Клинико-патогенетическое значение цитокинов и медиаторов аллергического воспаления у детей с атопическим дерматитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Чусляева, Анна Андреевна

• Чусляева, Анна Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Чусляева, Анна Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения об атопическом дерматите

1.2 Аспекты патогенеза атопического дерматита

1.2.1 Роль эозинофилов в патогенезе атопического 14 дерматита

1.2.2 Роль эозинофилов в патогенезе атопического 18 дерматита, ассоциированного с пищевой аллергией

1.2.3 Роль цитокинов в патогенезе атопического 21 дерматита

1.3 Биомаркеры атопического дерматита

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Возрастные особенности цитокинового статуса, 45 уровня эозинофилов, тяжести течения атопического дерматита

3.2 Клинико-иммунологические особенности детей с 48 тяжелым течением атопического дерматита

3.3 Клинико-иммунологические особенности детей с

множественной непереносимостью пищевых белков

3.4 Значимость наличия сопутствующей 66 бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом

3.5 Взаимосвязь эффективности фармако- и 69 диетотерапии с клинико-иммунологическим особенностями детей с атопическим дерматитом

3.6 Клинико-иммунологические особенности детей с 73 атопическим дерматитом в зависимости от количества эозинофилов в периферической крови

3.7 Взаимосвязь концентрации 77 цитокинов/медиаторов аллергического воспаления с клинико- иммунологическими особенностями детей с атопическим дерматитом

3.7.1 Анализ взаимосвязи концентрации эотаксина в 77 сыворотке крови и клинико-иммунологическими особенностями больных с атопическим

дерматитом

3.7.2 Анализ взаимосвязи концентрации эотаксина-2 в 80 сыворотке крови и клинико-иммунологическими особенностями больных с атопическим дерматитом

3.7.3 Анализ взаимосвязи концентрации ТОР-(31 в 83 сыворотке крови и клинико-иммунологическими особенностями больных с атопическим дерматитом

3.7.4 Анализ клинико-иммунологических особенностей 87 детей с атопическим дерматитом в зависимости

от наличия или отсутствия 1Ь-4 в сыворотке крови

3.7.5 Анализ клинико-иммунологических особенностей

детей с атопическим дерматитом в зависимости от наличия или отсутствия 1Ь-13 в сыворотке крови

3.7.6 Анализ клинико-иммунологических особенностей 91 детей с атопическим дерматитом в зависимости

от наличия или отсутствия ГЬ-5 в сыворотке крови

3.7.7 Анализ клинико-иммунологических особенностей 93 детей с атопическим дерматитом в зависимости

от наличия или отсутствия 1Ь-22 в сыворотке крови

3.7.8 Анализ клинико-иммунологических особенностей 97 детей с атопическим дерматитом в зависимости

от наличия или отсутствия 1Ь-17 в сыворотке крови

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ '

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

АтД атопический дерматит

БА бронхиальная астма

ПА пищевая аллергия

IL интерлейкин

TGF (3 трансформирующий ростовой фактор бета

ЕСР эозинофильный катионный протеин

IgE иммуноглобулин класса Е

Th Т-хелпер

VCAM Vascular Cell Adhesion Molecule - сосудисто-клеточная адгезивная молекула

RANTES Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted chemokine - хемокин, экспрессируемый, секретируемый нормальными Т-клетками и регулируемый процессами активации SCORAD Scoring of Atopic Dermatitis - шкала для оценки степени тяжести АтД

kUA/1 килоединиц антител в литре

Список сокращений статистических показателей

Me медиана

М среднее значение

Qi нижний квартиль

Q3 верхний квартиль

Sd стандартное отклонение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение цитокинов и медиаторов аллергического воспаления у детей с атопическим дерматитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации

Атопический дерматит (АтД) занимает ведущее место в структуре аллергических заболеваний. Частота встречаемости АтД среди детей в развитых странах составляет от 10 до 20% [113, 139, 162, 165]. Широкая распространенность АтД, увеличение числа тяжелых форм, приводящих к снижению качества жизни пациентов и инвалидизации, а также резистентность к проводимой терапии и значительные затраты на лечение представляют серьезную медико-социальную проблему.

Взаимосвязь АтД и пищевой аллергии известна давно [16]. Вместе с тем, до настоящего времени существуют значительные разногласия в определении вклада пищевой аллергии в развитие АтД у детей [125, 145]. По данным разных авторов, среди детей, страдающих среднетяжелым и тяжелым АтД, распространенность пищевой аллергии составляет от 20 до 80% [20, 72, 77]. Можно предположить, что значение пищевой аллергии в развитии АтД в значительной степени связано с индукцией синтеза и высвобождением цитокинов/медиаторов аллергического воспаления.

В основе клинической манифестации АтД лежит аллергическое воспаление кожи [112]. Как известно, эозинофилы являются одними из наиболее значимых эффекторных клеток аллергического воспаления [83]. Вместе с тем, только у части детей с АтД обнаруживается эозинофилия в периферической крови. Процессы созревания, миграции в очаг воспаления и активации эозинофилов опосредуются рядом биологически активных веществ, такими как эотаксин, интерлейкин-5 (1Ь-5), лейкотриены, эозинофильный катионный протеин (ЕСР) [111, 157]. К сожалению, в клинической практике до настоящего времени активность эозинофильного воспаления у больных с АтД оценивали только косвенно - по наличию или отсутствию эозинофилии. В связи, с чем представляется актуальным изучение клинической значимости

цитокинов и медиаторов, ассоциированных с эозинофильным воспалением у больных АтД.

Наряду с ТЫ- и ТЬ2-цитокинами, значение которых в патогенезе АтД подтверждено многочисленными исследованиями [55, 91], в последние годы получены данные, предполагающие участие в поддержании аллергического воспаления цитокинов, продуцируемых ТЬ-17 и ТЬ-22 клетками [37, 117]. Имеются данные о повышении уровней интерлейкина-17 (1Ь-17), интерлейкина-22 (1Ь-22) у пациентов с АтД [64, 170]. Однако исследования, посвященные оценке цитокинового статуса у больных с АтД и выявлению маркеров тяжести течения и прогноза заболевания, немногочисленны [22, 56, 130, 183].

Вышеизложенное обосновало актуальность и цель настоящего исследования.

Цель исследования

Определить клинико-патогенетическое значение цитокинов и медиаторов аллергического воспаления у детей с атопическим дерматитом в зависимости от особенностей течения заболевания. Для решения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Установить особенности спектра цитокинов/медиаторов аллергического воспаления у детей с атопическим дерматитом.

2. Определить маркеры тяжелого течения атопического дерматита у детей.

3. Установить связь клинических проявлений атопического дерматита у детей с уровнем цитокинов/медиаторов аллергического воспаления.

4. Выявить маркеры резистентных к терапии форм атопического дерматита у детей.

Научная новизна

Установлено, что в патогенезе атопического дерматита наряду с ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитами играют роль и другие субпопуляции ТЬ-клеток. Повышение уровня 1Ь-22 при отсутствии 1Ь-17 в сыворотке крови у детей с тяжелым атопическим дерматитом свидетельствует об участии в патогенезе заболевания ТЪ22-клеток.

Клинические проявления атопического дерматита с преобладанием островоспалительного поражения кожи (эритема, отек/папулы) связаны с низкой концентрацией эотаксина в сыворотке крови, в то время как преобладание в клинической картине атопического дерматита элементов хронического воспаления (лихенификация) ассоциировано с повышением уровня эотаксина-2.

Доказано, что для тяжелого течения атопического дерматита у детей характерны низкий уровень эотаксина и высокие концентрации ТОБ-Р1, 1Ь-22 в сыворотке крови.

Для больных с атопическим дерматитом, ассоциированным с множественной непереносимостью пищевых белков, характерны высокие уровни эотаксина-2 и ТСР-|31, а также отсутствие 1Ь-4 в сыворотке крови.

