Клинико-диагностическое значение аутоиммунных и генетических факторов при «бедном» овариальном ответе на стимуляцию суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ванян, Роза Эдуардовна

• Ванян, Роза Эдуардовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ванян, Роза Эдуардовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Современные представления о «бедном» овариальном ответе на стимуляцию суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)

1.1 Преждевременная недостаточность яичников как медицинская и социальная проблема

1.2 Определение и основные причины «бедного» овариального ответа в программах ВРТ

1.3 Роль аутоиммунных антител в развитии «бедного» овариального ответа в программах ВРТ

1.4 Взаимосвязь генетических факторов и «бедного» овариального ответа в программах ВРТ

1.5. Тактика ведения пациенток с «бедным» овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции в клинике ЭКО

1.6. Эффективность применения глюкокортикоидов у пациенток с «бедным» овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции и наличием аутоантител к ткани

яичника

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования для задач 1и2

2.2. Дизайн исследования для задачи 2

2.3. Дизайн исследования для задач 3 и 4

2.4. Расчет объема выборки

2.5. Методы исследования

2.5.1. Общеклинические методы исследования

2.5.2. Гормональное исследование

2.5.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.5 АИммунологические исследования

2.5.5. Генетические исследования

2.6.Стимуляция функции яичников и трансвагинальная пункция яичников

2.7. Оплодотворение и культивирование эмбрионов in vitro

2.8. Перенос эмбрионов в полость матки и посттрансферный период

2.9. Статистический анализ полученных данных

Глава 3. Клинико-анамнестические и ятрогенные факторы риска, и исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с «бедным» овариальным ответом

3.1. Клинико-анамнестические факторы риска развития «бедного» овариального ответа у пациенток программ ВРТ

3.2. Клинико-лабораторное обследование пациенток с «бедным» овариальным ответом в программах ВРТ

3.3. Влияние различных протоколов стимуляции суперовуляции на параметры фолликуллогенеза и оогенеза у пациенток с «бедным» овариальным ответом в программах ВРТ

3.4. Характеристика раннего эмбриогенеза и исходов ВРТ у пациенток с «бедным»

овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции

Глава 4. Роль аутоиммунных антител и генетических факторов в развитии «бедного» овариального ответа в программах вспомогательных репродуктивных технологий

4.1. Результаты иммунологического исследования у пациенток с «бедным» овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции

4.1.1. Исследование аутоантител в сыворотке крови и фолликулярной жидкости

4.1.2. Взаимосвязь между уровнем аутоантител и параметрами оогенеза, раннего эмбриогенеза и исходами программ ВРТ

4.2. Результаты молекулярно-генетического исследования у пациенток с «бедным» овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции

4.2.1. Число CGG-повторов в гене FMR1 и овариальный ответ в программах

ВРТ

4.2.2. Полиморфизмы гена ВМР15 и овариальный ответ в программах ВРТ

4.2.3. Полиморфизм С AG-повтора гена андрогенного рецептора и овариальный ответ в программах ВРТ

4.3. Взаимосвязь аутоиммунных и генетических факторов у пациенток с «бедным» овариальным ответом

4.4. Модель прогноза «бедного» овариального ответа в программах ВРТ на основании оценки клинико-анамнестических, иммунологических и генетических

факторов

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение аутоиммунных и генетических факторов при «бедном» овариальном ответе на стимуляцию суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

«Бедный» овариальный ответ (БОО) - это созревание менее 3-х фолликулов при стимуляции суперовуляции большими дозами гонадотропинов (более 300 МЕ/сутки) [138]. В программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) распространенность «бедного» ответа составляет 9-24% [149]. БОО приводит к снижению количества полученных ооцитов, отмене циклов ЭКО и значительному уменьшению вероятности наступления беременности [49]. По данным Американского Общества Репродуктивной Медицины и Общества Вспомогательных Репродуктивных Технологий (2011) до половины всех циклов ЭКО прерываются по причине «бедного» овариального ответа [174].

В 2011 г. Европейское Общество Репродукции Человека и Эмбриологии (ESHRE) впервые представило диагностические критерии БОО: снижение овариального резерва (количество антральных фолликулов менее 5-7 и/или уровень антимюллерова гормона (АМГ) в крови менее 0,5-1,1 нг/мл); наличие факторов риска снижения овариального резерва; БОО в анамнезе. Для диагноза БОО необходимо наличие как минимум двух из трех перечисленных критериев или указание на два и более эпизода БОО в анамнезе [138].

Этиология развития БОО при стимуляции суперовуляции неизвестна. Доказанными факторами риска являются состояния, приводящие к снижению фолликулярного пула: возраст женщины более 40 лет, операции на яичниках в анамнезе, ожирение, химио- и рентгенотерапия и т.д. [147]. Однако БОО часто наблюдается у пациенток без наличия этих факторов риска с нормальным овариальным резервом. Предполагаемыми патогенетическими факторами развития БОО у этих женщин могут быть некоторые численные и структурные аномалии Х-хромосомы, или аутоиммунное поражение тканей яичников [13, 76].

Была отмечена связь неслучайной инактивации Х-хромосомы, а также структурных изменений в области ее длинного плеча (Xq) с развитием

преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) [77, 104]. Ген FMR1, расположенный на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27.8, может содержать различное число тринуклеотидных CGG-повторов [28, 155]. Было установлено, что число CGG-повторов, равное 26-34 (в среднем - 30), характерно для половины женского населения. Более высокое или более низкое число CGG-повторов часто связано с развитием ПНЯ, снижением овариального резерва и коррелирует с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и АМГ, что влияет на овариальную функцию [76]. Ген ВМР15, расположенный в локусе Хр11.2, ингибирует мРНК, участвующую в формировании рецепторов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гранулезных клетках. Вследствие этого подавляется поздняя ФСГ-зависимая стадия развития фолликулов и ФСГ-зависимая продукция прогестерона, в результате чего предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула. Мутации в гене ВМР15, выявляемые у 4-10% больных с ПНЯ, могут приводить к повышению чувствительности гранулезных клеток к ФСГ и преждевременной лютеинизации фолликулов, а также влиять на число кумулюсных клеток и качество ооцитов [60, 128]. И хотя роль генов FMR1 и ВМР15 в генезе ПНЯ является доказанной, данные об их значении в развитии БОО и эффективности программ ЭКО практически отсутствуют в мировой научной литературе.

Иммунологические факторы играют существенную роль в развитии БОО наряду с генетическими причинами. До 30% случаев ПНЯ являются следствием аутоиммунных нарушений и, в основном, обусловлены повреждающим действием различных антител на ткани яичников. В группе антиовариальных антител (АОА) различают антитела к zona pellucida, антитела к ФСГ, а также антитела к стероид-продуцирующей ткани яичника. Однако данные по влиянию этих антител на развитие БОО противоречивы [89, 99].

Изучение патогенеза развития «бедного» овариального ответа на стимуляцию суперовуляции в программе ЭКО способствует поиску предикторов этого состояния. Возможность раннего прогноза ответа яичников при лечении бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

обуславливает возможность своевременного планирования семьи и выбора оптимального метода стимуляции суперовуляции в программах ВРТ в группах риска развития БОО.

Цель исследования

Целью исследования является повышение эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с «бедным» овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции на основании изучения диагностической значимости аутоиммунных и генетических факторов в развитии этого состояния.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические факторы риска развития «бедного» овариального ответа у пациенток программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

2. Проанализировать влияние различных протоколов стимуляции суперовуляции на развитие «бедного» овариального ответа и исходы программ ВРТ (параметры фолликулогенеза, оогенеза, раннего эмбрионального развития, частоту наступления беременности и репродуктивных потерь в I триместре).

3. Определить связь между наличием различных видов аутоантител, в том числе к тканям яичника, и снижением овариального ответа в программах ВРТ.

