ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Бурдина Анастасия Вадимовна

• Бурдина Анастасия Вадимовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Бурдина Анастасия Вадимовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность и социальная значимость атопического дерматита

1.2. Особенности клинического течения атопического дерматита

1.3. Современные представления о патогенезе атопического дерматита, роль компонентов врожденного и адаптивного иммунитета

1.4. Методы лечения атопического дерматита

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Метод объетивной оценки поражения кожи при атопическом дерматите (шкала БСОАКО)

2.4. Статистические методы

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика пациентов

3.2. Содержание иммунорегуляторных белков при атопическом дерматите

3.3. Содержание циркулирующих иммунокомплексов а2-МГ-^0 при атопическом дерматите

3.4. Про-и противовоспалительные и иммунорегуляторные цитокины при атопическом дерматите

3.5. Иммуноглобулины и компоненты комплемента при атопическом дерматите

3.6. Стандартные лабораторные показатели при атопическом

дерматите

3.7. Коррелятивные взаимосвязи между изученными показателями и суммарный коэффициент иммуномодуляторных белков в оценке степени тяжести атопического дерматита

3.8. Клиническая эффективность комплексной терапии атопического дерматита и ее влияние на коэффициент концентрации иммунорегуляторныхбелков

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список используемых сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

За последние десятилетия распространенность аллергии во всем мире увеличилась в несколько раз и продолжает неуклонно нарастать [42;54]. Одним из наиболее сложных и распространенных аллергических заболеваний является атопический дерматит (АтД) [40;55;82]. Согласно данным литературы, его распространенность составляет от 5 до 30%. В 80% случаев его впервые диагностируют у детей первых 5 лет жизни, у 1/3 больных заболевание персистирует во взрослом возрасте, приобретая более длительные рецидивы с расширением площади поражения кожи, резистентность к лечению и, тем самым, становясь существенной медико-социальной проблемой [41;46;58].

Считается, что ведущую роль в патогенезе АтД играют иммунные нарушения и факторы окружающей среды, а сам АтД принято рассматривать как генетически детерминированную ]^Е-опосредованную сенсибилизацию, формирующуюся под действием различных триггерных факторов [39]. Однако на ее долю приходится 70-80% случаев, а остальные 20-30% составляет АтД характеризующийся низким уровнем и отсутствием сенсибилизации к аллергенам [27;78], при этом выраженность гистологических и клинических проявлений, характерных для данного заболевания, остается на том же уровне.

Возможно, патогенез и этиология ]^Е-независимого АтД отличается от ]^Е-ассоциированной формы и в большей степени зависит от изменений компонентов врожденной иммунной защиты, чем от узкоспециализированных компонентов адаптивного иммунитета. К числу активных факторов первичной защиты организма относятся три полифункциональных иммунорегуляторных белка: 1) альфа-2-макробулин (а2-МГ): универсальный ингибитор гидролаз (включая протеиназы бактерий), поздний негативный реактант воспаления, транспортер гормонов,

липидов, цитокинов и факторов роста, модулирующий синтез последних, участвующий в распознавании и презентации патогенов, регулирующий пролиферацию и апоптоз клеток [94]; 2) лактоферрин (ЛФ): высокочувствительный позитивный острофазовый реактант, внеклеточный транспортер железа, обладающий выраженными антибактериальными и противовирусными свойствами, модулятор синтеза цитокинов [123]; 3) альфа-1-антитрипсин (а1-АТ): ингибитор протеиназ, дефект синтеза которого четко ассоциирован с нарушением барьерных функций слизистых оболочек, астмой и эмфиземой легких, поздний позитивный реактант воспаления [101]. Нарушение синтеза либо структуры любого из подобных белков может способствовать развитию патологических процессов в кожных покровах, однако в открытой печати практически отсутствуют данные по содержанию в сыворотке или в очаге кожного поражения а2-МГ, ЛФ или а1-АТ.

Не менее важным является изучение взаимосвязей между компонентами иммунной защиты в норме и при кожной патологии. Изучение патогенетического потенциала цитокинов в развитии АтД создает предпосылки для более точного понимания биологических механизмов, лежащих в основе заболевания [21;91;108;115], однако исследований по оценке взаимосвязей между цитокинами и белками, модулирующими их синтез, не проводилось, вклад отдельных цитокинов в формирование различных клинических форм атопического дерматита исследован недостаточно. Изучение содержания отдельных иммуноглобулинов или компонентов комплемента также не позволяет адекватно оценить патогенетические механизмы заболевания [47;49].

Конечной целью исследований всегда является эффективное лечение

больных, длительное поддержание полученного лечебного эффекта,

устранение потенциальных триггерных факторов и предотвращение

возможных последствий заболевания. Продолжаются активные разработки

новых препаратов для комплексной терапии атопического дерматита. Одним

из новых направлений является лечение, направленное на селективное

5

угнетение продукции воспалительных цитокинов при АтД. Однако большинство подобных препаратов не имеют длительного опыта применения и их системное влияние на организм, влияние на синтез белков и обменные процессы оценено недостаточно.

Таким образом, изучение различных патогенетических аспектов формирования атопического дерматита является актуальным, своевременным и перспективным в плане дальнейшего совершенствования диагностики, уточнения прогноза и лечения данной патологии.

Цель работы: Оптимизировать методы контроля течения атопического дерматита с учетом определения содержания иммунорегуляторных белков, оценить клиническую эффективность лечения больных атопическим дерматитом с использованием иммунокорригирующего препарата, и его влияние на иммунорегуляторные белки.

Поставленная цель определила основные задачи исследования:

1. Разработать способ прогнозирования течения АтД на основании диагностически значимых показателей иммунорегуляторных белков (альфа-2-макроглобулина, лактоферрина, альфа-1-антитрипсина), определить связь коэффициента их концентраций со степенью тяжести течения заболевания.

2. Исследовать зависимость степени тяжести, остроты воспалительных проявлений АтД от уровня иммунорегуляторных белков, цитокинов, иммуноглобулинов и компонента комплемента.

3. Определить патогенетическую роль лактоферрина в формировании воспаления при ]^Е-зависимых вариантах АтД.

4. Изучить влияние иммунокорригирующего препарата в комплексной терапии на клиническое течение АтД и уровень иммунорегуляторных белков.

Научная новизна работы

Впервые изучено содержание полифункциональных

иммунорегуляторных белков (а2-МГ, ЛФ и а1-АТ) в крови больных

атопическим дерматитом в зависимости от степени тяжести заболевания,

остроты процесса, а также от наличия либо отсутствия аллергического

компонента. Установлено, что ]^Б-ассоциированная и ]^Б-независимая

формы АтД имеют разные механизмы патогенеза: при ]^Б-ассоциированной

атопии повышение содержания ИЛ-8, ФНО-а наблюдается уже при легкой

форме заболевания, повышены компоненты комплемента, значительно

повышен уровень лактоферрина и умеренно - а2-МГ, увеличены

концентрации иммунокомплексов а2-МГ-]^0, активней выражено изменение

содержания трансаминаз в крови и лейкоцитоз, снижены уровни альбумина и

]^А. При ]^Б-независимой атопии напротив, значительно выражено

накопление а2-МГ и а1-АТ в циркуляции и менее - повышение уровня

острофазового ЛФ, содержание ИЛ-8 и ФНО-а значительно увеличивается

только при тяжелой форме, выраженного дефицита не наблюдается,

снижены концентрации холестерина. По результатам проведенного

коррелятивного анализа впервые установлено, что изменения изученных

показателей взаимосвязаны, что подтверждает активное участие

иммунорегуляторных белков в патогенезе АтД. Впервые разработанный

диагностический коэффициент, получаемый при перемножении

концентраций ЛФ, а2-МГ и а1-АТ, обладает достаточно высокой

специфичностью (81%) и чувствительностью (от 86 при легкой форме АтД

до 95% при тяжелой атопии). Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь

между данным диагностическим коэффицентом и индексом БСОАКО.

Впервые установлено, что традиционное лечение влияет на уровни

иммунорегуляторных белков, но не нормализует их полностью даже в стадии

ремиссии, что может способствовать рецидивированию заболевания.

