Динамика массы тела, показателей углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Джавахишвили, Тамара Шотаевна

• Джавахишвили, Тамара Шотаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Джавахишвили, Тамара Шотаевна

Список сокращений.......................................................5

Введение.......................................................................7

Актуальность работы......................................................7

Цель и задачи исследования.............................................8

Научная новизна работы..................................................8

Практическая значимость работы.....................................8

Основные положения, выносимые на защиту......................9

Апробация работы.........................................................9

Публикации...................................................................10

Обьем и структура диссертации.........................................10

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Инсулинотерапия и изменение массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа(СД2)...........................................................11

1.2 Изменение массы тела и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний....................................................................14

1.3 Механизмы увеличения массы тела на терапии инсулином............................................................................................16

1.3.1. Коррекция глюкозурии.............................................17

1.3.2. Страх гипогликемии................................................18

1.3.3 Анаболические эффекты инсулина..............................19

1.3.4 Нарушение центральных анорексигенных эффектов инсулина........................................................................20

1.3.5 Нефизиологичная фармакокинетика инсулина при его подкожном введении........................................................................23

1.4 Пути решения проблемы увеличения массы тела на терапии инсулином......................................................................26

1.4.1 Модификация образа жизни........................................26

1.4.2 Применение аналогов инсулина..................................28

1.4.3 Терапия метформином.......................................................38

1.4.4 Применение препаратов из класса инкретинов...............42

1.4.5 Применение препаратов для лечения ожирения.............45

Глава 2. Материалы и методы исследования........................47

2.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов.......................................................................48

2.2 Методы исследования...................................................52

2.2.1 Исследование уровней НЬА1с, базальной и постпрандиальной гликемии...................................................................................52

2.2.2 Определение показателей липидного спектра крови.........54

2.2.3 Измерение окружности талии........................................54

2.2.4 Измерение веса и расчет индекса массы тела...................54

2.2.5 Расчет суточной потребности в инсулине........................54

2.3 Статистический анализ...................................................55

Глава 3. Результаты исследования.........................................56

3.1. Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 на фоне терапии аналогами инсулина и человеческими инсулинами.........................................................................56

3.1.1 Динамика показателей компенсации углеводного обмена: НЬА1с, глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной гликемии............57

3.1.2 Оценка частоты достижения целевых значений показателей углеводного обмена.................................................................62

3.1.3 Гипогликемии.................................................................64

3.1.4 Динамика массы тела, окружности талии и ИМТ..................71

3.1.5 Динамика потребностив инсулине.......................................73

3.1.6 Динамика показателей липидного спектра...........................75

3.1.7. Динамика массы тела и показателей липидиого спектра крови у пациентов с СД2, достигших и не достигших целевого уровня HbAlc через год терапии инсулином......................................................78

3.1.8. Динамика HbAlc и показателей липидного спектра крови у пациентов с минимальной и максимальной прибавкой массы тела в

течение года терапии инсулином..................................................82

3.1.6 Оценка предикторов эффективности инсулинотерапии у пациентов

с СД2........................................................................................86

3.2. Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 на фоне комбинированной терапии аналогами инсулина

и метформином и монотерапии аналогами инсулина.......................87

3.2.1 Оценка эффективности терапии метформином у всех пациентов

с СД2........................................................................................88

3.2.2 Оценка эффективности терапии метформином у пациентов с СД2 без ожирения.....................................................................................97

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.............................103

4.1 Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 на фоне терапии аналогами инсулина и человеческими инсулинами..............................................................................104

4.2 Оценка эффективности терапии метформином у пациентов с СД2, получающих аналоги инсулина.....................................................111

Выводы...................................................................................115

Практические рекомендации......................................................116

Список литературы..................................................................117

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГПН - глюкоза плазмы натощак

ГГТП-1 - глюкагоноподобный пептид - 1

ДиАсп 30 - двухфазный инсулин Аспарт 30

ДПП-4 - дипептидилпептидаза - 4

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

ИФР - инсулиноподобный фактор роста

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПХ - нейтральный протамин Хагедорна

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ОХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ОХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

1II JUL - постпрандиальная гликемия

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СТГ - соматотропный гормон

ТГ - триглицериды

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика массы тела, показателей углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии»

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы.

Современный подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) предусматривает комплексное воздействие, включающее жесткий контроль гликемии натощак, адекватную коррекцию постпрандиальной гипергликемии и устранение других факторов риска сосудистых осложнений диабета (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и т.д.) [9,25, 38, 138, 139].

У 30-40% больных СД2 только инсулинотерапия позволяет достичь компенсации заболевания [1, 199]. В то же время перевод пациентов с пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) на инсулинотерапию зачастую сопровождается увеличением массы тела.

Как показывают клинические исследования, больные с СД2 после перевода на инсулинотерапию прибавляют в весе в течение первых 2-3-х лет, в дальнейшем у большинства из них масса тела стабилизируется [24, 26, 200]. Прибавка в весе происходит преимущественно вследствие увеличения количества жировой ткани как в подкожных отделах, так и в висцеральном депо [29, 72, 185].

Согласно данным Н. Yki-Yarvinen [216], в течение первого года терапии инсулином уменьшение уровня гликемии натощак на 5 ммоль/л либо снижение HbAic на 2,5% от исходных значений ассоциировано с увеличением массы тела на 5 кг (т.е. прибавка массы тела составляет в среднем 2 кг на каждый 1% снижения HbA]c). По данным UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), прибавка в весе была более значимой в группе с интенсивным контролем гликемии (HbAic до 7%) и в целом составляла 4 кг на протяжении 10 лет у пациентов, получавших инсулин, против 2,6 кг и 1,7 кг у больных, принимавших хлорпропамид и глибенкламид соответственно. Большую часть массы тела пациенты прибавили в течение первого года терапии [202, 203].

Механизмы, лежащие в основе изменения массы тела у больных с СД2 на терапии инсулином, окончательно не изучены. В качестве возможных причин рассматриваются:

1) анаболическое, антилиполитическое действие инсулина на периферии;

2) нарушение анорексигенных эффектов инсулина вследствие «центральной» инсулинорезистентности (на уровне гипоталамуса и других структур головного мозга, регулирующих энергообмен);

3) чрезмерное потребление калорий пациентами из-за опасения развития гипогликемии («защитные перекусы»);

4) увеличение запасов энергии в связи с устранением глюкозурии;

5) особенности фармакокинетики инсулина при его подкожном введении [123,124, 129, 175].

Кроме того, в ряде случаев увеличение массы тела на фоне применения инсулина может являться компенсаторным и пропорционально потере в весе, предшествующей началу терапии [118, 122].

Более 80% больных на момент диагностики СД2 имеют избыточную массу тела либо ожирение [106]. Сопутствующее инсулинотерапии увеличение массы тела и, соответственно, количества висцерального жира приводит к усугублению инсулинорезистентности, возрастанию потребности в инсулине и, как следствие, дальнейшей прибавке в весе с формированием порочного круга [2, 4, 6, 7].Вместе с тем, появление принципиально новых препаратов инсулина - его аналогов, более точно имитирующих суточный профиль инсулина в крови у здоровых лиц, открывает новые возможности для эффективного управления сахарным диабетом в целом, и решения проблемы ятрогенного изменения массы тела в частности [3, 10, 16, 20].

Цель исследования:

Изучить динамику массы тела, показателей углеводного и липидного

обмена у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами

инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека.

7

Задачи исследования:

1. Оценить динамику массы тела, окружности талии (ОТ) у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

2. Провести сравнительный анализ потребности в инсулине у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

3. Провести сравнительный анализ показателей углеводного обмена (НЬА1с, базальной и постпрандиальной гликемии) у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

4. Провести сравнительный анализ липидов сыворотки крови у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

5. Изучить влияние комбинированной терапии аналогами инсулина и

метформином на динамику массы тела и потребность в инсулине, а также

»

показатели углеводного обмена и липидного спектра в течение первого года терапии инсулином как у всех пациентов с СД2, так и у больных без ожирения. Научная новизна:

1. Показаны преимущества применения аналогов инсулина не только с точки зрения лучшей компенсации углеводного и липидного обменов, но и с учетом меньшего риска увеличения массы тела и меньшей суточной потребности в инсулине у пациентов с СД2.

2. Доказана эффективность комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином в отношении влияния на динамику массы тела и потребность в инсулине у пациентов с СД2 без ожирения.

Практическая значимость полученных результатов:

1. Установлены преимущества применения аналогов инсулина в отношении снижения риска увеличения массы тела у пациентов с СД2 на инсулинотерапии, а также для оптимизации контроля гликемии и показателей липидного спектра крови.

