Влияние сахароснижающей терапии на функцию печени у больных сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Кузьменко, Наталия Александровна

• Кузьменко, Наталия Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьменко, Наталия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Патогенетические механизмы поражения гепатоцеллюлярной системы у больных сахарным диабетом 2 типа

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Методы исследования

2.4 Обоснование вариантов сахароснижающей терапии в клинических группах

2.5 Статистическая обработка результатов 30 Глава 3. Особенности углевод оного и липидного обмена, состояние функции печени у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом в динамике терапии бигуанидами

3.1 Состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии метформином

3.2 Состояние липидного обмена и изменение веса у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии метформином

3.3 Состояние печени у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии метформином 45 Глава 4. Особенности углеводного и липидного обмена, состояние функции печени у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом в динамике комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами 54 4.1 Состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами

4.2 Состояние липидного обмена и изменение веса у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами

4.3 Состояние печени у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами 66 Глава 5. Особенности углеводного и липидного обмена, состояние функции печени у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом в динамике терапии инкретиномиметиками и бигуанидами

5.1 Состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии инкретиномиметиками и бигуанидами

5.2 Состояние липидного обмена и изменение веса у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии инкретиномиметиками и бигуанидами

5.3 Состояние печени у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии инкретиномиметиками и бигуанидами 89 Заключение 100 Выводы 124 Практические рекомендации 125 Список использованной литературы

Список сокращений

HbAlc - гликозилированный гемоглобин

HOMA-IR - гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину

КплотА — коэффициент плотности ткани в зоне «А»

КплотВ - коэффициент плотности ткани в зоне «В»

LA - значение наиболее часто встречающихся пикселей в зоне «А»

LB - значение наиболее часто встречающихся пикселей в зоне «В»

МА - количество наиболее часто встречающихся пикселей в зоне «А»

MB - количество наиболее часто встречающихся пикселей в зоне «В»

Act - аспартатаминотрансфераза

Алт - аланинаминотрансфераза

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1

ИМТ - индекс массы тела

Изат. - индекс затухания ультразвуковых колебаний

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС - холестерин

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние сахароснижающей терапии на функцию печени у больных сахарным диабетом 2 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Известно, что сахарный диабет 2 типа и ожирение являются основными факторами риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени — НЖБП (nonalcoholic fatty liver disease — NAFLD) и его более выраженного варианта — неалкогольного стеатогепатита — НАСГ (nonalcoholic steatohepatitis — NASH), при котором отмечаются воспалительные, некротические и рубцовые изменения ткани печени, развитие последовательных стадий фиброза с формированием в конечном итоге цирроза и рака печени, что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости этой категории больных. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа наличие НАСГ сопровождается снижением эффекта инсулина, направленного на подавление липолиза. В результате этого в сыворотке крови повышаются концентрации свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к дальнейшему нарушению функции Ь-клеток поджелудочной железы и увеличению заболеваемости и смертности, обусловленных сердечно-сосудистыми причинами (Аметов A.C., 2010 г).

Длительное время считалось, что НЖБП протекает доброкачественно, однако в последние годы доказано, что у четверти (27%) пациентов в течение 9 лет развивается фиброз, у каждого пятого (19%) — цирроз различной степени выраженности. При более длительном наблюдении прогрессирование фиброза выявляется у 50% больных НЖБП, причем часто этот процесс протекает без клинических манифестаций (Корочина Н.Э., 2008 г).

Сахарный диабет 2 типа, или нарушение толерантности к глюкозе, характерен для 60% больных с жировой дистрофией печени, 15% — с неалкогольным стеатогепатитом.

Гиперлипидемия бывает у 20—80% больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Популяционные исследования свидетельствуют о том, что около 80% криптогенных ЦП являются исходами НЖБП.

Однако патогенез НЖБП до сих пор до конца не ясен и связь между стеатозом, стеатогепатитом и развитием фиброза полностью не изучена. Учитывая сложные патофизиологические связи между нарушениями гликемического контроля, инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и жировым гепатозом, особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование метаболических осложнений у пациентов с СД 2типа. Установлено, что сочетание СД 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Bugianesi Е. etal., 2007). Кроме того, у больных с сочетанием СД и жирового гепатоза установлена более высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, чем у пациентов без стеатогепатоза вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска сердечно-сосудистых болезней (LinY.C. etal., 2005). В связи с неуклонным ростом частоты СД среди населения параллельно возрастает встречаемость жирового гепатоза (Yki-JarvinenH. etal., 2005), что делает проблему верификации диагноза, поиска достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики, лечения неалкогольной жировой болезни печени актуальной. Жировой гепатоз патогенетически следует рассматривать как динамичный процесс, который происходит на перекрестке между периферическими и системными метаболическими изменениями печени. Причем, гепатостеатоз и инсулинорезистентность потенцируют действие друг друга.