Для детей с атопическим дерматитом, ассоциированным с множественной непереносимостью пищевых белков и наличием сопутствующей бронхиальной астмы характерна резистентность к проводимой терапии.

Практическая значимость работы

Предложены иммунологические маркеры тяжести течения атопического дерматита.

Установлены маркеры, характерные для больных с атопическим дерматитом, ассоциированным с множественной непереносимостью пищевых белков, выявление которых требует определение специфических к

широкому спектру пищевых аллергенов.

8

Выявлены маркеры резистентных к стандартной терапии форм атопического дерматита, распознавание которых необходимо для расширения показаний к более активным видам терапии.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику.

Научные положения и практические рекомендации внедрены в практическую деятельность отделения аллергологии и клинической иммунологии ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, врачей-аллергологов стационара дневного пребывания Тушинской детской городской больницы.

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, включая 5 статей в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 203 источника, в том числе 10 отечественных и 193 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами, 1 рисунком, 2 фотографиями.

ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общие сведения об атопическом дерматите.

Среди аллергических заболеваний одно из ведущих мест занимает атопический дерматит (АтД). АтД - аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [9].

Широкая распространенность, увеличение числа тяжелых форм АтД, приводящих к инвалидизации и, как следствие, к резкому снижению качества жизни пациентов, а также недостаточная эффективность проводимой терапии и значительные материальные затраты на лечение обуславливают актуальность изучения патогенеза данного заболевания. Частота встречаемости АтД среди детей в развитых странах составляет от 10 до 20% [113, 139, 162, 165], причем эта цифра неуклонно растет. В России распространенность АтД достигает 5,9% [5,30, 32, 174].

В 45 % всех случаев АтД отмечается раннее начало заболевания в течение первых 6 месяцев жизни, в 60% - дебют АтД наблюдается в течение первого года жизни, в 85% - в возрасте от 1 года до 5 лет [114].

Взаимосвязь АтД и пищевой аллергии известна давно [16]. Вместе с тем до настоящего времени существуют значительные разногласия в определении вклада пищевой аллергии в развитие АтД у детей [125, 145]. По данным разных авторов, среди детей, страдающих среднетяжелым и тяжелым АтД, распространенность пищевой аллергии составляет от 20 до 80% [20, 72, 77]. Кроме того, недостаточно определено значение конкретных пищевых продуктов в развитии манифестаций пищевой аллергии.

10

В основе патогенеза пищевой аллергии лежит развитие иммунопатологической реакции к антигенам, содержащимся в пищевых продуктах [149, 180]. Исходя из типа иммунопатологической реакции можно выделить IgE- и не-IgE- опосредованную пищевую аллергию. В первом случае пищевая аллергия клинически проявляется немедленными аллергическими реакциями, во втором - отсроченными [163]. В большинстве случаев пищевая аллергия IgE-опосредованная, то есть в ее основе лежит I тип реакции гиперчувствительности, обусловленный действием специфических IgE [138]. Развитие He-IgE-опосредованных заболеваний, как предполагают, связано с иммунопатологическими реакциями, связанными с другими классами иммуноглобулинов, комплементом, гиперчувствительностью замедленного типа. При пищевой аллергии возможно сочетание различных типов иммунопатологических реакций как IgE-, так и не-IgE- опосредованных [2].

На первом месте среди клинических проявлений пищевой аллергии стоят кожные проявления, и наиболее часто они представлены АтД. Известно, что пищевая аллергия, подтвержденная провокационным тестом, обычно выявляется у 37-63% детей с АтД [45, 161]. Вместе с тем существуют данные, что у детей раннего возраста с АтД пищевая аллергия встречается чаще. Так, группа японских исследователей при обследовании 208 детей раннего возраста с АтД диагностировали пищевую аллергию у 74% детей [77]. В недавно проведенном исследовании у 90% детей из 51 ребенка первого года жизни с АтД отмечалась сенсибилизация хотя бы к одному пищевому аллергену [72].

Большинство исследователей выделяют три пищевых продукта, сенсибилизация к аллергенам которых наиболее часто встречается у детей с АтД: коровье молоко, куриное яйцо, пшеница [8, 77, 112, 145]. По данным этих исследований при АтД частота сенсибилизации к белкам коровьего молока составляет 39-45%), к аллергенам куриного яйца - 28-72%, к пшенице - 4-12%.

При обследовании 266 детей с АтД в возрасте до 4 лет, проведенном Han D. и соавторами [67], было установлено, что тяжесть АтД связана с количеством пищевых аллергенов, к которым выявлена сенсибилизация.

Поливалентная сенсибилизация отмечалась у 65,2% детей со среднетяжелым/тяжелым течением АтД по сравнению с 39,7%) детей с легким течением АтД.

Помимо влияния на тяжесть АтД моно- или поливалентной сенсибилизации возможна взаимосвязь между тяжестью дерматита pi сенсибилизацией к отдельным аллергенам. В 1985 году Sampson Н. и McCaskil С. [160] обследовали 113 детей с тяжелым АтД. У 72% пациентов аллергические реакции были обусловлены гиперчувствительностью к одному из трех аллергенов: к белкам коровьего молока, куриного яйца и арахиса. В вышеупомянутом исследовании [67] было показано, что для детей со среднетяжелым/тяжелым течением АтД характерно наличие высокого уровня сенсибилизации к куриному яйцу, сое и арахису, вместе с тем по уровню сенсибилизации к коровьему молоку данные группы достоверно не различались. В исследовании, включавшем 119 детей с АтД напротив, наличие сенсибилизации к белкам коровьего молока значительно утяжеляло течение АтД [145]. Однако в данной работе не было выяснено, какой из белков коровьего молока имеет наибольшее влияние на тяжесть течения АтД.

В целом, хотя на настоящий момент есть данные, свидетельствующие о взаимосвязи спектра сенсибилизации к пищевым аллергенам с тяжестью течения АтД, до конца эта проблема не решена и требуются дополнительные исследования.

АтД характеризуется множеством клинических проявлений, в связи с чем описать клиническую картину заболевания достаточно трудно. Прежде всего, это связано с возможностью различной локализации поражения кожи (флексорная и/или экстензорная поверхность конечностей, генерализованные формы). Во-вторых, морфология элементов может соответствовать острому, подострому или хроническому воспалительному процессу. В-третьих, клинические проявления в значительной степени связаны с длительностью обострений - от эпизода до персистенции [19]. Клинические проявления АтД и их локализация существенно зависят от возраста больных [112]. Так, у детей

раннего возраста преобладают острые проявления АтД, затрагивающие лицо, волосистую часть головы и разгибательную поверхность конечностей, в то время как для детей более старшего возраста характерна лихенификация и поражение сгибательной поверхности конечностей.

В связи с отсутствием патогномоничных тестов и признаков, позволяющих установить АтД, этот диагноз в подавляющем большинстве случаев ставится на основании клинической картины заболевания. В настоящее время наиболее приемлемы диагностические критерии, предложенные Hanifin J.M., Rajka G. в 1980 году и в дальнейшем дополненные в работе Hanifm J.M., Cooper K.D., опубликованной в 1986 году. Ключевым и общепризнанным симптомом АтД является зуд. Значимость остальных критериев остается недостаточно изученной. Так, около половины из 29 критериев [68, 69] встречаются не чаще чем у 3% детей с АтД, что свидетельствует об отсутствии практической ценности этих критериев для клинициста. Среди малых критериев только ксероз и эритема лица отмечаются у большинства больных и, следовательно, могут быть полезны в постановке диагноза [24].

АтД часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями. Примерно у 80% детей с АтД развивается аллергический ринит или бронхиальная астма [18]. В последние годы наблюдается тенденция к развитию более тяжёлых, непрерывно рецидивирующих форм заболевания. К факторам, свидетельствующим о высоком риске персистирования тяжелого дерматита во взрослом возрасте, относятся: наличие тяжелого дерматита в детстве, сопутствующие аллергические заболевания - бронхиальная астма/аллергический ринит, наследственная отягощенность по АтД, а также наличие сенсибилизации к бытовым/ингаляционным аллергенам [60, 96, 158]. Вместе с тем нет указаний на наличие связи тяжести АтД с активностью бронхиальной астмы/аллергического ринита.