2. Показана эффективность применения комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином для решения проблемы изменения массы тела как у всех пациентов с СД2, так и у больных без ожирения; а также ее благоприятное влияние на показатели углеводного обмена и липидный спектр крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Терапия аналогами инсулина обеспечивает более значимое улучшение показателей углеводного обмена (снижение НЬА1с, базальной и постпрандиальной гликемии) и липидного спектра крови по сравнению с терапией препаратами инсулина человека.

2. При использовании аналогов инсулина окружности талии и потребности в инсулине у пациентов с СД2 в течение первого года терапии возрастают в меньшей степени по сравнению с терапией человеческими инсулинами.

3. Применение метформина в комбинации с инсулином позволяет добиться лучших показателей углеводного обмена и липидного спектра крови, при этом указанная терапия сопряжена с меньшим риском увеличения массы тела и потребности в инсулине по сравнению с монотерапией инсулином.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации состоялась на Научной конференции кафедры эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 03 сентября 2013г.

Основные положения диссертации доложены на 5 Всероссийском диабетологическом конгрессе (23-27 мая 20Юг, Москва); на Научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры геронтологии и гериатрии С-Пб МАЛО «Актуальные проблемы гериатрии» (20-21 апреля 2011 г, Санкт-Петербург).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственных исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 220 источников. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 19 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Инсулинотерапия и изменение массы тела у больных СД2.

Как показывают клинические исследования, пациенты с СД2, переводимые на инсулинотерапию, прибавляют в весе в течение первых 2-3-х лет терапии, у большинства из них далее масса тела стабилизируется [110]. Увеличение массы тела при этом имеет линейный характер [106]. Вместе с этим следует отметить, что наблюдается определенная индивидуальная вариабельность динамики массы тела у пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию: в то время как большинство из них непрерывно прибавляет в весе, некоторые сохраняют массу тела стабильной либо теряют в весе [109,110].

По данным исследований, в которых проводился анализ

композиционного состава тела с помощью биоимпеданса (BIA-Bio-

impedance Analyses), двойной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA - Dual

Energy X-ray Absorbtiometry), магнитно-резонансной томографии (MPT),

компьютерной томографии (КТ) либо плетизмографии (ADP - Air

displacement Plethysmography), около 60% прибавки в весе у пациентов с СД2

на инсулинотерапии происходит за счет жировой ткани [29, 72, 164, 185] .

Так, в исследовании A.Sinha и соавт. [185] с участием 15 пациентов с СД2,

нуждающихся в назначении инсулина, методом DEXA оценивался

композиционный состав тела исходно и после 6 месяцев инсулинотерапии. К

концу периода наблюдения масса тела пациентов увеличилась в среднем на

3,8 кг и 60% этой прибавки составила жировая ткань, отложившаяся в

области туловища. Аналогично, в исследовании, в котором использовался

метод BIA, масса тела 12 пациентов с СД2, получавших терапию инсулином,

увеличилась в большей степени засчет жировой ткани [164]. В недавно

проведенном исследовании с участием 40 пациентов с СД2, переведенных на

инсулинотерапию, в конце 6-месячного периода наблюдения H.Gin и соавт.

[72] отметили у больных увеличение содержания жира (методом

11

плетизмографии), который, судя по динамике ОТ, отложился в виде висцерального. По мнению некоторых авторов, локализация накопленного на инсулинотерапии жира зависит от исходной массы жировой ткани в организме пациента: чем она больше, тем равномернее перераспределение жировой ткани между висцеральным депо и подкожными отделами [29]. Так, в исследовании W. Bagg и соавт. [29], в которое были включены 43 пациента с СД2, рандомизированные на группы с интенсивным и обычным контролем гликемии, прибавка массы тела была больше у больных из группы интенсивного контроля; при этом перераспределение жира у них, оцененное по DEXA, было равномерным в области талии и бедер, то есть не отмечалось преимущественного накопления висцерального жира. Авторы связывают это с тем, что ИМТ пациентов в этом исследовании был исходно выше (средний ИМТ 33 кг/ м2), чем в других аналогичных исследованиях.

Уменьшение тощаковой гликемии на 5 ммоль/л или снижение Hb AI с

на 2,5% от исходных значений ассоциировано с увеличением массы тела на 5

кг в течение первого года терапии инсулином (т.е. 2 кг на 1% снижения

HB А 1с) [129, 217]. По данным UKPDS, прибавка в весе была значительно

больше (в среднем на 2,9 кг) в группе с интенсивным контролем гликемии

(HbAlc 7,0%) и составила 4 кг на протяжении 10 лет у пациентов,

получающих инсулин против 2,6 кг и 1,7 кг у пациентов, принимающих

хлорпропамид и глибенкламид, соответственно; причем большую часть

пациенты прибавили в течение первого года терапии [202]. кроме того, в

группе пациентов на инсулинотерапии, прибавка в весе была на 4 кг больше

у больных с интенсивным контролем гликемии, т.е. получающих большее

количество инсулина, по сравнению с пациентами с традиционным режимом

терапии. В исследовании с участием 14 пациентов с СД2, в котором

изучалась вероятность снижения уровня гликемии с помощью режима

многократных инъекций инсулина, средняя прибавка массы тела пациентов

составила 9 кг за 6 месяцев, при этом уровень сахара крови снизился с 17,7

до 7,7 ммоль/л [92]. Была обнаружена прямая коррелляция между

12

изменением массы тела и уровнем инсулина в сыворотке крови, а также с суточной дозой экзогенного инсулина. Взаимосвязь между увеличением массы тела и степенью улучшения гликемии продемонстрирована также в недавно проведенном большом исследовании с участием 100 ООО пациентов с СД2 - исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), сравнивающем стандартную терапию (HbAlc 7- 7,9%) с интенсивным контролем гликемии (НЬА1с<6%). В группе пациентов с интенсивным контролем гликемии прибавка массы тела составила > 10 кг (28% больных против 14% в группе со стандартной терапией) [187]. Таким образом, основными факторами, определяющими изменение массы тела пациентов с СД2 на инсулинотерапии, являются высокий уровень гликемии до начала терапии инсулином; приемлемые показатели компенсации заболевания, достигнутые в результате лечения; средняя суточная потребность в инсулине и количество иньекций [178].

По мнению некоторых авторов, существуют пациенты с СД2, которые

постоянно в течение длительного времени прибавляют в весе на терапии

инсулином, то есть увеличение массы тела у них происходит и после того,

как достигнута компенсация заболевания, на фоне стабильного уровня

HbAlc [109, 110, 177]. Механизм этого явления не вполне ясен. Так, H.Jansen

и соавт. [110], предприняли исследование для оценки взаимосвязи между

увеличением массы тела на терапии инсулином у пациентов с СД2 и

динамикой HbAlc. Исследование длилось в течение 3-х лет и включало 122

пациента с СД2. Данные первых 9 месяцев и дальнейшего периода

наблюдения были проанализированы по отдельности. Уровень HbAlc в

течение 9 месяцев снизился с 9,9% до 7,9%, при этом масса тела пациентов

увеличилась в среднем на 0,52 кг в месяц. Авторы полагают, что лишь 12%

этой прибавки массы тела можно соотнести с изменением уровня HbAlc.

Более того, чем выше был исходный вес пациента, тем меньше изменялась

масса тела на терапии: средняя ежемесячная прибавка веса уменьшалась на

0,06 кг на каждый 1 кг лишнего веса исходно. В период с 9 по 36-ой месяцы

13

наблюдения, масса тела пациентов с СД2 продолжала увеличиваться на 0,1 кг/мес, независимо от динамики HbAlc. Таким образом, авторы пришли к выводу о наличии слабой взаимосвязи между улучшением контроля гликемии и изменением массы тела у пациентов с СД2, переводимых на инсулинотерапию. По мнению НJansen и соавт., прибавка в весе после 9 месяцев терапии независима от динамики HbAlc [110].

В целом, требуется проведение дальнейших проспективных исследований для улучшения идентификации пациентов с СД2, имеющих высокий риск продолжительного увеличения массы тела на терапии инсулином, и разработка мер для предотвращения этого явления [109].

1.2. Изменение массы тела и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Более 80% больных СД2 изначально страдают ожирением [155]. Как правило, увеличение массы тела, особенно при абдоминальном характере распределения жировой ткани, у больных СД2 ухудшает течение артериальной гипертензии, усугубляет инсулинорезистентность, дислипидемию, повышает уровень провоспалительных маркеров [24, 39, 62]. Биоактивные вещества-медиаторы, высвобождаемые жировой тканью, вызывают дислипидемию, нарушения в процессах коагуляции и фибринолиза, которые приводят к эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу, а также к состоянию хронического воспаления с вытекающими метаболическими и кардиоваскулярными последствиями [26, 113, 137].