Для коррекции нарушений структуры и функции печени в настоящее время предложено множество лекарственных препаратов, большинство которых объединены в группу гепатопротекторов. Среди них выделяют группы препаратов растительного происхождения, урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, бетаина, витамина Е, N-ацетилцистеина и др. Перспективным направлением в лечении НЖБП может оказаться снижение инсулинорезистентности тканей. Наиболее обнадеживающие результаты получены при назначении метформина, однако, в настоящее время продолжается поиск препаратов, обладающих одновременно возможностью эффективного гликемического контроля и положительным влиянием на течение осложнений сахарного диабета (Павлов Ч.С., 2008 г).

Эксенатид является первым препаратом, относящимся к совершенно новому классу лекарственных средств для лечения СД2типа— миметиков инкретина. Действие препарата основано на замещении нарушенных при СД2типа эффектов гормона-инкретина ГПП-1 (глюкагоноподобного на прогрессирование макрососудистых пептида-1). Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия эксенатидом обеспечивает достоверное улучшение контроля гликемии у больных СД 2 типа. Данных, свидетельствующих об улучшение гистологической картины печени у пациентов с НАЖБП после лечения эксенатидом, на сегодняшний день нет.

В настоящее время данные клинических исследований позволяют предположить, что эксенатид способен опосредованно (путем снижения массы тела) и непосредственно (за счет влияния на жировой обмен) уменьшать проявления НАЖБП у пациентов с СД 2 типа (Аметов A.C., 2010 г). Проведение дальнейших клинических исследований у больных с сахарным диабетом 2 типа и подтвержденным НАЖБП необходимы для понимания механизмов благоприятного воздействия эксенатида на состояние печени. Особую актуальность представляет собой сравнительная оценка клинико-

патогенетических особенностей течения НЖБП при сахарном диабете 2 типа на фоне различных вариантов лечения.

Цель исследования

Целью работы является выявить клинико-инструментальные особенности функциональной активности печени при применении различных вариантов сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи работы

1 .Выявить клинико-инструментальные особенности течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2.

2.0ценить особенности течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне монотерапии бигуанидами.

3. Дать характеристику течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины.

4. Изучить динамику жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на инкретиномиметике.

5. Сравнить клиническую эффективность различных схем сахароснижающей терапии по влиянию на течение жирового гепатоза и его факторы риска.

6. Разработать алгоритм оценки течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне различных вариантов лечения.

Научная новизна результатов исследования

Впервые доказано, что наиболее эффективным методом лечения и предупреждения прогрессирования жирового гепатоза является комбинация инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов по сравнению с монотерапией

бигуанидами и традиционным лечением, что делает эту комбинацию наиболее рациональной при длительном лечении больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом.

Изучены патогенетические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом 2 типа.

Впервые проведен анализ корреляционной зависимости между эхогепатоденситометрическими данными и данными гистологического , исследования печени, томографических параметров, метаболическими и соматометрическими показателями; данные анализа легли в основу разработки способа диагностики степени выраженности жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа.

Проведена модернизация путей оптимизации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненного жировым гепатозом, что легло в основу эффективной стратегии управления углеводного обмена у больных данной группы.

Практическая значимость исследования

У больных СД 2 типа высокие индекс массы тела и инсулинорезистентность, повышение гликозилированного гемоглобина и триглицеридов являются факторами риска прогрессирования жирового гепатоза и требуют включения в план лечебных мероприятий инкертиномиметика эксенатида в комбинации с бигуанидами.

В качестве скрининга жирового гепатоза у больных СД 2 типа и наблюдения в динамике за изменениями структуры печени рекомендуется проводить эхогепатоденситометрию до и на фоне сахароснижающей терапии.

На основе проведенного исследования разработан алгоритм оценки степени выраженности жирового гепатозы у больных сахарным диабетом 2 типа, а также возможных путей коррекции данного осложнения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее эффективным методом лечения и предупреждения прогрессирования жирового гепатоза является комбинация

инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов по сравнению с монотерапией бигуанидами и комбинацией бигуанидов и сульфонилмочевины.