Продемонстрировано, что применение иммунокорригирующего препарата в

составе комплексной терапии ]^Б-зависимой формы АтД провоцирует

7

кратковременные явления обострения при начале приема (7-12 дни), однако далее приводит к значительному снижению концентраций лактоферрина, являющегося чувствительным острофазовым маркером и стимулятором синтеза ИЛ-8 (вплоть до полной нормализации показателя), что способствует более длительной ремиссии заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании полученных данных впервые разработан диагностический коэффициент, формируемый путем перемножения концентраций а2-МГ, а1-АТ и ЛФ, который может активно применяться в клинической практике для объективной оценки степени тяжести заболевания, а также при оценке эффективности проводимого лечения и прогноза течения атопического дерматита. Установлено, что ассоциированная и ]^Е-независимая формы атопического дерматита имеют ряд различий в патогенезе - при ]^Е-независимом АтД значительно выражены изменения в содержании полифункциональных ингибиторов протеиназ (а2-МГ и а1-АТ), и менее выражены изменения концентрации ЛФ и цитокинов, характерные для классической воспалительной реакции, что может быть использовано при оптимизации методов лечения заболевания. Выявленная коррелятивная взаимосвязь содержания ЛФ с и с 1Ь-8 позволяет рекомендовать его в качестве маркера для оценки активности патологического процесса и прогноза дальнейшего течения заболевания при ]^Е-ассоциированной форме АтД. Продемонстрировано, что добавление иммунокорригирующего препарата в схему лечения ]^Е-зависимой формы АтД способствует значительному снижению уровня ЛФ в крови при соответствующей редукции клинических проявлений заболевания, что обосновывает необходимость применения подобных препаратов в составе схемы лечения атопического дерматита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанный диагностический коэффициент из концентраций иммунорегуляторных белков (а2-МГ х а1-АТ х ЛФ) (К>6-патология) обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью (91% и 81%) при обеих формах АтД, демонстрирует статистически достоверную прямую корреляционную взаимосвязь с индексом БСОАКО и может эффективно применяться в оценки лечения и прогнозе течения АтД. При ]^Б-ассоциированном АтД определение концентрации лактоферрина в крови, позволяет оценить активность патологического процесса и спрогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Содержание иммунорегуляторных белков (а2-МГ, ЛФ и а1-АТ) в крови больных атопическим дерматитом зависит от формы и степени тяжести заболевания. При ]^Б-ассоциированной атопии происходит активное повышение концентраций ЛФ и иммунокомплексов а2-МГ-]^0 в крови на фоне достоверного повышения содержания ФНО-а, ИЛ-8, С3, С4, снижения концентрации ]^А. При ]^Б-независимой форме наблюдается взаимосвязанное накопление а2-МГ и а1-АТ (г=0,6256, р=0,0001) в крови с менее выраженным повышением уровней ЛФ, уровни ФНО-а и ИЛ-8 повышаются только при тяжелой степени тяжести заболевания. Содержание повышено, а снижено вне зависимости от формы АтД.

3. Добавление иммунокорригирующего препарата в схему лечения ]^Б-ассоциированного атопического дерматита, приводит к достоверно выраженному снижению уровней острофазового ЛФ в крови и в 100% случаев улучшает клиническое течение заболевания.

Степень достоверности и внедрение результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования основывается на

результатах применения в исследованиях научно-методического подхода,

обеспечивающего представительность и достоверность данных, корректность

9

методик исследования, а также применением современных методов статистической обработки и анализа.

Результаты исследования и вытекающие из них практические рекомендации внедрены в лечебную практику ГУЗ "Прокопьевского кожно-венерологического диспансера" (г. Прокопьевск) и ООО Медицинский центр "Евромед" (г. Новокузнецк).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ»

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на V межрегиональной Научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем» (г. Казань, 2012г.); II Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых (г. Новокузнецк, 2012г.); Областной научно-практической конференции "Актуальные вопросы дерматологии и венерологии" (г. Новокузнецк, 2015г.). Апробация работы состоялась 13 октября 2015 года на заседании совета терапевтического факультета ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России.

Публикации

Печатных работ по данной теме в журналах, сборниках и материалах российских и международных конференций - 8, в том числе в журналах перечня ВАК - 4.

Личный вклад автора

Диссертантом проведен обзор научных литературных данных,

представленных в работах отечественных и зарубежных авторов, которые

отражают современные представления об этиопатогенезе атопического

дерматита и наиболее эффективных методиках его лечения. Автор принимал

непосредственное участие в организации и выполнении исследований по

всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию

10

и назначению лечения больным, оценке клинической эффективности лечения, наблюдению пациентов в динамике. Самостоятельно проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы основные выводы и представлены практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из: введения, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, списка сокращений и указателя использованной литературы, который включает 151 источник: 81 отечественных и 70 иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 26 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и социальная значимость атопического дерматита

За последние 40 лет распространенность аллергии во всем мире увеличилась в 3 раза и продолжает неуклонно нарастать. Особое внимание уделяется атопическому дерматиту, так как он является одним из наиболее сложных и распространенных аллергических заболеваний с неясным до конца этиопатогенезом [57; 65].

Атопический дерматит встречается во всех странах у лиц обоего пола разных возрастных групп, и распространенность его по данным эпидемиологических исследований среди детей и подростков в развитых странах колеблется от 10 до 37%, среди взрослого населения - 0,2 - 2%. В России этот показатель составляет 5,9%. Чаще болеют женщины (65%), реже мужчины (35%). Заболеваемость у жителей больших городов выше, чем у жителей сельской местности [1; 10; 14].

У 45% детей АтД развивается в течение первых 6 месяцев жизни, у 60% - в течение первого года и по крайней мере у 85% - в течение первых 5 лет. В зрелом возрасте его дебют отмечается у 16,8%. больных [18; 36].

Согласно литературным данным, заболеваемость АтД за последние два десятилетия выросла еще на 1,5-2%, что связывают с ухудшением экологической обстановки, химизацией быта и производства, напряженным темпом жизни, а также недостаточной осведомленностью больного [34; 35; 41; 140].

В Российской Федерации АтД диагностируется впервые у 240-250 человек на 100000 обследованных, а распространенность его в 2012 году составила 244,5 случаев на 100000 населения [6; 71; 72].

В большинстве случаев АтД протекает в легкой и среднетяжелой формах, тяжелое течение данного заболевания отмечается у 10-15% взрослых больных, причем с годами увеличивается число тяжелых,

инвалидизирующих случаев, сопровождающихся недостаточной эффективностью лечения [41; 67]. Инвалидизация больных АтД достигает 8% [17].

В ряде случаев, АтД является первым проявлением "атопического марша" и значимым фактором риска развития бронхиальной астмы у детей, поскольку формирующаяся эпикутанная сенсибилизация сопровождается не только локальным воспалением кожи, но и системным иммунным ответом [135; 145].

Кардинальный признак АтД - зуд кожных покровов - негативно влияет на все аспекты качества жизни (изменение жизненных стереотипов, ограничение социальной активности, влияние на способность к обучению и выбор профессии) как самих больных, так и ухаживающих за ними лиц. Значителен и материальный ущерб от этого заболевания, поскольку лечение АтД является серьезной финансовой проблемой и для семьи, и для здравоохранения в целом [46].

1.2. Особенности клинического течения атопического дерматита

Атопический дерматит - это мультифакторное хроническое воспалительное заболевание кожи, сопровождающееся нарушением проницаемости кожного барьера, изменениями во врожденном и адаптивном иммунитете, включая ^Е-опосредованную сенсибилизацию, генетически детерминированную гиперчувствительность, подверженность

инфицированию патогенами, а также клинически характеризующееся зудом и возрастной морфологией высыпаний [63; 128].

Основными симптомами атопического дерматита являются кожная

реакция и зуд. Клиническая симптоматика определяется возрастом

(младенческий, детский, подростковый и взрослый) и периодом АтД

(острый, подострый, ремиссия), а также конституциональными

особенностями организма и состоянием его реактивности. Своеобразием

клинической картины АтД, обусловленным первично возникающим зудом и

13

расчесами, является постепенно нарастающая лихенификация кожи и развитие лихеноидных папулезных высыпаний.

В зависимости от преобладания отдельных морфологических признаков, эмпирической корреляции дерматологического синдрома и возраста выделяют следующие клинические формы заболевания: 1) эритематозно-сквамозная (обычно при легких начальных проявлениях); 2) лихеноидная, с резко выраженной лихенификацией и большим количеством лихеноидных папул; 3) пруригоподобная, при которой, на ряду с воспалительным поражением и лихенификацией, имеются пруригинозные папулы, геморрагические корочки; 4) экзематозная. Однако в чистом виде встретить одну из форм, врачу клиницисту удается редко, чаще всего в своей практике он сталкивается с атипичными формами дерматоза, переходящими вплоть до "невидимых" форм. В частности, опубликованны данные о патологических изменениях кожи (ксероз, инфильтрация воспалительными клетками), обнаруживаемых даже в здоровой на вид коже больных АтД при отсутствии клинических признаков ее поражения [5; 46; 83; 129].