Чтобы определить возможную взаимосвязь между прибавкой массы тела, уровнем гликемии и изменениями в профиле факторов риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), J.Purnell и соавт. разделили пациентов из группы интенсивного контроля гликемии в исследовании DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) по квартилям в соответствии с изменением

массы тела [154]. Сравнивали первый (где ИМТ оставался стабильным) и

14

четвертый (где ИМТ увеличился на 7 кг/ м2) квартили. В обеих подгруппах исходный ИМТ был равен 24 кг/м2, исходный уровень HbAlc составил 8,7% и 9,2%, соответственно. После 6 лет наблюдения HbAlc снизился до 7,3% в обеих группах, таким образом динамика показателя была более выражена в группе, где пациенты набрали больше веса по сравнению с другими. Однако, если в первом квартиле наблюдалось улучшение всех параметров кардиоваскулярного риска, то в четвертом отмечались неблагоприятные изменения. Следовательно, компенсация уровня гликемии у пациентов, чья масса тела увеличилась в большей степени, не привела к снижению риска ССЗ. Таким образом, при одинаковом уровне HbAlc, риск ССЗ был выше у пациентов, прибавивших в весе на терапии инсулином. Интересно, что предиктором изменения массы тела у этих пациентов было наличие наследственной отягощенности по СД2.

На вопрос, оказывает ли изменение массы тела у пациентов с СД2,

получающих терапию инсулином, дополнительное негативное влияние на

риск сердечно-сосудистых заболеваний, нет однозначного ответа. Весь ли

набранный на инсулинотерапии вес нужно считать патологическим? Так, у

индейцев Пима, диагнозу СД предшествовала потеря в весе, тогда как с

началом лечения наблюдалось увеличение массы тела [118]. Этот факт

подтверждает существующее мнение о том, что увеличение массы тела на

инсулинотерапии является компенсаторным и пропорционально потере в

весе, предшествующей началу терапии [103, 122]. Вместе с тем, чем

успешнее лечение, т.е. чем более приемлемые показатели углеводного

обмена, тем больше ожидаемая прибавка массы тела [186, 202]. Исходя из

этого, часть ее можно рассматривать как физиологическую, отражающую

коррекцию последствий инсулиновой недостаточности. В пользу этого

свидетельствуют данные некоторых исследований, в которых было показано,

что снижение концентраций общего холестерина и триглицеридов на фоне

инсулинотерапии может наблюдаться вопреки прибавке в весе [92, 185, 211].

В исследовании UKPDS увеличение массы тела у пациентов группы с

15

интенсивным контролем гликемии не ухудшило прогноз в отношении как микро, так и макроваскулярных осложнений СД2 [202]. В исследовании DIG AMI 2 (Diabetes Insulin Glucose in Acute Myocardial Infarction), в котором приняли участие 1253 пациента с СД2, госпитализированные с подозрением на острый инфаркт миокарда (ОИМ), каждый набранный на инсулинотерапии килограмм веса уменьшал риск смерти пациентов от осложнений, связанных с ССЗ, на 6% [131]. Таким образом, хотя увеличение массы тела является нежелательным эффектом инсулинотерапии, данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что риск умеренной прибавки в весе у больных СД2, получающих терапию инсулином, может компенсироваться снижением риска развития микро- и макроваскулярных осложнений сахарного диабета.

1.3. Механизмы увеличения массы тела на терапии инсулином.

Механизмы, лежащие в основе изменения массы тела у пациентов с СД2 на терапии инсулином до конца не изучены (таблица 1) [122,123, 124]. В качестве причин увеличения массы тела на инсулинотерапии рассматриваются увеличение запасов энергии в связи с коррекцией глюкозурии, анаболическое действие инсулина (ингибирование липолиза и белкового катаболизма, стимуляция липогенеза); нарушение центральных анорексигенных эффектов инсулина вследствие инсулинорезистентности, повышенное потребление калорий пациентами из-за страха гипогликемии; нефизиологичная фармакокинетика инсулина при его подкожном введении [35, 42, 44, 71, 129]. Существует также мнение, что увеличение массы тела на инсулинотерапии является компенсаторным и пропорционально потере в весе, предшествующей началу терапии [118, 122].

Таблица 1. Факторы, влияющие на изменение массы тела у пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию.

Факторы, влияющие на изменение массы тела у пациентов с СД2 на терапии инсулином Последствия

Анаболическое действие инсулина Стимуляция липогенеза в мышечной и жировой тканях

Нарушение центральных анорексигенных эффектов инсулина вследствие инсулинорезистентности Усиление чувства голода и увеличение потребления пищи

Понимание инсулинотерапии как возможности отказаться от ограничений Ощущение ложной свободы, несоблюдение диеты

Коррекция глюкозурии Увеличение запасов энергии

Компенсаторное увеличение массы тела Прибавка массы тела, пропорциональная потере в весе, предшествующей началу терапии

Нефизиологичная фармакокинетика инсулина при его подкожном введении Периферическая гиперинсулинемия

Страх гипогликемии Частые перекусы, повышенное потребление калорий

1.3.1. Коррекция глюкозурии

Наиболее распространенной гипотезой, объясняющей увеличение массы тела пациентов на инсулинотерапии, является увеличение запасов энергии в огранизме в связи с компенсацией гликемии до уровня, при котором молекулы глюкозы не проникают через почечный барьер. Этот эффект продемонстрирован в исследовании с участием 6 пациентов с декомпенсированным СД1, которые были переведены на интенсифицированный режим введения инсулина, при прежней калорийности рациона [41]. После 2 месяцев наблюдения, уровень гликемии у пациентов снизился с 14,8 ммоль/л до 7,7 ммоль/л, HbAlc уменьшился с 12,9% до 9,6% (р<0,01). В результате улучшенного контроля заболевания удалось добиться почти полной элиминации глюкозурии: с 428 до 39 ммоль/сутки (р<0,05). Масса тела пациентов увеличилась на 2,6 кг (р<0,05), из которых 2,4 кг составила масса жировой ткани. Ежедневный расход энергии уменьшился на 5% (118 ккал/день, р<0,05). Как считают авторы, 70% прибавки массы тела у пациентов в этом исследовании произошло засчет сохранения употребляемых с пищей калорий, а 30% - засчет снижения расхода энергии на глюконеогенез.

1.3.2. Страх гипогликемии

Другое широко известное объяснение изменения массы тела на инсулинотерапии - увеличение пациентами потребления углеводов, а значит, в целом, калорий из-за постоянного страха гипогликемии. При этом известно, что субъективно ощущаемая больными опасность гипогликемического состояния значительно превосходит фактическую частоту этого явления у пациентов с сахарным диабетом [53].

По данным исследования DCCT, пациенты, перенесшие в ходе исследования один или более приступов гипогликемии, прибавили в весе 6,8 кг, что было значительно больше (на 2,2 кг, р<0,05) чем пациенты, не

испытавшие тяжелой гипогликемии [54,56].

Еще одно непрямое доказательство того, что страх гипогликемии может являться причиной изменения массы тела на терапии инсулином, представляет исследование с участием 100 пациентов с СД, переведенных с традиционного режима инсулинотерапии на режим многократных инъекций [75]. В течение каждого года из 4-х лет наблюдения медиана массы тела пациентов увеличилась на 1-1,5 кг. Прибавка массы тела не корреллировала с уровнем гликемии, так как он не изменился после смены режима инсулинотерапии. Средняя суточная потребность в инсулине также осталась прежней. По мнению авторов, в данном случае увеличение веса было связано с возрастанием калорийности рациона. Это может быть обусловлено боязнью гипогликемии из-за интенсифицированного режима введения инсулина, однако авторы склонны предполагать, что причиной является несоблюдение диеты вследствие появления у пациентов ощущения ложной «свободы» на новом режиме инсулинотерапии. Нужно отметить, что, конечно же, увеличенное потребление калорий пациентами вследствие частой нейрогликопении не обязательно является сознательной поведенческой реакцией; чаще всего повышение аппетита представляет собой непроизвольный ранний адаптационный ответ организма на низкий уровень глюкозы в крови [55].

1.3.3. Анаболические эффекты инсулина.

Инсулин - это гормон, обладающий анаболическими свойствами. Наряду с его главной физиологической функцией, которая состоит в регуляции (посредством ингибирования) продукции глюкозы печенью и стимуляции утилизации ее периферическими тканями, инсулин играет также важную роль в метаболизме свободных жирных кислот (ингибируя липолиз и стимулируя липогенез) и белковом метаболизме [175, 204]. Основное влияние инсулина на белковый обмен заключается в торможении

катаболизма белков (так называемый антикатаболический эффект) [32, 46, 48, 49]. Особенно наглядно это продемонстрировали исследования с участием пациентов с СД1, при котором имеет место усиленный распад белков. На фоне компенсации заболевания, то есть коррекции инсулинодефицита, вследствие антикатаболического действия инсулина происходит нормализация этого состояния, чем объясняется тот факт, что прибавка массы тела у пациентов с СД1 на инсулинотерапии происходит в основном засчет тощей ткани [83,164,185]. Как известно, инсулин применяется атлетами для наращивания мышечной массы и увеличения выносливости. Как было показано в исследованиях, использование инсулина для лечения истощенных больных в отделениях интенсивной терапии увеличивало выживаемость [78, 204, 206]. Таким образом, изменение массы тела на терапии инсулином может быть обусловлено некоторой передозировкой препарата, оказывающего мощный анаболический эффект на организм.