2. Многократное эхогепатоденситометрическое исследование в двух зонах печени является неинвазивным и доступным методом объективизации течения жирового гепатоза у больных СД 2 типа и позволяет дать оценку эффективности выбранного метода лечения в динамике.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО «Ростовского государственного медицинского университета». Результаты исследований также включены в лекционный курс и курс практических занятий по диабетологии и ультразвуковой диагностике на кафедрах ФПК и 1111С РостГМУ.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на конгрессе по ультразвуковой диагностике «ЕТЛШБОМ » (Мадрид, Испания, 2012 г.), а также на тихоокеанском конгрессе по кардиологии «АРБС 2013» (Паттайя, Тайланд, 2013 г.).

Апробация диссертационной работы состоялась на совместном заседании кафедры эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ Минздрава России и кафедры внутренних болезней №2 РостГМУ Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах. Получен патент на изобретение «Способ диагностики степени выраженности жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа», номер государственной регистрации 2495626 от 20.10.2013 г.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В настоящее время в мире сахарным диабетом болеют минимум 345 млн. человек, и к 2030 году эта цифра, вероятно, составит более 500 млн. человек. Сахарный диабет сопровождается поражением печени, которое проявляется изменением функции гепатоцитов, печеночного кровообращения и структуры органа. Несмотря на разнообразие структурных нарушений печени (стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз), все они трактуются как «диабетическая гепатопатия». Распространенность диабетической гепатопатии у больных составляет 24-88 %. Данное обстоятельство диктует необходимость разработки неинвазивных, доступных методов диагностики диабетической гепатопатии для проведения адекватного своевременного лечения и снижения риска таких необратимых изменений в печени как цирроз, ведущих к инвалидизации пациента и потери им своего социального статуса и трудового потенциала.

С точки зрения науки и практики неалкогольная жировая болезнь печени достаточно «молодое» заболевание. Однако, несмотря на «молодость», уже сейчас есть данные исследований, которые свидетельствуют, что данное заболевание не всегда протекает доброкачественно и может быть связана не только с повышенным риском цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и со значительным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа (Аметов A.C., 2013).

При изучении патогенетических связей между нарушениями гликемического контроля, инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и жировым гепатозом, особое значение для всех имеющихся в

практике и появляющихся новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование метаболических осложнений у пациентов с СД 2 типа. Установлено, что сочетание СД 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Bugianesi Е. et al., 2007). Кроме того, у больных с сочетанием СД и жирового гепатоза установлена более высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, чем у пациентов без стеатогепатоза вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска сердечно-сосудистых болезней (Lin Y.C. et al., 2005). В связи с неуклонным ростом частоты СД среди населения параллельно возрастает встречаемость жирового гепатоза (Yki-Jarvinen H. et al., 2005), что делает проблему верификации диагноза, поиска достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики, лечения неалкогольной жировой болезни печени актуальной. Жировой гепатоз патогенетически следует рассматривать как динамичный процесс, который происходит на перекрестке между периферическими и системными метаболическими изменениями печени. Причем, гепатостеатоз и инсулинорезистентность потенцируют действие друг друга.

На заседании Консультативного комитета по препаратам для лечения эндокринологических и метаболических заболеваний Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration - FDA) в 2008 году было подчеркнуто, что для успешной регистрации новых и обоснования эффективности и безопасности уже применяющихся в клинической практике сахароснижающих препаратов необходимы данные долговременных клинических исследований, доказывающих их безопасность и благоприятные эффекты в отношении метаболических осложнений у больных СД 2 типа, к которым можно отнести жировой гепатоз (Richwine L., 2008). В связи с вышеизложенным, целью работы явилось изучить клиническую

эффективность различных схем сахароснижающей терапии, в том числе терапии, основанной на эксенатиде, при лечении больных СД 2 типа и жировым гепатозом.

Эксенатид является препаратом, относящимся к новому классу лекарственных средств для лечения СД 2 типа - миметиков инкретина. Действие препарата основано на замещении нарушенных при СД 2 типа эффектов гормона-инкретина глюкагоноподобного пептида-1 (Edwards С.М. et al., 2001). Эксенатид зарегистрирован в Российской Федерации с ноября 2006 года и разрешен к применению в качестве дополнительной терапии у пациентов с СД 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами (Аметов A.C., 2008). Эффективное снижение постпрандиальной глюкозы при использовании терапии, основанной на эксенатиде, можно объяснить тем, что глюкагоноподобный пептид-1, а следовательно, и миметик инкретина, подавляет секрецию глюкагона, что особенно важно для коррекции постпрандиальной гипергликемии вследствие парадоксального повышения продукции глюкагона в ответ на прием пищи при СД 2 типа (Shah P. et al., 2005).

