.1641-1648.

115. Mantzoros C. S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence / C. S. Mantzoros // Ann. Intern. Med.- 1999.- Vol.130, № 8.- P.671-680.

116. Marroquí L. Role of leptin in the pancreatic P-cell: effects and signaling pathways / L. Marroquí, A. Gonzalez, P. Ñeco,[et al.] // J Mol Endocrinol. - 2012.-Vol.49,№ 1.-P.9-17.

117. Matsushita K.Comparison of circulating adiponectin and proinflammatory markers regarding their association with metabolic syndrome in Japanese men / K. Matsushita, H. Yatsuya, K. Tamakoshi,[et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol.-2006.-Vol.26, № 4.- P.871-876.

118. MatsuzawaY.Adipocytokines and metabolic syndrome / Y Matsuzawa // Semin.Vasc.Med. -2005. -Vol.1, № 5.-P. 34-39.

119. MatthewsD.R. Homeostasis model assessment (HOMA): insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R., Matthews, J.R. Hosker, A.S Rudenski,[et al.]. // Diabetology.- 1985.-Vol.28, №7.- P. 412-419.

120. Menge B. A. Loss of inverse relationship between pulsatile insulin and glucagon secretion in patients with type 2 diabetes / B. A. Menge, L.Grüber, S. M. J0rgensen, [et al.]// Diabetes.- 2011.- Vol.60, № 8.- P.2160-2168.

121. Milewicz A. Serum adiponectin concentration and cardiovascular risk factors in climacteric women / A.Milewicz,K. Zatonska, M.Demissie,[et al.] /Gynecol Endocrinol.-2005,- Vol.20, № 2,- P.68-73.

122. Miyazaki Y. Rosiglitazone and pioglitazone similarly improve insulin sensitivity and secretion, glucose tolerance and adipocytokines in type 2 diabetic patients / Y.Miyazaki, R.A. DeFronzo // Diabetes Obes. Metab. -2008.- Vol.10, № 12.- P.1204-1211.

123. Moschen A.R. Effects of weight loss induced by bariatric surgery on hepatic adipocytokine expression / A.R. Moschen, C. Molnar, A.M. Wolf, [et al.] .// J.Hepatol 2009.- Vol.51, № 4.-P. 765-777.

124. Muse E.D.The association of resistin with cardiovascular disease in the MultiEthnic Study of Atherosclerosis I E.D. Muse, D.I. Feldman, M.J. Blaha,[et al.]II Atherosclerosis.- 2015.-Vol.239, № 1.- Р.Ш-Ш.

125. Mykkänen L. The relation of proinsulin, insulin, and proinsulin-to-insulin ratio to insulin sensitivity and acute insulin response in normoglycemic subjects / L. Mykkänen , S. M. Haffner, C. N. Hales,[et al.] II Diabetes.-1997.- Vol.46, № 12.- Р.1990-1995.

126. Nathan D.M. American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes I D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B.Davidson,[et al.] II DiabetesCare.- 2009.- Vol.32, № 1.-Р.193-203.

127. Nauck M.A.Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans I M.A. Nauck, U.Niedereichholz, R. Ettler,[et al.] II Am.J.Physiol.- 1997.- Vol.273(5 Pt 1).- Р. 9S1-9SS.

12S. Nielsen L.L. Pharmacology of exenatide ( synthetic exendin -4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes I L.L. Nielsen, A.A.Young, D.G. Parkers II Regul. Rept. - 2004.- Vol.1177.- Р. 77-SS.

129. NissenE.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes I E.Nissen, К. Wolski IIN. Engl. J. Med.- 2007.- Vol. 356.- Р. 2457-2471.

130. Nogueiras R. Resistin: regulation of food intake, glucose homeostasis and lipid metabolism I R. Nogueiras, M.G. Novelle, M.J. Vazquez, ,[et al.] II Endocr. Dev. -2010. - Vol. 17, №11.-Р.175-Ш.