1.2. Аспекты патогенеза атопического дерматита.

1.2.1 Роль эозинофилов в патогенезе атопического дерматита.

Аллергические заболевания, в том числе и АтД, как правило, связаны с хроническим воспалением, характеризуемым инфильтрацией и аккумуляцией эозинофилов, Т-клеток и тучных клеток [170]. Эозинофилы вовлечены в патогенез многочисленных воспалительных процессов, включая паразитарные инвазии и аллергические заболевания [57, 187, 155]. Наличие эозинофилов в инфильтрате вместе с другими воспалительными клетками отмечено при бронхиальной астме, аллергическом рините, аллергическом поражении ЖКТ, АтД, что свидетельствует об участии эозинофилов в аллергической реакции [168]. При этом их патогенетическая роль при АтД все же остается не до конца определенной.

Эозинофилы развиваются в костном мозге, где они дифференцируются из гемопоэтических клеток - предшественников в зрелые эозинофилы под контролем факторов транскрипции, особенно GATA-1. Транспорт эозинофила из костного мозга в циркуляцию, прежде всего, регулируется IL-5. Впоследствии циркулирующие эозинофилы взаимодействуют с эндотелием. В зависимости от органа-мишени, эозинофилы пересекают эндотелий, проникают в ткани отрегулированным процессом, вовлекающим скоординированные взаимодействия между хемокином эотаксином-1, молекулами адгезии эозинофилов (а4(31,а4(37, аш(32, aL(32) и рецепторами адгезии на эндотелии (MAdCAM-1, VCAM-1, и ICAM-1). В обычных условиях большинство эозинофилов транспортируются в желудочно-кишечный тракт, где они обычно находятся в lamina propria всех отделов, кроме пищевода [122]. Количество желудочно-кишечных эозинофилов регулируется эотаксином-1. Так, по результатам экспериментального исследования продемонстрировано снижение этой популяции эозинофилов у эотаксин-1-дефицитных мышей. Значимость эотаксина-1 в регуляции уровня эозинофилов отмечена и в экспериментальном исследовании на мышах с преднамеренным блокированием CCR3, по

результатам которого также выявлен дефицит желудочно-кишечных эозинофилов [76, 144]. Помимо транспорта в желудочно-кишечный тракт в обычных условиях эозинофилы мигрируют в тимус, молочную железу, матку, также посредством регуляции эотаксина-1 [59,156].

Транспорт эозинофилов в воспалительные очаги вовлекает множество цитокинов (в частности продукты ТЬ2 и эндотелиальных клеток - 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13) [74, 152, 166], молекулы адгезии (например, [31-, (32- и (37-интегрины) [23], хемокины (например, ИЛЫТЕЗ и эотаксины) и т.д. [201, 203].

Активированные эозинофилы секретируют провоспалительные цитокины (1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-10, 1Ь-12, 1Ь-13, 1Ь-16, 1Ь-18, и ТОБ-а/р), хемокины (КАИТЕБ и эотаксин-1) и липидные медиаторы (фактор активации тромбоцитов и лейкотриен С4) [97]. Эти молекулы оказывают провоспалительные эффекты такие, как регуляция секреции молекул адгезии, модуляция клеточного транспорта, активация и регуляция сосудистой проницаемости, секреции слизи и спазма гладкой мускулатуры. Кроме того, эозинофилы могут служить главной эффекторной клеткой, вызывающей повреждение ткани и ее дисфункцию, секретируя цитотоксические катионные гранулярные белки такие, как главный обладающий свойствами оснований белок (МБР), эозинофильный катионный протеин (ЕСР), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и эозинофильный нейротоксин (ЕЭК) [58]. Также эозинофилы могут инициировать антигенспецифический иммунный ответ, действуя как антигенпредставляющие клетки [157].

ЕСР является наиболее значимым цитотоксическим белком, который также обладает и нецитостатической активностью, включая подавление пролиферации Т-клеток и синтеза иммуноглобулина В-клетками, индукции дегрануляции тучных клеток, стимуляции секреции слизи в дыхательных путях, продукции гликозаминогликанов фибробластами человека [185].

Функция эозинофилов состоит в противопаразитарной защите [98], иммунопатологии [98, 52], процессах ремоделирования тканей и иммунорегуляции. Процесс иммунорегуляции, происходящий за счет

продукции и освобождения большого количества цитокинов, модулирует активацию и' функционирование других клеточных элементов таких, как дендритные клетки, макрофаги, лимфоциты, тучные клетки, нейтрофилы и резидентные клетки тканей, включающие эпителиальные, эндотелиальные клетки, фибробласты [81].

В норме эозинофилы не обнаруживаются в коже, однако у больных с АтД эозинофилы входят в состав периваскулярного воспалительного инфильтрата в дерме [121]. Так, по результатам КлеЫ Р. е1 а1. [94] инфильтрация ткани эозинофилами так же, как и депозиты эозинофильных гранулярных белков, обнаруживаются почти во всех биоптатах поврежденнной кожи у пациентов с АтД со средним количеством эозинофилов 2,8 кл/мм . Максимальные депозиты эозинофильных гранулярных белков расположены в верхнем слое дермы на расстоянии 0,47-0,93 мм от эпидермиса, в то время как в нижних слоях дермы, ниже 1,39 мм от эпидермиса, депозиты не обнаруживаются.

Следует отметить, что у пациентов с ранним дебютом АтД (в детском возрасте) отмечается более выраженная тканевая эозинофилия [172], в то время как у взрослых пациентов с АтД выявляется меньшее количество эозинофилов в кожном инфильтрате [27]. Эозинофилия ткани обнаруживается как в острую, так и в хроническую стадию АтД и коррелирует с тяжестью болезни. При хроническом АтД более выраженная эозинофилия отмечается при повреждениях со значимой эпидермальной гиперплазией по сравнению с отсутствием или незначительной гиперплазией. В период обострения АтД была отмечена корреляция между эозинофилией и степенью спонгиоза [94]. Помимо тканевой эозинофилии у значительной части пациентов отмечается и эозинофилия крови. По результатам ряда исследователей [62, 70] выявлена положительная корреляция между количеством эозинофилов в крови и тяжестью АтД, тогда как другие авторы не выявили такой взаимосвязи [61, 151]. Так, по результатам исследования Тепегошюг Б. е1 а1. [83] выявлено, что количество эозинофилов в периферической крови выше у пациентов с АтД по сравнению с группой контроля, однако статистически достоверной взаимосвязи

количества эозинофилов с тяжестью клинических проявлений АтД не отмечено.

Выраженная эозинофилия крови описана при сочетании АтД с респираторными проявлениями аллергии [182]. Однако имеются и иные данные. Так, АД/ШисИ и др. [197] и Кап§ и др. [90] не выявили взаимосвязи между количеством эозинофилов крови и наличием или отсутствием сопутствующих атопических заболеваний у пациентов с АтД. Стоит подчеркнуть, что среди сопутствующих атопических заболеваний преобладали аллергический ринит и аллергический конъюнктивит, в то время как бронхиальная астма выявлялась крайне редко.

При сравнении уровня эозинофилии у пациентов с ^Е- и не ^Е-опосредованным АтД выявлено, что количество эозинофилов значительно выше у больных с внешним типом АтД [12].

У некоторых пациентов отмечается нормальное количество эозинофилов крови в активную фазу АтД, а увеличение числа эозинофилов может быть следствием других аллергических заболеваний. В связи с чем следует отметить, что определение количества эозинофилов в периферической крови не является надежным методом диагностики АтД.