4. Оценить влияние генетических факторов (числа тринуклеотидных CGG-повторов в гене FMR1 и полиморфизмов гена ВМР15) на овариальный ответ пациенток в программах ВРТ.

5. Разработать алгоритм ведения пациенток с «бедным» овариальным ответом в клинике ВРТ на основании оценки диагностической значимости

клинико-анамнестических, аутоиммунных и генетических факторов в развитии этого состояния.

Научная новизна работы

На основании использования современных молекулярно-генетических и иммунологических методов были расширены представления о генезе истощения фолликулярного аппарата и развития «бедного» овариального ответа в программах ВРТ и получены следующие новые знания:

• Выявлены клинико-анамнестические факторы риска и определено влияние различных протоколов стимуляции суперовуляции на развитие «бедного» овариального ответа в программах ВРТ.

• Исследована зависимость развития «бедного» овариального ответа в программах ВРТ от уровня различных аутоантител к тканям яичника.,корреляции содержания различных аутоантител в сыворотке крови и фолликулярной жидкости, и установлены пороговые уровни аутоантител к тканям яичника, связанные с развитием БОО в программах ВРТ.

• Изучено влияние числа тринуклеотидных СвС-повторов в гене РМЯ1\\ полиморфизмов гена ВМР15 на овариальный ответ при стимуляции суперовуляции в программах ВРТ. Определено число Свв повторов в гене ГМЯ1, влияющее на нормальную функцию яичников, и число повторов в зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунного поражения яичников в этой группе пациенток.

Практическая значимость работы

Вследствие проведения данного исследования были выявлены аутоиммунные факторы, коррелирующие с развитием БОО, а также пороговые уровни различных аутоантител к тканям яичника, связанные с развитием БОО и, как следствие, эффективностью программ ВРТ. Также были выявлены

молекулярно-генетические предикторы развития БОО, такие как число CGG повторов в гене FMR1 и полиморфизмы гена ВМР15, которые могут быть использованы в качестве диагностических и прогностических критериев на этапе подготовки к программе ВРТ у пациенток с риском развития БОО.

На основании выявленных клинико-анамнестических, иммунных и молекулярно-генетических факторов риска был разработан алгоритм обследования пациенток, планирующих беременность путем ЭКО, для своевременного выявления групп риска развития БОО. В результате определения влияния различных протоколов стимуляции суперовуляции на исходы программ ВРТ у пациенток с «бедным» овариальным ответом был разработан алгоритм ведения пациенток групп риска развития БОО с выбором оптимальных схем стимуляции суперовуляции.

Положения, выносимые на защиту

1. «Бедный» овариальный ответ в программах ВРТ не зависит от клинико-анамнестических факторов риска за исключением возраста пациенток и возраста наступления менопаузы у их матерей. При этом сниженный овариальный резерв не является абсолютным прогностическим фактором ответа яичников на стимуляцию суперовуляции и выявляется лишь у 81,5% женщин с «бедным» ответом.

2. Протокол стимуляции суперовуляции не оказывает значимого влияния на исходы программ ВРТ у пациенток с «бедным» овариальным ответом, однако применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона может оказывать позитивное влияние на число полученных фолликулов и ооцитов в данной группе пациенток.

3. «Бедный» овариальный ответ на стимуляцию суперовуляции следует рассматривать как доклинический вариант преждевременной недостаточности яичников, в генезе которого задействованы иммунные и генетические механизмы. У пациенток программ ВРТ при наличии числа CGG-повторов в гене FMR1 более

34 «бедный» ответ на стимуляцию суперовуляции наблюдается в 6 раз чаще, а при наличии полиморфизмов гена ВМР15 - в 2,5 раз чаще. У пациенток с «бедным» ответом определяются более высокие уровни аутоиммунных антител, в том числе антител к тканям яичника, среди которых особое значение в реализации овариальной функции имеют антитела к блестящей оболочке ооцита.

4. При числе СОв-повторов в гене РМЯ1 от 26 до 34 у пациенток с «бедным» ответом можно предположить наличие аутоиммунного поражения тканей яичников, тогда как при нормальном уровне антиовариальных антител «бедный» овариальный ответ может быть ассоциирован с генетическими нарушениями (повышением числа СОС-повторов более 34, наличием полиморфизмов гена ВМР15). При наличии аутоиммунного фактора БОО характеризуется лучшей сохранностью фолликулярного пула по сравнению с генетически обусловленным «бедным» ответом.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия, лаборатории клинической иммунологии и лаборатории молекулярно-генетических методов исследования ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы и результаты исследования используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для клинических ординаторов и аспирантов ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты исследования изложены в двух обзорных статьях и четырех оригинальных статьях, опубликованных в журналах «Акушерство и гинекология» (импакт-фактор 0,621), «Гинекология» (импакт-фактор 0,576), «Проблемы репродукции» (импакт-фактор 0,448), «Иммунология» (импакт-фактор 0,429)

Апробация результатов

Основные положения работы доложены на XIV Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013), 9-м Международном конгрессе по аутоиммунологии (Ницца, 2014), 7-м Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2014), XV Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2014). Работа доложена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 18 мая 2015 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа представлена на 148 страницах, иллюстрирована 16 рисунками и 29 таблицами. Библиографический указатель включает 9 работ на русском и 188 работ на английском языке.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О «БЕДНОМ» ОВАРИАЛЬНОМ ОТВЕТЕ НА СТИМУЛЯЦИЮ СУПЕРОВУЛЯЦИИ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Преждевременная недостаточность яичников как медицинская и

социальная проблема

Совершенствование методов ВРТ помогает в лечении бесплодия супружеским парам во всем мире. Однако даже при самых современных технологиях требуется получение достаточного количества качественных ооцитов, что определяется овариальным резервом женщины [54]. Наиболее частыми причинами снижения овариального резерва являются возраст, операции на яичниках, курение, воздействие радиации, инфекции, химиотерапия, а также генетические и аутоиммунные причины [123, 124, 141, 151].

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) характеризуется снижением и прекращением гормональной функции яичников у женщин в возрасте до 40 лет. ПНЯ диагностируется при наличии аменореи в возрасте до 40 лет и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)>40 МЕ/л, определенного дважды в течение 1 месяца [148]. По данным ряда авторов, ПНЯ охватывает период от начала снижения овариального резерва до полного истощения фолликулярного аппарата, однако чаще является проявлением выраженного снижения овариального резерва, что характеризуется снижением уровня антимюллерова гормона (АМГ) и числа антральных фолликулов [154,172, 178]. ПНЯ является необратимой причиной женского бесплодия, сопровождается значительным психоэмоциональным стрессом и риском развития заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, а также остеопороза [132].

Распространенность ПНЯ в популяции составляет 1 %. При этом в возрасте до 20 лет встречаемость данного заболевания составляет 1:10000 женщин, в возрасте до 30 лет - 1:1000 женщин, в возрасте до 40 лет - 1:100 женщин [46, 56]. По данным Goswami D. et al. (2007), первичная аменорея у пациенток с ПНЯ встречается в 10-28% случаев, вторичная аменорея - в 4-18% случаев [84]. При этом менструальная функция сохраняется до истощения фолликулярного аппарата. В дальнейшем периодически могут возникать овуляторные циклы (примерно в 50% случаев) [107]. Однако шансы наступления спонтанной беременности крайне невысоки и не превышают 5-10% [162]. Таким образом, бесплодие и поиск лечебных подходов в его преодолении являются одной из основных проблем пациенток, страдающих ПНЯ [3].