1.3.4. Нарушение центральных анорексигенных эффектов инсулина.

В нормальных физиологических условиях инсулин, как и лептин, оказывает анорексигенное влияние на центры регуляции энергообмена [11, 107, 130, 142, 143]. Так как инсулин секретируется в ответ на прием пищи, он подает в головной мозг сигнал о том, что организм насыщен нутриентами [31, 111, 152, 153, 180]. Возможное объяснение увеличения массы тела на инсулинотерапии происходит из нейроцентрической гипотезы патогенеза СД2, сформированной Schwartz M. W., Niswender К. D., Porte D. Jr., Baskin D.G. и другими [153, 181, 182].

Общепринятым объяснением взаимосвязи между ожирением и

сахарным диабетом является индуцированное ожирением снижение

чувствительности к инсулину в мышцах, печени и жировой ткани. По мере

увеличения содержания жира в организме потребность в инсулине

20

возрастает, прогрессирующее истощение секреторной функции Р-клеток поджелудочной железы приводит к манифестации СД2. Несмотря на бесспорность концепции о важнейшей роли адипоцитов в развитии инсулинорезистентности, подобное представление о патогенезе СД2 на фоне ожирения является неполным. В последние годы накоплено множество фактов, свидетельствующих о том, что центральная нервная система (ЦНС) играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы, причем центральные механизмы регуляции углеводного обмена тесно взаимодействуют с отделами мозга, регулирующими прием пищи и массу тела.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Джавахишвили, Тамара Шотаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов A.C. Нарушение жизненного цикла и функции ß-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа: учебное пособие. - М., 2002. - 28 с.

2. Аметов A.C. Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа. // Сахарный диабет. - 2007. - №4 (37). - с. 11-18.

3. Аметов A.C., Козедубова И.В. Роль и место метформина в лечении сахарного диабета типа 2. // Consilium Medicum. - 2006. - Т.8. - №9. -с.23-26.

4. Бутрова С.А., Берковская М.А., Дзгоева Ф.Х., Комшилова К.А. Распространенность ожирения, кардиометаболических факторов риска, метаболического синдрома и сахарного диабета среди женщин различных возрастных групп Московского региона. // Ожирение и метаболизм. - 2009. - №4 (21). - с.28 - 34.

. 5. Галстян Г.Р. Сочетание улучшения контроля гликемии и снижения массы тела с минимальным риском гипогликемий - недостижимая цель вчера, реальность сегодня. // Ожирение и метаболизм. - 2011. -№1 (26). - с.76 - 79.

6. Гурова О.Ю., Полубояринова И.В., Романцова Т.Н., Роик О.В. Обучение больных с ожирением: основные цели и задачи. /'/' Ожирение и метаболизм. - 2007. - № 4 (13). - с. 53 - 56.

7. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет. - 1998. - № 1 - С. 7-18.

8. Дедов И.И., Анциферов М.Б, Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Суркова Е.В. Обучение больных сахарным диабетом. М.: Delamater AM, Bubb. - 1999. - 145 с.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание четвертое 4-й выпуск - М. - 2009. - 102с.

Hb

10. Дедов И.И., Шестакова M.В., Сунцов Ю.И., Ягудина Р.И., Крысанов И.С., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов, получавших современные аналоги инсулина по сравнению с терапией пероральными сахароснижающими препаратами. // Сахарный диабет. - 2010. - № 1 (46). - с. 102 - 112.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. // Практическое руководство для врачей. - М. - 2010. - с. 55 - 69. .

12. Карпов О.И. Клинико-фармакологические аспекты титрования дозировки метформина. // Сахарный диабет. - 2007. - №3 (36). - с. 53 -58.

13. Максимов M.JL Ксеникал в комплексном лечении пациентов с избыточной массой тела и ожирением. // Ожирение и метаболизм. -2010.-№1 (22).-с. 34-41.

14. Мельниченко Г.А. Опыт применения препарата Орсотен (орлистат) у больных ожирением. // Ожирение и метаболизм. - 2010. - № 1 (22). -с. 46-52.

15. Полубояринова И.В. Антропометрические, метаболические и гормональные особенности течения ожирения, дебютировавшего в детском, подростковом и репродуктивном периодах. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва. - 2008. - 35с.

16. Приходина O.A., Сурикова C.B. Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. // Проблемы эндокринологии. - 2007. - №6 (53). - с. 11-15.

17. Романцова Т.И. Патогенетический подход к лечению ожирения и сахарного диабета 2 типа. // Ожирение и метаболизм. - 2008. - №4 (17).-с. 2- 11.

18. Романцова Т.И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины. // Ожирение и метаболизм. - 2011. - №1 (26). - с. 5 - 21.

19. Суркова Е.В., Дробижев М.Ю., Ларионова-Кречетова А.А., Двойнишникова О.М., Мельникова О.Г., Захарчук Т.А., Дедов И.И. Индивидуальные характеристики больных сахарным диабетом как факторы, влияющие на достижение и поддержание компенсации углеводного обмена. // Сахарный диабет. - 2004. - № 3 . - С . 4247.

20. Шарипова М.М. Аналоги инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета 1 типа у подростков. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Санкт-Петербург. - 2008. - 17с.

21. Шестакова М.В., Баллан Акил. Терапия двухфазным инсулином аспарт 30/70 ( НовоМикс 30) улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: данные российской когорты пациентов наблюдательной программы IMPROVE - программы по изучению безопасности и эффективности двухфазного инсулина аспарт 30 в рутинной клинической практике. // Сахарный диабет. -2010. -№1(46) -с. 92- 102.

22. Шестакова М.В. Программа по преодолению барьера в лечении сахарного диабета. По материалам Международного исследования DAWN. // Сахарный диабет. - 2004. - № 1. - С.50- 53.

23. Aas AM, Bergstad I, Thorsby PM, Johannesen O, Solberg M, Birkeland KI. An intensified lifestyle intervention programme may be superior to insulin treatment in poorly controlled Type 2 diabetic patients on oral hypoglycaemic agents: results of a feasibility study. // Diabet Med. - 2005. -Vol. 22.-P. 316-322.

24. Albu J, Raja-Khan N. The management of the obese diabetic patient . // Prime Care. - 2003. - Vol. 30. - P.465-491.

25. American Diabetes Association. Standards of medical care of diabetes. //

Diabetes Care.- 2009. - Vol. 32 ( Suppl. 1).- S13-S61.

118

26. Anderson J.V., Kendall C.V., Jenkins D.J. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analyses of clinical studies. // J Am Coll Nutr. - 2003. - Vol. 22. - P. 331-339.

27. Aubert G., Mansuy V, Voirol MJ. The anorexigenic effects of metformin involve increases in hypothalamic leptin receptor expression. // Metabolism. -2010.

28. Avilés-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial . // Ann Intern Med. - 1999. - 131. -P. 182-188.

29. Bagg W., Plank L. D., Gamble G., Drury P. L., Sharpe N., Braatvedt G.D. The effects of intensive glycaemic control on body composition in patients with type 2 diabetes. // Diabetes, Obes and Metab. - 2001. - Vol. 3. - P. 410-416.

30. Bagnetti F., Macellaro P., Novelli D., Meschi P., Coralli F., Chiomello G. Prevalence and correlates of obesity in insulin dependent diabetic patients. // Arch Dis Child. - 1995. - Vol. 73. - P. 239-242.

31. Banks W.A. The source of cerebral insulin. // Eur J Pharmacol. - 2004. -Vol. 490.-P. 5-12.

32. Bell J.A., Volpi E., Fujita S., Cadenas J.G., Sheffield-Moore, Rasmussen B.B. Skeletal muscle protein anabolic iespouse to increased energy and insulin is preserved in poorly controlled type 2 diabetes. // Journal of Nutrition. - 2006. - Vol. 126. - P. 1249-1255.

33. Bethel MA, Feinglos MN. Basal insulin therapy in type 2 diabetes. // J Am Board Fam Pract. - 2005. - Vol.18. - P. 199-204.

34. Biesenbach G., Rami A. and Alsaraji N. Weight gain and insulin requirement in type 2 diabetic patients during the first year after initiating insulin therapy dependent on baseline BMI. // Diabetes, Obes Metab. -2006. - Vol. 8. - P. 669-673.

35. Bode Bruce W. Is weight gain an unavoidable consequence of insulin therapy?// The

119

Internet Journal of Internal Medicine. - 2007. - Vol. 6 (2).

36. Boehm B. O., Home P. D., Behrend C. et al. Premixed insulin aspart 30 versus premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial of type 1 and type 2 diabetic patients. // Diabet. Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 393-7.