Помимо эозинофилов, в крови и коже пациентов с АтД выявляется увеличенное количество секретируемых ими гранулярных белков. В частности, уровни основных белков (таких как, ЕСР, ЕОЫ, ЕРХ, МВР) были проанализированы в клинических исследованиях. Несмотря на то, что ЕВ]4} и ЕСР могут быть синтезированы в небольших количествах нейтрофилами [176], эти белки рассмотривают как специфические эозинофильные белки. Измерение концентрации ЕСР в сыворотке крови часто используется для мониторирования активности АтД [38]. Рядом авторов отмечено снижение уровня ЕСР в сыворотке крови при клиническом улучшении на фоне проводимой кортикостероидной терапии [65, 89, 177], терапии циклоспорином А [31] интерфероном-С [173]. Аналогичные данные получены при проведении климатотерапии [186] и ЦУА1 фототерапии [102]. Уровни ЕСР в сыворотке не

коррелируют с уровнем общего IgE [95]. Как сообщалось выше, у больных с IgE-оиосредованным АтД выше количество эозинофилов в крови, однако различий по уровню ЕСР у пациентов с различными типами АтД не выявлено [89].

Проводилось определение МВР и ЕСР в биоптатах кожи пациентов с АтД с использованием иммуногистохимических исследований. Эти исследования продемонстрировали, что эозинофильные гранулярные белки не только существуют внутри эозинофила, но также и во внеклеточных пространствах, что указывает на дегрануляцию эозинофила. Депозит экстарцеллюлярного МВР прежде всего локализуется в верхнем слое дермы и был обнаружен во всех биоптатах, полученных от пациентов с хроническими повреждениями кожи при АтД [109]. Другое поразительное наблюдение в этом исследовании было то, что при наличии обширного внеклеточного окрашивания МВР, в непосредственной близости не было неповрежденных эозинофилов. Неповрежденные эозинофилы были расположены преимущественно в пределах периваскулярного мононуклеарного инфильтрата. Интересно, что выявление депозитов эозинофильного гранулярного белка предшествует максимальной выраженности клинических симптомов [110]. Присутствие главным образом разрушенных эозинофилов в биоптатах кожи у пациентов с АтД было подтверждено электронной микроскопией. В исследовании разрушенные эозинофилы и/или их гранулярные белки были обнаружены в 7 из 10 экземпляров больных АтД [34, 111].

1.2.2 Роль эозинофилов в патогенезе атопического дерматита, ассоциированного с пищевой аллергией.

Пищевая аллергия может являться одной из причин АтД, особенно у детей раннего возраста. Noh и Lee сосредоточились на изучении не IgE-опосредованной пищевой аллергии при АтД больше десятилетия назад [105; 106, 108, 132, 134, 135]. По результатам проведенных оральных пищевых провокационных проб подтверждена значимая роль данного типа

аллергических реакций в патогенезе не IgE-опосредованной пищевой аллергии, отмечено ухудшение течения АтД после провокации пищевым аллергеном [135]. Следует отметить, что диагностика не IgE- опосредованной пищевой аллергии затруднительна в связи с недостаточной информативностью лабораторных диагностических тестов [87]. Как кожные прик-тесты, так и определение специфических IgE в сыворотке крови малоинформативны в диагностике пищевой аллергии, особенно не IgE-опосредованной пищевой аллергии [132]. Диагностический уровень специфических IgE к определенным продуктам может быть полезным в определении вероятности возникновения немедленного типа клинических проявлений таких, как крапивница, эритема или зуд, которые могут также привести к усилению существующих ранее клинических симптомов АтД [188]. При соблюдении соответствующей элиминационной диеты отмечается уменьшение клинических проявлений IgE-опосредованной пищевой аллергии [105]. Однако тесты, базирующиеся на уровнях специфических IgE, не могут предсказать вероятность возникновения экзематозной реакции, характерной для не IgE-опосредованной аллергии [136], поскольку такие реакции появляются независимо от определенного уровня специфических IgE к пищевому продукту.

Заслуживает внимания исследование по определению клинического значения эозинофилии периферической крови при не IgE-опосредованной пищевой аллергии у пациентов с АтД [135]. В исследование вошли 303 пациента с АтД, среди которых превалировали больные с не IgE-опосредованной пищевой аллергией. При сравнении пациентов с наличием/отсутствием эозинофилии крови выявлено, что распространение пищевой аллергии выше среди пациентов с высоким количеством эозинофилов (70,8% и 34,7% соответственно). На фоне проводимой элиминационной диеты с исключением причинно-значимого аллергена отмечено уменьшение тяжести клинических проявлений АтД и снижение уровня эозинофилов крови. В то время как, при проведении провокационной пробы с молоком у пациентов с аллергией к белку коровьего молока выявлено значительное увеличение уровня

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чусляева, Анна Андреевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров. Под ред. А.А. Баранова, P.M. Хаитова. М. Союз педиатров России, 2008. Балаболкин И.И., Студеникин М.Я. Аллергические болезни у детей. Медицина, 1998.

Варламов Е.Е., Окунева Т.С., Пампура А.Н. Клинико-иммунологическая характеристика больных с поливалентной пищевой аллергией в обосновании назначения аминокислотных смесей. Российский аллергологический журнал. 2012, №1, с. 84-88.

Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология. Патологическая, физиология и экспериментальная терапия, 1997, стр 26.

Ильина Н.И. Аллергопатология в различных регионах России. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. 1996.

Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1-го и 2-го типов в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №8, стр 87-91.

Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. Санкт-Петербург. Фолиант, 2008, стр. 550.

Ревякина В.А. Боровик Т.Э. Пищевая аллергия у детей. Современные аспекты. Российский аллергологический журнал. 2004 - №2 - с.71-77. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Под ред. P.M. Хаитова, А.А. Кубановой. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. М.: Фармарус принт, 2002; стр.24, ю. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции.

Цитокины и воспаление. 2004, т.З (2), стр. 16-23. l.Aberg К., Man М., Gallo R. et al. Co-regulation and interdependence of the mammalian epidermal permeability and antimicrobial barriers. J Invest Dermatol. 2008; 128: 917-925.

12.Akdis C., Akdis M., Simon D et al. T cells and T cell-derived cytokines as pathogenic factors in the nonallergic form of atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 1999; 113: 628-634.

13.Aleksza M., Lukacs A., Antal-Szalmas P., Hunyadi J, Szegedi A. Increased frequency of intracellular interleukin (IL)-13 and IL-10, but not IL-4, expressing CD4+ and CD8+ peripheral T cells of patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2002; 147: 1135-1141.

14. Angelova-Fischer I., Hipler U., Bauer A. et al. Significance of interleukin-16, macrophage-derived chemokine, eosinophil cationic protein and soluble E-selectin in reflecting disease activity of atopic dermatitis—from laboratory parameters to clinical scores. Br J Dermatol. 2006; 154(6): 1112-7.

ls.Antiga E., Del Bianco E., Difonzo E., Fabbri P., Caproni M. Serum levels of the regulatory cytokines transforming growth factor-b and interleukin-10 are reduced in patients with discoid lupus erythematosus. Lupus 2011; 20: 556-560.

16. Atherton D., Soothill J., Sewell M. et al. A double-blind controlled crossover trial of an antigen-avoidance diet in atopic eczema. Lancet. 1978; I: 401-403.

n.Auriemma M, Vianale G, Amerio P, Reale M. Cytokines and T cells in atopic dermatitis. Eur Cytokine Netw. 2013; 24(1): 37-44.

18. Beck L., Leung D. Allergen sensitization through the skin induces systemic allergic responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106 (suppl): S258-63.

19.Beltrani V. Clinical feature of atopic dermatitis. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2002; 22(1).

20.Bergmann M., Caubet J., Boguniewicz M., Eigenmann P. Evaluation of food allergy in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1(1): 22-8.

21.Beutler B. Innate Immunity: an overview. Mol. Immunol. 2004; 40: 845-859.

22.Bieber T., Cork M., Reitamo S. Atopic dermatitis: a candidate for disease-modifying strategy. Allergy 2012; 67: 969-975.