Высококалорийное питание, малоподвижный образ жизни у больных СД 2 типа вызывает выраженную постпрандиальную гиперлипидемию, а также активацию липолиза и, как следствие, - избыточное образование свободных жирных кислот, что оказывает прямое липотоксическое действие на ß-клетки поджелудочной железы; стимулирует гликогенолиз в печени. Избыточная концентрация СЖК и постпрандиальная гиперлипидемия являются дополнительными предикторами формирования инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и атеросклероза (Дедов И.И., 2006). Учитывая тот факт, что дислипидемия, которая является одним из основных факторов риска жирового гепатоза, отмечается у большинства пациентов с СД 2 типа, особый интерес

представляет возможность улучшения показателей липидного спектра крови при применении противодиабетических препаратов.

Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены триглицеридами, субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Накопление жировых капель в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в печень или усиленного их синтеза самой печенью из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего (Гинзбург М.М. с соавт., 2002). Источниками глицерофосфата в гепатоците являются глицерин, образующийся при гидролизе липидов; глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза триглицеридов (Дедов И.И. с соавт., 2004). Таким образом, продукция триглицеридов в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы. Если образование триглицеридов превалирует над синтезом липопротеидов и секрецией последних из гепатоцита в виде ЛПОНП, происходит накопление жира в гепатоците. Данное обстоятельство послужило основанием для пристального внимания к динамике триглицеридов у больных трех групп в процессе лечения.

Известно, что ожирение, особенно висцеральное, связано с развитием инсулинорезистентности и СД 2 типа, жировой дистрофии органов. Избыточная масса тела или ожирение отмечается у 85-90% пациентов с СД 2 типа. Поэтому одним из безусловных мероприятий при лечении пациентов с СД 2 типа и жировым гепатозом является снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что приводит к повышению чувствительности к инсулину (Дедов И.И. с соавт., 2004). К сожалению, применение данного подхода позволяет добиться нормализации показателей гликемии менее чем у 30% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа (БеРгопго Я., 2005). С другой стороны, назначение большинства пероральных

сахароснижающих препаратов, за исключением метформина и инсулинотерапии больным СД 2 типа обеспечивает улучшение контроля гликемии, однако во многих случаях приводит к дальнейшему увеличению массы тела пациентов (Аметов A.C., 2007).

В исследованиях на животных и у здоровых добровольцев показано, что ГШ 1-1 является одним из важных регуляторов количества потребляемой пищи, усиливает чувство насыщения и уменьшает ощущение голода (Zander М. et al., 2002). Аналогичное воздействие на рецепторы к ГПП-1, расположенные в центральной нервной системе, оказывает введение эксенатида (Flint A. t al., 1998), что в конечном итоге приводит к достоверному снижению массы тела. Так, введение эксенатида здоровым добровольцам вызывало достоверное уменьшение количества потребляемой пищи (на 19% по количеству потребляемых калорий по сравнению с введением физиологического раствора, р=0,012) (Edwards С.М. et al., 2001). Применение эксенатида путем подкожных инъекций у пациентов с СД 2 типа и избыточной массой тела или ожирением также приводило к прогрессирующему и стойкому снижению массы тела. Во всех клинических исследованиях применение эксенатида приводило к достоверному прогрессирующему уменьшению массы тела пациентов, которое отмечалось уже после 2-4 недель лечения у большинства пациентов с избыточной массой тела (Buse J.B. et al., 2004; Kendall D.M. et al., 2005; Poon T. et al., 2005; Zinman B. et al., 2007). Отмеченный эффект сохранялся на протяжении 2-летнего периода лечения в рамках открытых исследований (Buse J.B. et al., 2007), являвшихся продолжением плацебо-контролируемых исследований III фазы (DeFronzo R.A., 2005).

Таким образом, логично предположить, что за счет влияния на массу тела, благоприятные изменения липидного профиля крови терапия эксенатидом может способствовать снижению инсулинорезистентности, выраженности жировой дистрофии гепатоцитов у пациентов с СД 2 типа и жировым гепатозом.

На сегодняшний день существуют доказательства уменьшения выраженности жирового гепатоза у пациентов с СД 2 типа в отношении метформина (Фадеенко Г.Д. с соавт., 2009). В клинических исследованиях показано, что метформин у больных неалкогольной жировой болезнью печени снижает уровень гипергликемии, активность печеночных ферментов и повышает чувствительность к инсулину, а также уменьшает выраженность воспалительных изменений, жировой дистрофии и степень фиброза печени (М1коу М. et а1., 2006). Выяснен механизм снижения жировой дистрофии гепатоцитов у больных СД 2 типа при лечении метформином. Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза триглицеридов из жирных кислот и митохондриального р-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО-а Пв печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию 8ЯЕВР-1 в гепатоцитах (Иаи- Б. е1 а1., 2004; В^Бгук Н. & а1., 2005). С точки зрения гистологического улучшения только в одном сообщении показаны статистические различия при воспалении, стеатозе, фиброзе печени после лечения метформином (Вг^1апез1 Е. е11., 2005).