1.2. Определение и основные причины «бедного» овариального ответа в

программах ВРТ

Вспомогательные репродуктивные технологии для лечения бесплодия широко применяются во всех странах мира. По данным литературы приблизительно 2,5 % новорожденных детей в Европе рождается вследствие проведения программ ВРТ [136]. Несмотря на постоянное развитие новых технологий, частота наступления беременности в цикле ЭКО по-прежнему не превышает 30-40% [152]. Целью стимуляции функции яичников, являющейся одним из этапов программы ЭКО, является получение большого количества фолликулов, достаточного и адекватного числа высококачественных ооцитов для возможности компенсации ошибок эмбриологического этапа, выбора лучших эмбрионов и их переноса [70].

В 1978 г. гинеколог Steptoe P.C. и физиолог Edwards R.G. сообщили о рождении здорового младенца (девочки) после выполненной программы ЭКО и переноса эмбриона (ПЭ) в естественном цикле [176]. Вскоре после этого новаторского события в практику была введена стимуляция суперовуляции, позволяющая получать большое количество ооцитов, и, как следствие, высокие

шансы наступления беременности [147]. Тем не менее, даже после 40-летнего накопленного опыта применения программ ВРТ, по-прежнему есть женщины, плохо отвечающие на проводимую стимуляцию суперовуляции. У пациенток с «бедным» овариальным ответом (БОО) получают мало ооцитов и эмбрионов, что снижает шансы наступления беременности и эффективность программ ВРТ [49]. Распространенность «бедного» овариального ответа на стимуляцию суперовуляции весьма высока, и колеблется по данным литературы от 9 до 24% [21, 63, 149,185]. В исследованиях ASRM/SART были получены данные об отмене 14,1% циклов ЭКО, в 50% - по причине «бедного» овариального ответа [174]. Большой размах в определении распространенности этого явления связан с различиями в дефиниции этого явления.

Долгое время в литературе не было единого международного термина ответа яичников на стимуляцию. Наиболее часто использовались следующие определения: «бедный» («роог»), «низкий» («low»), «несоответствующий» («inadequate»), «субоптимальный» («suboptimal»). Часто термин «бедный» овариальный ответ ассоциировался с низким овариальным резервом. Во множестве научных публикаций на тему БОО до 2010 года заключения авторов сводились к одному и тому же: из-за отсутствия единых критериев определения «бедного» овариального ответа нет достаточного числа доказательств для внедрения практических рекомендаций по улучшению исходов лечения этих пациенток [149].

Первая попытка точно охарактеризовать женщин с «бедным» овариальным ответом была предпринята Европейским Обществом Репродукции и Эмбриологии Человека (ESHRE) в 2010 г. на семинаре в Болонье (Италия) [138]. По критериям ESHRE «бедный» овариальный ответ - это созревание менее 3-х фолликулов при стимуляции суперовуляции большими дозами гонадотропинов (более 300 МЕ/сутки). Для диагностики «бедного» овариального ответа необходимо наличие как минимум двух из трех перечисленных критериев:

• возраст женщины более 40 лет или наличие других факторов риска «бедного» овариального ответа;

• указание на «бедный» овариальный ответ в анамнезе;

• данные, указывающие на снижение овариального резерва: количество антральных фолликулов менее 5-7, показатель АМГ в крови менее 0,5-1,1 нг/мл.

В возрасте менее 40 лет при отсутствии сниженного овариального резерва для диагностики БОО достаточно наличия 2х эпизодов «бедного» ответа в анамнезе [138].

Однако, несмотря на принятые критерии диагностики БОО, среди ученых до сих пор существуют разногласия в определении этого состояния. По мнению ряда авторов, критерием БОО помимо числа доминантных фолликулов может быть уровень эстрадиола (Е2) менее 100 пг/мл на 5-й день гормональной стимуляции или уровень эстрадиола (Е2) менее 300-500 пг/мл в день введения триггера овуляции [118]. Также нет единого мнения по поводу дозы ежедневно используемых для стимуляции гонадотропинов (Гн). Shaker A. et al. (1993) считают, что для диагностики БОО необходимо использование в программе 44 ампул Гн (по 75 или 100 ME) [18]. По мнению Toth Т. et al. (1996) суточная доза должна быть больше 300 ME [179]. Существуют и другие критерии, такие как определение отношения ФСГ к лютеинизирующему гормону (ЛГ), или измерение базального уровня Е2 [149]. По данным Назаренко Т.А. и соавт. (2012) «бедный» овариальный ответ может быть диагностирован при недостаточной реакции яичников на введение даже больших доз гонадотропинов (более 300 МЕ/сутки), когда при трансвагинальной пункции яичников не удается получить больше 3 ооцитов [4]. Однако нельзя диагностировать БОО по наличию единственного эпизода, так как он может быть случайным и не произойти в следующем цикле, если увеличить стартовую дозу Гн или изменить протокол стимуляции [138].

Помимо отсутствия единого мнения по поводу определения БОО существуют различные его классификации. Некоторые авторы разделяют пациенток с «бедным» овариальным ответом на тех, у кого он был отмечен ретроспективно в предыдущих циклах ЭКО, и тех, у кого можно ожидать данное состояние из-за снижения овариального резерва и наличия других факторов

риска, таких как возраст или хирургические вмешательства на яичниках [62]. Другие исследователи разделяют пациенток с БОО на следующие две группы. Первая группа включает пациенток молодого возраста (<37лет) с нормальным индексом массы тела (ИМТ) (вес <70 кг), у которых после 9 дней стимуляции яичников гонадотропинами в дозе до 225 МЕ/сутки созревает менее 5 ооцитов. Вторая группа включает пациенток старше 37 лет с массой тела больше 70 кг, у которых в результате 9-дневной стимуляции функции яичников гонадотропинами в дозе более 300 МЕ/сутки получают менее 5 ооцитов [83].

Этиология «бедного» овариального ответа неизвестна, однако существуют доказанные факторы риска его развития [147]:

• возраст старше 37 лет;

• указание на оперативные вмешательства на яичниках в анамнезе;

• наличие эндометриоза;

• высокий ИМТ;

• преждевременная недостаточность яичников;

• воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) и спаечный процесс в малом тазу;

• влияние вредных факторов окружающей среды, курение;

• влияние различных ятрогенных факторов (химио-, радиотерапия при онкологических заболеваниях).

Непредвиденный БОО может встречаться у группы пациенток молодого возраста, имеющих нормальные результаты предварительного обследования, у которых отсутствуют доказанные причины «бедного» ответа на стимуляцию функции яичников. Лечение молодых пациенток с БОО - одна из наиболее трудных и нерешенных проблем в репродуктивной медицине [147].

РасШу N. е1 а1. (2008) ретроспективно исследовали различные факторы риска у 104 пациенток с «бедным» овариальным ответом [58]. Изучались такие факторы риска, как возраст, ИМТ, вид бесплодия, продолжительность бесплодия, а также влияние внешних факторов: стресс на работе, курение, наличие операций на

органах малого таза в анамнезе, предыдущие попытки ЭКО, базальный уровень ФСГ, средний возраст наступления менопаузы у их матерей. Возраст, указание на операции на органах малого таза и наследственность были основными предикторами БОО. Так, возраст старше 35 лет наблюдался у 60% женщин с «бедным» овариальным ответом и 36,4% женщин контрольной группы, что было статистически значимо. Средний возраст наступления менопаузы у матерей был на 4 года меньше в группе женщин с «бедным» овариальным ответом. Мужской фактор и необъяснимое бесплодие значительно чаще наблюдалось у пациенток с нормальным овариальным ответом. Значительная часть женщин с БОО (31,7%) имела в анамнезе операции на органах малого таза.

Тем не менее, «бедный» овариальный ответ может наблюдаться у молодых пациенток без наличия вышеуказанных факторов риска. В таком случае БОО может быть проявлением как клинически выраженной формы ПНЯ при наличии сниженного овариального резерва у женщин моложе 40 лет, так и скрытой формы ПНЯ, когда БОО развивается на фоне нормального овариального резерва. При этом существует несколько этиологических факторов, влияющих на ответ яичников на стимуляцию суперовуляции. Некоторые из этих факторов генетически детерминированы, другие являются приобретенными [147].