131. Osuka K., Watanabe Y., Yasuda M., Takayasu M.Adiponectin activates endothelial nitric oxide synthase through AMPK signaling after subarachnoid hemorrhage I K.Osuka, Y.Watanabe, M.Yasuda,[et al.] II. Neurosci.Lett. - 2012.-Vol.514, № 1.-Р. 2-5.

132.Ouchi N. Adipokines in inflammation and metabolic disease I N.Ouchi, J.L. Parker, J.J.Lugus,[et al.] II Nat. Rev. Immunol.- 2011.- Vol.11 (2). - RS5-97.

133. Pajvani U.B. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedionemediated improvement in insulin sensitivity/ U.B.Pajvani, M.Hawkins, T.P.Combs, [et al.]//J.Biol.Chem. - 2004.- Vol.279.- P.12152-12162.

134. Park K.G. Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution / K.G. Park, K.S.Park, M. J. Kim,[et al.] //.Diabetes Res. Clin.Pract. -2004. - Vol .63.-P.135-142.

135. Patane G. Adiponectin increases glucose-induced insulin secretion through the activation of lipid oxidation / G. Patane, N. Caporarello, P.Marchetti, [et al.] //Acta Diabetol. - 2013.-Vol.50, № 6.-P. 851-857.

136. Pfutzner A. Role of intact proinsulin in diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus / A.Pfutzner A.H.Pfutzner, M. Larbig, [et al.] // Diabetes. Technol.Ther.- 2004.-Vol.6.- P.405-412.

137. Polonsky K.S. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus / K.S. Polonsky, B.D.Given, L.J.Hirsch, [et al.] // N. Engl. J. Med.-1988.- Vol.318, № 19.-P.1231-1239.

138. P0rksen N. Pulsatile insulin secretion accounts for 70% of total insulin secretion during fasting / N.P0rksen, S. Munn, J.Steers , [et al.] // Am. J. Physiol.- 1995.-Vol.269,№3 ( Pt 1).- P.478-488.

139. Preumont V., Hermans M.P., Brichard S., Buysschaert M. Six-month exenatide improves HOMA hyperbolic product in type 2 diabetic patients mostly by enhancing beta-cell function rather than insulin sensitivity/ V.Preumont , M.P.Hermans,S. Brichard,[et al.]// Diabetes Metab.-2010.- Vol. 36,№ 4.- P.293-298.

140. Qiao L. Adiponectin inhibits lipolysis in mouse adipocytes / L.Qiao, B. Kinney, J. Schaack, [et al.] // Diabetes. - 2011.- Vol. 60, №5.- P.1519-1527.

141.Quddusi S.Differential Effects of Acute and Extended Infusions of Glucagon-Like Peptide-1 on First- and Second-Phase Insulin Secretion in Diabetic and Nondiabetic Humans/ S.Quddusi,T. P. Vahl, K.Hanson,[et al.] // Diabetes Care.- 2003.-Vol.26, № 3.-P. 791-798.

142. Rajala M. W.Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-ßselectively impair insulin action on glucose production / M. W.Rajala, S. Obici, P. E.Scherer, [et al.] // J. Clin. Invest. -2003.-Vol.111.-P.225-230.

143. Rao J.R. Adiponectin increases insulin content and cell proliferation in MIN6 cells via PPARy-dependent and PPARy-independent mechanisms/ J.R. Rao, D.J. Keating, C. Chen, [et al.] // Diabetes Obes.Metab.-2012.- Vol.14, № 11.- Р.983-989.

144. Reaven G.M. Documentation of hyperglucagonemia throughout the day in noneobese and obese patients with noninsulin- dependent diabetes mellitus / G.M.Reaven,Y.D. Chen, A.Golay,[et al.]// J Clin Endocrinol Metab.- 1987.- Vol. 64.-Р. 106-110.

145. Reilly M.P. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans / M.P. Reilly, M.Lehrke, M.L.Wolfe, [et al.] // Circulation.-2005.-Vol.111.- Р.932-939.