Монотерапия метформином не так часто используется в эндокринологической практике. Согласно современным требованиям, больным СД 2 типа целесообразно назначать комбинированную терапию противодиабетическими препаратами (Аметов А.С., 2007).

Использование стандартной комбинации препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов во сопровождается хорошим контролем гликемии, но не сказалось на выраженности изменений в печени. Следовательно, такая комбинация препаратов неэффективна в отношении коррекции такого осложнения СД 2 типа как жировой гепатоз.

Назначение больным СД 2 типа и жировым гепатозом комбинации эксенатид и метформина приводит к благоприятным изменениям в печени, превышающим по выраженности сдвиги эхогепатоденситометрических показателей при монотерапии метоформином. Таким образом, помимо доказанного благоприятного влияния эксенатида на параметры углеводного обмена при СД 2 типа, сравнимого с использованием инсулинотерапии (Аметов A.C., 2008), данный препарат способен также оказывать положительные эффекты на морфо-функциональное состояние печени. В работах Trappoliere М. (2005) и Zacnary Т. et al., (2005) сообщается об эффективности применения эксенатида для предотвращения инсулинорезистентности как фактора риска у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Эффективность лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных СД 2 типа была отмечена в работе Tushuizen М.Е. с соавт. (2006). С этих позиций авторы рассматривают экзенатид как основное терапевтическое средство у больных СД 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Получены результаты о влиянии длительной терапии эксенатидом на снижение показателей активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), являющихся маркерами поражения печени (Buse J.B. et al., 2007; Klonoff D.C. et al., 2008).

Благоприятное влияние эксенатида на печень наиболее вероятно обусловлено снижением массы тела и коррекцией изменений липидного обмена под воздействием инкретиномиметика. Данных клинических исследований, подтверждающих улучшение гистологической картины печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени после лечения эксенатидом, на сегодняшний день нет. Однако, в экспериментальных исследованиях у животных была продемонстрирована способность эксенатид не только снижать активность AJIT в сыворотке крови, но и уменьшать гистологические проявления стеатогепатоза (Ding X. et al, 2006; Nielsen L.L. et al., 2008). Авторами было показано, что применение эксенатид приводило к снижению в

печени концентраций м-РНК некоторых регуляторов липогенеза и к значительному повышению м-РНК рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, которые являются ключевым компонентом метаболизма свободных жирных кислот (Ding X. et al, 2006). Кроме того, имеется описание клинического случая, когда у пациента с СД 2 типа и гистологически подтвержденной неалкогольной жировой болезнью почек терапия эксенатидом в течение 44 недель привела к выраженному (на 73%) уменьшению жировой инфильтрации печени и снижению показателей AJIT (Tushuizen М.Е. et al., 2006).

Диагностика патологии печени у больных СД представляет известные трудности, так как клинические проявления этих осложнений нередко протекают бессимптомно. Наиболее часто среди поражений печени при СД отмечается развитие жирового гепатоза (Звенигорская JI.A., 2002). Выявление функциональных нарушений печени с помощью клинико-биохимических методов даже при декомпенсации СД не всегда удается (McCullough А. 2004). Однако, ранняя диагностика функциональных нарушений печени и индивидуально подобранная терапия могут способствовать ликвидации изменений в печени (Ткач С.М., 2009). Кроме того, врачи клинической практики заинтересованы в методах исследования, позволяющих оценивать функцию печени в динамике при применении терапевтического воздействия. В работе для объективизации состояния печени и динамической оценки влияния терапии был использован метод эхогепатоденситометрии. Безусловно, компьютерная томография и прижизненная биопсия печени позволяют поставить диагноз с большей эффективностью. Но применять компьютерную томографию для оценки состояния печени в динамике лечения экономически затратно, а повторно проводить биопсию печени тактически сложно. В связи с этим, эхогепатоденситометрия является выходом из сложившегося положения, поскольку эта неинвазивная, технически и материально доступная процедура исследования печени позволяет объективно оценить изменение двух симптомов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьменко, Наталия Александровна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. А.С. Аметов, Т.Ю.Демидова, Е.В.Доскина, Н.А.Черникова. Алгоритм диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа. // Клинические рекомендации для практикующих врачей. М - 2007.

2. Аметов А.С. Возможности применения эксенатида в качестве альтернативы инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. - 2008.