1.3. Роль аутоиммунных антител в развитии «бедного» овариального ответа

в программах ВРТ

Известно, что снижение фертильности у женщин может быть обусловлено не только заболеваниями половых органов и нейроэндокринной системы, но и иммунологическими нарушениями. Аутоиммунные поражения репродуктивной системы могут быть связаны как с общей активацией иммунной системы, так и с реакциями иммунной системы, направленными непосредственно против антигенов тканей яичников [89]. ПНЯ и субклиническая форма этого состояния, выражающаяся в снижении овариального резерва и БОО на стимуляцию

суперовуляции в программах ВРТ, может быть следствием поражающего воздействия аутоаитител на ткани репродуктивной системы женщины [145].

Впервые гипотезу об аутоиммунном механизме развития ПНЯ вследствие повреждающего действия антиовариальных антител (АОА) предложил Мопсауо Я. е/ а1. в 1990 г. [127]. Однако существуют противоречивые данные о роли различных аутоантител в повреждении тканей яичника, эмбриона, нарушении процесса имплантации и формировании плаценты [152].

Яичник может быть мишенью для аутоиммунной атаки при некоторых органоспецифических и системных аутоиммунных заболеваниях [120]. От 10 до 30% женщин с ПНЯ имеют аутоиммунную патологию, наиболее часто -аутоиммунный тиреоидит с гипофункцией щитовидной железы [20]. Неоднократные неудачные попытки ЭКО также часто связывают с наличием антител к ткани щитовидной железы [66]. Кроме тиреоидита, ПНЯ ассоциируется с миастенией, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и болезнью Крона [20]. Это объясняется тем, что органоспецифические аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит, могут развиться вторично на фоне аутоиммунных нарушений, которые непосредственно влияют на исход программ ВРТ [184].

Неудачи в циклах ЭКО и нарушения в репродуктивной системе женщины, по мнению некоторых авторов, могут быть связаны с увеличением распространенности различных видов аутоантител, в том числе антифосфолипидных (АФА), антиспермальных, антиэндометриальных, антинуклеарных, антител к ткани щитовидной железы, к гладкой мускулатуре [13, 89]. Кроме того, существует точка зрения, что в генезе ПНЯ и БОО важное значение имеет развитие общей активации иммунной системы [72]. Тем не менее, до половины случаев ПНЯ ассоциируются с аутоиммунными реакциями именно в тканях яичника [89]. Наличие тканеспецифических, повреждающих ткань яичника, аутоантител часто связано с местным инфекционно-воспалительным процессом или ятрогенными манипуляциями [39]. Аутоиммунный оофорит является важной причиной обратимой формы ПНЯ. В его развитии участвуют как

клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Отмечается повышенная активность периферических Т-лимфоцитов. Нарушения могут быть как изолированными, так и связанными с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями [173]. Существуют данные о том, что аутоиммунный оофорит может возникать в подростковом возрасте как компонент аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) [110].

Определение аутоиммунного генеза ПНЯ затрудняется тем, что это заболевание диагностируется тогда, когда у женщины уже полностью истощен овариальный резерв и отсутствуют антигены-мишени в ткани яичника. Генез заболевания нельзя доказать при проведении ретроспективных исследований. Но его можно предположить, так как у женщин с ПНЯ отмечается высокая распространенность (до 30-67% случаев) АО А и других органо- и неорганоспецифических аутоантител [44]. Поскольку распространенность

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ванян, Роза Эдуардовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация антител против гонадотропин-рилизинг гормона с нарушениями репродуктивной функции человека / И. В. Менжинская [ и др. ] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 6. - С. 675-678.

2. Возможности восстановления фертильности у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (обзор литературы) / Н. А. Жахур [ и др. ] // Проблемы репродукции. - 2010. -№1. - С. 40-48.

3. Жахур, Н. А. Дифференцированная тактика лечения больных с преждевременной недостаточностью яичников / H.A. Жахур // АГ-инфо. — 2012. — № 1. - С. 38-42.

4. Назаренко Т.А. «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО / Т. А. Назаренко, К. В. Краснопольская. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 80 с.

5. О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению : Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н [ Электронный ресурс ] // Режим доступа: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70218364/

6. Роль генетических и аутоиммунных нарушений в развитии преждевременной недостаточности яичников // Н. Н. Шамилова [ и др. ] // Акушерство и гинекология. - 2012. - №4/2. - С. 67-72.

7. Шамилова, Н. Н. Клинико-прогностическое значение различных молеклярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников : Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2013. - С. 15-27.

8. Шамилова, Н. Н. ВМР15 - внутрифолликулярный предиктор развития преждевременной недостаточности яичников / Н. Н. Шамилова, JI. А. Марченко, Д. Ю. Трофимов // Проблемы репродукции. - 2011. - № 6. - С. 26-31.

9. Шамилова, Н. Н. Ген FMR1 : новые возможности оценки овариального резерва / Н. Н. Шамилова, JI. А. Марченко // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 58-64.

10. A comparison of treatment for chlorosis of pin oak and silver maple / M. O. Harrel [ et al. ] // J. Arboric. - 1984. - 10. - P. 246-249.

11. A controlled trial of natural cycle versus microdose gonadotropin-releasing hormone analog flare cycles in poor responders undergoing in vitro fertilization / F. Morgia [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 1542-1547.

12. A novel mutation in the bone morphogenetic protein 15 gene causing defective protein secretion is associated with both increased ovulation rate and sterility in Lacaune sheep / L. Bodin [ et al. ] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 393400.

13. A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors / A. Kokcu [ et al. ] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 286 (5).-P. 1283-1289.

14. A susceptibility gene for premature ovarian failure (POF) maps to proximal Xq28 / F. Rossetti [ et al. ] // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12. - P. 829-834.

15. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome Broekmans [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12 (6). - P. 685-718.

16. A single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated with high response to ovarian stimulation / H. I. Hanevik [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. -2011,-Vol. 23 (l).-P. 97-104.

17. Abir, R. Invited commentary: a single nucleotide polymorphism in BMP 15 is associated with high response to controlled ovarian hyperstimulation / R. Abir, B. Fisch // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 23 (1). - P. 77-80.

18. Absence of effect of adjuvant growth hormone therapy on follicular responses to exogenous gonadotropins in women: normal and poor responders / A. G. Shaker [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 58 (5). - P. 919-923.

19. Addition of growth hormone to gonadotrophins in ovarian stimulation of poor responders treated by in-vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis Kolibianakis [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15 (6). - P. 613-622.

20. An immunological insight into premature ovarian failure (POF) / S. Dragojevic-Dikic [ et al. ] // Autoimmun. Rev. - 2010. - Vol. 9. - P. 771-774.

21. An initial low response predicts poor outcome in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection despite improved ovarian response in consecutive cycles / Z. Veleva [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83. - P. 13841390.

22. Androgen receptor epigenetic variations influence early follicular phase gonadotropin levels / T. Laisk [ et al. ] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 89 (12).-P. 1557-1563.

23. Anti-Müllerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology / A. La Marca [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22 (3). - P. 766-771.

24. Anti-Mullerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation / A. La Marca [ et al. ] // Hum. Reprod. -2004.-Vol. 19 (12).-P. 2738-2741.

25. Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception / S. M. Nelson [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24. - P. 867-875.

26. Anti-phospholipid antibodies against phosphatidylinositol, and phosphatidylserine are more significant in reproductive failure than antibodies against cardiolipin only / Z. Ulcova-Gallova [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 54.-P. 112-117.

27. Association of genetic markers within the BMP 15 gene with anovulation and infertility in women with polycystic ovary syndrome / A. Gonzalez [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90. - P. 447^149.

28. Association of Serum AMH Level with Fragile X CGG Repeat Number Among Infertility Patients / S. Güstin [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101 (2). -P. e6-e7.

