Ингибиторы дипептидилпептидазы IV в управлении сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Пакус, Елена Николаевна

• Пакус, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пакус, Елена Николаевна

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНКРЕТИНОВОГО МЕХАНИЗМА РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ, РОЛЬ И СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ ИНКРЕТИНОВОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИИ.

1.1. Физиологическое значение и механизм «эффекта инкретина».

1.2. Особенности, механизм и роль инкретиновой дисфункции при сахарном диабете 2 типа.

1.3. Способы коррекции инкретиновой дисфункции при сахарном диабете 2 типа и их эффективность.

1.4. Сахарный диабет и ожирение: перспективы применения инкретиномиметиков.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Обоснование выбора ситаглиптина как компонента сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа и ожирением.

2.4. Методы исследования.

22,5.

ГЛАВА 3. ИЗМЕНЕНИЕ СОСТОЯНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА, ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ, Р-КЛЕТОК ОСТРОВКОВ

ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ТАКТИКЕ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ.

3.1. Состояние углеводного обмена, инсулиновой резистентности и функциональной активности /З-клеток у больных СД 2 типа и ожирением на фоне инсулинотерапии.

3.2. Состояние углеводного обмена, инсулиновой резистентности и функциональной активности Д-клеток у больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии метформином и глибенкламидом.

3.3. Состояние углеводного обмена, инсулиновой резистентности и функциональной активности /?-клеток у больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии метформином и ситаглиптином.

3.4. Сравнительный анализ изменений углеводного обмена, функциональной активности клеток и инсулинорезистености у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением на фоне инсулинотерапии, комбинации метформина и глибенкламида, метформина и ситаглиптина.

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ СОСТОЯНИЯ ЛИП И ДН ОГО ОБМЕНА,

ГОРМОНАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ И МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ТАКТИКЕ САХАР О СНИЖАЮЩЕЙ

ТЕРАПИИ.

4.1. Состояние липидного обмена, секреции гормонов жировой ткани и изменение веса у больных СД 2 типа и ожирением на фоне инсулинотерапии.

4.2. Состояние липидного обмена, секреции гормонов жировой ткани и изменение веса у больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии метформином и глибенкламидом.

4.3. Состояние липидного обмена, секреции гормонов жировой ткани и изменение веса у больных СД'2 типа и ожирением на фоне терапии метформином и ситаглиптином.

4.4. Сравнительный анализ изменений липидного обмена, секреции гормонов жировой ткани и веса у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением на фоне инсулинотерапии, комбинации метформина и глибенкламида, метформина и ситаглиптина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ингибиторы дипептидилпептидазы IV в управлении сахарным диабетом 2 типа»

Актуальность работы

Сахарный диабет (СД) 2 типа занимает важнейшее место в профилактических, лечебных и реабилитационных программах здравоохранения во всем мире. Это объясняется не только эпидемическими масштабами распространения СД 2 типа в популяции, но и высокой социально-экономической значимостью данной патологии, учитывая риск развития микро- и макросо-судистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка новых, более эффективных, патогенетически обоснованных подходов к терапии данной патологии (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2007).

По современным представлениям при СД 2 типа имеется два основных дефекта - инсулинорезистентность и нарушение функции р-клеток островков поджелудочной железы.(Аметов* А.С., 2008). В последней этиологической классификации нарушений гликемии* указывается, что- СД 2 типа может протекать с преобладанием дефектов секреции инсулина или с преобладанием инсулинорезистентности (Report ofWHO Consultation, 1999). Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию СД 2 типа в течение многих лет, являясь первичным дефектом (Балаболкин М.И. с соавт., 2003). Если р-клетки поджелудочной железы неспособны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Генетически обусловленная инсулинорезистентность по своей сути является положительным завоеванием эволюции, позволившим- человечеству выжить в условиях голодания и стрессов. Однако, в современных условиях жизни, когда энергозатраты« снижаются, а потребление пищи возрастает, инсулинорезистентность стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности ожирения, сахарного диабета и сердечно - сосудистых заболеваний.

Инициация порочного круга гетерогенных нарушений метаболизма при первичности инсулинорезистентности характерна для больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсу-линемию, направленную на преодоление барьера инсулинорезистентности при проявлении биологического действия гормона. Компенсаторная гипе-ринсулинемия, снижая гликемию и повышая аппетит, вызывает прибавку веса, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность жировой ткани (Мкртумян A.C., 2008). Таким образом, развивается «порочный круг», когда каждый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление инсулинорезистентности, что приводит к стимуляции секреции инсулина. В связи с этим, при лечении больных СД 2 типа и ожирением стоит задача преодоления как нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, так и инсулинорезистентности (Аметов, А.С.с соавт.,2007).