3. Аметов А.С. Влияние терапии эксенатидом на различные показатели метаболизма и факторы риска диабетических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. // рмж - 2008. - №16. - С.1862-1869.

4. Аметов А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа. // рмж -2008. - Т. 16. - №4. - С.170-178.

5. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете 2 типа // Consilium medicum - 2010. - Т.5. - №9. - С.484-486

6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени: практические рекомендации для эндокринологов. // Фарматека № 5, 2013. - С. 58-68.

7. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2 типа // Леч. Врач. - 2009. - №3. - С. 12-17.

8. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Новые подходы к лечению сахарного диабета 2 типа: глюкагоноподобный пептид - 1 и эксенатид (баета)// Фарматека. - 2007. - №11. - С. 16-21.

9. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., Практическая гепатология, 1994. - С.279-284

10. Богомолов П.О., Павлова Т.В., Цодиков Г.В., Никитин И.Г. Применение метформина при неалкогольном стеатогепатите // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2004. - № 6. - С. 11.

11. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. - 2003. -№10. -С. 31-39.

12. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. - 2007. - № 79(8). - С. 1-4.

13. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2000. - № 3. - С. 2-7.

14. Бутрова С.А., Елисеева А.Ю., Ильин A.B. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2(15). - С. 17-21.

15. Гинзбург М.М., Крюков H.H.. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.: Медпрактика — М. — 2002 - 128 с.

16. Дедов И.И. Проблема ожирения: от синдрома к заболеванию. // Ожирение и метаболизм. 2006. №1(6). С.2-4.

17. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И.// Ожирение и метаболизм. -2004. - Т.З, №6. - С.84- 89.

18. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // 2009. - С.103.

19. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // 2013. - С.23.

20. Драпкина О.М, Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Российские медицинские вести №2 2010, С. 72-78.

21. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды // Лечащий Врач. 2010, № 2, С. 43-45.

22. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему // Лечащий врач. 2010. Т. 5. №5. С. 57-61.

23. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени // Врач 3: 2010. - С.30-33.

24. Звенигорская JI.A. Клинико-функциональные и морфологические изменения в печени у больных с метаболическим синдромом // Consilium medicum Гастроэнтерология. 2007. - №2.

25. Ивашкин В.Т. Оценка функционального состояния печени // Болезни печени и желчевыводящих путей /Под ред. В.Т. Ивашкина. — 2-е изд., испр. и доп. — М.:Изд. дом «М-Вести», 2005. - С. 66-84.

26. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова E.JI. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С. 17-26.

27. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени // Методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009.

28. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. // РМЖ Болезни органов пищеварения. - 2000 Т.2, С.41-45.

29. Кондратьева JI.B. Бигуаниды в терапии сахарного диабета / Под ред. А.С. Аметова. — М.: Планида, 2013. — С. 48.

30. Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сахарный диабет. -2010. -№1. 55-65.

31. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности.//Ожирение и метаболизм. - 2009. - С. 19

32. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Рус. мед. журн. — 2001.-Т. 9, №2.-С. 82-87.

33. Мкртумян А. М. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа // Леч. Врач. - 2008. - №3. - С. 92-94.

34. Мкртумян А. М. Баета -патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2007. - №3. -С. 24-29.

35. Павлов Ч.С, Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол.гепатол. колопроктол. — 2006. — Т. 16, № 4. — С. 65—78.

36. Павлов Ч.С, Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Оценка фиброза печени у больных НАСГ с использованием метода эластометрии // Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. —2008.- Т. 18, № 1 (прил. 31). - С. 65.

37. Подымова С.Д. Болезни печени 3-е издание. Руководство для врачей. М. Медицина. 1998.

38. Савельев B.C., Петухов В.А., Каралкин А.В., Кузнецов М.Р., Дибиров А.Д., Звенигородская JI.A., Ващенко Н.Е., Бычков С.Г., Беглярова С.В., Петухова Н.А., Думпе Л.Э., Калашов П.Б., Ибрагимов Т.И. Патент Российской Федерации «Способ диагностики диффузного жирового гепатоза». Опубл. 20.03.2000, (19) RU (11) 2204327 (13) С2 (51) 7 А 61 В 8/00.

39. Ткач С.М. Распространенность, течение, диагностика и стратегии лечения неалкогольной жировой болезни печени // Здоровье Украины 2009 №1-2 С.63-65.

40. Фадеенко Г.Д., Колесникова Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме: как лечить? // Клиническая гастроэнтерология (укр.). 2009 №1. С.55-61.

41. Шестакова М.В., Викулова O.K. Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида - 1 // Сахарный диабет. - 2007. - №1. - С.9-15.

