Новый, патогенетически обоснованный подход к терапии дерматореспираторного синдрома у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Хархарьян, Вероника Александровна

• Хархарьян, Вероника Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Хархарьян, Вероника Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гистологическая характеристика воспаления при бронхиальной астме и аллергическом рините

1.2. Потенциальные механизмы развития атопического марша (или дерматореспираторного синдрома)

1.2.1. Т-клетки и ТЫ/ТЬ2 концепция

1.2.2. Цитокины и хемокины

1.2.3. Дендритные клетки

1.3. Роль мутации филагрина в развитии атопического дерматита и атопического марша

1.4. Роль пищевой аллергии в развитии атопического марша

1.5 Влияние факторов внешней среды на развитие атопического

дерматита и астмы

1.6. Подходы к лечению

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Метод объективной оценки поражения кожи при атопическом дерматите (шкала БСОКАГ))

2.3. Лабораторно-инструментальные методы исследования

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты лабораторного обследования детей и подростков до начала терапии

3.2. Состояние бронхолегочной проводимости на фоне проводимой терапии

3.3. Оценка эффективности терапии АД

3.4. Динамика лабораторных показателей в ходе терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый, патогенетически обоснованный подход к терапии дерматореспираторного синдрома у детей и подростков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Атопический дерматит (АД) - хронически рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте [7, 8, 120] у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующиеся кожным зудом и обусловленной гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и не специфическим раздражителям. Более 10% детского населения страдает этим заболеванием [2, 14, 71, 103]. У 45% детей начало проявлений АД приходится на первые 6 месяцев жизни, у 60% детей - в течение первого года жизни и до 85% детей - в возрасте до 5 лет [8, 14]. Часто проявления АД сопровождаются бронхиальной астмой (БА), аллергическим ринитом и/или пищевой аллергией, что хорошо известно как атопический марш [26]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе АД, затрагивают комплекс различных процессов взаимодействия иммунной системы, факторов окружающей среды и индивидуальных генетических факторов, делая лечение этого заболевания сложной задачей. В терапии АД используются как местные (увлажняющие средства, стероиды, ингибиторы кальциневрина), так и системные (кортикостероиды, циклоспорин А, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат) средства, все они имеют свои достоинства и недостатки.

При обострении АД имеется существенный дисбаланс иммунной системы в пользу ТЫ ответа, приводящего к повышенной продукции 1Ь-4 и 1Ь-13 (стимулирующего образование 1§Е В-лимфоцитами), 1Ь-5 (участвующего в рекрутировании и активации эозинофилов) и 1Ь-6. Многие другие антиген-презинтирующие клетки также вовлечены в этот процесс, например, клетки Лангерганса, дентритные клетки, макрофаги. В очагах хронического поражения кожи увеличивается количество клеток Лангерганса, экспрессирующих РсеШ1 и РсвМ (высокой аффинности) ^Е рецепторы [14, 161], которые несут антитела

[24, 30]. Когда IgE соединяется с FcsRI, происходит презентация антигена и запускается каскад ТЬ2-опостредованных событий [122]. Дендроциты кожи и воспалительные дендритные эпидермальные клетки также имеют аффинность к FceRIa рецепторам [122]. В реализацию АД вовлечены и другие клетки -кератиноциты, моноциты, макрофаги, мастоциты. Участие IgE в развитии АД позволяет использовать препараты, направленные против IgE. Омализумаб (Ксолар, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-IgE антитело, которое блокирует взаимодействие IgE с высоко-аффинным FcsRI рецептором и обратно - регулирует экспрессию FceRI дендроцитами, базофилами и мастоцитами. Он снижает содержание свободного IgE в сыворотке крови и блокирует начальную презентацию антигена, дополнительную продукцию IgE, уменьшает количество провоспалительных клеток (эозинофилов, В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов), что показано у пациентов с БА [49, 121]. Эффективность омализумаба в терапии атопической БА доказана большим рядом исследователей [3, 49, 121]. В литературе представлены результаты единичных исследований эффективности омализумаба в терапии АД в сочетании с БА и/или аллергическим ринитом у пациентов различного возраста, в основном старше 18 лет [58, 98, 102, 122, 144, 163].

Цель настоящего исследования - оценить эффективность биологической терапии омализумабом АД, осложненного БА, у детей и подростков.