29. Autoantibodies to steroidogenic enzymes in patients with premature ovarian failure with and without Addison'sdisease / C. Dal Pra [ et al. ] // Eur. J. Endocrinol. -2003.-Vol. 148. - P. 565-570.

30. Autoimmune antiovarian antibodies and their impact on the success of an in IVF/ET program / J. Horejsi [ et al. ] // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 2000. - Vol. 900. - P. 351-356.

31. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology / T. Forges [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2004. - Vol. 10 (2). - P. 163-175.

32. Barad, D. H. Age-specific levels for basal follicle stimulating hormone (FSH) assessment of ovarian function / D. H. Barad, A. Weghofer, N. Gleicher // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109 (6). - P. 1404-1410.

33. Barad, D. H. Utility of age-specific serum anti-Müllerian hormone concentrations / D. H. Barad, A. Weghofer, N. Gleicher // Reprod. Biomed. Online. -2011. Vol. 22 (3).-P. 284-291.

34. Beck-Peccoz, P. Premature ovarian failure / P. Beck-Peccoz, L. Persani // Orphanet. J. Rare. Dis. - 2006. - Vol. 1. - P. 9.

35. BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure / S. Ledig [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. 84.el-84.e5.

36. BMP 15 mutations associated with primary ovarian insufficiency cause a defective production of bioactive protein / R. Rossetti [ et al. ] // Hum. Mutat. - 2009. Vol. 30 (5).-P. 804-810.

37. Bone morphogenetic protein 15 (BMP 15) alleles predict over-response to recombinant follicle stimulating hormone and iatrogenic ovarian hyperstimulation

Syndrome (OHSS) / F. J. Moron [ et al. ] // Pharmacogenet.Genome. - 2006. - Vol. 16. -P. 485-495.

38. Bretherick, K. L. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure / K. L. Bretherick, M. R. Fluker, W. P. Robinson // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 117. - P. 376-382.

39. Byersdorfer, C. A. Diabetes is predicted by the ß cell level of autoantigen / C. A. Byersdorfer, G. G. Schweitzer, E. R.Unanue // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175 (7). - P. 4347-4354.

40. Can anti-ovarian antibody testing be useful in an IVF-ET clinic? / E. S. Pires [ et al. ] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28 (1). - P. 55-64.

41. CGG repeat sizing in the FMR1 gene in Indian women with premature ovarian failure / S. Chatterjee [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19. -P. 281-286.

42. Characterization of the post-translational modification of recombinant human BMP-15 mature protein / S. Saito [ et al. ] // Protein Sei. - 2008. - Vol. 17 (2). -P. 362-370.

43. Chronic intestinal pseudo-obstruction due to buserelin-induced formation of anti-GnRH antibodies / B. Ohlsson [ et al. ] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132 (l).-P. 45-51.

44. Circulating auto-antibodies against the zona pellucida and thyroid microsomal antigen in women with premature ovarian failure / R. L. Kelkar [ et al. ] // J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 66 (1). - P. 53-67.

45. CK-MM autoantibodies: prevalence, immune complexes, and effect on CK clearance / G. L. Warren [ et al. ] // Muscle & Nerve. - 2006. - Vol. 34 (3). - P. 335346.

46. Clinical characteristics and genetic analysis in women with premature ovarian insufficiency / E. Ferrarini [ et al. ] // Maturitas. - 2013. - Vol. 74 (1). - P. 6167.

47. Clinical prediction rules. Applications and methodological standards / J. H. Wasson [ et al. ] // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 313 (13). - P. 793-799.

48. Comparison of mild ovarian stimulation with conventional ovarian stimulation in poor responders / J. H. Yoo [ et al. ] // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2011. -Vol. 38(3).-P. 159-163.

49. Conception rates following assisted reproduction in poor responder patients: a retrospective study in 300 consecutive cycles / U. Ulug [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - Vol. 6. - P. 439-443.

50. Controlled ovarian hyperstimulation changes the prevalence of serum autoantibodies in in vitro fertilization patients / K. Haller [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 56 (5-6). - P. 364-370.

51. Corticosteroids in patients with antiovarian antibodies undergoing in vitro fertilization: a prospective pilot study / T. Forges [ et al. ] // Eur. J. Pharmacol. - 2006. -Vol. 62.-P. 699-705.

52. Coulam, C. B. Antiphospholipid antibody round table report / C. B. Coulam // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 48. - P. 262-265.

53. Coulam, C. B. Premature ovarian failure: evidence for the autoimmune mechanism / C. B. Coulam, R. D. Kempers, R.V. Randall // Fertil. Steril. - 1981; 36,238-240.

54. Cutting-edge issues in autoimmune orchitis / C. A. Silva [ et al. ] // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2012. - Vol. 42. - P. 256-263.

55. D'Hulst, C. Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy / C. D'Hulst, R. F. Kooy // J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 46. - P. 577-584.

56. De Vos, M. Primary ovarian insufficiency / M. De Vos, P. Devroey, B. C. J. M. Fauser//Lancet.-2010.-Vol. 376.-P. 911-921.

57. Dean, J. Oocyte-specific genes regulate follicle formation, fertility and early mouse development / J. Dean // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 53. - P. 171180.

58. Demographic characteristics and clinical profile of poor responders in IVF/ICSI : a comparative study / N. Padhy [ et al. ] // J. Hum. Reprod. Sci. - 2010. -Vol. 3 (2).-P. 91-94.

59. Di Pasquale, E. Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic protein-15 (BMP 15) gene / E. Di Pasquale, P. Beck-Peccoz, L. Persani // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 75. - P. 106111.

60. Diaz, F. J. Oocytes determine cumulus cell lineage Mouse ovarian follicles / F. J. Diaz, K. Wigglesworth, J. J. Eppig // J. Cell Sei. - 2007. - Vol. 120 (Pt. 8). - P. 1330-1340.

61. Do etiologies of premature ovarian aging (POA) mimic those of premature ovarian failure (POF)? / N. Gleicher [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (10). -P. 2395-2400.

62. Evidence-based management of poor ovarian response / C. A. Venetis [ et al. ] // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 2010. - Vol. 1205. - P. 199-206.

63. Expected poor ovarian response in predicting cumulative pregnancy rates : a powerful tool / D.J. Hendriks [ et al. ] // J. Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 17. -P. 727-736.

64. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in 1VF treatment: a randomized controlled trial / E. R. Klinkert [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 611615.

65. Fauser, B. C. Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group 2007. Predictors of ovarian response: Progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation / B. C. Fauser, K. Diedrich, P. Devroey // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14. - P. 1-14.

66. Female infertility related to thyroid autoimmunity: the ovarian follicle hypothesis / P. Monteleone [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66 (2). -P. 108-114.

67. FMR1 genotype with autoimmunity-associated polycystic ovary-like phenotype and decreased pregnancy chance / N. Gleicher [ et al. ] // PLoS ONE. - 2010. -Vol. 5 (12). - P. el5303.

68. Follicular dysfunction induced by autoimmunity to zona pellucida / K. Koyama [ et al. ] // Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 5 (3). - P. 269-278.

69. Fox, K. M. Three-dimensional structure of human follicle-stimulating hormone / K. M. Fox, J. A. Dias, P. van Roey // Molec. Endocr. - 2001. - Vol. 15 (3). -P. 378-389.

70. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI / R. Boudjenah [ et al. ] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (6). - P. e38700.

71. Gilchrist, R. B. Oocyte-secreted factors: regulators of cumulus cell function and oocyte quality / R. B. Gilchrist, M. Lane, J. G. Thompson // Hum. Reprod. Update. -2008.-Vol. 14(2).-P. 159-177.

72. Gleicher, N. Antiphospholipid antibodies (aPL) affect in vitro fertilization (IVF) outcome / N. Gleicher // Am. J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol. 46 (5). - P. 330-331.