42. Almeida А. М., Cotrim Н. P., Barbosa D. В. et al. Fatty liver disease in severe obese patients: Diagnostic value of abdominal ultrasound // World J Gastroenterol. 2008, 14(9): 1415-1418.

43. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007; 298 (2): 194-206.

44. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N. Engl. J. Med. - 1996. -334: 574-583.

45. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes // Europ. Heart J. Suppl. - 2004. - N 6, suppl. G. - G3-G7.

46. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. A Pilot Studyof Metformin As Treatment for Nonalcoholic Steatohepatitis // Gastroenterology. -2005. - 122. - P. M1699.

47. Brunt E. M., Janney C. G., Di Bisceglie A. M., et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:2467-74.

48. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Vil-lanova N.,David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - 100. - P. 1082-90.

49. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E. et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetologia. 2005, 48: 634-642.

50. Buse JB, Klonoff DC, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Maggs DG, Wintle ME. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three doubleblind, placebo-controlled trials // Clin Ther. 2007;29(l):139-53.

51. Buse J.B., Henry R.R., Han J., et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004; 27:2628-2635.

52. Buse J.B., Klonoff D.C., Nielsen L.L., et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: An interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three double-blind, placebo-controlled trials // Clin. Ther. 2007; 29 (1): 139-153.

53. Clark J. M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults.// J Clin. Gastroenterol. 2006 Mar;40 Suppl 1:S5-10.

54. Chavez-Tapia N., Barrientos-Gutierrez T., Tellez-Avila F., Sanchez-Avila F., Montano-Reyes M., Uribe M. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review // World J Gastroenterol. - 2006. - № 12(48). -P. 7826-31.

55. Deacon C. F. Therapeutic strategies based on glucagons-like peptide-1. Diabetes: 2004, 53,2181-2189.

56. DeFronzo R, Ratner R, Han J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care 2005; 28(5): 1092-100.

57. Ding X., Saxena N.K., Lin S., et al. Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice // Hepatology 2006; 43 (1): 173-181.

58. Dixon J B., Bhathal P. S., O'Brien P. E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121(1): 91-100.

59. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59:267-273.

60. Drucker D. J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care, 2003, 26: 2929-2940.

61. Dunning B. E., Foley J. E., Ahren B. Alpha cell function in health and disease: influence of glucagons-like peptide-1. Diabetologia: 2005, 48, 1700-1713.

62. Egan J.M., Meneilly G.S., Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administration exentid-4 in type 2 diabetes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003, 284:E1072-E1079.

63. Edwards C.M., Stanley S.A., Davis R., et al. Exendin-4 reduces fasting and

postprandial glucose and decreases energy intake in healthy volunteers // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 281 (1): E155-161.

64. Farrell G. C., Chitturi S., K. K. Lau G. et al. Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region: Executive summary // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2007, 22, 775777.

65. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M., Roda E., Marchesini G. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance // Obes Rev. -2004.-№5(1).-P. 27-42.

66. Fineman M. S., Bicsak T. A., Shen L. Z., et al. Effect of glycemic control of exenatide (syntetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care: 2003, 26, 2370-2377.

67. Flint A., Raben A., Astrup A., Hoist J.J. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans // J Clin Invest 1998; 101: 515-20.

68. Gallwitz B. Glucagon-like peptide-1 - based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Treat Endocrinol. 2005, 4, 361-370.

69. Garinis G. A., Fruci B., Mazza A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study // Int J Obes advance online publication. 2010, February 23.

70. Hojo M., Watanabe S. Pharmacological therapy of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol Res. 2011 Mar; 41(3):209-16.

71. Howard B.V. Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia // Diabetes Rev 2005; 3: 423-432 .

72. Jorde R., Burhol P. G. The insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in non-insulin dependent diabetes. Ital J Gastroenterol: 1987, 19, 76-78.

73. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J., et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea // Diabetes Care. 2005; 28: 1083-1091.

74. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Wintle ME, Maggs DG. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years // Curr Med Res Opin. 2008;24(l):275-86.

75. Krakoff J., Clark J.M., Crandall J.P. et al. Effects of metformin and weight loss on serum alanine aminotransferase activity in the diabetes prevention program // Obesity. —2010. —Vol. 18(9). —P. 1762-1767.

76. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin Liver Dis. - 2008. - № 28(4). - P. 339-50.

77. Lewis J. R. Mohanty S. R. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Review and Update // Digestive Diseases and Sciences. 2010, 55: 560-578.

78. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonographic fatty liver, overweight and ischemic heart disease // World J. Gastroenterol. - 2005. - 11. -P. 4838^842.