Задачи исследования

1. Оценить цитокиновый статус (IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови) детей и подростков с АД, осложненным БА, до лечения и в течение 12 месяцев терапии циклоспорином А.

2. Оценить цитокиновый статус (IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови) детей и подростков с АД, осложненным БА, до лечения и в течение 12 месяцев терапии омализумабом.

3. Оценить динамику клинических проявлений АД и БА на фоне длительной терапии (12 недель) СбА.

4. Оценить динамику клинических проявлений АД и БА на фоне терапии омализумабом в течении 12 месяцев.

5. Провести сравнительный анализ эффективности терапии АД, осложненного БА, СбА и омализумабом.

Новизна полученных результатов

Впервые проведена оценка содержания 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных осложненным АД на фоне терапии СвА в течение 12 месяцев от начала терапии.

Впервые проведена оценка содержания 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных осложненным АД на фоне терапии омализумабом.

Впервые проведен анализ клинической эффективности омализумаба в лечении АД, осложненного БА, показавший, что медленный ответ со стороны кожного процесса на терапию обусловлен медленными темпами нормализации ключевых цитокинов.

Положения, выносимые на защиту

1. 1. Содержание 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных атопическим дерматитом, осложненным атопической бронхиальной астмой, отражает тяжесть клинических проявлений.

2. Иммуносупрессивная терапия с использованием СбА и биологическая терапия с использованием омализумаба приводит к нормализации содержания в 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 сыворотке крови больных тяжелыми формами АД, осложненного бронхиальной астмой, но с разной скоростью.

3. 3.Терапия СбА приводит к ремиссии АД, но не оказывает влияния на течение БА.

4. 4. Биологическая терапия омализумабом приводит к быстрому купированию проявлений атопической БА, но улучшение и достижение ремиссии АД наступает отсрочено.

5. 5. Обострение АД после отмены иммуносупрессивной терапии сопровождается отрицательной динамикой 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 сыворотке крови больных.

Практическая значимость

Полученные в ходе исследования результаты позволят существенно оптимизировать лечение АД, осложненного БА.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, специализированных отделений и центров.

Основные положения работы используются в педагогической работе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова Минздрава России и включены в курс преподавания дерматовенерологии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФГЖ.

Апробация

Основные результаты настоящего исследования представлены на научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников отделения дерматовенерологии и клинической иммунологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ; доложены на 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции

«Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя А.Г. Ге, на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ; в 2 статьях, опубликованных в периодической печати (журналы из перечня рекомендованных ВАК изданий).

Личный вклад автора

Хархарьян В.А. самостоятельно сформулировала цель и задачи работы, разработала программу исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования, Автор принимала непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов, клиническое обследование и назначение лечения больным, наблюдение их в динамике, оценка клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическое наблюдение, забор материала для исследования. Хархарьян В.А. самостоятельно провела анализ и статистическую обработку полученных данных, сформулировала основные научные положения, выводы и представил практические рекомендации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 статьи, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ - 2.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав

собственных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы, который включает 171 источников, из них 12 отечественных и 159 иностранных. Диссертация иллюстрирована 5 таблицами, 11 фотографиями, 17 рисунками (схемы, графики, диаграммы).

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Взаимосвязь между различными аллергическими заболеваниями, в частности между АД, аллергическим ринитом и БА, известна давно. В нашей стране многими аллергологами и педиатрами данное сочетание обозначается как дермато-респираторный синдром, хотя до сих пор этот термин вызывает определенную критику и не входит в современную классификацию болезней [5]. В зарубежной литературе сочетание данных заболеваний обозначается как атопический марш, что более оправдано, поскольку дебют дермато-респираторного синдрома (= атопического марша), происходит в раннем возрасте с развития АД, в дальнейшем присоединяется аллергический ринит и затем - БА.

В последнее десятилетие в развитых странах отмечен рост заболеваемости аллергическими болезнями в 2-3 раза [137]. По данным различных авторов АД страдают от 7 до 30% детей и от 2 до 10% взрослых, от 10 до 20 % населения страдают Б А. У 70-80% пациентов АД ассоциирован с повышением общего IgE в сыворотке крови. Существует несколько пиков развития атопических заболеваний на протяжении детского возраста. АД и пищевая аллергия наиболее часто встречаются в первые 2 года жизни. В этом возрасте сенсибилизация к ингаляционным аллергенам встречается редко. В дальнейшем снижается превалирование АД и пищевой сенсибилизации, и в более позднем детском возрасте на первый план выходит БА, аллергический ринит и сенсибилизация к ингаляционным аллергенам [107].