73. Gleicher, N. Cutting edge assessment of the impact of autoimmunity on female reproductive success / N. Gleicher, A. Weghofer, D. Barad // J. Autoimmun. -2012. - Vol. 38 (2-3). - P. J74-J80.

74. Gleicher, N. Female infertility due to abnormal autoimmunity: frequently overlooked and greatly underappreciated. Part II / N. Gleicher, A. Weghofer, D. Barad // Expert Rev. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 2 (4). - P. 465-475.

75. Gleicher, N. Ovarian reserve determinations suggest new function of FMR1 (fragile X) gene in regulating ovarian aging / N. Gleicher, A. Weghofer, D. H. Barad // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 20. - P. 755-768.

76. Gleicher, N. The FMR1 Gene as Regulator of Ovarian Recruitment and Ovarian Reserve / N. Gleicher, D.H. Barad // Obstet. Gynecol. Surv. - 2010. - Vol. 65 (8).-P. 523-530.

77. Gleicher, N. Intermediate and normal sized CGG repeat on the FMR1 gene does not negatively affect donor ovarian response / N.N. Gleicher, A. Weghofer, D.H. Barad // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (7). - P. 2241-2242.

78. Gleicher, N. Anti-Mullerian hormone (AMH) defines, independent of age, low versus good live-birth chances in women with severely diminished ovarian reserve / N. Gleicher, A. Weghover, D. H. Barad // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94 (7). - P. 28242827.

79. Gleicher, N. Effects of race/ethnicity on triple CGG Counts on FMR1 gene in infertile women and egg donors / N. Gleicher, A. Weghofer, D. H. Barad // Reprod. Biomed. - 2010. - Vol. 20 (4). - P. 485-491.

80. GnRH agonist versus GnRH antagonist in poor ovarian responders: a metaanalysis. / J. G. Franco Jr. [ et al. ] / Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13 (5). - P. 618-627.

81. GnRH antagonist in IVF poor-responder patients: Results of a randomized trial / R. Marci [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 11. - P. 189-193.

82. Gonadotropin-releasing hormone/human chorionic gonadotropin beta based recombinant antibodies and vaccines / G. P. Talwar [ et al. ] // J. Reprod. Immunol. -2009,-Vol. 83 (1-2)-P. 158-163.

83. Gorgy, A. Defining and predicting the poor responder / A. Gorgy, M. Taranissi//Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 75 (l).-P. 226-227.

84. Goswami, D. Premature ovarian failure / D. Goswami, G. S.Conway // Horm. Res. - 2007. - Vol. 68 (4). - P. 196-202.

85. Goswami, D. Premature ovarian failure / D. Goswami, G.S. Conway // Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11. - P. 391-410.

86. Gueripel, X. Oocyte bone morphogenetic protein 15, but not growth differentiation factor 9, is increased during gonadotropin-induced follicular development in the immature mouse and is associated with cumulus oophorus expansion / X. Gueripel, V. Brun, A. Gougeon // Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 75 (6). -P. 836-843.

87. Hagerman, R. J. Testing for fragile X mutations throughout the life span / R. J. Hagerman, P. J. Hagerman // J. Am. Med. Assos. - 2008. - Vol. 300. - P. 24192421.

88. Haller, K. Anti-FSH antibodies associate with poor outcome of ovarian stimulation in IVF / K. Haller, A. Salumets, R. Uibo // Reprod. Biomed. Online. - 2008. -Vol. 16 (3).-P. 350-355.

89. Haller-Kikkatalo, K. Review on Autoimmune Reactions in Female Infertility: Antibodies to Follicle Stimulating Hormone / K. Haller-Kikkatalo, A. Salumets, R. Uibo // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - Article ID 762541. - 15 p.

90. Harlow, S.D. Menstruation and the Menopausal Transition / S.D. Harlow, P. Paramsothy // Obstet. Gynecol. Clin. N. A. - 2011. - Vol. 38 (3). - P. 595607.

91. Hashimoto, O. Posttranslational processing of mouse and human BMP-15: potential implication in the determination of ovulation quota / O. Hashimoto, R. K. Moore, S. Shimasaki // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 5426-5431.

92. Heritability of age at natural menopause in the Framingham Heart Study / J. M. Murabito [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90 (6). - P. 34273430.

93. High doses of gonadotrophins combined with stop versus non-stop protocol of GnRH analogue administration in low responder IVF patients: a prospective, randomized, controlled trial / J. A.Garcia-Velasco [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2000. -Vol. 15.-P. 2292-2296.

94. High frequency of IgG antagonizing follicle-stimulating hormone-stimulated steroidogenesis in infertile women with a good response to exogenous gonadotropins / Y. Reznik [ et al. ] // Fértil. Steril. - 1998. - Vol. 69 (1). - P. 46-52.

95. Identification of new variants of human BMP 15 gene in a large cohort of women with premature ovarian failure. Di Pasquale [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006.-Vol. 91 (5). - P. 1976-1979.

96. IgG-antiphospholipid antibodies in follicular fluid of IVF ET patients are related to low fertilization rate of theiroocytes / H. Matsubayashi [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 55 (5). - P. 341-348.

97. Immunological aspects of premature ovarian failure associated with idiopathic Addison's disease / W. J. Irvine [ et al. ] // Lancet. - 1968. - Vol. 2. - P. 883887.

98. Immunological features of idiopathic Addison's disease: an antibody to cells producing steroid hormones / J. R. Anderson [ et al. ] // Clin. Exp. Immunol. -1968,- Vol. 3.-P. 107-110.

99. Impact of antiovarian antibodies on ovarian responsiveness in vitro fertilization and embryo transfer / S. H. Zou [ et al. ] // Neuro. Endocrinol. Lett. - 2008. -Vol. 29 (6).-P. 949-952.

100. Incidence of antibodies in women after failure of assisted Reproduction / L. Bobak, [ et al. ] // Bratisl. Lek. Listy. - 2014. - Vol. 115 (3). - P. 145-149.

101. Increased gonadotrophin stimulation does not improve IVF outcomes in patients with predicted poor ovarian reserve / D. N. Lekamge [ et al. ] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2008. - Vol. 25. - P. 515-521.

102. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansion in premature ovarian failure manifestation / B. Bodega [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2006. -Vol. 21.-P. 952-957.

103. Intermediate and permutation FMR1 alleles in women with occult primary ovarian insufficiency /1. Streuli [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92. - P. 464-470.

104. Is autoimmunity a matter of sex? / A. Lleo [ et al. ] // Autoimmun. Rev. -2008. - Vol. 7 (8). - P. 626-630.

105. Is recombinant follicle-stimulating hormone more effective in IVF poor responders than human menopausal gonadotrophins? / M. Eskandar [ et al. ] // Med. Sci. Monit. - 2008. - Vol. 10. - P. 16-19.

106. Juengel, J. L. The role of proteins of the transforming growth factor-beta superfamily in the intraovarian regulation of follicular development / J. L. Juengel, K.P. McNatty // Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11. - P. 143-160.

107. Kalu, E. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges / E. Kalu, N. Panay // J. Gynecol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 24 (5). - P. 273-279.

108. Kemeter, P. Prednisolone supplementation to Clomid and/or gonadotrophin stimulation for in-vitro fertilization—a prospective randomized trial / P. Kemeter, W. Feichtinger // Hum. Reprod. - 1986. - Vol. 1 (7). - P. 441-444.

109. Klonoff-Cohen, H. Female and male lifestyle habits and IVF: What is known and unknown / H. Klonoff-Cohen // Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11.-P. 179-203.

110. Kokcu, A. Premature ovarian failure from current perspective / A. Kokcu // Gynecol. Endocrinol.-2010.-Vol. 26.-P. 555-562.

111. Kucuk, T. Luteal start of exogenous FSH in poor responder women / T. Kucuk, E. Sozen // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24. - P. 635-638.