79. Lonardo A., Lombardini S., Ricchi M. et al. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22 (suppl. 2). - P. 6470.

80. Loomba R., Lutchman G., Kleiner D.E. et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2009. — Vol. 29 (2). — P. 172-182.

81. Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease //Diabetologia. 2009, 52: 1000-1002.

82. Loria P., Lonardo A., Bellentani S. et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular disease: an open question // Nutrition Metabolism Cardiovascular Diseases. — 2007. — Vol. 17 (9). — P. 684-698.

83. McCullough A. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Liver Dis 2004;8:521-533.

84. Mafong D. D., Henry R. R. The role of incretins in cardiovascular control// Curr. Hypertens Rep. - 2009 - № 11(1) - P. 18-22.

85. Mazza A., Fruci B., Garinis G.A. et al. The role of metformin in the management of NAFLD // Experimental Diabetes Research. — 2012. —

http://dx.doi.org/10.1155/2012/716404

86. Mikov M., Faucettm J.P., Kuhajda K. et al. // Drag. Metab.Phapmacokinet.— 2006.—Vol. 31 b (3).—P. 237—51.

87.Misra Vijay Laxmi, Khashab Mouen, Chalasani Naga. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk // Current Gastroenterology Reports. 2009, 11: 5088. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A metaanalysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;52:79-104.

89. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M., Farr G.H.Jr., Perrillo R.P. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - 20. - P. 23-28.

90. Naslund E, Hellstrom PM. Glicagon-like peptide-1 in the pathogenesisof obesity. Drug News & Perspectives: 1998, 11, 92-97.

91. Neuschwander Tetri B.A . et al. Improved insulin sensivity, aminotransferases and hepatic steatosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis treated with the PPAR3y ligand rosiglitasone // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - DDW abstracts.

92. Nielsen L.L., Okerson P.D.T., Holcombe J., Hoogwerf M.D. Effects of Exenatide on Diabetes, Obesity, Cardiovascular Risk Factors, and Hepatic Biomarkers in Patients with Type 2 Diabetes // Journal of Diabetes Science and Technology. Vol.2. N2. -P.255-260.

93. Nonalcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology, 2012.

94. Petta S., Muratore C., Craxi A. Non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis: The present and the future // Dig Liver Dis. 2009, 41 (9): 615-625.

95. Poon T., Nelson P., Shen L., et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study// Diabetes Technol. Ther. 2005; (3): 467-477.

96. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. - 1988. -Vol. 37, N 12. - P. 1595-1607.

97. Richwine L. UPDATE 2-US advisers urge higher bar for new diabetic drugs. Thomson Reuters. 2 July 2008. Available at: http://www.reuters.com/articlePrint?articleId=USN0241429420080702

98. Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol. -2003. - Vol. 29, N 12. - P. 1705-1713.

99. Shah P, Vella A, Rizza RA. Glucagon physiology, pathophysiology and prospects of glucagons antagonists for the treatment of diabetes // Int Diabetes Monitor 2005; 17(6): 3-10.

100. Schick R. R., Zimmermann J. P., vorm Walde T., et al. Peptides that regulate food intake: glucagon-like peptide-1 (7-36) amide at lateral and medial hypothalamic sites tu suppress feeding in rats. Am J Physiol: 2003, 284, R1427-1435.

101. Taylor S.I., Accili D. Mutations in the genes encoding the insulin receptor and insulin receptor substrate-1. In: LeRoith D., Taylor S.I., Olefsky J.M., eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2000: 681-691.

102. Tiniakos D.G., Vos M.B., Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis // Annual Review of Pathology. — 2010. — Vol. 5. — P. 145-171.

103. Trappoliere M. The treatment of NAFLD // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.— 2005.—N 9 (5).—P. 299—304.

104. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., et al. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis // Liver Int. 2006; 26: 1015-1017.

105. Utzschneider K.M., Kahn S.E. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. -№91(12).-P. 4753-61.

106. Yip RG, Boylan MO, Kiefer TJ, Wolfe MM. Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology: 1998, 139, 4004-4007.

107. Yki-Jarvinen H, Westerbacka J. The fatty liver and insulin resistance // Curr Mol Med. 2005;5(3):287-95.

108. Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F., et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. Diabetes: 2001, 50, 609-613.

109. Wright A. et Al. Sulfonilurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes mellitus in U.K. prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care, 2002, 25: 330-336.

110. Zacnary T., Bloomgarden M.D Insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care.—2005.— N 28.— P. 1518—1523.

111. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Hoist J.J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study // Lancet. 2002; 359: 824-830.

112. Zinman B., Hoogwerf B.J., Garcia S.D., et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007; 146 (7): 477-485.