23.Bochner B., Schleimer R. The role of adhesion molecules in human eosinophil and basophil recruitment. J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 94; 427-38.

24.Böhme M., Svensson A., Kull I., Wahlgren C.-F. Hanifin's and Rajka's minor criteria for atopic dermatitis : Which do 2-year-olds exhibit? Am Acad Dermatol. 2000; 43: 785-92.

25.Boniface K., Bernard F., Garcia M. et al. IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes. J Immunol. 2005; 174: 3695-3702.

26. Brandt E., Sivaprasad Umasundari. Th2 Cytokines and Atopic Dermatitis J Clin Cell Immunol. 2011; 2(3): 110.

27.Braun-Falco O, Burg G. Cellulares infiltrât und Capillaren bei Neurodermitis diffusa. Arch Derm Forsch. .1974; 249: 113-124.

28.Breuer K., Kapp A., Werfel T. Bacterial infections and atopic dermatitis. Allergy. 2001; 56: 1034-41.

29.Breuer K., Wittmann M., Kempe K. et al. Alpha- toxin is produced by skin colonizing Staphylococcus aureus and induces a T helper type 1 response in atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2005; 35:1088-95.

30.Burcley R. Primary cellular immunodeficiencies. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109: 747-757.

31.Caproni M., Agata A., Cappelli G., Fabbri P. Modulation of serum eosinophilic cationic protein levels by cyclosporine in severe atopic dermatitis. Br J Dermatol. 1996; 135: 336.

32. Chapel H., Geha R., Rosen F. Primary immunodeficiency diseases: an update. J. Clin. Exp. Immunol. 2003; p.9-15.

33. Chen Z., Laurence A., Kanno Y. et al. Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells. Proc Natl Acad Sei. 2006; 103: 8137-8142.

34. Cheng J., Ott N., Peterson E. et al. Dermal eosinophils in atopic dermatitis undergo cytolytic degeneration. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99: 683-692.

35.Clutterbuck E., Hirst E., Sanderson C. Human interleukin-5 (IL-5) regulates the production of eosinophils in human bone marrow cultures: comparison and interaction with IL-1, IL-3, IL-6, and GMCSF. Blood. 1989; 73: 1504-12.

36. Collins P., Marleau S., Griffiths-Johnson D., Jose P., Williams T. Cooperation between interleukin-5 and the chemokine eotaxin to induce eosinophil accumulation in vivo. J Exp Med. 1995; 182: 1169-1174.

37.Commins S., Borish L., Steinke J. Immunologic messenger molecules: Cytokines, interferons, and chemokines. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(2): S53-72.

38. Czech W., Krutmann J., Schopf E., Kapp A. Serum eosinophil cationic protein (ECP) is a sensitive measure for disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1992; 126: 351-355.

39.Dahl R., Venge P. Blood eosinophil leucocyte and eosinophil cationic protein. In vivo study of the influence of beta-2-adrenergic drugs and steroid medication. Scand. J. Respir. Dis. 1978; 59: 319-322.

40.Daugherty B., Siciliano S., Demartino J. Cloning, expression, and characterization of the human eosinophil eotaxin receptor. J.Exp. Med. 1996; 183: 2349-54.

41.De Benedetto A., Rafaels N., McGirt L. et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 773-786.

42.Duhen T., Geiger R., Jarrossay D. et al. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nat Immunol 2009; 10: 857-863.

43.Eberlein-König B., Schäfer T., Huss-Marp J. et al. Skin surface pH, stratum corneum hydration, trans-epidermal water loss and skin roughness related to atopic eczema and skin dryness in a population of primary school children. Acta Dermato-Venereologica. 2000; 80: 188-191.

44.Egan P., Kimpton W., Seow H. et al. Inflammation-induced changes in the phenotype and cytokine profile of cells migrating through skin and afferent lymph. Immunology. 1996; 89(4): 539-46.

45.Eigenmann P., Sicherer S., Borkowski T. et al. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics. 1998; 101(3): 1-6.

46.Esche C, de Benedetto A., Beck L. Keratinocytes in atopic dermatitis: inflammatory signals. Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4: 276-284.

47.European Task Force on Atopic Dermatitis (1993) Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus report of the European task force on atopic dermatitis. Dermatology. 1993; 186: 23-31.

48.Eyerich K., Pennino D., Scarponi C. et al. IL-17 in atopic eczema: linking allergen-specific adaptive and microbial-triggered innate immune response. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 59-66.

49.Eyerich S., Eyerich K., Pennino D. et al. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling. J Clin Invest. 2009; 119: 3573-3585.

50.Eyerich K, Novak N. Immunology of atopic eczema: overcoming the Thl/Th2 paradigm. Allergy. 2013; 68(8): 974-82.

si.Flohr C., England K., Radulovic S. et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with early-onset eczema, eczema severity and transepidermal water loss at 3 months of age. Br J Dermatol. 2010; 163: 1133-1336.

52. Frigas E., Motojima S., Gleich G. The eosinophilic injury to the mucosa of the airways in the pathogenesis of bronchial asthma. Eur Respir J. 1991; 13: S123— S135.

53.Furusyo N., Takeoka H., Toyoda K. et al. Thymus and activation regulated chemokines in children with atopic dermatitis: Kyushu University Ishigaki Atopic Dermatitis Study (KIDS). Eur J Dermatol. 2007; 17(5): 397-404.

54.Gahr N., Fölster-Holst R., Weichenthal M. et al. Dermal fibroblasts from acute inflamed atopic dermatitis lesions display increased eotaxin/CCLl 1 responsiveness to interleukin-4 stimulation. Br J Dermatol. 2011; 164: 586-592.

55.Garra A., Vieira P. Regulatory T-cells and mechanisms of immune system control. Nature Med. 2004; 10: 801-805.

56. Gittler J., Shemer A., Suarez-Farinas M. et al. Progressive activation of TH2/TH22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 1344-54.

57.Gleich G., Loegering D. Immunobiology of eosinophils. Annu. Rev. Immunol. 1984; 2: 429-59.

58.Gleich G., Adolphson C. The eosinophilic leukocyte: structure and function. Adv. Immunol. 1986; 39: 177-253.

59.Gouon-Evans V., Rothenberg M., Pollard J. Postnatal mammary gland development requires macrophages and eosinophils. Development. 2000; 127: 2269-82.

60. Graham-Brown R. Atopic dermatitis: Predictions, expectations, and outcomes. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: S61-3.

61.Grosfeld J., Voorhorst R., De Vries J. et al. Allergic factors in atopic dermatitis. Acta Allergol. 1963; 18: 44-55.

62.Gudjonsson H., Lodin A., Modee J. Besnier's prurigo (atopic dermatitis) in children. Acta Derm Venereol. 1966; 46: 159-66.

63.Guttman-Yassky E., Lowes M., Fuentes-Duculan J. et al. Low expression of the IL-23/Thl7 pathway in atopic dermatitis compared to psoriasis. J Immunol. 2008; 181: 7420-7427.

64. Guttman-Yassky E., Nograles K., Krueger J. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis—Part II: Immune cell subsets and therapeutic concepts. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 1420-32.

65.Halmerbauer G., Frischer T., Koller D. Monitoring of disease activity by measurement of inflammatory markers in atopic dermatitis in childhood. Allergy. 1997; 52: 765-769.

66.Hamid Q., Naseer T., Minshall E. et al. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 225-231.

67. Han D., Kim M., Yoo J. et al. Food sensitization in infants and young children with atopic dermatitis. Yonsei Medical Journal. 2004; 45(5): 803-809.

68.Hanifin J., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venerol. 1980; 92: 44-47.

69.Hanifin J., Cooper K. Atopy and atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 1986; 15: 703-6.

70.Hellerstrom S., Lidman H. Studies on Besnier's prurigo (atopic dermatitis). Acta Derm Venereol. 1956; 36: 11-22.

71.Herberth G., Heinrich J., Roder S. et al. Reduced IFN-gamma-and enhanced IL-4-producing CD4+ cord blood T cells are associated with a higher risk for atopic dermatitis during the first 2 yr of life. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21: 5-13.