Проведен ряд исследований, в которых оценивалась ассоциация между АД и развитием респираторной аллергии. В частности, Kulig et al. показали [99], что к 5 годам у 50% детей с АД отмечались респираторные аллергические заболевания. В другом исследовании, проведенном Ricci et al. [138], было обследовано 252 ребенка с АД в возрасте от 6 до 36 мес. с последующим наблюдением этой группы детей в течение 2-х десятилетий (в диапазоне от 13 до 22 лет, в среднем

16,9 ± 2,9 лет). В первые 10 лет БА появилась у 34,1% пациентов, аллергическая риносинусопатия у 57,6%. Исследователи пришли к выводу, что тяжесть заболевания и хороший контроль АД определяли развитие БА. Ohshima et al. [128] в 4-х летнем наблюдении за 169 детьми с АД показали, что в конце исследования 35% детей заболели БА. Van der Hulst et al. [162] в своем обзоре подтвердили, что у маленьких детей с АД есть высокий риск развития БА в более позднем детском возрасте. По их данным отношение шансов для риска развития БА у пациентов с АД по отношению к группе детей, не имеющих АД, составило 2,14. К 6 годам у 30% детей с АД отмечено развитие БА. В соответствии с недавним исследованием, проведенным Spergel, более 50% детей с АД заболевают БА и примерно 75% - аллергическим ринитом в первые 6 лет жизни [149]. «The Tucson Children's Respiratory study» [115, 153] обнаружило, что наличие атопической экземы в течение 1 года жизни является независимым фактором риска для персистирующего свистящего дыхания и 18% детей, имеющих "свистящее дыхание" в 6-ти летнем возрасте, до 2 лет имели проявление экземы. В еще одном продолжительном исследовании пациентов, достигших возраста 22 лет, доказана неоспоримая связь между развитием БА в детском возрасте и наличием атопической экземы, тогда как при развитии БА во взрослом возрасте такой ассоциации не выявлено [169]. По данным мультицентрового исследования атопии, проведенного в Германии [80], в котором было проанализировано 1314 новорожденных, у 499 младенцев из этой группы был выявлен высокий риск развития атопических заболеваний. Было показано, что тяжесть заболевания и атопическая сенсибилизация являются основными детерминантами в последующем развитии свистящего дыхания и бронхиальной гиперреактивности, тогда как при наличии АД в раннем возрасте без вышеуказанных факторов в последующем не отмечалось развития «свистов». В «The Tasmanian Longitudinal Health Study» исследовалось влияния атопической экземы на развитие БА на протяжении длительного периода - от детского до взрослого возраста пациента. Обнаружена статистически достоверная связь между наличием АД в детском возрасте и дебютом БА в 3 различные периода

жизни: до подросткового возраста (отношение рисков 1,7; 95% доверительный интервал 1,05-2,75), в подростковом возрасте (2,14; 1,33-3,46), во взрослом возрасте (1,63; 1,28-2,09), а также за период жизни от 8 до 44 лет (1,73; 1,42-2,12) [32]. Это исследование предполагает, что прогрессирование атопического марша продолжается далеко за пределы детского возраста.

До сих пор остается неясным, почему часть детей с АД с возрастом «перерастают» это заболевание, а у других дебютирует атопический марш с последующим развитием таких аллергических состояний, как аллергический ринит и БА.

Первый шаг в развитии атопического марша - АД.

АД - наиболее распространенное хроническое заболевание кожи, сопровождающееся зудом и рецидивирующим воспалением. В ряде стран термин АД и атопическая экзема рассматриваются как взаимозаменяемые. Недавно WAO (the World Allergy Organization) пересмотрела терминологию для атопии и атопических болезней, определяя атопию только как ассоциированную с IgE-сенсибилизацией, которая должна быть документирована определением специфических IgE-антител в сыворотке крови или положительными кожными прик-тестами [88]. И, хотя ряд авторов придерживается концепции 2-х форм АД (ассоциированной и неассоциированной с IgE), неассоциированную с IgE форму можно рассматривать как транзиторную фазу IgE-ассоциированной формы, например, у младенцев.

Клиническая картина АД зависит от возраста ребенка. У детей раннего возраста кожные проявления представлены в виде экзематозных высыпаний с выраженным зудом кожи, у детей старшего возраста преобладают лихеноидные и пруригинозные высыпания, также сопровождающиеся сильным и интенсивным зудом кожных покровов [5].