37. Bonen A., Dohm G. L., van Loon L.J. Lipid metabolism, exercise and insulin action. // Essays Biochem. - 2006. - Vol. 42. - P. 47-59.

38. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, Fonseca V, Gerstein HC, Grundy S, Nesto RW, Pignone MP, Plutzky J, Porte D, Redberg R, Stitzel KF, Stone NJ. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. // Circulation.- 2007.-115.- P.l 14-126

39. Camacho P, Pitale S, Abraira C. Beneficial and detrimental effects of intensive glycaemic control, with emphasis on type 2 diabetes mellitus .// Drugs Aging. - 2000. - Vol.17. - P.463-76.

40. Campbell K. Type 2 diabetes: where we are today: an overview of disease burden, current treatments and treatment strategies. // J Am Pharm Assoc. - 2009. - Vol. 49-P.3-9.

41. Carlson MG, Campbell PJ. Intensive insulin therapy and weight gain in IDDM. // Diabetes. - 1993. - Vol.42. - P. 1700-1707.

42. Carver C. Insulin treatment and the problem of weight gain in type 2 diabetes. // Diabetes Educ. - 2006. - Vol. 32(6). - P. 910-7.

43. Cautinho Walmir. The first decade of sibutramine and orlistat: a reappraisal of their expanding roles in the treatment of obesity and associated conditions. // Arq Bras Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 53(2). - P. 262271.

44. Chao E. George. Weight gain during insulin therapy for type 2 diabetes. // Medscape Diabetes and Endocrinology. - 2007.

45. Chapman TM, Perry CM. Spotlight on insulin detemir in type 1 and 2

diabetes mellitus. // BioDrugs. - 2005. - Vol. 19. - P.67-9.

120

46. Charlton M, Nair K. S. Protein metabolism in insulin - dependent diabetes mellitus. // Journal of Nutrition. - 1998. - Vol. 128. - P. 323-327.

47. Chen J. W., Christiansen J.S., Lauritzen T. Limitations to subcutaneous insulin administration in type 1 diabetes mellitus. // Diabetes Obes Metab. -2003.-Vol. 5.-P. 223-233.

48. Chevalier S., Marliss E. B., Morais J.A, Lamarche M., Gougeon R. Whole-body protein anabolic response is resistant to the action of insulin in obese women. // American Journal of Clinical Nutrition. - 2005. - Vol. 82. -P. 355-356.

49. Chevalier S., Gougeon R., Choong N., Lamarche M. Influence of adiposity in the blunted whole-body anabolic response to insulin with aging. // Journals of Gerontology - A Biological Sciences and Medical Sciences. -2006.-Vol. 61.-P. 156-164.

50. Curioni CC, Lourenco PM. Long-term weight loss after diet and exercise: a systematic review. // Int J Obes (Lond). - 2005. - Vol. 29. - P. 1168-1174.

51. Damci T., Yalin S., Balci H., Osar Z. Orlistat augments postprandial increases in glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1077-80.

52. Davies MJ, Derezinski T, Pedersen CB, Clauson P. Reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin is not explained by a reduction in hypoglycemia. /7 Diabetes Technol Trier.- 2008. - Vol. iu(4). - P.273-277.

53. Davies M, Derezinski T, Kim H, Clauson P. No correlation between weight gain and number of hypoglycemic events in patients with type 2 diabetes treated with insulin detemir as compared to NPH insulin. // Diabetes. -2006. - Vol. 55(suppl 1). - A466.

54. DCCT Research Group. Weight gain associated with intensive therapy in the Diabetes Control and Complications Trial. // Diabetes Care. - 1988. -Vol. 11. - P.567-73.

55. Del Prato S. Measurement of insulin resistance in vivo. // Drugs. - 1999. -Vol. 58 (Suppl. 1).-P. 75-82.

56. Diabetes Control and Complications (DCCT) Trial Research Group. Influence of intensive diabetes treatment on body weight and composition of adults with type 1 diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial. // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24 - P. 1711-21.

57. Donnelly L.A., Doney A.S.F. et al. The effect of obesity on glycaemic response to metformin or sulfonylureas in type 2 diabetes. // Diabetic Medicine. - 2005. - Vol. 23. - P.128-133.

58. Douek I. F., S. E. Allen et al. Continuing metformin when started insulin in patients with Type 2 diabetes : a double-blind randomized placebo-controlled trial. // Diabet. Med.-2005.-Vol.22.-P. 634-640

59. Dunn CJ, Plosker GL, Keating GM, et al. Insulin glargine: an updated review of its use in the management of diabetes mellitus. //Drugs. - 2003. -Vol.63.-P.1743-78.

60. Eleftheriadou I, Grigoropoulou P, Katsilambros N, Tentolouris N. The effects of medications used for the management of diabetes and obesity on postprandial lipid metabolism. // Curr Diabetes Rev.- 2008. - Vol.4. -P.340-356.

61. Eriksson A., Attvall S., Bonnier M. Short-term effects of metformin in type 2 diabetes. II Diabetes Obes. Met. - 2007. - Vol. 9. - P.483-489.

62. Fagot-Campagna A, Rolka DB, Beckles JB, Greg EW, Narayan KM. Prevalence of lipid abnormalities, awareness, and treatment in US adults with diabetes. // Diabetes. - 2000. - Vol. 49 (Suppl. 1). - P. 78-86.

63. Fajardo- Montana C., C. Hernandez Herrero, M. Rivaz Fernandez. Less weight gain and hypoglycaemia with once-daily insulin detemir than NPH insulin in intensification of insulin therapy in overweight type 2 diabetes patients - The PREDICTIVE BMI clinical trial. // Diabetic Medicine. -2008.-Vol. 25.-P. 916-928.

64. Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, et al. Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 analogaue, on glycaemic control and bodyweight in subjets with type 2 diabetes. // Diabet Med. - 2005.- Vol. 22. -P. 1023-1029.

65. Freeman Jeffrey S. Insulin analog therapy: improving the match with physiologic insulin secretion. // JAOA. - Vol. 109(1). - P. 26-36.

66. Fritsche A., Schweitzer M. A., Haring H. U. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime NPH insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. // Ann Intern Med. - 2003. - Vol. 138. - P. 952-959.

67. Fritsche A, Haring H. At last, a weight neutral insulin?// Int J Obes Relat Metab Disord. - 2004. - Vol.28(suppl 2). - S41-S46.

68. F. Xavier Pi-Sunyer. The impact of weight gain on motivation, compliance and metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus. // Postgrad. Med. - 2009. -Vol. 121 (5).-P. 94-107.

69. Gadsby R. Type 2 diabetes - delivery approaches for novel therapeutics. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. - Vol. 54. - P. 1165-1172.

70. Genuth S. Supplemented fasting in the treatment of obesity and diabetes. // Am J Clin Nutr. - 1979. - Vol. 32. - P.2579 -2586.

71. Gin H, Hanaire-Broutin H. Reproducibility and variability in the action of injected insulin. // Diabetes Metabolism. - 2005. - 31. - P.7-13.

72. Gin H., Rigaellau V., Perlemoine C. Insulin Therapy and body weight, body composition and muscular strength in patients with type 2 diabetes mellitus. // Journal of Nutrition and Metabolism. - 2010. - Vol. 2. - P. 1-4.

73. Golay A. Metformin and body weight. // Int. J. Obes. - 2008,- Vol. 32 (1). - P.61-72.

74. Goldman-Levine JD, Lee KW. Insulin detemir—a new basal insulin analog. // Ann Pharmacother. - 2005. - Vol. 39. - P.502-7.

75. Gordon D, Wilson M, Paterson K R, Semple S G. Audit of multiple insulin injection regimens in a large outpatient diabetic population. // Diabetes Res Clin Pract. - 1992. - Vol. 17. - P. 145-150.

76. Griffen SC, Russell SM, Katz LS, et al. Insulin exerts metabolic and growth-promoting effects by a direct action on the liver in vivo: clarification of the functional significance of the portal vascular link between the beta cells of the pancreatic islets and the liver. // Proc Natl Acad Sci US A.-1987,-Vol. 84. - P.7300-4.

77. Guerciolini R. Mode of action of orlistat. // International Journal of Obesity. - 1997. - Vol. 21(Suppl. 3). - P. 12-23.

78. Guillet G., Prodhomme R., Balage M. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. // Federation of American Societies for Experimental Biology Journal. - 2004. - Vol. 18. - P. 1586-1587.

79. Gutzwilier JP, Drewe J, Goke B, et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol - 1999. - Vol.276. - P. 1541-R1544.

80. Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin aetemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Obes Metab. - 2005. - Vol. 7. - P.56-64.

81. Halimi L., Raskin P., Liebl A. et al. Efficasy of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. // Clin Ther. - 2005. - Vol. 27. - P. 57-74.