Обострения, особенно неясного генеза, чаще бывают зимой. При чем в этот период на фоне мытья сухость нарастает и кожа становится ихтиозной.

Микрофлора кожи больных АтД также значительно отличается от

микрофлоры здоровых лиц соответствующего возраста. По данным Флуер

Ф.С. и Кудрявцевой А.В.(2009г.), Staphylococcus aureus выявлен у 93%

больных АтД на пораженной коже, у 76% пациентов на коже свободной от

высыпаний и у 79% - на слизистой носоглотки, тогда как у здоровых лиц его

высеивают лишь в 5% случаев [74]. Установлено, что сенсибилизация к S.

aureus коррелирует с тяжестью течения атопического дерматита, так как его

энтеротоксины способны индуцировать выработку специфических к ним IgE-

антител. Так, у 60% больных атопическим дерматитом в сыворотке крови

выявлены IgE-антитела к стафилококковому энтеротоксину А (SEA),

стафилококковому энтеротоксину В (SEB) и токсину синдрома токсического

шока (TSST-1). При этом было отмечено наиболее значимое отрицательное

14

влияние SEB и TSST-1 [70].

Важную роль в поддержании хронического воспалительного процесса в коже при АтД играет грибковая флора, в частности грибы рода Candida albicans и Malassezia furfur. Между тем, до сих пор не ясно, какова функция этих грибов: являются ли они причиной развития заболевания, или же появляются в результате патологических изменений в коже больных АтД [46].

Однако бесспорно то, что, в случае присоединения оппортунистических инфекций течение АтД приобретает нетипичные клинические симптомы в виде длительной экзематизации, четкой отграниченности очагов поражения кожи от здоровой, развития лихеноидной и распространенной форм. Это приводит к рецидивирующему течению заболевания и резистентности к базисной терапии.

В целом, из общего числа больных АтД на долю осложненных форм приходится 25-34% случаев [26; 64]. Развитие осложненных форм АтД обусловлено: 1) нарушением защитной барьерной функции кожи по отношению к микроорганизмам вследствие нарушения процессов кератинизации, изменения рН кожи; 2) изменением структуры водно-липидного слоя, препятствующего внедрению условно-патогенных и патогенных микроорганизмов и грибов; 3) изменением количественного и качественного состава микробной флоры вследствие нарушения механического удаления микробов с чешуйками кожи, снижения антибактериальной активности потовых и сальных желез, нарушения метаболических процессов в клетке, снижения иммунологической реактивности организма [4; 25; 68].

Нередко тяжелое, непрерывно рецидивирующее течение АтД связывают с сенсибилизацией к клещам домашней пыли. Прекращение контактов с коллекторами пыли способствует улучшению течения заболевания, но не во всех случаях [46].

На основании проведенных исследований у детей с АтД, Короткий Н.Г.

15

выделяет три клинико-патогенетических варианта развития и течения заболевания: 1) истинный, аллергический вариант АтД с преобладанием специфического - опосредованного иммунного механизма; 2) смешанный вариант АтД, где выражены и специфические и неспецифические механизмы; 3) псевдоаллергический вариант с преобладанием неспецифических механизмов.

При истинном аллергическом и смешанном варианте АтД, связанным с - зависимым воспалением кожи, тяжесть течения процесса зависит не только от поражения кожи, которая может быть и незначительной, но и от других органных проявлений атопии, в частности, респираторных (бронхиальная астма, аллергический ринит) и патологии желудочно-кишечного тракта [7; 31].

При псевдоаллергическом варианте АтД ведущее место в развитии патологического процесса отводится нейровегетативным и микроциркуляторным расстройствам [12]. Данную псевдоаллергическую форму можно охарактеризовать следующими критериями: 1) клинический фенотип АтД у таких больных дсоответствовует критериям 1.М. Нашйп и О. Я^ка (1980); 2) отсутствие ассоциации клинических проявлений АтД с другими атопическими заболеваниями (ринит и бронхиальная астма); 3) наличие отрицательных кожных проб с известными пищевыми аллергенами и аэроаллергенами; 4) нормальный уровень общего в сыворотке крови больных; 5) отсутствие специфических ]^Е-антител к известным аллергенам [78].

В целом, современными особенностями течения атопического дерматита являются раннее начало, упорное рецидивирующее течение, развитие вторичных инфекционных осложнений, торпидность к проводимой терапии [20; 75], а также учащение перехода острых форм в хронические на фоне нарастания патологии внутренних органов, тяжелых расстройств нервной системы и нарушений иммунитета [7; 69].

1.3. Современные представления о патогенезе атопического дерматита, роль компонентов врожденного и адаптивного иммунитета

Кожа давно рассматривается как иммунный орган. Еще в 1986 г. понятие SALT (skin-associated lymphoid tissue, лимфоидная ткань, связанная с кожей), было заменено понятием SIS (skin immune system, кожная иммунная система). Эта система выполняет не только физиологическую роль иммунного контроля, но и участвует во всех патологических процессах, происходящих при воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваниях кожи. В «собственную» иммунную систему кожи включают кератиноциты, клетки Лангерганса, тучные клетки, мигрировавшие в кожу лимфоциты и эндотелиальные клетки. Кератиноциты продуцируют ряд медиаторов: цитокины (IL-1a, IL-1p, IL-10, IL-12, ИФН-у, ФНО-а), лимфопоэтин стромы тимуса, нейропептиды (АСТН, в-эндорфин), простагландин Е2 и D2. Большая часть этих медиаторов, а также хемокинов и адгезивных молекул, синтезируется кератиноцитами в ответ на стимулирующие сигналы (ультрафиолетовые лучи, химические ирританты, аллергены). При АтД кератиноциты секретируют высокий уровень хемокинов и цитокинов, например RANTES после стимуляции ИФН-у и ФНО-а. Кроме того, они выступают в роли антигенпрезентирующих клеток и играют ключевую роль в продукции антимикробных пептидов в коже в ответ на внедрение микробов [46; 96].

В последние время исследователи стали уделять особое внимание

анализу характера нарушений местного иммунитета кожи, используя метод

"кожного окна". Установлено, что в период обострения отмечается

повышение уровня IgE, появление секреторного IgA на фоне снижения

показателя общего IgA в экссудате "кожного окна". Анализ зависимости

уровней иммуноглобулинов от уровней IgE в циркуляции позволил

установить, что содержание общего IgA в экссудате "кожного окна"

достоверно снижалось лишь при IgE-ассоциированном атопическом

дерматите в сравнении с не-IgE-ассоциированным АтД. Количество IgG при

17

разных видах дерматита достоверно не различалось, присутствие не было обнаружено ни в одной из групп, а уровень в экссудате при ]^Е-ассоциированном АтД был достоверно выше, чем при ]^Е-независимом [15; 76; 77].

Однако необходимо учитывать, что иммунопатология АтД - это многоэтапный и очень сложный процесс, сопровождающийся системными нарушениями в организме и требующий углубленного изучения [46].

По данным генетических исследований у 80% детей с атопическим дерматитом имеется отягощенный семейный анамнез. Аллергическая патология у родственников детей с АтД обнаруживается чаще по материнской, чем по отцовской линии (соответственно в 30,5 и 19%), по линии обоих родителей - у 19,5% детей больных АтД. Если оба родителя имеют атопическое заболевание, то риск развития АтД у ребенка составляет 60-80%, если один родитель - 45-50%, что формально соответствует аутосомно-доминантному типу наследования [15; 73].