Гистологическая характеристика обеих форм АД очень похожа. В период ремиссии можно обнаружить редкие периваскулярные Т-клеточные инфильтраты, свидетельствующие о минимальном воспалении [117]. В острую фазу папулезное поражение кожи характеризуется выраженным межклеточным отеком

эпидермиса. При АД клетки Лангерганса в поврежденной и, в меньшей степени, в неповрежденной коже презентируют поверхностно-связанные молекулы 1§Е при ^Е-ассоциированной форме, тогда как при ^Е-неассоциированной форме их не обнаруживается. В острую фазу в дерме выражена периваскулярная Т-клеточная и моноцитарно-макрофагальная инфильтрация. Лимфоцитарный инфильтрат преимущественно состоит из активированных клеток-памяти, экспрессирующих СЭЗ, С04, НЬЛ-ОЯ, СБ25 и СБ45ЯО маркеры. В острую фазу воспаления кожи обнаруживаются эозинофилы, тогда как базофилы и нейтрофилы выявляются редко. Тучные клетки представлены на разных стадиях дегрануляции. Схема патогенеза АД представлена на рисунке 1.1.

Хроническая лихенификация кожи характеризуется гиперкератозом и минимальным отеком. В эпидермисе повышено количество клеток, связанных с 1§Е, в клеточном мононуклеарном инфильтрате доминируют макрофаги. Количество тучных клеток повышено, но они в основном полностью дегранулированы. Хотя эозинофилы не всегда видны при гистологическом исследовании, можно думать об их присутствии в коже при хроническом воспалении, т.к. определяются их продукты, такие как основной эозинофильный протеин, эозинофильный катионный протеин и нейротоксин эозинофильного происхождения. Таким образом эозинофилы, вероятно, могут способствовать аллергическому воспалению в коже посредством секреции цитокинов и медиаторов, выделяя реактивные кислородные интермедиаторы и токсические белковые гранулы и индуцировать повреждение тканей при АД.

Как уже отмечалось ранее, конечной точкой (или прогрессированием) атопического марша является развитие аллергического ринита и БА [31, 33, 66, 104, 143]. Недавние эпидемиологические, клинические и фундаментальные исследования продемонстрировали четкую взаимосвязь между обоими заболеваниями, общность между анатомическими, физиологическими, иммунопатологическими факторами и терапией этих болезней [27]. Аллергический ринит - воспалительное заболевание, поражающее слизистую оболочку носа. У сенсибилизированных индивидуумов такие аллергены, как

пыльца, плесень, перхоть домашних животных провоцируют аллергический ответ. И хотя аллергический ринит часто считается тривиальным заболеванием, он значительно влияет на качество жизни и имеет существенные социально-экономические последствия.

Allergens

IL-1 TNF-a

Atopic eczema

Pro-inflammatory factors

Macrophages

Mast cell

Histamine

Eosinophils

Circulation

Рисунок 1.1. Схема патогенеза АД.

Главными чертами БА является хроническое воспаление дыхательных путей и их гиперреактивность в ответ на воздействие аллергена, что приводит к изменениям их структуры. Данные по превалированию БА у пациентов с аллергическим ринитом значительно варьируют и в некоторых исследованиях приводятся цифры, превышающие 80% [27]. У множества пациентов с аллергическим ринитом имеет место гиперреактивность бронхов. Аллергический ринит как фактор риска развития БА был отмечен рядом исследований [41, 148]. С1ргапсН е1 а1. [41] показали, что назальные симптомы, показатели воздушного потока и маркеры воспаления (эозинофилы, цитокины ТЬ2 профиля) прямо коррелируют с характеристиками воздушного потока нижних дыхательных путей, включая объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1 или РЕУ1).

Так же, как и при АД, клинические проявления бронхообструкции зависят от возраста ребенка [5]. В раннем возрасте бронхиальная обструкция у детей возникает чаще всего за счет отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции слизи, в связи с чем аускультативная картина легких характеризуется сухими свистящими и разнокалиберными влажными хрипами. У детей старшего возраста обструкция в большей степени обусловлена спазмом гладких мышц бронхов и развивающимися склеротическими изменениями в стенке бронхов. При аускультации детей данной возрастной группы в легких выслушиваются сухие свистящие хрипы [5].