82. Hallschmid M, Jauch-Chara K, Korn O, et al. Euglycemic infusion of insulin detemir compared to human insulin appears to increase direct current brain potential response and reduces food intake while inducing similar systemic effects. // Diabetes. - 2010. - January 12.

83. Halvatsiotis P., Short K. R., Bigelow M., Nair K.S. Synthesis rate of muscle proteins, muscle functions and amino-acid kinetics in type 2 diabetes. // Diabetes. - Vol. 51. - P.2395-2404.

84. Hanaire-Broutin H, Sallerin-Caute B, Poncet MF et al. Effect of intraperitoneal insulin delivery on growth hormone binding protein, insulinlike growth factor (IGF)-I, and IGF-binding protein-3 in IDDM. // Diabetologia. - 1996. - Vol. 39. - P. 1498-1504.

85. Harder H, Nielsen L, Thi TD, et al. The effect of liraglutide, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition, and 24-h energy expenditure in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2004,- Vol. 27. - P. 1915-21.

86. Hartman I. Insulin Analogues: Impact on treatment success, satisfaction, quality of life and adherence. // Clinical Medicine and Research.- 2008. -Vol.6. - Num.2. - P. 54-67.

87. Heald H.D., Karvestedt L., Anderson S.G. Low insulin-like growth factor-11 levels predict weight gain in normal weight subjects with type 2 diabetes. // Am J Med. - 2006. - Vol. 119(2). - P. 9-15.

88. Heinemann L. Overcoming obstacles: new management options. // European Journal of Endocrinology. -2004. - Vol. 151 -P. 23-27.

89. Heinemann L. Variability of insulin action and absorption. // Diabetes Technol. Ther. - 2002. - Vol. 4. - P. 673-682.

90. Heise T., Nosec L., Ronn B. B. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH- insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. // Diabetes. - 2004. - Vol.53. - P. 1614 -1620.

91. Hennige AM, Sartorius T, Tschritter O, et al. Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo. // Diabetologia. - 2006. - Vol.49. - P. 1274-82.

92. Henry RR, Gumbiner B, Ditzler T, Wallace P, Lyon R, Glauber HS. Intensive conventional insulin therapy for type 2 diabetes: metabolic effects during a 6-month outpatient trial. // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 21-31.

93. Hermann L. S., J. Kallen, P. Katzman. Long-term glycaemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin-treated obese type 2 diabetes patients. // Diab. Obes. Met. - 2001. - Vol. 3 - P. 428434.

94. Hermansen K, Davies M. Does insulin detemir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain. // Diabetes Obes Metab. - 2007. Vol.8. -P.209-217.

95. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1269-74.

96. Hermansen K., L. S. Mortensen, M. L. Hermansen. Combining insulins with oral antidiabetic agents: effect on hyperglycemic control, markers of cardiovascular risk and disease. // Vase. Health and Risk Man. - 2008. - Vol. 4(3) - P. 561-574.

97. Hollander P., Maggs D.J., Ruggs J.A. et al. Effect of pramlintide on weight in overweight and obese insulin-treated type 2 diabetic patients. // Obes Res. - 2004. - Vol. 12. - P. 661-668.

98. Hollander P.A., Levy P., Fineman M. S. Pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in type 2 diabetic patients: a 1-year randomized controlled trial. // Diabetes Care. -2003. - Vol. 26. - P. 784-790.

99. Hollander P.A., Blonde L., Rowe R., Mehta A. E., Milburn J.L. Efficasy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of a 6-month, comparative, randomized trial. // Diabetes Care. - 2004. - Vol.27 - P.2356-2363.

100. Hollander P. Anti-Diabetes and Anti-obesity medications: effects on weight in people with diabetes. //Diabetes Spectmm.-2007-Vol. 20.-P.159-166.

101. Hordern SV, Wright JE, Umpleby AM, et al. Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycaemic clamp. // Diabetologia. -2005.-Vol. 48.-P.420-6.

102. Houmard J. A. Intramuscular lipid oxidation and obesity. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 1111-1116.

103. Huizinga M. et al. Insulin use and weight maintenance in well-controlled type 2 diabetes: a prospective cohort study. // Obesity. - 2008. - Vol. 16(80. - P. 1933-1937.

104. Iozzo P., Hallsten K. et al. Effects of metformin and rosiglitazone monotherapy on insulin-mediated hepatic glucose uptake and their relation to visceral fat in type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2069-2074.

105. Iwamoto Y. A randomized, multicentre trial of biphasic insulin aspart versus biphasic human insulin in type 2 diabetes. // Diabetologia. - 2003. -Vol. 46 (Suppl. 3). - P. A 270.

106. Jacob A. N. Weight gain in type 2 diabetes mellitus. // Diab. Obes. Met. - 2007. -Vol. 9.-P. 386-393.

107. Jacober S.J., J.L. Seism - Bacon, A.J. Zagar for the IONW study Investigators. A comparison of intencive mixture therapy with basal insulin therapy in insulin-naive patients with type 2 diabetes receiving oral antidiabetes agents. // Diabetes Obes Metab. - 2006. - Vol. 8. - P. 448-455.

108. Jakob S., Rabbia M., Meier M.K., Hauptman J. Orlistat 120 mg improves glycaemic control in type 2 diabetic patients with or without concurrent weight loss. // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2009. - Vol. 11.-P. 361-371.

109. Jansen H.J., Vervoort G., M. van der Graaf, C.J. Tack. Pronounced weight gain in insulin-treated type 2 diabetes mellitus is associated with unfavourable cardiometabolic risk profile. // The Netherlands Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 68(11).-P. 359-368.

110. Jansen HJ, Hendriks JC, de Galan BE, Penders G, Tack CJ, Vervoort G. Contribution of change in glycosylated haemoglobin to insulin-associated weight gain: results of a longitudinal study in type 2 diabetic patients. // Endocrine. - 2010.

111. Jeanrenoud B. Insulin and obesity. // Diabetologia. - 1979. - Vol. 17. - P. 133138.

112. Johansen K. Efficasy of metformin in the treatment of NIDDM. // Diabetes Care. -1999. - Vol. 22. - P. 33-37.

113. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. // Diabetologia. -2003.-Vol. 46.-P.3-19.

114. Kann P.H., Wascher T., Zackova V. et al. Starting insulin therapy in type 2 diabetes: twice daily biphasic insulin aspart 30 plus metformin versus once daily insulin glargine plus glimepiride. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2006. - Vol. 114. - P. 527-32.

115. Kazlauskaite R, Fogelfeld L. Insulin therapy in type 2 diabetes. // Dis Mon. - 2003. - Vol. 49. - P. 377-420.

116. Kelley D.L., Bray J.A., Pi-Sanyer F.X. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial. // Diabetes Care. - 2002. -Vol. 25(№6). - P. 1033-1041.

117. Klingensmith GJ. Intensive diabetes management. // Alexandria, VA: American Diabetes Association. - 2003.

118. Knowler WC, Pettitt DJ, Savage RJ. Diabetes incidence in Pima Indians: contributions of obesity and parental diabetes. // Am J Epidemiol. -1981.-Vol. 113.-P. 144-156.

119. Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2002. - Vol. 26 (suppl. 3). -S18-S24.

120. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? // Drugs. - 2008. - Vol.68(15). -P.2131-62.

121. Kurukulasuriya R., Sowers J. Therapies for Type 2 Diabetes: lowering HbAlc and associated cardiovascular risk factors. // Cardiovascular Diabetology. - 2010. -Vol. 9.-P. 45-58.

122. Larger E, Rufat P, Dubois-Laforgue D, Ledoux S. Insulin therapy does not itself induce weight gain in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24(10) - P. 1849-50.

123. Larger E, Rufat P, Dubois-Laforgue D, Ledoux S. Insulin and weight gain: myth or reality? // Diabetes Metab. - 2001. - Vol. 27. - P. 23-27.

124. Larger E. Weight gain and insulin treatment. // Diabetes Metab. -2005. - Sep; 31. - P. 4851-4856.

125. Larue-Achagiotis C, Le MJ. Insulin infusion during a nocturnal fast suppresses the subsequent day-time intake. // Physiol Behav. - 1984. -Vol.33.-P.719-22.

126. Lee A, Morley JE. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type 11 non-insulin-dependent diabetes. // Obes Res. - 1998 - Vol. 6(1). - P.47-53.

127. Lindholm A. New insulins in the treatment of diabetes mellitus. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2002. - Vol.16. - P.475-92.

128. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, et al. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. // Diabetes Care. 2004. - 27. - P. 1335-42.

129. Makkimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type 11 diabetes mellitus. // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42. - P. 406-412.

130. Malabu U.H., McCarthy H. D., McKibbin P.E., Williams G. Peripheral insulin administration attenuates the increase in neuropeptide Y concentration in the hypothalamic arcuate nucleus of fasted rats. // Peptides. - 1992. - Vol. 13. - P. 1097-1102.