Принципиально новым подходом к лечению СД 2 типа явилось открытие «инкретинового эффекта» и разработка препаратов, обладающим «инкретиновым эффектом», которые усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, стимулируют количество ß-клеток поджелудочной железы, подавляют секрецию глюкагона, снижают потребление пищи и регулируют процесс опорожнения желудка (Анциферов М.Б. с соавт., 2009).

Большой интерес в связи с вышеизложенным представляет проведение сравнительного анализа терапии СД 2 типа инсулинами, таблетирован-ными сахароснижающими препаратами и комбинации метформина с инкре-тинами. Углубленное изучение комбинированного лечения, оценка показателей углеводного, липидного обменов, позволят разработать новые схемы лечения, удовлетворяющие современным критериям, улучшающие функцию ß-клеток поджелудочной железы, минимизирующие риск развития осложнений сахарного диабета 2 типа, влияющие на инсулинорезистентность, что обеспечило актуальность выбранного направления работы.

Цель работы

Повышение эффективности комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа путем добавления ингибитора дипептидилпептидазы IV ситаглиптина к стандартной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние ситаглиптина в комбинации с метформином на показатели углеводного обмена, динамику выраженности инсулинорезистентно-сти и индекса функциональной, активности* Р-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

2. Изучить влияние терапии ситаглиптином в комбинации с метформином на липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

3. Определить изменение веса и морфометрических параметров на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

4. Выявить динамику содержания гормонов жировой ткани адипонектина и лептина на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

5. Оценить зависимость степени выраженности инсулиновой резистентности и функциональной активности Р-клеток островков поджелудочной железы от гормональной активности жировой ткани в процессе применения различных схем сахароснижающей терапии.

6. Провести сравнительную оценку влияния ситаглиптина в комбинации с метформином, метформина и глибенкламида, инсулинотерапии на углеводный и липидный обмен, уровень инсулинорезистентности, вес тела и гормональную активность жировой ткани.

Научная новизна работы

• Диссертационная работа является первым сравнительным исследованием влияния терапии ситаглиптином в комбинации с метформином, а также комбинации метформина с глибенкламидом, инсулинотерапии на углеводный и липидный обмен, вес тела и гормональную активность жировой ткани.

• В диссертации впервые изучено влияние комбинированной терапии ситаглиптином и метформином на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности |3-клеток поджелудочной железы и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

• В работе впервые доказано, что важными патогенетическими механизмами, ответственными за1 снижением инсулинорезистентности и повышение функциональной активности (З-клеток поджелудочной железы при добавлении ситаглиптина к метформину являются липидоснижающий эффект, снижение массы тела, отложения абдоминального жира и изменение гормональной активности жировой ткани.

• В диссертационном исследовании впервые показано, что на фоне комбинации ситаглиптина и метформина адипонектин крови повышался, а леп-тин снижался, что являлось отличительным признаком использования ин

• гибитора дипептидилпептидазы IV.

Практическая значимость работы

• Результаты проведенного исследования доказывают эффективность ситаглиптина в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом

2 типа и ожирением относительно снижения уровня инсулинорезистент-ности, повышения функциональной активности (З-клеток и улучшения динамики липидного спектра крови и показателей гормонов жировой ткани.

• Полученные результаты позволяют рекомендовать ситаглиптин в комбинации с метформином при сахарном диабете 2 типа и ожирении для эффективного лечения основных проявлений заболеваний и предупреждения осложнений.

• Результаты проведенного исследования показали, что схема сочетания ситаглиптина и метформина при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением имеет преимущество перед инсулинотерапией и комбинацией метформина и глибенкламида, поскольку сопровождается снижением веса тела и количества абдоминального жира.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, повышение секреции адипонектина, снижение лептина и индекса инсулиновой резистентности наряду с увеличением активности В-клеток свидетельствуют о высокой эффективности ситаглиптина в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа*и ожирением.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании ситаглиптина в комбинации с метформином механизмами, обеспечивающими коррекцию инсулинорезистентности, являются снижение веса тела, уменьшение отложения абдоминального жира и изменение гормональной активности жировой ткани.