1.1. Гистологическая характеристика воспаления при бронхиальной астме и аллергическом рините

Гистологическая картина была исследована у пациентов, умерших в результате каких-либо других причин [35, 52, 79, 146], и при биопсии бронхов в межприступном периоде астмы (фото 1.1.) [36, 63, 101, 141]. У всех больных были выявлены значительные нарушения. Особый интерес представляет электронно-микроскопическое исследование, проведенное Ьайепеп с соавторами [101]. Было найдено обширное разрушение и слущивание эпителия слизистой оболочки бронхов, обнаружены области, где присутствуют только базальные клетки, что является следствием хронического воспаления в дыхательных путях у больных с БА. Кроме этого найдено увеличение размеров и количества, различная степень сквамоза и метаплазия эпителиальных клеток [4, 63, 42, 43, 95]. Тучные клетки и эозинофилы так же представлены в эпителии в повышенном количестве. Эозинофилы могут проникать сквозь базальную мембрану и мигрировать среди эпителиальных клеток [43, 13, 48]. Обнаружены беспорядочно расположенные лимфоциты, которые могут быть активированными СБ4+ клетками [87].

У пациентов с БА собственная пластинка слизистой оболочки, бронхиальная гладкая мускулатура и подслизистый слой инфильтрированы воспалительными клетками. В собственной пластинке значительно повышено количество

лимфоцитов. При исследовании инфильтрата в сравнении с нормальным контролем были найдены эозинофилы [4], тучные клетки [125].

Фото 1.1. Обильный лимфоидный инфильтрат (3). Утолщение базальной мембраны (1). Метаплазия эпителия (2). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х250. Биопсия №9726-30-95.1

Наиболее часто встречающийся тип воспалительных клеток - лимфоциты. Так же находят различное количество нейтрофилов и плазматических клеток [35, 53, 95,]. Роль моноцитов при Б А до сих пор не определена, однако известно, что они способны синтезировать и освобождать лейкотриены, простагландины, различные цитокины, которые могут участвовать в развитии Б А [62]. При сравнении пациентов с атопической БА, больных с атопией, но без БА и здоровых

Усачева А.Ю. «Хроническое воспаление стенки бронхов у детей с бронхиальной астмой» Диссертация. 1999г.

людей предположили, что бронхиальная эозинофилия - характеристика атопии в целом, однако количество эозинофилов может быть различным в группе атопиков с БА и без БА [28, 47]. Отмечается не только повышение количества эозинофилов у больных с БА, при проведении электронной микроскопии были показаны и морфологические черты их дегрануляции [1]. Эозинофилы так же обнаруживаются в мышечном слое, хрящевой ткани, однако доказательства того, что это приводит к дегенеративным изменениям в бронхиальном хряще, недостаточны [53, 110]. Т-лимфоциты и секреция лимфокинов играют важную регуляторную функцию в отношении эозинофилов [164]. Предполагается, что субкласс Т-лимфоцитов, определенный как ТЪ2-лимфоциты по спектру выработки цитокинов, находится на поверхности слизистой и ведёт к локальной эозинофилии за счет выработки 1Ь-5 [90, 167]. У пациентов с аллергическим ринитом наблюдается сезонное повышение эозинофилов в подслизистой носа [22].

В нормальной легочной ткани лимфоциты не часто встречаются в гистологических препаратах. В различных исследованиях показано как отсутствие значительного повышения процентного содержания лимфоцитов, так и значительное повышение количества активированных лимфоцитов, что доказано увеличением количества клеток, несущих рецептор 1Ь-2, с повышенной экспрессией НЬА-ОЯ и наличием иРНК для 1Ь-5 [18, 68, 87, 134]. В ряде исследований обнаружено повышение количества нейтрофилов [20].

Тучные клетки находятся не только в эпителии, их так же можно найти в подслизистом слое [125].

1.2 Потенциальные механизмы развития атопического марша (или дерматореспираторного синдрома)

1.2.1. Т-клетки и ТЫ/Т112 концепция.

Предыдущие подходы к пониманию патогенеза АД были сконцентрированы на механизмах адаптивного иммунитета, с акцентом на ТЬ1 -ТЬ2 концепцию. Преобладание системного дисбаланса ТЬ2-лимфоцитов с повышением содержания ^Е и эозинофилов в патогенезе атопических болезней общепризнано [127].