Важным геном, предрасполагающим к возникновению атопических болезней, считается ген, кодирующий бета-цепь высокоаффинного рецептора к (БсДЛ), расположенный в хромосоме 1Ц12-13. Некоторые варианты Бс8М могут способствовать развитию атопии, путем повышения экскреции тучными клетками медиаторов аллергического воспаления или активации экспрессии рецепторов для 1Ь-4 и СБ-лиганда [8]. Еще одной генетической аномалией являются мутации гена филаггрина - белка, необходимого для дифференцировки клеток эпидермиса и формирования кожного эпителиального барьера - около половины больных имеют мутацию данного гена. Воспаление, вызванное цитокинами при аллергической реакции, может дополнительно снижать уровень данного белка и без того низкий вследствие мутации и, таким образом, усиливать повреждение кожного барьера, Все эти изменения приводят к несостоятельности кожного барьера и повышенной трансэпидермальной потере жидкости, что объясняет наличие сухости и

шелушения визуально непораженной кожи у пациентов с АтД [43; 56; 106;

18

Другие авторы отводят немаловажную роль в патогенезе экзогенным факторам, участвующим в реализации генетической информации в фенотипе больного, поскольку они провоцируют дебют заболевания, способствуют последующим обострениям и обуславливают хроническое течение болезни. К ним относят различные интоксикации, токсикозы, погрешности в питании матери во время беременности и период лактации, искусственное вскармливание ребенка. Далее среди провоцирующих агентов все большее место занимают аэроаллергены, бытовые и производственные аллергены, пищевые продукты, психоэмоциональные нагрузки, переутомление, нерациональный режим, незрелость некоторых ферментных систем, дисбактериоз, заражение гельминтами и простейшими, нарушения функций печени [20; 50; 119]. Их воздействие усиливается на фоне постинфекционной астенизации, остаточной микросимптоматики врожденного характера, гидроцефального синдрома, диэнцефальной патологии, синдрома эндогенной интоксикации [15]. Этиологическое значение гноеродной и грибковой флоры в настоящее время убедительно дополнено сведениями о ее участии в патогенезе АтД путем продукции аллергенспецифических ]^Е, развитии сенсибилизации и дополнительной активации дермальных лимфоцитов. Выявлено, что продукты жизнедеятельности условно патогенных микроорганизмов (экзотоксины) имеют высокое сродство к рецептору СБ23 и, присоединившись к СБ23 на В-лимфоцитах, они способны стимулировать синтез ]^Е, вызывая гиперсенсибилизацию и аллергические воспалительные реакции на коже [16; 142].

К факторам, участвующим в генезе АтД, относят недостаток витамина

Б - в дополнение к классической роли в гомеостазе кальция, он активно

участвует в важнейших регуляторных механизмах врожденного и

адаптивного иммунитета. Кальцитриол ингибирует пролиферацию Т-клеток

и ТЫ7 клеток (синтезирующих 1Ь-17 и 1Ь-22). Кроме того, регуляторные

СБ4 + / СБ25 + Т-клетки усиливаются кальцитриолом с последующей

19

стимуляцией продукции IL-10, что дополнительно угнетает развитие Th1 и Th17 клеток. Помимо этого, витамин D участвует в синтезе эндогенных антибиотиков. Исследования in vitro показывают, что кальцитриол индуцирует в кератиноцитах экспрессию кателицидина - антимикробного пептида широкого спектра, повышающего антимикробную активность в отношении S. аиге^ [100; 112; 134].

Большинство авторов сходятся во мнении, что ведущим механизмом в развитии АтД и причиной хронизации является дефект T-клеточного иммунитета (снижение числа Т-клеток, нарушение продукции и клеточно-опосредованных реакций) и активация клеточно-опосредованной аллергической реактивности. При этом, степень отклонений показателей клеточного иммунитета находится в зависимости от клинических особенностей течения заболевания [53].

Важнейшее место в функционировании иммунной системы принадлежит Т-клеткам с хелперной активностью. Th1-лимфоциты синтезируют преимущественно ИФН-у (модулирует иммунный ответ и подавляет рост кератиноцитов, может тормозить синтез IgE и стимулировать синтез защитных антител) и IL-2 (индуцирует пролиферацию активированных антигеном зрелых Т-клеток). Th2- лимфоциты синтезируют IL-4 (стимулирует В-клеточную пролиферацию, синтез IgG и IgE, индуцирует экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, активирует Т-хелперы, может проявлять себя как фактор роста для тучных клеток и некоторых Т-клеток) и IL-5 (стимулирует синтез IgE, IgM, IgG, IgA, индуцирует пролиферацию и активность эозинофилов). При АтД инициация иммунного ответа протекает на фоне измененного соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в пользу последних, что приводит к изменению профиля их цитокиновой секреции и повышенной продукции IgE-антител [15].

В целом, аллергический иммунный ответ представляет собой Th-2

зависимый гуморальный ответ с образованием IgE-антител.

20

Благоприятствующими факторами для его развития при первичном контакте с потенциальным аллергеном является отсутствие классических воспалительных стимулов, приводящих к формированию дендритных клеток типа DC1, а также воздействие продуцируемого тучными клетками IL-10 на дендритные клетки. В результате формируются клетки типа DC-2, продуцирующие IL-4, что при дальнейшей миграции в лимфоузел и презентации лимфоцитам, стимулирует развитие последних по линии Th-2 клеток. Кроме того, при аллергическом ответе эпителиальные клетки слизистых оболочек и кожи секретирует TSLP (цитокин - thymic stromal lymphopoietin), воздействующий на дендритные клетки и обеспечивающий дифференцировку аллергических Th-2 клеток. При последующем поступлении аллергена презентация может происходить уже «на месте» - в слизистых или на коже, и тогда еще большее влияние оказывает микроокружение, способствующее дифференцировке Th-2, в частности -наличие источников IL-4 (тучные клетки, NK-клетки, эозинофилы), присутствие стероидов (дигидрооксивитамина D и т.д.). Под действием IL-4 происходит переключение на синтез IgE [81].

Соответственно, механизм дальнейшего развития аллергического

воспаления в коже при АтД можно схематически представить следующим

образом. При непосредственном воздействии на кожу больного АтД

причинного аллергена происходит активация клеток Лангерганса,

инфильтрирующих эпидермис и несущих на своей поверхности IgE-антитела.

Активированные клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, где,

в свою очередь, активируют ^2-лимфоциты с повышенной продукцией IL-4,

IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 и активируют В-лимфоциты, что запускает процесс

локальной гиперпродукции IgE-антител. При повторном поступлении

антиген распознается фиксированными на тучной клетке антителами,

происходит ее активация с высвобождением преформированных медиаторов

аллергического воспаления - гистамина, серотонина, кининов, которые

обуславливают развитие ранней фазы аллергического ответа, проявляющейся

21

у больных АтД интенсивным зудом и гиперемией. Из-за зуда больной механически воздействует на кожу (расчесывает), что усиливает высвобождение из кератиноцитов провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1) и хемокина (ИЛ-8), которые индуцируют активную экспрессию молекул адгезии на эндотелии сосудов и таким образом, способствуют продвижению воспаления в кожу [31; 125; 133]. В дальнейшем, под действием медиаторов острой фазы в эпидермис привлекаются воспалительные дендритические эпителиальные клетки, которые также являются антигенпрезентирующими, ответственными за формирование хронической фазы АтД. Здесь происходит повторное переключение иммунного ответа с ТИ2 на ТЫ-лимфоциты и соответственно существенно повышается продукция ИФН-у, 1Ь-2 и 1Ь12, способствующих хронизации аллергического воспаления в коже. Цитокин ИФН-у способствует активированию макрофагов, увеличивает продукцию ФНО-а и ИЛ-1, усиливает бактерицидную активность сыворотки крови. В то же время он является антагонистом 1Ь-4, который выполняет функцию основного индуктора синтеза ]^Е. Воздействие ИФН-у приводит к уменьшению гиперпродукции при аллергическом воспалении, что имеет важное значение в регуляции иммунного ответа при АтД. Нарушение равновесия в продукции 1Ь-4 и ИФН-у приводит к прогрессированию заболевания. Таким образом, роль ТЫ- и ТИ2-клеток неоднозначна на разных этапах процесса - в острую фазу аллергической реакции повышена продукция 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-13, для острой фазы воспаления характерно увеличение концентраций 1Ь-1р и ФНО-а, в модуляции хронических процессов большая роль принадлежит 1Ь-8, 1Ь-6, 1Ь-12 и ИФН-у [15; 66].

Очевидно, что при атопических аллергических заболеваниях активно задействованы и другие цитокины, однако их активное определение еще не вошло в клиническую практику. Одним из них является 1Ь-25 (1Ь-17Е), относящийся к семейству 1Ь-17, рассматриваемый как кандидат на роль

важного медиатора аллергии немедленного типа. Считается, что он способен

22

усиливать экспрессию генов 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13, увеличивать синтез IgE и и количество эозинофилов [9; 115].

В целом, установлено, что, независимо от формы заболевания (^Е-ассоциированная или ^Е независимая), в период обострения имеет место провоспалительная цитокинемия (1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, ФНО-а) на фоне снижения уровня ИФН-у, напрямую связанная с тяжестью и распространенностью процесса. Определение уровня цитокинов в крови больных АтД в период ремиссии не выявило связи с разными клиническими формами, а также с возрастом и полом обследованных пациентов. По мнению авторов, это свидетельствует о преобладании ТИ2-типа иммунного ответа и предполагает аналогичные звенья патогенеза в этих группах больных, несмотря на различные пусковые механизмы заболевания [52; 76]. Необходимо отметить, что вне обострения сохраняются: остаточная инфильтрация дермы ТИ2-лимфоцитами, умеренный отек эндотелиальных клеток сосудов, утолщения базальной мембраны, активированное состояние резидентных дендретических клеток эпидермиса, лимфоцитов и эозинофилов, повышенное содержание 1Ь-4 и 1Ь-13, что свидетельствует о присутствии "субклинического" иммунного воспаления в коже и объясняет частые рецидивы заболевания [37].