72.Hill D., Heine R., Hosking C. et al. IgE food sensitization in infants with eczema attending a dermatology department. J Pediatr. 2007; 151(4): 359-363.

73.Hoehn P., Goedert S., Germann T. et al. Opposing ef-fects of TGF-|32 on the Thl cell development of naive CD4+ T cells isolated from different mouse strains. J. of immunol. 1995; 155 (8): 3788-3795.

74.Horie S., Okubo Y., Hossain M. et al. Interleukin-13 but not interleukin-4 prolongs eosinophil survival and induces eosinophil chemotaxis. Intern. Med. 1997; 36: 179-85.

75.Hossny E., Aboul-Magd M., Bakr S. Increased plasma eotaxin in atopic dermatitis and acute urticaria in infants and children. Allergy. 2001; 56: 996-1002.

76.Humbles A., Lu B., Friend D. et al. The murine CCR3 receptor regulates both the role of eosinophils and mast cells in allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 1479-84.

77.1kematsu K., Tashimoto H., Sugisaki C. et al. Feature of food allergy developed during infancy (l)--relationship between infantile atopic dermatitis and food allergy. Arerugi. 2006; 55(2): 140-150.

78.1keuchi H., Kuroiwa T., Hiramatsu N. et al. Expression of interleukin-22 in rheumatoid arthritis: potential role as a proinflammatory cytokine. Arthritis Rheum. 2005; 52: 1037-46.

79.1wama T., Nagai H., Suda H., Tsuruoka N., Koda A. Effect of murine recombinant interleukin-5 on the cell population in guinea-pig airways. Br J Pharmacol. 1992; 105(1): 19-22.

80. Izuhara K, Shirakawa T. Signal transduction via the interleukin-4 receptor and its correlation with atopy. Int J Mol Med. 1999; 3:3-10.

si.Jacobsen E., Taranova A., Lee N., Lee J. Eosinophils: singularly destructive effector cells or purveyors of immunoregulation. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119: 1313-1320.

82. Jahnz-Rozyk K., Targowski T., Paluchowska E., Owczarek W., Kucharczyk A. Serum thymus and activation-regulated chemokine, macrophage-derived chemokine and eotaxin as markers of severity of atopic dermatitis. Allergy. 2005; 60(5): 685-8.

83.Jenerowicz D., Czarnecka-Operacz M., Silny W. Peripheral blood eosinophilia in atopic dermatitis. Acta Dermatoven APA 2007; 16(2): 47-52.

84. Jeong C., Ahn K., Rho N. et al. Differential in vivo cytokine mRNA expression in lesional skin of intrinsic vs. extrinsic atopic dermatitis patients using semiquantitative RT-PCR. Clin Exp Allergy. 2003; 33: 1717-1724.

85. Johansson S., Bieber T., Dahl R. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(5): 832-6.

86. Jose P., Griffiths-Johnson D., Collins P. et al. Eotaxin: a potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea pig model of allergic airways inflammation. J. Exp. Med. 1994; 179: 881-87.

87.Jyonouchi H. Non-IgE mediated food allergy. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2008; 3: 173-180.

88.Kagami S., Kakinuma T. Significant elevation of serum levels of eotaxin-3/CCL26, but not of eotaxin-2/CCL24, in patients with atopic dermatitis: serum eotaxin-3/CCL26 levels reflect the disease activity of atopic dermatitis. Clin Exp Immunol. 2003; 134: 309-313.

89.Kagi M., Joller-Jemelka H., Wu" thrich B. Correlation of eosinophils, eosinophilic cationic protein and soluble interleukin-2 receptor with the clinical activity of atopic dermatitis. Dermatology. 1992; 185: 88-92.

90. Kang K., Tian R. Atopic dermatitis: an evaluation of clinical and laboratory findings. Int J Dermatol. 1987; 26: 27-32.

91. Kay A., Lessof J. Allergy. Conventional and alternative concepts. Clin. Exp. Allergy. 1992; 22 (Suppl.): S. 1-44.

92.Kezic S., Kemperman P., Koster E. et al. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum. J Invest Dermatol. 2008; 128(8): 2117-9.

93.Kezic S., O'Regan G., Yau N. et al. Levels of filaggrin degradation products are influenced by both filaggrin genotype and atopic dermatitis severity. Allergy. 2011; 66(7): 934-40.

94.Kiehl P., Falkenberg K., Vogelbruch M., Kapp A. Tissue eosinophilia in acute and chronic dermatitis: a morphometric approach using quantitative image analysis of immunostaining. Br J Dermatol. 2001; 145: 720-729.

95. Kim T., Park H., Kim C. Eosinophil cationic protein (ECP) level and its correlation with eosinophil number or IgE level of peripheral blood in patients with various skin diseases. J Dermatol Sei. 1997; 15: 89-94.

96.Kissling S.; Wuthrich B. [Follow-up of atopic dermatitis after early childhood] Verlauf der atopischen Dermatitis nach dem Kleinkindalter. Hautarzt. 1993; 44(9): 569-73.

97.Kita H. The eosinophil: a cytokine-producing cell? J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 97: 889-92.

98. Klion A., Nutman T. The role of eosinophils in host defense against helminth parasites. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 30-37.

99.Koga C., Kabashima K., Shiraishi N. et al. Possible pathogenic role of Thl7 cells for atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2008; 128: 2625-30.

100.Kolls J., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004; 21: 467-476.

101. Koster E., Raaijmakers J., Vijverberg S. et al. Asthma symptoms in pediatric patients: dilferences throughout the seasons. J Asthma. 2011; 48: 694-700.

102.Krutmann J., Czech W., Diepgen T. et al. Highdose UV Al therapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 1992; 26: 225230.

103. La Grutta S., Richiusa P., Pizzolanti G. et al. CD4(+)IL-13(+) cells in peripheral blood well correlates with the severity of atopic dermatitis in children. Allergy. 2005; 60: 391-395.

104. Lange J., Ngoumou G., Berkenheide S. et al. High interleukin-13 production by phytohaemagglutinin- and Der p 1-stimulated cord blood mononuclear cells is associated with the subsequent development of atopic dermatitis at the age of 3 years. Clin Exp Allergy. 2003; 33: 1537-1543.

105. Lee S., Lee K., Noh G. The necessity of diet therapy for successful interferon-y-therapy in atopic dermatitis. Yonsei. Med. J. 2001; 42: 161-171.

106. Lee J., Jin H., Noh G., Lee S. Effect of processed foods on serum levels of eosinophil cationic protein among children with atopic dermatitis. Nutr Res Pract. 2011; 5(3): 224-229.

107. Lee E., Kim K., Hong J. et al. Increased serum thymic stromal lymphopoietin in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21: e457-60.

108. Lee J., Noh G., Noh J. et al. Clinical characteristics of oral tolerance induction of IgE-mediated and non-IgE-mediated food allergy using interferon gamma. Allergy AsthmaProc. 2010; 3: e39-e47.

109.Leiferman K., Ackerman S., Sampson H. et al. Dermal deposition of eosinophil-granule major basic protein in atopic dermatitis: comparison with onchocerciasis. N Engl J Med. 1985;313:282-285.

no.Leiferman K., Fujisawa T., Gray B., Gleich G. Extracellular deposition of eosinophil and neutrophil granule proteins in the IgE-mediated cutaneous lete phase reaction. Lab Invest. 1990; 62: 579-589. in.Leiferman K. A role for eosinophils in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol.