Цитокины, продуцируемые ТЪ2-клетками, особенно 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13, могут определяться в поврежденной и неповрежденной коже в течение острой фазы заболевания (рисунок 1.2). 1Ь-4 и 1Ь-13 вовлечены в начальную фазу тканевого воспаления и в регуляцию экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках. 1Ь-5 влияет на выживаемость эозинофилов. Системная эозинофилия и повышение эозинофильного катионного протеина (ЕСР) характеризуют высокую активность атопического дерматита. Однако, несмотря на то, что Т112-опосредованные цитокины преобладают в острой фазе заболевания, они менее важны при хроническом течении болезни. При хронизации атопического дерматита в коже повышаются ЮТ-у и 1Ь-12, а так же 1Ь-5 и ОМ-СББ, которые говорят о доминировании ТЬ 1 /ТЬО клеток. Хроническое течение атопического дерматита под держивается продукцией цитокинов ТЫ-профиля, таких как 1Ь-12 и 1Ь-18, а также несколькими ремоделирующими цитокинами, такими как 1Ь-11 и трансформирующим фактором роста (ТОР) бета-1, экспрессирующимися преимущественно при хронических формах воспаления. ТЫ-клетки ответственны за клеточный апоптоз, хотя патогенез этого процесса остается до конца неясным.

IL2; INFy

Рисунок 1.2. Дифференцировка CD4+ класса

IL-4; IL-5 непремированных лимфоцитов на 2

Таким образом, становится понятно, что генерализованный ТЬ2-иммунный ответ тесно связан с АД, но само по себе данное кожное заболевание является двухфазным воспалительным процессом с начальной острой ТЬ2-фазой и затем с хроническим поражением, поддерживаемым ТЬО/ТЫ клетками. Этот двухфазный образец Т-клеточной активации продемонстрирован в исследовании кожных аппликационных тестов с аллергенами (патч-тест) [65]. Спустя 24 часа после аппликации аллергена в коже отмечалось повышение экспрессии иРНК 1Ь-4, после чего она снижалась до базового уровня. В противоположность этому экспрессия иРНК не определялась в первые 24 часа патч-теста, но

значительно увеличивалась спустя 48 и 72 часа. Интересно, что повышение экспрессии иРНК предшествует пику экспрессии 1Ь-2, которая совпадает с инфильтрацией кожи макрофагами и эозинофилами.

В последние годы регуляторные Т-клетки (Тге§з) были в центре внимания в различных областях исследований [21]. Tregs включают разнообразные семейства клеток с регуляторной активностью и представляют особый интерес для исследователей в области трансплантации и иммунологии опухолей, а также в аллергологии, поскольку они имеют возможность подавлять Т-клетки (ТЫ и ТИ2). Характеризуют эти клетки специфические поверхностные маркеры (СЭ25+/С04+), а также мутации ядерного фактора БохрЗ. Было показано, что мутации ядерного фактора приводят к повышению 1§Е, пищевой аллергии и АД. Кроме этого, стафилококковые суперантигены нарушают функции Тге§Б и могут, тем самым, усилить кожное воспаление [37].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хархарьян, Вероника Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анаев, Э.Х. Эозинофилы и их морфологические и функциональные свойства при лечении бронхиальной астмы / Э.Х. Анаев // Пульмонология. -1996.-№4.-С. 54-57.

2. Балаболкин, И.И. Атопический дерматит у детей / И.И. Балаболкин,

B.Н. Гребенюк. - М.: Медицина, 1999. - 238 с.

3. Баранов, A.A. Анти IgE-терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у детей и подростков / А.А.Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Куличенко и др. // Педиатрия. - 2012. - № 91(2). - С. 9-18.

4. Гиниатуллин, Р.У. Морфологические аспекты патогенеза атопической бронхиальной астмы тяжелого течения у детей / Р.У. Гиниатуллин, Я.И. Жаков, И.А. Федоров // Педиатрия. - 1997. - № 5. - С. 4-8.

5. Денисов, М.Ю. Дермато-респираторный синдром / М.Ю. Денисов, Л.Ф. Казначеева, A.B. Молокова, В.Л. Ревякина // Аллергология. - 2000. - № 4. -

C. 42-44.

6. Королева, И.В. Обобщенный анализ применения моноклональных антител к IgE в лечении бронхиальной астмы у детей в РФ / И.В. Королева, A.A. Баранов, Е.В. Балашова, Т.В. Куличенко и др. // Педиатрическая фармакология. - 2011. - № 2. - С. 50-56.