Важное значение в патогенезе АтД придается и состоянию супрессорной популяции Т-лимфоцитов. Считается, что их количество и функциональная активность при данном заболевании снижены, что в свою очередь патогенетически связано с нарушением регуляции антителообразования. По мнению некоторых авторов, уровень СБ8+ клеток является ядром корреляционных связей иммунологических параметров при АтД. Соответственно, выделяют четыре иммунологических варианта атопического дерматита. Для первого характерно увеличение числа СБ8+-лимфоцитов при нормальном уровне ^Е; для второго - высокое и среднее содержание ^Е на фоне нормального количества СБ4+- и СБ8+-

лимфоцитов; для третьего - вариабельность концентраций ^Е и высокое

23

содержание СБ4+; для четвертого - значительные вариации ^Е при снижении СБ4+- и СБ8+-лимфоцитов. Данные варианты коррелируют с клиническими особенностями АтД [60].

Выявлено, что при обеих формах заболевания (аллергическая и неаллергическая), отмечается снижение числа СБ8+ СБ25+клеток, уменьшение количества теломерных повторов ДНК в субпопуляции СБ4+клеток, снижение индекса ингибиции миграции в реакции гиперчувствительности замедленного типа, уменьшение количества СБ16+клеток, подавление фагоцитоза гранулоцитами и моноцитами, повышение продукции перекиси водорода нейтрофилами, а также повышение числа СБ 19+-лимфоцитов и увеличение продукции иммуноглобулинов и ^О. Однако, аллергическая форма АтД

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурдина Анастасия Вадимовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллергология и иммунология: национальное руководство. Краткое издание /Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. - С. 444-463.

2. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров /Под общей ред. А. А. Баранова и Р.Ф. Хаитова. - М.: Союз педиатров России, 2008-2009. - 240 с.

3. Атопический дерматит: рекомендации для практикующих врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту /Под ред. Р.М. Хаитова, А. А. Кубоновой. - М.: Фармарус-Принт, 2002. - 192 с.

4. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика: пособие для врачей. - М., 2004. - 104 с.

5. Атопический дерматит: новые подходы к профилактике и наружной терапии. Рекомендации для врачей /Под ред. Ю.В. Сергеева. - М.: Медицина для всех, 2003. - 56с.

6. Атопический дерматит. Национальное руководство. Краткое пособие для дерматологов, педиаторов, семейных врачей /Под ред. Н.Г. Короткого. - М.: ЗАО "Рекламно-издательская группа МегаПро", 2014.20 с.

7. Атопический дерматит у детей /Н.Г. Короткий, А. А. Тихомиров, А.В. Таганов, А.В. Моисеенко. - Тверь: ООО «Изд-во «Триада», 2003.- 238с.

8. Балаболкин, И.И. Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей /И.И. Балаболкин, Е.С. Тюменцева //Педиатрия. - 2009. - №2. - С. 125-129.

9. Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы /Н.М. Бережная //Цитокины и воспаление. - 2007. - №2. - С. 26-34.

10. Бутов, Ю.С. Атопический дерматит: вопросы этиологии, патогенеза, методы диагностики, профилактики и лечения /Ю.С. Бутов, О.А. Подолич //Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. - №4 (148). -С.176-180.

11. Быков, С.А. Иммунобиологичекие особенности атопического дерматита и возможности терапии /С.А. Быков, А.В. Молочков, В.В. Малиновская, О.П. Шевченко //Альманах клинической медицины. -2007. - №15. - С.144-150.

12. Вейн, А.М. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика/ А.М. Вейн. - М.: МИА,1998. - 752 с.

13. Вельтищев, Ю.Е. Атопическая аллергия у детей /Ю.Е. Вельтищев, О.Б. Святкина //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1995. -№1. - С. 4-10.

14. Волкова, Е.Н. Атопический дерматит /Е.Н. Волкова //Лечащий врач -2006. - №9. - С.22-29.

15. Геворкян, О.В. Иммунологические изменения при атопическом дерматите /О.В. Геворкян, Т.П. Оспельникова, Ф.И. Ершов// Российский аллергологический журнал. - 2010. - №6. - С.14-19.

16. Гладкий, А. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых: консенсус EAAC/AAAAI/PRACTALL /А. Гладкий //Здоровье Украины. - 2006. - №10. - С. 4-6.

17. Денисов, А.А. Закономерности иммунологической и структурной перестройки кожи при атопическом дерматите: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.09 /Денисов Андрей Александрович. - Новосибирск, 2011.- 34 с.

18. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых: Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии. Американская академия аллергии, астмы и иммунологии, группа PRACTALL //Российский Аллергологический Журнал: приложение. -М., 2006. - 40 с.

19. Дифференцированная иммуносупрессивная терапия тимодепрессином больных атопическим дерматитом: медицинская технология /ФГУ "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии росмедтехнологий": Екатеринбург, 2008.- 12с.

20. Дубровина, Л.Н. Атопический дерматит у подростков: факторы риска, триггерные факторы и спектр сенсибилизации /Л.Н. Дубровина, Л.Ф. Казначеева, Н.В. Геращенко, В.В. Масоерова //Вестник Новороссийского государственного университета. -2009. -№2.- С. 108114.

21. Загрешенко, Д.С. Содержание цитокинов в экссудатах "кожного окна" и состав клеточного инфильтрата в биоптатах кожи больных атопическим дерматитом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.09 / Загрешенко Денис Сергеевич. - Новосибирск, 2010.- 23 с.

22. Зорина, В.Н. Белковые компоненты врожденного иммунитета в защите от патогенной инвазии /В.Н. Зорина, Н.А. Зорин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 3. -С. 111-117.

23. Зорина, В.Н. Роль альфа-2-макроглобулина в патогенезе ревматоидного артрита и системной красной волчанки/В .Н. Зорина, И.Г. Козлов, Р.М. Зорина и др. //Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 5. - С. 3945.

24. Зорин, Н.А. Роль белков семейства макроглобулинов в механизмах инфицирования /Н.А. Зорин, В.Н. Зорина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - № 3. - С. 105-112.

25. Казначеева, Л.Ф. Патогенетическое обоснование наружной терапии атопического дерматита у детей: проблемы и решения / Л.Ф. Казначеева, А.В. Молокова, К.С. Казначеев и др. //Российский аллергологический журнал. - 2004. -№2. - С.95-98.

26. Казначеева, Л.Ф., Молокова А.В., Казначеев К.С. Профилактика

вторичного инфицирования кожи у детей с атопическим дерматитом:

112

рациональная терапия и уход /Л.Ф. Казначеева, А.В. Молокова, К.С. Казначеев //Российский аллергологический журнал. - 2005. -№3. - С.82-86.

27. Караулов, А.В. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи /А.В. Караулов, С.А. Быков, А.С. Быков. - М.: Издательство БИНОМ, 2012. - 328 с.

28. Клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом. Российское общество дерматовенерологов /Под ред. А. А. Кубановой. - М.: ДЭКС-ПРЕСС, 2010. - 40 с.

29. Козлов, Л.В. Исследование функциональной активности компонентов и факторов системы комплемента человека /Л.В. Козлов //Вопросы медицинской химии. - 2002. - Т. 48. - №6. - С. 624-631.

30. Короткий, Н.Г. Динамика содержания цитокинов на фоне иммуносупрессивной терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков/ Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, В.Н. Короткий, Н.С. Сметанина //Педиатрия. - 2014. - Том 93. - №3. - С.25-33.

31. Короткий, Н.Г. Современные аспекты патогенеза и лечения атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Лечащий врач. - 2007. - №5. - С.56-60.

32. Кохан, М.М. Эффективность сочетанного применения наружных средств и увлажнения кожи у больных атопическим дерматитом /М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест, Г.М. Новиков //Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - №4. - С.55-60.

33. Кочергин, Н.Г. Атопический дерматит, чувствительные участки кожи и выбор наружной терапии /Н.Г. Кочергин //Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №4. - С.80-85.