3. Своевременное и сочетанное воздействие на факторы, обусловливающие инсулинорезистентность (вес тела, распределение жировой ткани, ли-пидный обмен, гормональная активность жировой ткани) способствует повышению эффективности лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического отделения ГУЗ Областной больницы №2 г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на кафедре эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), 2-й Всероссийской научно-практической конференции (Волгоград, 2010), доложены и обсуждены на кафедральном заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 4 журнальные статьи и 3 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Пакус, Елена Николаевна

выводы

1. У больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии ситаглиптином в комбинации с метформином происходит улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения гликемии натощак на 14,5% (р<0,05), постпрандиальной гликемии на 21,5% (р<0,01), гликозилированного гемоглобина на 10,3% (р<0,05) относительного исходных уровней. Улучшение компенсации углеводного обмена на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином сопровождается снижением инсули-норезистентности (на 25,9% (р<0,05) по индексу НОМА-Ш.), повышением функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы (на 36,1% (р<0,05) по индексу НОМА-Р).

2. Гиполипидемический эффект ситаглиптина в комбинации с метформином у больных СД 2 типа и ожирением проявляется снижением общего холестерина крови на 13,2% (р<0,05), ХС ЛПНП на 16,7% (р<0,05), триглицеридов на 31,1% (р<0,05) и коэффициента атерогенности на 18,9% (р<0,05) относительного исходных уровней.

3. Терапия ситаглиптином в комбинации с метформином ведет в снижению веса тела на 3,3 кг (р<0,05), индекса массы тела на 4,2% (р<0,05), окружности талии на 9,5 см (р<0,05), что является дополнительным фактором повышения клинической эффективности сочетания ингибитора дипептидилпептидазы IV с метформином при лечении больных СД 2 типа и ожирением.

4. Гормональная активность жировой ткани при лечении больных СД 2 типа и ожирением ситаглиптином и метформином изменяется в виде повышения адипонектина на 58,5% (р<0,05) и снижения лептина на 44,3% (р<0,05) относительно исходных уровней.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании комбинации ситаглиптина и метформина дополнительным механизмом, обеспечивающим коррекцию инсулинорезистентности, является изменение гормональной активности жировой ткани.

6. Сравнительные исследования эффектов лечения больных СД 2 типа и ожирением путем назначения комбинации ситаглиптина и метформина, а также метформина и глибенкламида, инсулинотерапии показали высокую клиническую эффективность, однако при добавлении ингибитора дипептидилпептидазы IV снижение инсулинорезистентности, функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы происходит с большей выраженностью, наблюдается снижение веса тела и окружности талии, снижение лептина крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на механизмы, обеспечивающие инсулинорезистентность, необходимо контролировать гормональную активность жировой ткани путем определения в крови адипонектина и лептина.

2. Комбинация ситаглиптина и метформина может быть рекомендована как клинически эффективная схема лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

3. При лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением приоритетные усилия необходимо направлять в сторону целенаправленного снижения инсулинорезистентности и повышения функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы, что достигается путем дополнительного назначения ситаглиптина к метформину.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пакус, Елена Николаевна, 2010 год

1. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. // Проблемы эндокринологии. — 2002. -Т.48. -№ 3. — С.31-36.

2. Аметов A.C. Многофакторное управление сахарного диабета 2 типа // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. -М. -2008. —С.21-24.

3. Аметов A.C. Нарушения жизненного цикла и функции ß-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учебное пособие. М, 2002.

4. Аметов A.C. Ожирение проблема всех возрастов и всех стран // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. -М. -2008. -С.25-28.

5. Аметов A.C. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов // РМЖ. -2006. —'Т.14. -№26. -С.1867-1872.

6. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. Москва. -2003.

7. Аметов A.C. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа //

8. РМЖ. -2008. -Т.16. -№4. -С.170-178.

9. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Доскина Е.В., Черникова Н.А. Алгоритм диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа. Клинические рекомендации для практикующих врачей. Москва. -2007.

10. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Селиванова А.В. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа. // РМЖ. -2005. -Т.13. -№6. -С.361-367.

11. Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Современные подходы к комбинированному лечению сахарного диабета 2-го типа // Consilium medicum. -2007. -Т.9. -№9. С. 16-23.

12. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2-го типа // Леч. врач. -2009. -№3. -С. 12-17.

13. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа2: глюкагоноподобный пептид -1 и эксенатид (баета) // Фарматека. -2007. -№11. -С. 16-21.

14. БеляковаН.А., МазуроваВ.И. Ожирение. -СПб. -2003. -231 с.

15. Боровиков В.П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров. -М. КомпьютерПресс. -2001. -301 с.

16. Бутрова С.А. Современная фармакотерапия ожирения. // Consilium Medicum. -2004. -Т.6. -№9. -С.669-674.

17. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение — ключевое звено метаболического синдрома. // Ожирение и метаболизм. -2004. -№1. — С.10-16.

18. Викулова O.K., Шестакова М.В. Клиническая эффективность миметика инкретинов экзенатида: результаты исследований и показания к применению у больных сахарным диабетом типа 2. // Consilium medicum. -2008.-Т.10. -№9. -С.35-41.

19. Даниел Г. Бессесен, Роберт Кушнер. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение —М.: ЗАО «Издательство БИНОМ». -2004. -267 с.

20. Дедов И.И. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. -М. -2000. -111 с.

21. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. —М. -2004.

22. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Москва. -2007.

23. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции. // РМЖ. -2008. -Т. 16. -№11. -С. 1156-1567.

24. Клебанова Е.М. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулино-вой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции. Автореф. дис. докт. мед. наук. -М. -2008. -30 с.

25. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения Санкт-Петербург: Питер, 1999 - 505 с.

26. Мкртумян A.M. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа // Леч. врач. -2008. -№3. -С.45-50.

27. Недосугова Л.В. Новые подходы к терапии сахарного диабета 2 типа. // РМЖ. -2006. -Т. 14. -№13. -С.3-10.

28. Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы— 4- ситаглиптин: новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа. // Ожирение и метаболизм. -2006. -Т.4. -№9. -С.12-17.

29. Савельева Л.В. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. -2003. -С.54—57.

30. Терещенко И. В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. // Клиническая медицина. -2002. -№7. -С.9-14.

31. ШестаковаМ.В., Викулова O.K. Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагонопо-добного пептида-1 // Сахарный диабет. -2007. -№1. -С.9-15.

32. Abbasi F., Chu J.W., Lamendola С., McLaughlin Т., Hayden J., Reaven G.M., Reaven P.D. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin // Diabetes. -2004. -Vol.53. -N4. -P.939-947.

33. Ahren В., Gomis R., Standi E., Mills D., Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metfor-min-treated patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2004. -Vol.27. -P.2874-2880.

34. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systemic review and meta-analysis. // JAMA. -2007. —Vol. 298.-P.l 94-206.

35. Arjona Ferreira J. Triple combination therapy with sitagliptin, metformin,and rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. // EASD Poster August. -2008. -P2326.

36. Barnett A., Ausworth J., Jameson K., Mann R. A review of the effects of an-tihyperglycaemic agents on body weight: the potential of incretin targeted therapies. // Curr. Med. Res. Opin. -2007. -Vol.23. -P.1493-1507.

37. Bergman R.N., Finegood D.T., Kahn S.E. The evolution of beta-cell dysfunction and insulin resistance in type 2 diabetes. // Eur. J. Clin. Invest. -2002. -Vol.32. (Suppl'3):35-45.

38. Bloomgarden Z.T., Dodis R., Viscoli C.M. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose-lowering efficacy: a meta-regression analysis. // Diabetes Care. -2006. -Vol.29. -P.2137-2139.

39. Bonner-Weir S. Life and death of the pancreatic beta cells. // Trends Endocrinol. Metab. -2000. -Vol.11. -P.375-378.

40. Brazg R., Thomas K., Zhao P. Effect of adding MK-0431 to ongoing metformin therapy in type 2 diabetic patients who have inadequate glycemic control on metformin//Diabetes. -2005. -Vol.54. Suppl. 1 P.A3 11-OR.

41. Burcelin R,. Da Costa A., Drucker D., Thorens B. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. // Diabetes. -2001. -Vol.50. -P. 1720-1728.

42. Burnstein M., Samaille J. Dosage deslipoproteins apr s precipitation selective part heparine // Presse. Med. 1958. - Vol.66. - P. 974-976.

43. Buse J., Henry R., Han J. Effests of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2004. -Vol.27. -N11. -P.2628-2635.

44. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., Ritzel R., Rizza R.A., Butler P.C. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. // Diabetes. -2003. -Vol.52. -P. 102-110.

45. Creutzfeldt W. Entero-insular axis and diabetes mellitus. // Harm. Metab. Res. -1992. Suppl 26. —P.13-18.

46. DAlessio D.A, Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol.286. -E882-E90.

47. Davis S.N., Johns D., Maggs D. Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients treated with insulin in combination with oral antidiabetes agents. // Diabet Care. -2007. -Vol.30. -P.2767-2772.

48. Deacon C.F., Ahren B., Hoist J.J. Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV: a novel approach for the prevention and treatment of type 2 diabetes? // Expert Opin. Investig. Drugs. -2004. -Vol.13. -P. 1091-1102.

49. DeFronzo R., Ratner R., Han J. Effects of exenatide (exendin-4) on glycem-ic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. // Diabet. Care. -2005. -Vol.28. -N5. -P. 1092-1100.

50. Degn K.B., Brock B., Juhl C.B. Effect of intravenous infusion of exenatide (synthetic exendin-4) on glucose-dependent insulin secretion and couter-regularion during hypoglycemia. // Diabetes. -2004. -Vol.53. -N9. -P.2397-2403.

51. Dejager S., Lebeaut A., Couturier A., Schweizer A. Sustained reduction in HbA„ during one-year treatment with vildagliptin in patients with type 2 diabetes (T2DM). // Diabetes. -2006. -Vol.55. Suppl 1: 29.

52. Demuth H.U., Mcintosh C.H., Pederson R.A. Type 2 diabetes-therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. // Biochim. Biophys. Acta. -2005. — Vol.1751.-P.33-44.

53. Ding W.G., Gromada J. Protein kinase A-dependent stimulation of exocytosis in mouse pancreatic beta-cells by glucose-dependent insulinotropic polypeptide. // Diabetes. -1997. -Vol.46. -P.615-621.

54. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. // Lancet. -2006. -Vol.368. -P. 1696-1705.

55. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -P.2929-2940.

56. Dupre J., Ross S.A., Watson D., Brown J.C. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. // J. Clin. Endocrinol. Metob. — 1973. -Vol.37. -P.826-828.

57. Ebert R., Creutzfeldt W. Influence of gastric inhibitory polypeptide antiserum on glucose-induced insulin secretion in rats. // Endocrinology. -1982. -Vol.111.-P.1601-1606.

58. Ebert R., Unger H., Creutzfeldt W. Preservation of incretin activity after removal of gastric inhibitory polypeptide (GIP) from rat gut extracts by immunoadsorption. // Diabetologia. -1983. -Vol.24. -P.449-454.

59. Egan J.M., Bulotta A., Hui H., Perfetti R. GLP-1 receptor agonists are growth and differentiation factors for pancreatic islet beta cells. // Diabetes Metab. Res. Rev.-2003. -Vol.19. -P.l 15-123.

60. Egan J.M., Clocquet A.R., Elahi D. The insulinotropic effect of acute exendin-4 administered to humans: comparison of nondiabetic state to type 2 diabetes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. -Vol.87. -N3. -P. 1282-1290.

61. Ehlers M.R.W., Roderick E.H., Schneider R.L., Kipnes M.S. Continuous subcutaneous infusion of recombinant GLP-1 for 7 days dose-dependently improved glycemic controls in type 2 diabetes. // Diabetes. -2002. —Vol.51. Suppl 2: A579.

62. Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1964. -P.1076-1082.

63. Fehmann H.C., Goke R., Goke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-I and glucose-dependent insulin releasing polypeptide. //Endocr. Rev. -1995. -Vol.16. -P.390-410.

64. Fehmann H.C., Habener J.F. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-I(7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells. // Endocrinology. -1992. -Vol.130. -P.159-166.

65. Fehse F.C., Trautmann M.E., Hoist J.J., Halseth A.E. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diobetes. // J. Clin. Endocrinol. Metob. -2005. —Vol. 90. -P.5991-5997.

66. Finemon M.S., Bicsak T.A., Shen L.Z. Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diobetes. // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -N8. -P.2370-2377.

67. Gedulin B.R., Smith P., Prickett K.S. Dose-response for glycaemic and metabolic changes 28 days after single injection of long-acting release exenatide in diabetic fatty Zucker rats. // Diabetologia. -2005. -Vol.48. -P. 13801385.

68. Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K. Effect of initial combinationtherapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2007. — Vol.30.-P.1979-1987.

69. Gutzwiller J.P., Drewe J., Goke B. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. // Am. J. Physiol. -1999. -Vol.276. -R1541-1544.

70. Holme I. Lipid lowering in the patients at risk — the next decade of discovery. // Br. J. Cardiol. -2000. -N7. -P.223-230.

71. Holst J J. GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabetes. // Int. Diabetes Monitor. -2005. -Vol.17. -N6. -P. 11-18.

72. Hoist J.J. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. // Diabetes Metab. Res. Rev. -2002. -Vol.18. -P.430-441.

73. Holst J .J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol.287. -El99-206.

74. Hoist J J., Gromada J., Nauck M.A. The pathogenesis of NIDDM involves a defective expression of the GIP receptor. // Diabetologia. -1997. — Vol.40. -P. 984-986.

75. Holz G.G. Epac: a new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell. //Diabetes. -2004. -Vol.53. -P.5-13.

76. Karasik A., Charbonnell B., Liu J., Wu M., Meehan A., Mefninger G. Sitagliptin added to ongoing metformin therapy enhanced glycemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. -2006. — Vol.55. Suppl.l.-P. 119-120.

77. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. Effects of exenatide (exen-din-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. // Diabetes Care. -2005. -Vol.28. -N5. -P. 1083-1091.

78. Kim D., MacConell L., Zhuang D. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. // Diabetes Care. -2007. —Vol.30. — P. 1487-1493.

79. Kjems L.L., Hoist J.J., Volund A., Madsbad S. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. // Diabetes. -2003. -Vol.52. -P.380-386.

80. Kolterman O., Kim D.D., Shen L. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. // Am. J. Health Syst. Pharm. -2005. -Vol.62. -P. 173-181.

81. Kolterman O.G., Buse J.B., Fineman M.S. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. —Vol.88. -P.3082—3089.

82. Krarup T. Immunoreactive gastric inhibitory polypeptide. // Endocr. Rev. -2008.-N9.-P. 122-134.

83. LaBarre J. Sorles possibilities d'un traitement du diobete por incre-tine. // Bull. Acad. R. Med. Belg. -1932. -N12. -P.620-634.

84. La Barre J. Studies on the physiology of secretin. // Am. J. Physiol. -1930. -Vol.91. -P.649-653.

85. Lankas G., Leiting B., Roy R.S. Dipeptidyl peptidase IV inhibiton for the treatment of type 2 diabetes: potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidase 8 and 9. // Diabetes. -2004. -Vol.54. -P.2988-2994.

86. Lewis J.T., Dayanandan B., Habener J.F., Kieffer TJ. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide confers early phase insulin release to oral glucose in rats: demonstration by a receptor antagonist. // Endocrinology. -2000. -Vol.141. -P.3710-3716.

87. Li Y., Honsolio T., Yusta B., Ris F., Halban P.A., Drucker D.J. Glu-cagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. // J. biol. Chem. -2003. -Vol.278. -P.471-478.

88. Lynn F.C., Pamir N., Ng E.H., Mcintosh C.H., Kieffer T.J., Pederson R.A. Defective glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor expression in diabetic fatty Zucker rats. // Diabetes. -2001. -Vol.50. -P. 10041011.

89. Maegawa H. Sitagliptin added to ongoing treatment with pioglitazone study up—to 52 weeks in Japanese patients with T2DM. // EASD Poster August. -2008. -P.3412.

90. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta+cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985. —Vol. 28. -P. 412-419.

91. Mclntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. New interpretation of oral glucose tolerance. //Lancet. -1964. -Vol.41. -P.20-21.

92. Mclntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion. // Clin. Endocrinol. Metab. -1965. —Vol.25. -P.1317-1324.

93. Meier J.J., Hucking K., Hoist J.J., Deacon C.F., Schmiegel W.H., Nauck M.A. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. // Diabetes. -2001. -Vol.50. -P.2497-2504.

94. Mentlein R. Dipeptidyi-peptidase IV (CD26)—role in the inactivation of regulatory peptides. // Regul. Pept. -1999. -Vol.85. -P.9-24.

95. Migoya E., Miller J., Larson P. Sitagliptin, a selective DPP-4 inhibitor, and metformin have complementary effects to increase active GLP-1 concentrations. //Diabetologia. -2007. -Vol.50. Suppl 1:S52.