112. La Marca, A. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice / A. La Marca, S. K. Sunkara // Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol. 20(1).-P. 124-140.

113. Lanasa, M. The X chromosome and recurrent spontaneous abortions: the significance of transmanifesting carriers / M. Lanasa, W. Hogge, E. Hoffman // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64 (4). - P. 934-938.

114. Layman, L. C. Editorial: BMP15-the first true ovarian determinant gene on the X-chromosome? / L.C. Layman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. -P. 1673-1676.

115. Liu, K. Advanced reproductive age and fertility Liu, A. Case // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2011. - Vol. 33 (11).-P. 1165-1175.

116. Long gonadotropinreleasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poorresponders undergoing in vitro fertilization : a randomized controlled trial / S. K. Sunkara [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101 (1). - P. 147153.

117. Longer CAG repeat length in the androgen receptor gene is associated with premature ovarian failure / S. Chatterjee [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (12).-P. 3230-3235.

118. Loutradis, D. Poor responder protocols for in-vitro fertilization: options and results / D. Loutradis, E. Vomvolaki, P. Drakakis // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2008. - Vol. 20 (4). - P. 374-378.

119. Low dose prednisolone administration in routine ICSI patients does not improve pregnancy and implantation rates / F. Ubaldi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2002. -Vol. 17 (6).-P. 1544-1547.

120. Luborsky, J. Ovarian autoimmune disease and ovarian autoantibodies / J. Luborsky // J. Women's Health Gend. Based Med. - 2002. - Vol. 11. - P. 585-599.

121. Management of poor responders in IVF: is there anything new? Ubaldi [ et al. ] // Biomed. Res. Int. - 2014. - Article ID 352098.

122. Mendoza, N. A multigenic combination of estrogen related genes are associated with the duration of fertility period in the Spanish population Mendoza, J. E. Castro, R. Sánchez Borrego // Gynecol Endocrinol. - 2013. - Vol. 29 (3). - P. 235-237.

123. Menstrual and hormonal alterations in juvenile dermatomyositis / N. E. Aikawa [ et al. ] / Clin. Exp. Rheumatol. - 2010. - Vol. 28. - P. 571-575.

124. Menstrual and hormonal alterations in juvenile systemic lupus erythematosus / P. Medeiros [ et al. ] // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - P. 38^13.

125. Mifsud, A. Androgen receptor gene CAG trinucleotiderepeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries / A. Mifsud, S. Ramirez, E. L.Yong // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85 (9). - P. 3484-3488.

126. Missense mutations in the BMP15 gene are associated with ovarian failure / H. Dixit [ et al. ] // Hum. Genet. - 2006. - Vol. 119. - P. 408^115.

127. Moncayo, R. Immunological risks of IVF / R. Moncayo, H. Moncayo, O. Dupont//Lancet. - 1990.-Vol. 335.-P. 180.

128. Moore, R.K. Molecular biology and physiological role of the oocyte factor, BMP-15 / R. K. Moore, S. Shimasaki // Mol. Cell Endocrinol. - 2005. - Vol. 234 (1-2). -P. 67-73.

129. Multi-marker assessment of ovarian reserve predicts oocyte yield after ovulation induction / M. Al-Azemi, [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26 (2). - P. 414-422.

130. Mutational analysis of BMP 15 and GDF9 as candidate genes for premature ovarian failure / A. L. Chand [ et al. ] // Fértil. Steril. - 2006. - Vol. 86. - P. 1009-1012.

131. Mutations and sequence variants in GDF9 and BMP 15 in patients with premature ovarian failure / P. Laissue [ et al. ] // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154.

- P. 739-744.

132. Mutations in the genes for oocyte-derived growth factors GDF9 and BMP15 are associated with both increased ovulation rate and sterility in Cambridge and Beldare sheep (Ovis aries) / J. P. Hanrahan [ et al. ] // Biol. Reprod. - 2004. - Vol. 70.

- P. 900-909.

133. Nelson, L. M. Primary ovarian insufficiency / L. M. Nelson // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360 (6). - P. 606-614.

134. Nikolaou, D. Early ovarian ageing: a hypothesis. Detection and clinical relevance / D. Nikolaou, A. Templeton // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18 (6). - P. 1137-1139.

135. Novel variants in growth differentiation factor 9 in mothers of dizygotic twins / J. S. Palmer [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91 (11). - P. 4713-4716.

136. Nygren, K. G. Assisted reproductive technology in Europe, 1999. Results generated from European registers by ESHRE / K. G. Nygren, A. N. Andersen, L. Gianaroli // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17 (12). - P. 3260-3274.

137. Oltvai, Z. N. Bcl-2 heterodimerizes in vivowithaconservedhomolog, Bax, thatacceleratesprogrammed cell death / Z. N. Oltvai, C. L. Milliman, S. J. Korsmeyer // Cell. - 1993. - Vol. 74. - P. 609-619.

138. On behalf of the ESHRE working group ESHRE consensus on the definition of'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria / A. P. Ferraretti [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26 (7). - P. 1616-1624.

139. Oocyte-specific overexpression of mouse bone morphogenetic protein-15 leads to accelerated folliculogenesis and an early onset of acyclicity in transgenic mice / H. E. McMahon [ et al. ] // Endocrinology. - 2008a. - Vol. 149 (6). - P. 2807-2815.

140. Otsuka, F. Integral role of GDF-9 and BMP-15 in ovarian function / F. Otsuka, K. J. McTavish, S. Shimasaki // Mol. Reprod. Dev. - 2011. - Vol. 78 (1). - P. 9-21.

141. Ovarian necrotizing vasculitis in a patient with lupus / R. M. Pereira [ et al. ]//Lupus. - 2009. - Vol. 18.-P. 1313-1315.

142. Ovarian reserve tests for predicting fertility outcomes for assisted reproductive technology: the International Systematic Collaboration of Ovarian Reserve Evaluation protocol for a systematic review of ovarian reserve test accuracy / N. P. Johnson [ et al. ] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2006. - Vol. 113 (12). - P. 1472-1480.

143. Ovulation induction in the new millennium: recombinant follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin / H. Al-Inany [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 20. - P. 161-169.

144. Patients with irritable bowel syndrome and dysmotility express antibodies against gonadotropin-releasing hormone in serum / B. Ohlsson [ et al. ] // Neurogastroenterol. Motil. - 2011. - Vol. 23 (11). - P. 1000-1006.

145. Physiopathological determinants of human infertility / D. T. Baird [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8 (5). - P. 435-447.

146. Polyzos, N. P. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders: is there any light at the end of the tunnel? / N. P. Polyzos, P. Devroey // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (5). - P. 1058-1061.

147. Poor responders to controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization (IVF) / L. Kamble [ et al. ] // Hum. Fertil. (Camb). - 2011. - Vol. 14 (4). -P. 230-245.

148. Possible role of autoimmunity in patients with premature ovarian insufficiency / L. R. Pogacnik [ et al. ] // Int. J. Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 7 (4). - P. 281-290.

149. Prediction and Diagnosis of Poor Ovarian Response: The Dilemma. / A. Badawy [ et al. ] // J. Reprod. Infertil. - 2011. - Vol. 12 (4). - P. 241-248.

150. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual

patient data meta-analysis / S. L. Broer [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100 (2). -P. 420-429.

151. Pregnancy and reproduction in autoimmune rheumatic diseases / M. Ostensen [ et al. ] // Rheumatology (Oxford). - 2011. - Vol. 50. - P. 657-664.

152. Pregnancy outcome is not affected by antiphospholipid antibody status in women referred for in vitro fertilization /1. T. Chilcott [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2000. -Vol. 73 (3).-P. 526-530.

153. Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome inactivation patterns / F. Sugawa [ et al. ] // Fertil. Steril. -2009.-Vol. 91.-P. 649-652.

154. Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes / A. La Marca, [ et al. ] // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 22. - P. 277-282.

155. Primary ovarian insufficiency: X chromosome defects and autoimmunity / L. Persani [ et al. ] // J. Autoimmun. - 2009. - Vol. 33. - P. 35-41.

156. Prognostic tests of ovarian reserve in Textbook of Assisted Reproductive Techniques / D. Gardner [ et al. ]. - 2009. - 3nd ed. - 994 p.

157. Putative predictors of antibodies against follicle-stimulating hormone in female infertility: a study based on in vitro fertilization patients / K. Haller [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 57 (3). - P. 193-200.

158. Qinglei, L. Revisiting oocyte-somatic cell interactions: in search of novel intrafollicular predictors and regulators of oocyte developmental competence / L. Qinglei, L. J. McKenzie, M. M. Matzuk // Mol. Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 14 (12). -P. 673-678.

159. Quantifying effect of combined oral contraceptive pill on functional ovarian reserve as measured by serum anti-Müllerian hormone and small antral follicle count using three-dimensional ultrasound / S. Deb [ et al. ] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 39 (5). - P. 574-580.

160. Rajender, S. Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene / S. Rajender, L. Singh, K. Thangaraj // Asian J. Androl. - 2007. - Vol. 9. - P. 147-179.

161. Randomized controlled pilot trial of luteal phase recombinant FSH stimulation in poor responders / K. S. Kansal [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. -

2008.-Vol. 17.-P. 745-750.

162. Rebar, R. W. Premature ovarian failure / R. W. Rebar // Obstet. Gynecol. -

2009.- 113.-P. 1355-1363.

163. Recombinant follicle stimulating hormone is effective in poor responders to highly purified follicle stimulating hormone / G. De Placido [ et al. ] // Hum. Reprod. -2008,-Vol. 15.-P. 17-20.

164. Recruitment of follicles by recombinant human follicle-stimulating hormone commencing in the luteal phase of the ovarian cycle / L. Rombauts [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 69. - P. 665-669.

165. Regulation of ovulation rate in mammals: contribution of sheep genetic models / S. Fabre [ et al. ] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 4. - P. 20.

166. Relevance of triple CGG repeats in the FMR1 gene to ovarian reserve / N. Gleicher [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19 (3). - P. 385-390.

167. Sato, K. Significance of skewed X-chromosome inactivation in premature ovarian failure / K. Sato, S. Uehara, M. Hashiyada // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 130(3).-P. 240-244.

168. Selective theca cell dysfunction in autoimmune oophoritis results in multifollicular development, decreased estradiol and elevated inhibin B levels / C. K. Welt [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 3069-3076.

169. Sequence variants in exons of the BMP-15 gene in Chinese patients with premature ovarian failure / P. Zhang [ et al. ] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. -Vol. 86.-P. 585-589.

170. Serum anti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle / A. La Marca [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (12). - P. 3103-3107.

171. Serum Mullerian inhibiting substance levels during normal menstrual cycles / C. L. Cook [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 73 (4). - P. 859-861.

172. Silva, C. A. Maintenance of fertility in patients with rheumatic diseases needing antiinflammatory and immunosuppressive drugs / C. A. Silva, E. Bonfa, M. Ostensen // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2010. - Vol. 62. - P. 1682-1690.

173. Sinha, P. Premature ovarian failure / P. Sinha, N. Kuruba // J. Obstet. Gynaecol. - 2007. - Vol. 27. - P. 16-19.

174. Society for Assisted Reproductive Technology and the American Society for Reproductive Medicine. Assisted reproductive technology in the United States : 2001 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology registry // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87 (6). -P. 1253-1266.

175. Specific and sensitive immunoassay detects multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility / E. S. Pires [ et al. ] // J. Histochem. Cytochem. -2007.-Vol. 55.-P. 1181-1190.

176. Steptoe, P. C. Birth after the reimplantation of a human embryo. / P. C. Steptoe, R. G. Edwards // Lancet. - 1978. - Vol. 2 (8085). - P. 366.

177. Steroid-cellautoantibodies are preferentially expressed in women with premature ovarian failure who have adrenal autoimmunity / A. Falorni [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78. - P. 270-279.

178. Subclinical impairment of ovarian reserve in juvenile systemic lupus erythematosus after cyclophosphamide therapy / N. E. Aikawa [ et al. ] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2012. - Vol. 30. - P. 445-459.

179. Suppression and flare regimens of gonadotropin-releasing hormone agonist. Use in women with different basal gonadotropin values in an in vitro fertilization program / T. L. Toth [ et al. ] // J. Reprod. Med. - 1996. - Vol. 41 (5). - P. 321-326.

180. Surrey, E. S. Management of the poor responder: the role of GnRH agonists and antagonists. / E. S. Surrey // J. Assoc. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24. -P. 613-619.

181. The CGG repeat element within the 5" untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative effects on in vivo translation of a

downstream reporter / L. S. Chen [ et al. ] // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12 (23). -P. 3067-3074.

182. The differential transcriptome and ontology profiles of floating and cumulus granulosa cells in stimulated human antral follicles / S. Koks [ et al. ] // Molec. Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 16 (4). - P. 229-240.

183. The FMR1 premutation and Reproduction / M. D. Wittenberger [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87. - P. 456-465.

184. The immunological profile of infertile women after repeated IVF failure (preliminary study) / L. Putowski [ et al. ] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2004. - Vol. 112 (2). - P. 192-196.

185. The influence of body mass index on in vitro fertilization outcome / R. Orvieto [ et al. ] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2009. - Vol. 104. - P. 53-55.

186. The potential role of gap junction communication between cumulus cells and bovine oocytes during in vitro maturation / A. Atef [ et al. ] // Molec. Reprod. Devel. - 2005. - Vol. 71. - P. 358-367.

187. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Antiphospholipid antibodies do not affect IVF success // Fertil. Steril. -2004,- Vol. 82 (Suppl.l). - P. 184-185.

188. The presence of anti- thyroid and anti-ovarian auto-antibodies in familial POF / M. Ashrafi [ et al. ] // Int. J. Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 1 (4). - P. 171-174.

189. The relationship between anti-Mullerian hormone in women receiving fertility assessments and age at menopause in subfertile women: evidence from large population studies / M. Dolleman , [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. -Vol. 98 (5).-P. 1946-1953.

190. The role of genetic and autoimmune factors in premature ovarian failure / N.N. Shamilova [ et al. ] //J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - Vol. 30.-P. 617-622.

191. Toniolo, D. X-linked premature ovarian failure: a complex disease. / D. Toniolo // Curr Opin Genet Dev. - 2006. - Vol. 16 (3). - P. 293-300.

192. Undetectable serum anti-Müllerian hormone levels and occurrence of ongoing pregnancy / T. Fraisse [ et al. ] // Fértil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (3). - P. 723.e9-723.ell.

193. Vallotton, M. B. Antibodies to cytoplasm of ova / M. B. Vallotton, A. P. Forbes // Lancet. - 1966. - Vol. 2 (7457). - P. 264-265.

194. Variants of the BMP 15 gene in a cohort of patients with premature ovarian failure / D. Tiotiu [ et al. ] // Hum Reprod. - 2010. - Vol. 25 (6). - P. 1581-1587.

195. Variation in bone morphogenetic protein 15 is not associated with spontaneous human dizygotic twinning Zhao ZZ, [ et al. ] // Hum Reprod. - 2008. -Vol. 23 (10).-P. 2372-2379.

196. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox / Fu Y.H, [ et al. ] Cell. - 1991. - Vol. 67 (6).-P. 1047-1058.

197. Yu, B. The role of peripheral gonadotropin-releasing hormone receptors in female reproduction / B. Yu, J. Ruman, G. Christman // Fértil Steril. - 2011. - Vol. 95 (2). - P. 465-473.