34. Кочергин, Н.Г. Атопический дерматит: современные аспекты патогенеза и терапии /Н.Г. Кочергин //Русский медицинский журнал. -2004. - Том 12. - №18 (218). - С. 1076- 1080.

35. Кубанова, А. А. Интегральный подход к наружной терапии атопического дерматита /А.А. Кубанова, Д.В. Прошутинская, Л.В. Текучева //Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - №1. - С. 2026.

36. Кунгуров, Н.В. Оптимизация наружной терапии больных атопическим дерматитом детей и подростков /Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест и др. //Уральский медицинский журнал. - 2004. - №3(4). -С.30-34.

37. Кунгуров, Н.В. Иммунопатогенез атопического дерматита как основа для системной и топической терапии /Н.В. Кунгуров, Ю.В. Кениксфест, М.М. Кохан и др. //Лечащий врач. - 2013. - №11. - С. 2-8.

38. Кунгуров, Н.В. "Проактивная" наружная терапия больных атопическим дерматитом детей и взрослых - новый, эффективный тактический подход /Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест и др. //Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - №3. - С. 115-119.

39. Курченко, А.И. Сравнительная характеристика иммуногистохимической картины очагов поражений кожи у больных IgE-зависимой и IgE-независимой формами атопического дерматита /А.И. Курченко // Украшский медичний часопис. - 2006. - №1(51). -С. 114-117.

40. Логунов, О.В. Прогнозирование иммуно-воспалительного процесса при осложненном течении атопического дерматита у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 /Логунов Олег Владимирович. - Астрахань, 2013.- 25 с.

41. Лысенко, О.В. Использование 0,1% мази такролимус в терапии больных атопическим дерматитом, резистентным к другим видам лечения / О.В. Лысенко, В.А. Игликов, Е.А. Загоскина, Ю.С. Подивилова // Клиническая дерматология и венерология. - 2014. -№3. -С. 34-39.

42. Лютина, Е.И. К вопросу об эпидемиологии аллергических заболеваний / Е.И. Лютина, Ф.К. Манеров // Аллергология. - 2004. - № 4. - С. 55-57.

43. Максимова, Ю.В. Мутации в гене филаггрина и атопический дерматит/ Ю.В. Максимова, Е.В. Свечникова, В.Н. Максимов, С.Г. Лыкова // Клиническая дерматология и венерология. - 2014. - №3. - С.58-62.

44. Матушевская, Е.В. Анализ аллергенспецифических ^Е у больных атопическим дерматитом в Москве /Е.В. Матушевская, П.Г. Богуш, Е.В. Свирщевская //Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. -№2.- С.4-8.

45. Мацук, О.Н. Профиль сывороточных иммуноглобулинов и состояние органов ЖКТ у детей с атопическим дерматитом /Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2006. - Т. 5. - С. 1-8.

46. Мачарадзе, Д.Ш. Атопический дерматит у детей /Д.Ш. Мачарадзе. -М.: Гэотар - Медиа, 2007. - 384 с.

47. Назаров, П.Г. Атопический дерматит: иммунологические аспекты /П.Г. Назаров, А.И. Горланов, И.Р. Милявская //Аллергология. - 1998.- №4. -С. 13-14.

48. Наружная терапия и уход за кожей при атопическом дерматите у детей: практическое руководство для врачей /Под ред. Л.Ф. Казначеевой. -Новосибирск, 2003. - 24 с.

49. Нестеров, А.С. Показатели гуморального иммунитета у больных аллегодерматозами /А.С. Нестеров //Казанский медицинский журнал. -2008. - №5(89). - С. 140-142.

50. Огородова, Л.М. Атопический дерматит у детей: зона клинического контроля /Л.М. Огородова, И.А. Деева //Вопросы современной педиатрии. - 2007. - №6. - С. 64-69.

51. Орлова, О.В. Тимодепрессин - новый оригинальный высокоэффективный препарат для лечения атопического дерматита /О.В. Орлова // Поликлиника. - 2012. - №6. - С. 126-127.

52. Парахонский, А.П. Особенности местного иммунитета и цитокинового спектра крови при атопическом дерматите /А.П. Парахонский, С.С. Цыганок //Фундаментальные исследования. - 2008. - №11. - С. 58-59.

53. Подкатова, Е.Г. Клинико-иммунологический статус при атопическом дерматите /Е.Г. Подкатова // Вестник Российского государственного медицинского университета. -2006. - №2. - С. 51.

54. Потекаев, Н.Н. Качество жизни больных атопическим дерматитом и приверженность к наружной терапии /Н.Н. Потекаев, Н.Г. Кочергин, Е.А. Черникова //Клиническая дерматология и венерология. - 2011. -№1. - С. 45-48.

55. Потоцкий, И.И. Нейродермит /И.И. Потоцкий, В. А. Гребенников, В.Г. Коляденко. - Краснодар: «Изд-во «Здоровье», 1986. - 136 с.

56. Ревякина, В.А. Место современных средств ухода за кожей в комплексной терапии атопического дерматита у детей /В.А. Ревякина // Consilium Medicum, педиатрия. -2010. - №1. - С. 67-72.

57. Репецкая, М.Н. Лечение атопического дерматита у детей с учетом микробиоценоза кожи /М. Н. Репецкая, Е.В. Шайдуллина, К.С. Богатырева // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 350354.

58. Романенко И.М. Лечение кожных и венерических болезней: руководство для врачей /И.М. Романенко, В.В. Кулага, С. Л. Афонин. -М.: МИА, 2006. - Т.2. - С.316-326.

59. Свиршевская, Е.В. Продукция IgG и цитокинов у больных атопическим дерматитом /Е.В. Свиршевская, М.А. Шевченко, Л.Г. Алексеева и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. -№1. - С. 40-45.

60. Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза /Ю.В. Сергеев, Д.К. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Сергеев //Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2001. - № 3. - С. 61-73.

61. Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит /Ю.В. Сергеев, Ю.П. Резников // Вестник верматологии и венерологии. - 1990. - № 2. - С. 5-11.

62. Скрипкин, Ю.К. Активированный пиритион цинка ("Скин-кап"). Механизмы действия. Клиническое применение /Ю.К. Скрипкин, Ф.И. Петровский, Е.С. Феденко и др. //Российский аллергологический журнал. - 2007. -№3. - С.70-75.

63. Смирнова Г.И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей /Г. И. Смирнова. - М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2006. - 132 с.

64. Смирнова, Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией /Г.И. Смирнова //Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2004. - №1. - С. 34-39.

65. Смирнова, Г.И. Современные подходы к диагностике и лечению осложненных форм атопического дерматита у детей /Г.И. Смирнова // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 5. - С. 101-108.

66. Смолкин, Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы) /Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин, В.А. Ревякина //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - №3. - С. 2529.

67. Снарская, Е.С. Препараты с комплексом TLR2-Regul в патогенетической терапии атопического дерматита /Е.С. Снарская //Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - №4. -С. 46-48.

68. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами: практическое руководство для врачей /Л.Ф. Казначеевой, М.Ю. Денисов, А.В. Молокова и др. - Новосибирск: Новосиб. гос. мед. академия, 2000. - 196 с.

69. Суворова К.Н. Атопический дерматит / К.Н. Суворова, А.А. Антоньев, С.И. Довжанский, М.Ф. Писаренко. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. -1989. - 168 с.

70. Тюрин, А.Ю. Роль факторов патогенности золотистых стафилококков в развитии атопического дерматита /А.Ю. Тюрин, Д.А. Долбин //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - №4. -С.105-110.

71. Феденко, Е. С. Факторы риска развития атопического дерматита /Е. С. Феденко //Лечащий врач.- 2002.- №4.- С. 20-24.

72. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс] / В.В. Чикин, Л.Ф. Знаменская, К.Н. Монахов и др.; Российское общество дерматовенерологов и косметологов. - Москва, 2013. - 40 с.

73. Федоров, С.М. Атопический дерматит /С.М. Федоров, М.Н. Шеклакова, И.Я. Пинсон //Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9. - №3,4. -С.153-156.

74. Флуер, Ф.С. Влияние энтеротоксинов Staphylococcus aureus и epidermidis на течение атопического дерматита у детей /Ф.С. Флуер, А.В. Кудрявцева, В.Я Прохоров и др. //Педиатрия. -2009. - №2. - С. 4348.

75. Хаертдинова, Л. А. Медико-социальные аспекты атопического дерматита у детей, осложненного вторичной инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.33; 14.00.11 /Хаертдинова Ляйсан Анасовна.-Казань, 2006.- 21 с.