96. Mojsov S., Heinrich G., Wilson I.B., Ravazzola M., Orci L., Habener J.F. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing.// Biol. Chem. -1986. —Vol.261. -P. 11880— 11889.

97. Mortensen K., Christensen L.L., Hoist J J., Orskov C. GLP-1 and GIP are colocalized in a subset of endocrine cells in the small intestine. // Regul. Pept. -2003. -Vol.114. -P. 189-196.

98. Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. // Diabetologia. -1986. -Vol.29. —P.46-52.

99. Nauck M.A., Hoist J J., Willms B. Glucagon-like peptide 1 and its potential in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Horm. Metab. Res. -1997. -Vol.29. -P.411-416.

100. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. Normalization of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non insulin-dependent) diabetic patients. // Diabetologia. -1993. —Vol.36. -P.741-744.

101. Niijima A. Neural mechanisms in the control of blood glucose concentration. // J. Nutr. -1989. -Vol.119. -P.833-840.

102. Nikolaidis L.A., Mankad S., Sokos G.G. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. // Circulation. -2004. -Vol.109. -P. 962-965.

103. Perfetti R. The role of GLP-1 in the regulation of the islet cell mass. // Medscape Diabet. Endocrinol. -2004. -Vol.6. -N2. -P. 134-138.

104. Poon T., Nelson P., Shen L. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study. // Diabetes Technol. Ther. -2005. -Vol.7. -N3. -P.467-477.

105. Pratley R.E., Jauffret-Kamel S., Galbreatfi E., Holmes D. Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes. // Harm. Metab. Res. -2006. -Vol.38. -P.423-428.

106. Qi D.S. Two year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycemic control in patients with type 2 diabetes. // EASD Abstract August. -2008. -P412.

107. Rachman J., Barrow B.A., Levy J.C., Turner R.C. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. // Diabetologia. -1997. -Vol.40.-P.205-211.

108. Scherer PE. Adiponectin/AdipoQ. Symposium: Adipose tissue as a secretory organ. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. June 14-18, 2002, San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.

109. Schmidt W.E., Siegel E.G., Creutifeldt W. Glucogan-ltke peptide-1 but not glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from isolated rot pancreatic islets. // Diabetologia. -1985. -Vol.28. -P.704-707.

110. Scott R.S. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Athens, Greece. September 12-15 2005.-P.23.

111. Scrocchi L.A., Brown T.J., MaClusky N., Brubaker P.L., Auerbach< A.B., Joyner A.L., Drucker D.J. Glucose intolerance but normal satiety in mice with a null mutation in the glucagon-like peptide 1 receptor gene. // Nat. Med. -1996. -N2. -P. 1254-1258.

112. Shah P., Velio A., Rizza R.A. Glucagon physiology, pathophysiology ond prospects of glucagons antagonists for the treatment of diabetes. // Diabetes Monitor. -2005. -Vol.17. N61. -P.3-10.

113. Toft-Nielsen M.-B., Damholt M.B., Madsbad S. Determinats of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. -Vol.86. -P.3717-3723.

114. Trujillo ME, Scherer PE Adiponectin: journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome. // J. Intern. Med. -2005. -Vol.257. -P. 167-175.

115. Unger R.H., Eisentraut A.M. Entero-insular axis. // Arch. Intern. Med. -1969. -Vol.123. -P.261-265.

116. Vilsboll T., Agerso H., Krarup T., Hoist J J. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. // Clin. Endocrinol. Metab. -2003a. -Vol.88. -P.220-224.

117. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S., Hoist J.J. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP "in obese Type II diabetic patients. // Diabetologia. -2002. -Vol.45. -P.l 111-1119.

118. Wajchenberg B.L. b-Cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. // Endocrine Reviews. -2007. -Vol.28. -N2. -P. 187-218.

119. Xu G., Staffers D.A., Habener J.F., Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. // Diabetes. -1999. -Vol.48. —P.2270-2276.

120. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Hoist J J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-ceil function in type 2 diabetes: a parallel-group study. // Lancet. -2002. -Vol.359. -P. 824-830.

121. Zhou J., Wang X., Pineyro M.A., Egan J.M. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancrteatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells. // Diabetes. -1990. -Vol.48. -P.2358-2366.

122. Zinman B., Hoogwerf B. J., Garcia S.D. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes. // Ann. Intern. Med. -2007. -Vol.146. -P.477-485.