131. Malmberg K. Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survival after acute myocardial infarction in patients

with diabetes mellitus. // BMJ. -1997. - Vol. 314. - P. 1512-1515.

129

132. Marion J. Franz. The dilemma of weight loss in diabetes. // Diab. Spectrum. -2007. - Vol. 20(3). - P. 133-137.

133. Massi Benedetti M., Humburg E., Dressier A., Zieman M. A one-year, randomized, multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in combination with oral agents in patients with type 2 diabetes. // Horm Metab Res. - 2003. - Vol. 35. - P. 189-196.

134. Mayfield JA, White RD. Insulin therapy for type 2 diabetes: rescue, augmentation, and replacement of beta-cell function. // Am Fam Physician. - 2004. - Vol. 70. - P. 489-500.

135. Meneghini LF, Rosenberg KH, Koenen C, Merilainen MJ, Liiddeke HJ. Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine: clinical practice experience from a German subgroup of the PREDICTIVE study. // Diabetes Obes Metab. -2007.-Vol. 9. - P.418-427.

136. Meneghini L, Koenen C, Rojas P, Selam J-L. Efficacy and safety of insulin detemir in a large cohort of patients with type 2 diabetes suing a simplified self-adjusted dosing guideline — results of the PREDICTIVE 303 study. // Program and abstracts of the 67th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. - June 22-26, 2007. - Chicago, Illinois. -Abstract 197-OR.

137. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. // JAMA. - 2003. -Vol. 289. - P.76-9.

138. Nathan D. M., Buse J. B„ Davidson M.B., Heine R. J., Holman R. R„ Sherwin R., Zinman B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - 1963-1972.

139. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management of

hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation

130

and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32 - P. 193-203.

140. Nichols G.A., Gomez- Caminero A. Weight changes following the initiation of newanty-hyperglycaemictherapies. //Diab.Obes.Met.-2007.- Vol.9. -P.96-102.

141. Novo Nordisk. DAWN: Diabetes Attitudes Wishes and Needs.

142. Orosco M., Rouch G., Gerozissis K. Activation of hypothalamic insulin by serotonin is the primary event of the insulin-serotonin interaction involved in the control of feeding. // Brain Res. - 2000. - Vol. 872. - P. 6472.

143. Orosco M., Gerozissis K. Macronutrient-induced cascade of events leading to parallel changes in hypothalamic serotonin and insulin. // Neorosci Biobehav Rev. - 2001. - Vol. 25. - P. 164- 174.

144. Padwal R, Li SK, Lau DC. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight. // Cochrane Database Syst Rev. - 2004. - Vol.3. -CD004094.

145. Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, Minshall ME, Hayes C, Oglesby A, Spinas GA.Impact of changes in HbAlc, lipids and blood pressure on long-term outcomes in type 2 diabetes patients: an analysis using the CORE Diabetes Model. // Curr Med Res Opin. - 2004. - Vol. 20 Suppl 1. - P.S53-8.

146. Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, Minshall ME, Lammert M, Nicklasson L, Spinas GA. Deleterious effects of increased body weight associated with intensive insulin therapy for type 1 diabetes: increased blood pressure and worsened lipid profile partially negate improvements in life expectancy. // Curr Med Res Opin. - 2004. - Vol. 20 Suppl 1. - P.S67-73.

147. Papanas N, Maltezos E. Oral antidiabetic agents: anti-atherosclerotic properties beyond glucose lowering? // Curr Pharm Design.- 2009. - Vol. 15.-P. 3179-3192.

148. Peters Ann L. Patient and treatment perspectives: revisiting the link between type 2 diabetes, weight gain and cardiovascular risk. // CCJM. - 2009. - Vol. 76(5). -P. 20-28.

149. Phillips J., Scheen A. Insulin detemir in the treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes. // Vase. Health and Risk Man. - 2006. - Vol. 2 (3). - 277-283.

150. Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. // Clin Ther. - 2006. -Vol. 28. - P.1569-1581.

151. Pinget M., Jeandidier N. Longterm safety and efficacy of intraperitoneal insulin infusion by means of implantable pumps. // Horm Metab Res. - 1999. - Vol. 30. - P. 476-483.

152. Porte D, Jr., Baskin DG, Schwartz MW. Leptin and insulin action in the central nervous system. // Nutr Rev. - 2002. - Vol.60(10 part 2). - S20-S29.

153. Porte D. Jr., Baskin D.G. , Schwartz M. W.. Insulin signaling in the central nervous system : a critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54 - P. 1264-1276.

154. Purnell JQ, Hokanson JE, Marcovina SM. Effect of excessive weight gain with intensive therapy of type 1 diabetes on lipid levels and blood pressure: results from the Diabetes Control and Complications Trial. /'/' JAMA. - 1998. - Vol. 280. - P. 140-146.

155. Purnell JQ, Weyer C. Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus: from promotion to allevation of obesity. // Treat Endocrinol. - 2003. - Vol. 2. - P. 33-47.

156. Raskin P.R., Hollander P. A., Lewin A. Basal insulin or premixed analogue therapy in type 2 diabetic patients. // Eur J Intern Med. - 2007. -Vol. 18.-P. 56-62.

157. Raskin Ph., Strowig S. Combination therapy of insulin or

thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus. //

132

Diabetes Obes Met. - 2005. - Vol. 7. - P.633-641.

158. Raslova K, Bogoev M, Raz I, et al. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. // Diabetes Res Clin Pract. - 2004. - Vol. 66. - P. 193-201.

159. Raz I., Wilson PW., Strojek K. et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 281-386.

160. Reaven GM. Beneficial effect of moderate weight loss in older patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus poorly controlled with insulin. // J Am Geriatr Soc. - 1985. - Vol. 33. - P. 93-95.

161. Rehan Qayyum, Shari Bolen, Nisa Maruthur, Leonard Feldman. Systematic Review: comparative effectiveness and safety of premixed insulin analogues in type 2 diabetes. // Annals Intern Med. - 2008. - Vol. 149. - P. 549-559.Rowe R, Cowx M, Poole C, McEwan P, Morgan C, Walker M. The effects of orlistat in patients with diabetes: improvement in glycaemic control and weight loss // Curr Med Res Opin. - 2005. - Vol. 21(11).-P. 1885-90.

162. Riddle M., Penseck R., Charenkavanich S. Randomized comparison of pramlintide or mealtime insulin added to basal insulin treatment for patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2009. - Vol.32. - P. 15771582.

163. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J: Insulin Glargine Study 4002 Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 3080-3086.

164. Rigalleau V, Delafaye C, Baillet L. Composition of insulin-induced body weight gain in diabetic patients: a bio-impendance study. // Diabetes Metab. - 1999. - Vol. 25. - P. 321-328.

165. Roach P., Trautmann M., Anderson J. Lower incidence of nocturnal hypoglycaemia during treatment with a novel protamine-based formulation of insulin lispro. // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. - P. A92.

166. Robert R. Henry. Preventing cardiovascular complications of type 2 diabetes: focus on lipid management. // Clinical Diabetes. - 2001. - Vol. 19(3).-P. 113-201.

167. Robles GI, Singh-Franco D. A review of exenatide as adjunctive therapy in patients with type 2 diabetes. // Drug Des Devel Ther. - 2009. -Vol. 21(3).-P. 219-40.

168. Rosenstock J., Klioze S., Foyt H., Ogawa M. for the Exubera 1029 Study Group: Inhaled human insulin (Exubera) therapy shows sustained efficacy and is well tolerated over a 2-year period in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. - 2006. - Vol. 55 ( Suppl. 1). - A 29.

169. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Tamer SC, Schernthanr G. Insulin detemir added to oral anti-diabetic drugs in type 2 diabetes provides glycemic control comparable to insulin glargine with less weight gain. // Diabetes. - 2006. - Vol. 55(suppl 1). - A132.

170. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, Jr., et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P.631-6.

171. Rowe R, Cowx M, Poole C, McEwan P, Morgan C, Walker M. The effects of orlistat in patients with diabetes: improvement in glycaemic control and weight loss. // Curr Med Res Opin. - 2005. - Vol. 21(11). - P. 1885-90.

172. Rury R. Holmann, Kerensa I. Thorne, Andrew J. Farmer, Melanie J. Davies, Joanne F. Kennan for the 4-T Study Group. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 1716-30.

173. Russell-Jones D. Insulin detemir: improving the predictability of

glycaemic control. // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2004. - Vol.28(suppl

134

2). - P.S29-S34.

174. Russell-Jones DL, Rattray M, Wilson VJ, Jones RH, Sonksen PH, Thomas CR. Intraperitoneal insulin is more potent than subcutaneous insulin at restoring hepatic insulin-like growth factor-I mRNA levels in the diabetic rat: a functional role for the portal vascular link. // J Mol Endocrinol .1992. Vol. 9.-P. 257-263.