76. Цораева, З.А. Нарушения местного и системного иммунитета при атопическом дерматите у детей и совершенствование тактики его лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 /Цораева Зарина Агубечировна. - М., 2007.- 26 с.

77. Цораева, З.А. Характер нарушений гуморального звена местного

иммунитета кожи и цитокинового профиля крови при атопическом

118

дерматите у детей /З.А. Цораева //Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 14. - №4. - С. 184-186.

78. Шестакова, Н.А. Иммунологические особенности аллергической и неаллергической формы атопического дерматита /Н.А. Шестакова, В.И. Борисов, Н.В. Пронкина и др. // Медицинская иммунология. - 2009. -Т.11. - №6. - С. 531-540.

79. Эрнандес, Е.И. Липидный барьер кожи и косметические средства /Е.И. Эрнандес, А. А. Марголина, А.О. Петрухина. - М.: Фирма КЛАВЕЛЬ, 2005. - 400 с.

80. Юнусов, М.А. Атопический дерматит у больной с первичным дефицитом a1- протеиназного ингибитора /М.А. Юнусов, Л. Л. Кириченко, А.П. Шарандак, И.С. Дулькин //Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - №2. - С. 49-50.

81. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: Гэотар-Медиа, 2010. - 752 с.

82. Akdis, C.A. Diagnostics and treatment of atopic dermatitis in children and adults: Consensus EAACI/AAAAI/PRACTALL/ C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber et al. // J. Allergy Clin. Immunology. - 2006.- Vol.61. - Р. 969-987.

83. Akdis, C.A. Diagnostics and treatment of atopic dermatitis in children and adults: EAACI/AAAAI/PRACTALL /C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber et al. //Consensus Report: Ibid., 2006. - Vol.118. - P. 152-169.

84. Akdis, C. A. Histamine receptors are hot in immunopharmacology /C.A. Akdis, F.E. Simons // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533. - P. 69-76.

85. Arandjelovic, S. Limited mutations in full-length tetrameric human alpha -2-macroglobulin abrogate binding of platelet-derived growth factor-BB and transforming growth factor-beta1 /S. Arandjelovic, C.L. Van Sant, S.L. Gonias // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol.281, N 25. - P. 17061-17068.

86. Atherton, D. Topical corticoster in atopic dermatitis /D. Atherton //BMJ. -2003. -Vol. 327. - P. 942-943.

87. Attah-Johnson, F.J. Co-morbidity between dermatologic diseases and psychiatric disorders in Papua New Guinea /F.J. Attah-Johnson, H. Mstaghimi // Int. J. Dermatol. - 1995. - Vol. 34, N 4. - P. 244-248.

88. Baker, E.N. Molecular structure, binding properties and dynamics of lactoferrin /E.N. Baker, H.M. Baker //Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2531-2539.

89. Bardana, E.J. Immunoglobulin E (IgE) and non-IgE reactions in the pathogenesis of atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS) /E.J. Bardana //J. Allergy. - 2004. -Vol. 59, N 78. - P. 25-29.

90. Belkowski, S.M. Cleaved secretory leucocyte protease inhibitor as a biomarker of chymase activity in allergic airway disease /S.M. Belkowski, J.D. Boot, M.A. Mascelli et al. //Clin Exp Allergy.- 2009. - Vol. 39, N 8. -P. 1179-1186.

91. Bellinghausen, I. The Role of interleukin 10 in the regulation of allergic immune responses / I. Bellinghausen, J. Knop, J. Saloga // International Archives of Allergy and Immunology. - 2001. - Vol. 126, N 2. - P. 97-101.

92. Berlutti, F. Antiviral properties of lactoferrin - a natural immunity molecule /F. Berlutti, F. Fantanella, T. Natalizi et al. // Molecules. - 2011. Vol. 16, N8. - P. 6992-7018.

93. Bernard, L.A. Topical immunomodulators for atopic dermatitis /L.A. Bernard, L.F. Eichenfield // Curr. Opi. Pediatr. - 2002. - V. 14. - P. 414-418.

94. Birkenmeier, G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha-2-macroglobulin /G. Birkenmeier // Modern. Asp. Immunobiol. - 2001. - Vol. 3. - P. 32-36.

95. Boguniewicz, M. Atopic dermatitis: a disease or altered skin barrier and immune dysregylation /M. Boguniewicz, D.Y. Leung// Immunol.Rev. -2011. - Vol. 242. - P. 233-246.

96. Bos, J.D. The skin immune system: progress in cutaneous biology /J.D. Bos, M. Kapsenberg // Immunol. Today. - 1993. - Vol. 14. - P. 34-37.

97. Bowers, E.V. Antigen delivery by alpha (2)-macroglobulin enhances the cytotoxic T-lymphocyte response /E.V. Bowers, J.J. Horvath, J.E. Bond et. al // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol. 86, N 5. - P. 1259-1268.

98. Casale, T.B. Induction of human cutaneous mast cell degranulation by opiates and endogenous opoioid peptides: Evidence for opiate and nonopiate receptor participation /T.B. Casale, S. Bowman, M. Kaliner //J. All. Clin. Immunol. - 1984. - Vol.73, N6. - P. 775-781.

99. Choi, G.S. Serum lactoferrin level as a serologic biomarker for allergic rhinitis /G.S. Choi, S.Y. Shin, J.H. Kim et al. //Clin Exp Allergy. - 2010. -Vol. 40, N3. - P. 403-410.

100. Daniel, C. Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a change of a T helper (Th)1/ Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile /C. Daniel, N.A. Sartory, N. Zahn, H.H. Radeke, J.M. Stein //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 324. -P.23-33.

101. De Serres, F. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease /F. De Serres, I. Blanco //J. Intern. Med. - 2014. - Vol. 276, N 4. - P. 311-335.

102. Dinning, A.J. Pyrithione biocide interactions with bacterial phospholipid head groups /A.J. Dinning, I.S.I. AL-Adham, P. Austin P. et al // Journal of Applied Microbiology. - 1998. - Vol.85, N1. - P. 132-140.

103. Dinning, A.J. Pyrithione biocide as inhibitors of bacterial ATP synthesis /A.J. Dinning, I.S.I. AL-Adham, I.M. Eastwood et al. //Journal of Applied Microbiology. - 1998. - Vol. 85. - P. 141-146.

104. Dupont, C. Aliments et dermatite atopique / C. Dupont, D. De Boissieu // Revue française d'allergologie et d'immunologie clinique. - 2005. -Vol. 45, N 2. - P. 114-126.

105. Eden, E. Asthma and COPD in alpha-1 antitrypsin deficiency. Evidence for the Dutch hypothesis /E. Eden //COPD. - 2010. - Vol.7, N55 - P. 366-374.

106. Eichenfield, L.F. Atopic dermatitis: epidemiology and pathogenesis update /L.F. Eichenfield, C.N. Ellis, A.J. Mancini et al. //Semin Cutan Med Surg. -2012. - Vol. 31. - P. 3-5.

107. Ellis, C. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies /C. Ellis // Br. J. Dermatol. - 2003. - V. 1486, N63. - P. 3-10.

108. Fradelizi, D. Cytokines : médiateurs de la réponse immunitaire, de la réaction inflammatoire et de l'hématopoïèse / D. Fradelizi //Hématologie. -2002. - Vol. 35, N 3. - P. 68-73.

109. Foreman, R.C. Role of the eosinophil in protein oxidation in asthma: possible effects on proteinase/antiproteinase balance /R.C. Foreman, P.F. Mercer, C. Kroegel, J. A. Warner //Int Arch Allergy Immunol. - 1999. -Vol. 118, N2-4. - P.183-186.

110. Gleich, G.J. Mechanism of eosinophil-related inflammation /G.J. Gleich //J. of Allerg. Clin. Immunol. - 2000. - V.4. - P. 651-663.

111. Gonzalez-Gronow, M. GRP78: a multifunctional receptor on the cell surface /M. Gonzalez-Gronow, M,A. Selim, J. Papalas, S.V. Pizzo //Antioxid Redox Signal. - 2009. - Vol.11, N 9. - P. 2299-2306.

112. Griffin, M.D. Vitamin D and its analogs as regulators of immune activation and antigen presentation /M.D. Griffin, N. Ving, R. Kumar //Annu Rev Nutr.- 2003. - Vol. 23. - P. 117-145.

113. Grönneberg, R. Effects of salmeterol and terbutaline on IgE-mediated dermal reactions and inflammatory events in skin chambers in atopic patients /R. Grönneberg, M. Van Hage-Hamsten, G. Halldén et al. //J. Allergy. - 1996. - Vol.51, N 9. - P. 640-646.