2001; 45: S21-S24. 112. Leung D., Bieber T. Atopic dermatitis. The Lancet. 2003; 361: 151-160. in. Leung D., Boguniewicz M., Howell M. et al. New insights into atopic dermatitis

J. Clin. Invest. 2004; 113: 651-657. 114. Li S., von Mutius E., Lau S. et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 925-31.

lis. Liang S., Tan X., Luxenberg D. et al. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Thl7 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. J Exp Med. 2006; 203: 2271-9. 116. Lopez A., Sanderson C., Gamble J. Recombinant human interleukin 5 is a selective activator of human eosinophil function. J Exp Med. 1988; 167: 219-224. in. Louten J., Boniface K., de Waal Malefyt R. Development and function of TH17

cells in health and disease. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(5): 1004-1011. lis. Machura E., Mazur B., Kwiecieri J. Intracellular production of IL-2, IL-4, IFN-gamma, and TNF-alpha by peripheral blood CD3+ and CD4+ T cells in children with atopic dermatitis. Eur J Pediatr. 2007; 166: 789-795.

119.Matsuura H., Ishiguro A., Abe H. Elevation of plasma eotaxin levels in children with food allergy. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2009; 32(3): 180-5.

120.Metwally S., Mosaad Y., Abdel-Samee E. et al. IL-13 gene expression in patients with atopic dermatitis: relation to IgE level and to disease severity. Egypt J Immunol. 2004; 11: 171-177.

121.Mihm M., Soter N., Dvorak H. The structure of normal skin and the morphology of atopic eczema. J Invest Dermatol. 1976; 67: 305-312.

122. Mishra A., Hogan S., Lee J. et al. Fundamental signals that regulate eosinophil homing to the gastrointestinal tract. J. Clin. Invest. 1999; 103: 1719-27.

123.Miyagaki T., Sugaya M., Suga H. et al. IL-22, but Not IL-17, Dominant Environment in Cutaneous T-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2011; 17: 75297538.

124. Mould A., Ramsay A., Matthaei K. et al. The effect of IL-5 and eotaxin expression in the lung on eosinophil trafficking and degranulation and the induction of bronchial hyperreactivity. J Immunol. 2000; 164: 2142-50.

125. Mukoyama T., Nishima S., Arita M. et al. Guidelines for diagnosis and management of pediatric food allergy in Japan. Allergol Int. 2007; 56(4): 349-61.

126. Murphy P. The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors. Annu.Rev. Immunol. 1994; 12: 593-633.

127.Niebuhr M., Scharonow H., Gathmann M., Mamerow D., Werfe T. Staphylococcal exotoxins are strong inducers of IL-22: a potential role in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 1176-83.

128.Nishi N., Yamamoto S., Ou W. et al. Enhanced CCL26 production by IL-4 through IFN-gamma-induced upregulation of type 1 IL-4 receptor in keratinocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 376: 234-240.

129. Nograles K., Zaba L., Guttman-Yassky E. et al. Thl7 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyteresponse pathways. Br J Dermatol 2008; 159: 1092-1102.

130. Nograles K., Zaba L., Shemer A. et al. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 1244-1252.

ni. Noh G., Lee K. Blood eosinophils and serum IgE as predictors for prognosis of interferon gamma therapy in atopic dermatitis. Allergy, 1998; 53: 1202-1207.

132. Noh G., Ji E., Park J. et al. The importance of food open challenge test in atopic dermatitis: The comparison of allergy history, skin-prick test, and specific IgE detection. Nutr. Sci. 1999; 2: 119-124.

133. Noh, G.; Lee, K. Pilot study of IFN-g-induced specific hyposensitization for house dust mites in atopic dermatitis: IFN-ginduced immune deviation as a new therapeutic concept for atopic dermatitis. Cytokine. 2000; 12(5): 472-476.

134. Noh G., Ahn H., Cho N., Lee S., Oh J. The clinical significance of food specific IgE/IgG4 in food specific atopic dermatitis. Pediatric Allergy and Immunology. 2007; 18: 63-70.

135. Noh G., Jin H., Lee J. et al. Eosinophilia as a predictor of food allergy in atopic Dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2010; 31: el8-e24.

136. Noh G., Lee J., Lee S. Food allergy and atopic dermatitis. In: Handbook of Diet, Nutrition and the Skin; Preedy, VR (Ed): Wageningen, Netherlands, Wageningen Academic Publishers 2012 (in press).

137. Noh G., Lee K. Revision of Immunopathogenesis and Laboratory Interpretation for Food Allergy in Atopic Dermatitis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2012; 11: 20-35.

138. Norgaard A. Type I allergy to egg and milk in adults (Ph.D. thesis). National University Hospital, University of Copenhagen. Copenhagen - 1994.

139. Odhiambo J., Williams H., Clayton T., Robertson C., Asher M. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 1251-8.

mo. Oflazoglu E , Simpson E., Takiguchi R. et al. CD40 expression on antigen presenting cells and correlation with disease severity in atopic dermatitis. Eur J Dermatol. 2008; 18: 527-33.

141. Owczarek W., Paplinska M., Targowski T. et al. Analysis of eotaxin 1/CCL11, eotaxin 2/CCL24 and eotaxin 3/CCL26 expression in lesional and non-lesional skin of patients with atopic dermatitis. Cytokine. 2010; 50(2): 181-5.

142. Park H., Li Z., Yang X. et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol 2005; 6: 1133-1141.

143. Ponath P., Qin S., Post T. et al. Molecular cloning and characterization of a human eotaxin receptor expressed selectively on eosinophils. J. Exp. Med. 1996; 183: 2437-48.

144. Pope S., Fulkerson P., Blanchard C. et al. Identification of a cooperative mechanism involving interleukin-13 and eotaxin-2 in experimental allergic lung inflammation. J. Biol. Chem. 2005; 280: 13952-61.

145. Pourpak Z., Farhoudi A., Mahmoudi M. et al. The role of cow milk allergy in increasing the severity of atopic dermatitis. Immunol Invest. 2004; 33(1): 69-79.

146. Ramb-Lindhauer C., Feldman A., Rotte M., Neumann C. Characterisation of grass pollen reactive T cell lines derived lesional skin. Arch Dermatol Res. 1991; 283: 71-6.

147. Rankin S., Conroy D., Williams T. Eotaxin and eosinophil recruitment: implications for human disease. Mol. Med. Today 2000; 6: 20-27.

148. Rich R., Fleisher T, Sheare W. et al. Clinical Immunology. Principles and Practice. Elsevier Limited 2008. p. 1558.

149. Rief W., Barsky A. Psychobiological perspectives on somatoform disorders. Psychoneuroendocrinology. 2005; 30: 996-1002.

150. Romani N., Gruner S., Brang D. et al. Proliferating den-dritic cells progenitors in human blood. J. of experim. Medicine. 2004; 180 (1): 83-93.

151. Roth H., Kierland R. The natural history of atopic dermatitis. Arch Dermatol. 1964; 89: 209-14.

152. Rothenberg M., Owen W., Silberstein D. et al. Eosinophils co-cultured with endothelial cells have increased survival and functional properties. Science. 1987; 237: 645^17.

153. Rothenberg M., Petersen J., Stevens R. et al. IL-5-dependent conversion of normodense human eosinophils to the hypodense phenotype uses 3T3 fibroblasts for enhanced viability, accelerated hypodensity, and sustained antibody-dependent cytotoxicity. J Immunol. 1989; 143: 2311-6.

154. Rothenberg M., Luster A., Lilly C., Drazen J., Leder P. Constitutive and allergen-induced expression of eotaxin mRNA in the guinea pig lung. J. Exp. Med. 1995; 181: 1211-16.

155. Rothenberg M. Eosinophilia. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 1592-600.

156. Rothenberg M., Mishra A., Brandt E., Hogan S. Gastrointestinal eosinophils in health and disease. Adv. Immunol. 2001; 78: 291-328.

157. Rothenberg M., Hogan S. The Eosinophil. Annu. Rev. Immunol. 2006; 24: 14774.

158. Rystedt I. Work-related hand eczema in atopics. Contact Dermatitis. 1985; 12(3): 164-171.

159. Samochocki Z., Alifier M., Bodera P. et al T-regulatory cells in severe atopic dermatitis: alterations related to cytokines and other lymphocyte subpopulations. Arch Dermatol Res. 2012; 304: 795-801.