146. Roberts V.L.Triple therapy with glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin and a thiazolidinedione: results of a 30-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study/ V.L. Roberts, J. Stewart, M. Issa, [et al.] // Clin. Ther. - 2005. - Vol.27, № 10. - 1535-1547.

147. Rosenstock J. Triple therapy in type 2 diabetes: insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin naïve patients/ J.Rosenstock, D. Sugimoto, P.Strange, [et al.] // Diabetes Care.- 2006.-Vol.29.- Р.554-559.

148.Savage D.B. Resistin / Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans / D.B.Savage, C.P. Sewter, E.S. Klenk, [et al.] //Diabetes.- 2001.-Vol.50.- Р. 2199-2202.

149. Salehi A. Paradoxical stimulation of glucagon secretion by high glucose concentrations / A.Salehi, E. Vieira, E. Gylfe // Diabetes.- 2006.- Vol. 55,№ 8.- P.2318-2323.

150.Schmid P.M.Antidiabetic treatment restores adiponectin serum levels and APPL1 expression, but does not improve adiponectin-induced vasodilation and endothelial dysfunction in Zucker diabetic fatty rats / P.M. Schmid, M.Resch, C.Schach, [et al.] //

Cardiovasc. Diabetol.- 2013.- Vol.12(46)http://www.cardiab.com/content/pdf/1475-2840-12-46.pdf

151.Seghieri M. Direct effect of GLP-1 infusion on endogenous glucose production in humans / M.Seghieri, E. Rebelos, A.Gastaldelli,[et al.] // Diabetologia.- 2013.- Vol. 56, №1.-P. 156-161

152. Seino Y., Yabe D. GIP and GLP-1: incretin actions beyond pancreas/ Y.Seino, D.Yabe.// J Diabetes Investig.- 2013.- Vol.4.- P.108-130.

153.Shah A.D. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people / A.D. Shah, C. Langenberg, E.Rapsomaniki,[et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology.- 2015.- Vol. 3, № 2.- P. 105-113.

154.Shargorodsky M.Relation between augmentation index and adiponectin during one-year metformin treatment for nonalcoholic steatohepatosis: effects beyond glucose lowering?/ M.Shargorodsky, E.Omelchenko, Z. Matas, [et al.] // Cardiovasc. Diabetol.-2012.- Vol.11.( 61). http://www.cardiab.com/content/pdf/1475-2840-11-61.pdf 155.Sharma P. K. Effects of Pioglitazone and Metformin on Plasma Adiponectin in Newly Detected Type 2 Diabetes Mellitus / P. K.Sharma, A. Bhansali,R. Sialy,[et al.]// Clin. Endocrinol.- 2006.- Vol.65,№6.- P.722-728.

156. Shibasaki T. Cooperation between cAMP signalling and sulfonylurea in insulin secretion/ T. Shibasaki, T.Takahashi, H.Takahashi,[et al.] // Diabetes Obes Metab. 2014 .-Vol 16 ( Suppl 1).- P. 118-125.

157.Silva-Nunes J. Factors related with adiponectinemia in obese and normal-weight women and with its variation in weight loss programs/ J. Silva-Nunes,A. Oliveira, L.Duarte,[et al.]// Obes Facts.- 2013.- Vol.6, №2. - 124-133.

158.Singh A. K.,Glucagon-like peptide 1 and dysglycemia: Conflict in incretin science /A. K.Singh // Indian J Endocrinol Metab. -2015.-Vol. 19, №1.-P. 182-187.

159.Singh P. Leptin signaling in adipose tissue: role in lipid accumulation and weight gain / P.Singh, T.E. Peterson, F. H. Sert-Kuniyoshi, [et al.]// CircRes. - 2012.- Vol. 111, №5.- P. 599-603.