114. Hashiro, M. Anxiety, depression and psychomatic symptoms in patients with atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different degrees of severity /M. Hashiro, M. Okumura //J. Derm. Science. -1997. - Vol. 14, N 1. - P. 63-67

115. Hizawa, N. Role of interleukin-17F in chronic inflammatory and allergic lung disease / N. Hizawa, M. Kawaguchi, S.K. Huang et al. //Clin. Exp. Allergy. - 2006. - N 36. - P. 1109-1114.

116. Hoeger, H. Противовоспалительная терапия атопической экземы у детей - традиционные стратегии и новые терапевтические возможности / H. Hoeger, H.Ott // Аллергология. - 2004. -№2. - С. 39-47.

117. Hogendorf, A. Is there any association between secretory IgA and lactoferrin concentration in mature human milk and food allergy in breastfed children /A. Hogendorf, A. Stanczyk-Przyluska, K. Sieniwicz-Luzenczyk et al. //Wieku Rozwoj. - 2013. - Vol.17, N 1. - P. 47-52.

118. Huson, L.E. Modulation of the immunogenicity of the Trypanosoma congolense cysteine protease, congopain, through complexation with alpha (2)- macroglobulin /L.E. Huson, E. Authie, A.F. Boulange et al. // Vet. Res.

- 2009. - Vol.40, N 6. - P. 52.

119. Jordan, H.F. Aetiopathogenesis of atopic dermatitis /H.F. Jordan, G. Todd, W. Sinclair, R.J. Green //S. Afr. Med. J. - 2014. - Vol.104, N 10. - P.706-709.

120. Kantyka, T. Prokaryote-derived protein inhibitors of peptidases: A sketchy occurrence and mostly unknown function /T. Kantyka, N.D. Rawlings, J. Potempa // Biochimie. - 2010. - Vol. 92, N 11. - P. 1644-1656.

121. Kapp, A. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug / A. Kapp, K. Papp, A. Bingham et al. //J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110, N2. - P. 277284.

122. Kleyton de Carvalho Mesquita. Atopic dermatitis and vitamin D: facts and controversies / Kleyton de Carvalho Mesquita, Ana Carolina de Souza Marhado Igreja, Izelda Maria Carvalho Costa. //An. Bras. Dermatol. - 2013.

- Vol. 88, N 6. - P. 945-953.

123. Legrand, D. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses /D. Legrand, E. Elass, M. Carpenter, J. Mazurer //Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol.62. - P. 2549-2559.

124. Lerner, L. STAT3-dependent enhanceosome assembly and disassembly: synergy with GR for full transcriptional increase of the alpha-2-macroglobulin gene /L. Lerner, M.A. Henriksen, X. Zhang, J.E. Darnell // Genes Dev. - 2003. - Vol. 17, N20. - P. 2564-2577.

125. Maintz, L. Modifications of the innate immune system in atopic dermatitis /L. Maintz, N. Novak //J. Innate Immun. - 2011. Vol. 3. - P. 131-141.

126. Marr, S. CD91 up-regulates upon immune stimulation in Xenopus adult but not larval peritoneal leukocytes /S. Marr, A. Goyos, J. Gantress et al. //Immunogenetics. - 2005. - Vol. 56, N 10. - P. 735-742.

127. Mirza, S. Serine protease PrtA from Streptococcus pneumoniae plays a role in the killing of S. pneumoniae by apolactoferrin /S. Mirza, L. Wilson, W.H.Jr. Benjamin et al. //Infect. Immun. - 2011. - Vol. 79, N 6. - P. 24402450.

128. Nelson, H.S. The atopic diseases /H.S. Nelson //Ann Alleg. - 1985. -Vol.55. - P. 441-447.

129. Novak, N., Иммунные механизмы, ведущие к развитию атопического дерматита /N. Novak, Th. Bieber, D.Y.M. Leung //Allergy Clin. Immunol. Sapl.- 2003. - V. 112,N 6. - P. 18-29.

130. Puddu, P. Bovine lactoferrin counteracts Toll-like receptor mediated activation signals in antigen presenting cells /P. Puddu, D. Latorre, M. Carollo et al. //PLoS One. - 2011. Vol.6 (7): e22504.

131. Queille-Roussel, C. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study /C. Queille-Roussel, C. Paul, L.Duteil et al. //Br. J. Dematol. - 2001. - Vol. 144. - P. 507-513.

132. Quinones, Q.J. GRP78: a chaperone with diverse roles beyond the endoplasmic reticulum /Q.J. Quinones, G.G. de Ridder, S.V. Pizzo //Histol. Histopathol. - 2008/ - Vol. 23, N11. - P. 1409-1416.

133. Rahman, S. The pathology and immunology of atopic dermatitis /S. Rahman, M. Collins, C.M. Williams //Inflamm. Allergy Drug Targets. -2011. - Vol. 10, N6. - P. 486-496.

134. Reinhols, M. Vitamin D and innate immunity of the skin /M. Reinhols, J. Schanber // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2012. - Vol. 137. - P. 2385-2389.

135. Robinson, D.S. Regulation: the art of control? Regulatory T-cells and asthma and allergy /D.S. Robinson //Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 640-643.

136. Sandilands, A. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema /A. Sandilands, A. Terron-Kwiatkowski, P.R. Hull et al. //Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39, N5. - P. 650-654.

137. Salib, R.J. Nasal lavage fluid concentrations of eotaxin-1 (CCL11) in naturally occurring allergic rhinitis: relationship to disease activity, nasal luminal eosinophil influx, and plasma protein exudation /R.J. Salib, L.C. Lau, P.H. Howarth //Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35, N8. - P. 9951002.

138. Scharfstein, J. Parasite cysteine proteinase interactions with alpha-2-macroglobulinor kininogens: differential pathways modulating inflammation and innate immunity in infection by pathogenic trypanosomatids /J. Scharfstein //Immunobiology. - 2006. - Vol. 211, N1-2. - P. 117-125.

139. Schwitzguebel, A.J. Immunoglobulin deficiency in patients with chronic rhinosinusitis: Systematic review of the literature and meta-analysis /A.J. Schwitzguebel, P. Jandus, J.S. Lacroix et al. //J. Allergy Clin. Immunol. -2015. - Vol. 8. - P. 1-9.

140. Sehgal, V.N. Atopic dermatitis: current options and treatment plan/ V.N. Sehgal, G. Srivastava, S. Dogra //Skinmed. - 2010. - Vol.8, N6. - P. 335344.

141. Shimazaki, K. A preliminary approach to creating an overview of lactoferrin multi-functionality utilizing a text mining method /K. Shimazaki, T. Kushida //Biometals. - 2010. - Vol. 23, N3. - P. 453-463.

142. Simpson, E.L. Atopic dermatitis /E.L. Simpson, J.M. Hanifin //J. American Acad. of Dermatol. - 2005. -Vol. 5. - P. 115-128.

143. Singh, K. IgA deficiency and autoimmunity /K. Singh, C. Chang, M.E. Gershwin //Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, N2. - P. 163-177.

144. Srivastava P. Roles of heat-shock proteinsin innate and adaptive immunity/ P. Srivastana //Nature Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2, N3. - P. 185-194.

145. Spergel, J.M. Atopic dermatitis and the atopic march /J.M. Spergel, A.S. Paller //J.Allergy Clin.Immunol. - 2003. - Vol. 112, №6. - P. 118-127.

146. Thestrup-Pedersen, K. Treatment principies of atopic dermatitis /K. Thestrup-Pedersen //J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2002. - Vol. 16. - P. 1-9.

147. Trautmann, A. T cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis plays a key pathogenetic role in eczematous dermatitis /A. Trautmann, M. Akdis, F. Altznauer et al. //J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106, N1. - P. 25-35.

148. Valenti, P. Lactoferrin: an important host defence against microbal and viral attack /P. Valenti, G. Antonini //Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2576-2587.

149. Wallengren, J. Effects of substance P, neurokinin A and calcitonin gene-related peptide in human skin and their involvment in sensory nervemediator responses /J. Wallengren, R. Hakanson //Eur. J. Pharmacol. -1987. -Vol. 143. - P. 267-273.

150. White, A. Psychological profile of the atopic eczema patient /A. White, D.J. Home, G.A. Varigos //Austral. J. Dermatol. - 1990. - Vol. 31. - P. 13-16.

151. Zweiman, B. Cytokine levels and inflammatory responses in developing late-phase allergic reactions in the skin /B. Zweiman, A.P. Kaplan, L. Tong, A.R. Moskovitz //J. Allergy Clin. Immunol. - 1997 Vol. 100, N1. - P. 104109.