175. Russel-Jones D. and Khan R. Insulin-associated weight gain in diabetes - causes, effects and coping strategies. // Diabetes, Obes Metab. -2007.-Vol. 9.-P. 799-812.

176. Russel-Jones D. L., Umpleby A.M. Protein anabolic action of insulin, growth hormone and insulin-like growth factor 1. // Eur J Endocrinol. -1996. - Vol. 135. - P. 631-642.

177. Salle A., Ryan M., Guillateau G., Bauhannick B. Glucose control-related and non-glucose control- related effects of insulin on weight gain in newly insulin- treated type 2 diabetic patients. // Br J Nutr. - 2005. - Vol. 94 (6).-P. 931-7.

178. Samy I. MacFarlane. Insulin Therapy and Type 2 Diabetes: Management of Weight Gain. // J Clin Hypertens (Greenvich). - 2009. - Vol. 11. - P. 601-607.

179. Saudek C. D. Novel forms of insulin delivery. // Endocrinol Metab Clin North Am. - 1997. - Vol. 26. - P. 599-610.

180. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., et al. Central nervous system control of food intake. // Nature. - 2000. - Vol.404. - P.661 -71.

181. Schwartz M.W., Niswender K. D. Adiposity signaling and biological defence against weight gain: absence of protection or central hormone resistance? // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 5889- 5897.

182. Schwartz M.W., Porte D. Jr. Diabetes, obesity and the brain. // Science. - 2005. - Vol. 307. - P. 375-379.

183. Selam J-L, Koenen C, Merilainen M, Meneghini L. Insulin detemir

enables obese patients to improve glycemic control without weight gain. //

Program and abstracts of the 67th Scientific Sessions of the American

135

Diabetes Association. - June 22-26, 2007. - Chicago, Illinois. - Abstract 2260 PO.

184. Sheffield CA, Kane MP, Busch RS, Bakst G, Abelseth JM, Hamilton RA. Safety and efficacy of exenatide in combination with insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. // Endocr Pract. - 2008. - Vol. 14(3). - P.285-92.

185. Sinha A., Fomica C., Tsalamandris C. et al. Effects of insulin on body composition in patients with insulin-dependent-and non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetic Med. - 1996 - Vol. 13- P.40-46.

186. Siram A.T., Yanagisawa R., Skagamas M. Weight management in Type 2 Diabetes Mellitus. // Mt Sinai J Med. - 2010. - Vol. 77. - P. 533548.

187. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R., Buse J., Deedwania P. et al. Intencive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE and VA Diabetes Trials. A position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32 - P. 187192.

188. Skyler J., Jovanovich L. , Klioze S., Reis J. for the Exubera 1022 Study Group: Sustained efficacy and tolerability of inhaled insulin (Exubera) therapy over 2 years: patients with type 1 diabetes mellitus. // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 119-124.

189. Sonksen PH, Russell-Jones D, Jones RH. Growth hormone and diabetes mellitus. A review of sixty-three years of medical research and a glimpse into the future? // Horm Res.- 1993. - Vol. 40. - P. 68-79.

190. Soran H, Younis N. Insulin detemir: a new basal insulin analogue. // Diabetes Obes Metab. - 2006. - Vol.8. - P.26-30.

191. S0ren S Lund, Lise Tarnow, Merete Frandsen, Bente B Nielsen.

Combining insulin with metformin or an insulin secretagogue in non-obese

136

patients with type 2 diabetes: 12 month, randomised, double blind trial. // BMJ. - 2009.-339.-4324.

192. S0ren S Lund, Lise Tarnow, Merete Frandsen, Ulla M Smidt, Oluf Pedersen, Hans-Henrik Parving and Allan A Vaag. Impact of metformin versus the prandial insulin secretagogue, repaglinide, on fasting and postprandial glucose and lipid responses in non-obese patients with type 2 diabetes. // European Journal of Endocrinology. - 2008. - Vol 158(1). -P.35-46.

193. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. // BMJ. - 2000. - Vol. 321(7258).-P. 405-12.

194. Strowig SM, Aviles-Santa ML, Raskin P. Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25 -P.1691-1698.

195. Stumvoll M., Nurjhan N. et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333. -P. 550-4.

196. Tiikkainen M., Hakkinen A-M. et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2169-2176.

197. Tiikkainen M., Bergholm R., Rissanen A. Effects of equal weight loss with orlistat and placebo on body fat and serum fatty acid composition and insulinresistance in obese women. // Am J Clin Nutr. - 2004. - Vol. 79 (1). - P. 22-30.

198. Tschritter O, Hennige AM, Preissl H, et al. Cerebrocortical beta activity in overweight humans responds to insulin detemir. // PLoS One. -2007. - Vol. 2(11).-P. el 196.

199. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). // JAMA. -1999. - Vol. 281. - P. 2005-12.

200. Tuthill A. et al. Weight changes in type 2 diabetes mellitus and the impact of gender. // Diab. Obes. Met. - 2008. - Vol. 10. - P. 726-732.

201. Tzefos M, Olin JL. Glucagon-like peptide-1 analog and insulin combination therapy in the management of adults with type 2 diabetes mellitus. // Ann Pharmacother. - 2010. - Vol.44(7-8). - P.1294-300

202. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with Sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

203. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). // Lancet 1998a. - 352 - P. 854-865.

204. Umpleby A.M., Boroujerdy M.A., Brown P.M., Carson E.R., Sonksen P.H. The effect of metabolic control on leucin metabolism in type 1 diabetic patients. // Diabetologia. - 1986. - Vol. 29.- P. 131-146.

205. US Renal Data System.USRDS 2000 Annual Data Report, National Instituites of Health, National Instituite of Diabetes and Digestive and Kidney Deseases. // Bethesda. - MD. - 2000.

206. Van der Berghe G., Vouters P., Weekers F. Intensive insulin therapy in the critically ill patients . // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 13591367.

207. Vilsboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, Krarup T, Schmitz O, Courreges J, Verhoeven R, et al. Liraglutide significantly improves glycemic control, and lowers body weight without risk of either major or minor hypoglycemic episodes in subjects with type 2 diabetes. // Diabetes. - 2006.- Vol. 55 (Suppl.l). - P.27-28.

208. Virtanen K., Hallsten K. et al. Differencial effects of rosiglitazone and metformin on adipose tissue distribution and glucose uptake in type 2 diabetic subjects. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 283-290.

209. Whitehouse F, Kruger DF, Fineman M, et al. A randomized study and open-label extension evaluating the long-term efficacy of pramlintide as an adjunct to insulin therapy in type 1 diabetes. // Diabetes Care. - 2002 -Vol.25. - 724-30.

210. Wolffenbuttel B.H.R., L.J. Klaff, R. Bhushant, J.L. Fahrbach. Initiating insulin therapy in elderly patients with type 2 diabetes: efficacy and safety of lispro mix 25 vs. basal insulin combined with oral glucose-lowering agents. // Diabetic Med. - Vol. 26. - P. 1147-56.

211. Wolffenbuttel BH, Leurs BP, Sels JP et al. Improved blood glucose control by insulin in type 2 diabetic patients has no effect on lipoprotein (a) levels. // Diabetic Med.- 1993,- Vol. 10 - P. 427-430.

212. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2002.-Vol. 25.-P. 2133-2140

213. Wulffele MG, Kooy A, de Zeeuw D, Stehouwer CD, Gansevoort RT. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. // J Intern Med. - 2004. - 256. - P. 1-14.

214. Westman E. C., Yancy W. C. Jr., Mavropoulos J. S. The effect of a low- carbohydrate, ketogenic diet versus low-glycemic index diet on glycemic control on type 2 diabetes mellitus. // Nutr Metab. - 2008. - Vol. 5.-P. 36.

215. Yamada S., Watanabe M., Kitaoko A., Shiono K. Switching from premixed human insulin to premixed insulin lispro: a prospective study comparing the effects on glucose control and quality of life. // Internal Medicine. - 2007.

216. Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 758-767.

217. Yki- Jarvinen H. et al. Effects of obesity on the response to insulin therapy in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. // JCEM. - 1997. - Vol. 82(13). - P. 40374044.

218. Yki-Jarvinen H, Dressier A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2000. - Vol.23. - P. 1130-6.

219. Yoon NM, Cavaghan MK, Brunelle RL, Roach P. Exenatide added to insulin therapy: a retrospective review of clinical practice over two years in an academic endocrinology outpatient setting. // Clin Ther. - 2009. - Vol. 31(7). - P.1511-23.

220. Yu AP, Wu EQ, Birnbaum HG, Emani S, Fay M, Pohl G, Wintle M, Yang E, Oglesby A. Short-term economic impact of body weight change among patients with type 2 diabetes treated with antidiabetic agents: analysis using claims, laboratory, and medical record data. // Curr Med Res Opin. -2007. - Vol. 23(9). - P. 2157-69.