160.Soodini G. R., Hamdy O. Adiponectin and Leptin in Relation to Insulin Sensitivity / G. R. Soodini, O.Hamdy // Metab. Syndrome and Rel. Disoders. - 2004.- Vol. 2.- P. 114 - 123.

161.Song S.H. Direct measurement of pulsatile insulin secretion from the portal vein in human subjects / S. H. Song, S.S. McIntyre, H. Shah, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.- Vol.85. - P.4491-4499.

162.Song R.Resistin disrupts glycogen synthesis under high insulin and high glucose levels by down-regulating the hepatic levels of GSK3ß / R.Song, Xi. Wang, Y.Mao, [et al.] //Gene.- 2013.-Vol.529, № 1.- P. 50-56.

163. Stevenson R.W. Similar dose responsiveness of hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis to glucagon in vivo / R.W. Stevenson, K.E. Steiner, M.A. Davis, [et al.] // Diabetes.- 1987.- Vol.36, № 3.-P.382-389.

164. Takahashi H. Role of Epac2A/Rap1 signaling in interplay between incretin and sulfonylurea in insulin secretion / H.Takahashi, T.Shibasaki, J.H.Park,[et al.]// Diabetes.- 2015.- Vol.64 ,№ 4. - P.1262-1272.

165.Tella S. H.Glucagon-like polypeptide agonists in type 2 diabetes mellitus: efficacy and tolerability, a balance / S. H.Tella,M. S.Rendell // Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism .- 2015.-Vol.6,№ 3.-P. 109-134.

166. Temple R.C. Insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes / R.C. Temple, C.A.Carrington, S.D.Luzio, [et al.] // Lancet.- 1989.- Vol.1,№ 8633.-P. 293-295.

167.The action to control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.// N. Engl. J. Med.- 2008.- Vol.358,№ 24.-P.2545-2559.

168. The ADVANCE collaborative group Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.// N. Engl. J. Med.- 2008.- Vol. 358, № 24.-Р.2560-2572 .

169.Tiikkainen M. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tis in patients with type 2 diabetes/ M.Tiikkainen, A.M.Häkkinen, E.Korsheninnikova, [et al.] // Diabetes. -2004. - Vol.53 ,№ 8.- Р. 2169-2176.

170.Tishinsky J.M., Robinson L.E., Dyck D.J. Insulin-sensitizing properties of adiponectin / J.M.Tishinsky, L.E.Robinson, D.J. Dyck// Biochimie. - 2012.-Vol.94, №10.- Р. 2131-2136.

171.Torekov S.S. Dose response of subcutaneous GLP-1 infusion in patients with type 2 diabetes / S.S.Torekov, M.S.Kipnes, R.E. Harley, [et al.] // Diabetes Obes Metab.-2011.- Vol.13.- Р.639-643.

172.Torekov S.S. GIANT Consortium. Homozygous carriers of the G allele of rs4664447 of the glucagon gene (GCG) are characterised by decreased fasting and stimulated levels of insulin, glucagon and glucagon-like peptide (GLP)-1 / S.S. Torekov, L. Ma, N. Grarup, [et al.] // Diabetologie- 2011.- Vol.54.- Р. 2820-2831.

173.Trujillo J. M.GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies / J. M.Trujillo, W. Nuffer,S. L. Ellis //Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism.- 2015.- Vol.6, № 1.-Р. 19-28.

174.Tsunekawa T. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects / T. Tsunekawa, T. Hayashi, Y.Suzuki, [et al.] //Diabetes Care. -2003.- Vol. 26, № 2.- P.285-289.

175. Umapathysivam M.M., Lee M.Y., Jones K. L., Annink C.E., Cousins C.E.,TrahairL.G.,Rayner C.K. Comparative effects of prolonged and intermittent stimulationoftheglucagon-likepeptide 1 receptorongastricemptyingandglycemia / M.M. Umapathysivam, M.Y. Lee, K. L.Jones, [et al.] //Diabetes.- 2014.- Vol. 63.- Р.785-790.

176. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).// Lancet.- 1998.- Vol. 352 , № 9131.-Р.854-865.

177.Unger R.H. Glucagon and the A cell: physiology and pathophysiology (first two parts) / R.H. Unger, L. Orci // N. Engl. J.Med.- 1981.- Vol. 304, № 25.-P.1518-1524.

178.Villanueva-Penacarrillo M.L. Characteristic of GLP-1 effects on glucose metabolism in human skeletal muscle from obese patients / M.L.Villanueva-Penacarrillo, A. Martin-Duce, I.Ramos-Alvarez, [et al.]// Regul.Pept.- 2011.- Vol.168 ,№ 1-3.-P.39-44.

179.Virtanen K.A.Differential effects of rosiglitazone and metformin on adipose tissue distribution and glucose uptake in type 2 diabetic subjects / K.A.Virtanen, K. Hallsten,R.Parkkola, [et al.] // Diabetes.- 2003.-Vol. 52, № 2.-P.283-290.

180.Vollmer K.Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance / K.Vollmer, J.J. Holst, B. Baller, [et al.] // Diabetes.-2008.- Vol.57,№ 3.- P. 678-687.

181. Wallace T. M. Use and Abuse of HOMA Modeling / T. M. Wallace, J. C.Levy, D. R.Matthews // Diabetes Care.- 2004.- Vol. 27, № 6.-P.1487-1495.

182.Wang M. Adiponectin increases macrophages cholesterol efflux and suppresses foam cell formation in patients with type 2 diabetes mellitus / M. Wang, D.Wang, Y. Zhang, [et al.] // Atherosclerosis.- 2013.- Vol.229, № 1.- P.62-70.

183. Watts G. F.Novel insights into the regulation of postprandial lipemia by glucagon- like peptides: significance for diabetes / G. F. Watt, D. C. Chan //Diabetes.-2013.- Vol.62, № 2.-P.336-338.

184.Woerle H.J.The role of endogenous incretin secretion as amplifier of glucose-stimulated insulin secretion in healthy subjects and patients with type 2 diabetes / H.J. Woerle, L.Carneiro, A.Derani, [et al.] // Diabetes.- 2012.- Vol.61.-P.2349-2358.

185.Wysham C.H.New perspectives in type 2 diabetes, cardiovascular risk, and treatment goals / C.H. Wysham // Postgrad Med. - 2010.-Vol. 122.-P. 52-60.

186. Xita N. Adiponectin in diabetes mellitus / N. Xita, A.Tsatsoulis // Curr. Med. Chem.- 2012.- Vol.19, № 32.- P.5451-5458.

187.Yabe D. Two incretin hormones GLP-1 and GIP: comparison of their actions in insulin secretion and beta cell preservation / D.Yabe, Y.Seino // Prog Biophys Mol Biol. -2011.- Vol.107.- P. 248-256.

188. Yaghootkar H. Mendelian randomization studies do not support a causal role for reduced circulating adiponectin levels in insulin resistance and type 2 diabetes / H.Yaghootkar, C.Lamina, R.A. Scott, [et al.] //Diabetes. - 2013.- Vol. 62, № 10.- P. 3589-3598.

189.Yamuchi T. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamuchi, J. Kamon, Y. Minokoshi, [et al.] // Nat Med.- 2002.- Vol. 8, №11.-P.1288-1295.

190. Zhang F. Impaired secretion of total glucagon-like peptide-1 in people with impaired fasting glucose combined impaired glucose tolerance / F. Zhang, X. Tang, H. Cao, [et al.]// Int. J. Med. Sci.- 2012.- Vol. 9,№ 7.- P. 574-581.

191.Zhao Y . Impact of hypoglycemia associated with antihyperglycemic medications on vascular risks in veterans with type 2 diabetes / Y. Zhao, C.R. Campbell, V. Fonseca,[et al.]// Diabetes Care .-2012.- Vol. 35,№5. - P.1126-1132.