160. Sampson H., McCaskill C. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: evaluation of 113 patients. J Pediatr. 1985; 107(5): 669-675.

161. Sampson H. The immunopathogenic role of food hypersensitivity in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 1992; 176: 34-37.

162. Schultz-Larsen F., Hanifin J. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am. 2002; 22: 1-24.

163. Scurlock A., Lee L., Burks A. Food Allergy in Children. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2005; 25(2): 369-88.

164. Seder R., Paul W., Davis M., Fazekas B. de St. Groth. The presence of interleukin 4 during in vivo priming determines the lymphokine-producing potential of CD4+ T cells from T cell receptor transgenic mice. J. of experim. Medicine. 1992; 176 (3): 1091-1099.

165. Shaw T., Currie G., Koudelka C., Simpson E. Eczema prevalence in the United States: data from the 2003 National Survey of Children's Health. J Invest Dermatol. 2011; 131: 67-73.

166. Sher A., Coffman R., Hieny S., Cheever A. Ablation of eosinophil and IgE responses with anti-IL-5 or anti-IL-4 antibodies fails to affect immunity against Schistosoma mansoni in the mouse. J. Immunol. 1990; 145: 3911-16.

167. Shinkai A., Yoshisue H., Koike M. et al. A novel human CC chemokine, eotaxin-3, which is expressed in IL-4-stimulated vascular endothelial cells, exhibits potent activity toward eosinophils. J. Immunol. 1999; 163: 1602-10.

168. Simon D., Braathen L., Simon H. Eosinophils and atopic dermatitis. Allergy. 2004; 59(6): 561-70.

169. Simon D., Von Gunten S., Borelli S., Braathen L., Simon H. The interleukin-13 production by peripheral blood T cells from atopic dermatitis patients does not require CD2 costimulation. Int Arch Allergy Immunol. 2003; 132: 148-155.

170. Souwer Y., Szegedi K., Kapsenberg M. et al. IL-17 and IL-22 in atopic allergic disease. Current Opinion in Immunology. 2010; 22: 821-826.

171. Spergel J., Mizoguchi E., Brewer J. et al. Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to methacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice. J Clin Invest. 1998; 101: 1614-1622.

172. Steigleder G., Inderwisch R. Eosinophilic leucocytes in the skin lesions of psoriais and atopic dermatitis. Arch Dermatol Res. 1975; 254: 253-255.

173. Stevens S., Hanifm J., Hamilton T., Tofte S., Cooper K. Long-term effectiveness and safety of recombinant human interferon gamma therapy for atopic dermatitis despite unchanged serum IgE levels. Arch Dermatol. 1998; 134: 799-804.

174. Stray- Pederson A., Abrahamsen T., Froland S. Primary immunodeficiency diseases in Norway. J. Clin. Immunol. 2000; 20: 407-485.

175. Suomalainen H., Soppi E., Isolauri E. Evidence for eosinophil activation in cow's milk allergy. Pediatr. Allergy Immunol. 1994; 5: 27-31.

176. Sur S., Glitz D., Kita H. et al. Localization of eosinophil-derived neurotoxin and eosinophil cationic protein in neutrophilic leukocytes. J Leukoc Biol. 1998; 63: 715-722.

177. Taniuchi S., Chihara J., Kojima T. et al. Serum eosinophil derived neurotoxin may reflect more strongly disease activity in childhood atopic dermatitis than eosinophil cationic protein. J Dermatol Sci. 2001; 26: 79-82.

178. Taylor A., Verhangen J., Akdis C., Akdis M. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allegy Clin Immunol. 2005; 116: 961-968.

179. Tazawa T., Sugiura H., Sugiura Y., Uehara M. Relative importance of IL-4 and IL-13 in lesional skin of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res. 2004; 295: 459-^164.

180. Teufel M., Biedermann T., Rapps N. et al. Psychological burden of food allergy. World J Gastroenterol. 2007; 7(13): 3456-3465.

181. Toda M., Leung D., Molet S. et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 875881.

182. Uehara M., Izukura R., Sawai T. Blood eosinophilia in atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol. 1990; 15: 264-266.

183. Vakirlis E., Lazaridou E., Tzellos T. et al. Investigation of cytokine levels and their association with SCORAD index in adults with acute atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25: 409-416.

184. van den Oord R., Sheikh A. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensiti-sation and allergic disorders: systematic review and meta-unalysis. BMJ 2009; 339: b2433.

185. Venge P., Bystrom J., Carlson M. et al. Eosinophil cationic protein (ECP): molecular and biological properties and the use ofECPas a marker of eosinophil activation in disease. Clin. Exp. Allergy. 1999; 29: 1172-86.

186. Walker C., Kagi M., Ingold P. et al. Atopic dermatitis: correlation of peripheral blood T cell activation,eosinophilia and serum factors with clinical severity. Clin Exp Allergy. 1993; 23: 145-153.

187. Weller P. Eosinophils: structure and functions. Curr. Opin. Immunol. 1994; 6: 8590.

188. Werfel T., Breuer K. Role of food allergy in atopic dermatitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004; 4: 379-385.

189. Whittington H., Armstrong L., Uppington KM et al. Interleukin-22: a potential immunomodulatory molecule in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004; 31: 220-6.

190. Wichmann K., Uter W., Weiss J. et al. Isolation of alpha-toxin-producing Staphylococcus aureus from the skin of highly sensitized adult patients with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2009; 161: 300-5.

191. Wierenga E., Snoek M., de Groot C. et al. Evidence for compartmentalization of functional subsets of CD4+ T lymphocytes in atopic patients. J Immunol. 1990; 144: 4651-6.

192. Wills-Karp M., Chiaramonte M. Interleukin-13 in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2003; 9: 21-27.

193. Wölk K., Kunz S., Witte E. et al. IL-22 increases the innate immunity of tissues. Immunity. 2004; 21: 241-54.

194. Wölk K., Sabat R. Interleukin-22: a novel T and NK cell-derived cytokine that regulates the biology of tissue cells. Cytokine Growth Factor Rev. 2006; 17: 36780.

195. Wölk K., Witte E., Hoffmann U. et al. IL-22 induces lipopolysaccharide-binding protein in hepatocytes: a potential systemic role of IL-22 in Crohn's disease. J Immunol. 2007; 178: 5973-81.

196. Wölk K., Witte E., Witte K. et al. Biology of interleukin-22. Semin Immunopathol 2010; 32: 17-31.

197. Wtitrich B., Kopper E., Virchow C. IgE Bestimmung bei Neurodermitis und anderen Dermatosen. Hautarzt. 1973; 24: 381-6.

198. Yamaguchi Y., Hayashi Y., Sugama Y. et al. Highly purified murine IL-5 stimulates eosinophil function and prolongs in vitro survival. IL-5 as an eosinophil chemotactic factor. J Exp Med. 1988; 167: 1737-42.

199. Ying S., Robinson D., Meng Q. et al. C-C chemokines in allergen-induced late-phase cutaneous responses in atopic subjects: association of eotaxin with early 6hour eosinophils, and of eotaxin-2 and monocyte chemoattractant protein-4 with the later 24-hour tissue eosinophilia, and relationship to basophils and other C- C chemokines (monocyte chemoattractant protein-3 and RANTES). J Immunol. 1999; 163: 3976-3984.

200. Zaba L., Fuentes-Duculan J., Eungdamrong N. et al. Identification of TNF-related apoptosis-inducing ligand and other molecules that distinguish inflammatory from resident dendritic cells in patients with psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1261-8, e9.

201. Zhu Z., Zheng T., Homer R. et al. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. Science. 2004; 304:1678-82.

202. Zimmermann N., Hogan S., Mishra A. et al. Murine eotaxin-2: a constitutive eosinophil chemokine induced by allergen challenge and IL-4 overexpression. J. Immunol. 2000; 165: 5839^16.

203. Zimmermann N., Hershey G., Foster P., Rothenberg M. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 227^12.