7. Короткий, Н.Г. Атопический дерматит у детей. Руководство для врачей / Н.Г. Короткий. - Тверь: Триада, 2003

8. Короткий, Н.Г. Атопический дерматит у детей / Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, A.B. Таганов, A.B. Моисеенко. - Тверь: Губернская медицина, 2006.

9. Куличенко, Т.В. Омализумаб: расширение возможностей лечения атопических болезней / Т.В. Куличенко /У Педиатрическая фармакология. - 2009. - № 3. - С. 36-44.

10. Лукина, О.Ф. Анти-^Е-терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей: двухлетний опыт / О.Ф. Лукина, Т.В. Куличенко, P.M. Торшхоева, Е.А. Вишнева и др. // Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 3. - С. 57-65.

11. Филимонова, Т.М. Экспрессия генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом и здоровых доноров / Т.М. Филимонова, О. Г. Елисютина, Е. С. Феденко, М. Н. Болдырева и др. // Российский аллергологический журнал. - 2011. -№ 4(1). - С. 398-400.

12. Чучалин, А.Г. Оценка эффективности и безопасности омализумаба в комплексной терапии больных с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой в течение 12 месяцев наблюдения / А.Г. Чучалин, Т.Л. Пашкова, Г.Л. Осипова, Ю.Б Сучкова // Пульмонология. - 2009. - № 3. -С. 75-80.

13. Aalbers, R. Dynamics of eosinophil infiltration in the bronchi and development of bronchial hyperresponsiveness following allergen challenge in allergic asthmatics / R.Aalbers, J.G.R. de Monchy, H.F. Kaufman, et al. // Eur. Respir. J. -1993.-№6(6).-P. 840-847.

14. Akdis, C.A. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults / C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber et al. // Practical consensus report. J Allerg Clin Immunol. - 2006. - № 188(1). - P. 152-169.

15. Amrol, D. Anti-immunoglobulin E in the treatment of refractory atopic dermatitis / D. Amrol // Southern Medical Journal. - 2010. - № 103 (6). - P. 554-558.

16. Andoh, T. Leukotriene B(4) mediates sphingosylphosphorylcholine-induced itch-associated responses in mouse skin / T. Andoh, A. Saito, Y. Kuraishi // J Invest Dermatol. - 2009. - № 129. - P. 2854-2860.

17. Arshad, S.H. Primary prevention of asthma and atopy during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomized controlled study / S.H. Arshad, B. Bateman, S.M. Matthews // Thorax. - 2003. - № 58. - P. 489-493.

18. Azzawi, M. Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma / M. Azzawi, B. Bradley, P.K. Jeffery, A.

Frew, A.J. Wardlaw, G. Knowles, B. Assoufi, J.V. Collins, S. Durham, A.B. Kay // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. - № 142. - P. 1407.

19. Barker, J.N. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood / J.N. Barker, C.N. Palmer, Y. Zhao, H. Liao, P.R. Hull, S.P. Lee, M.H. Allen, S.J. Meggitt, N.J. Reynolds, R.C. Trembath, W.H. McLean // J invest Dermatol. - 2007. - № 127. - P. 564-567.

20. Beasley, R. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation / R. Beasley, W.R. Roche, J.A. Roberts, S.T. Holgate. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1989. -№ 139. - P. 806-817.

21. Beissert, S. Regulatory T cells // S. Beissert, A. Schwarz, T. Schwarz // J Invest Dermatol.- 2006. - № 126(1). - P. 15-24.

22. Bentley, A.M. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in activated eosinophils and epithelial mast cells / A.M. Bentley, M.R. Jacobson, V. Cumberworth, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1992. - № 89. -P. 877-883.

23. Bergmann, R.L. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema / R.L. Bergmann, T.L. Diepgen, O. Kuss, K.E. Bergmann, et al. // Clin Exp Allergy. -2002.-№32.-P. 205-209.

24. Bieber, T. Human Langerhans cells express the high-affinity receptor for immunoglobulin E / T. Bieber, de la C. Salle, A. Wollenberg, et al. // J Exp Med. -1992.-№ 175.-P. 1285-1290.

25. Biedermann, T. TH1 and TH2 lymphocyte development and regulation of TH cell-mediated immune responses of the skin / T. Biedermann, M. Rocken, J.M. Carballido // J Investig Dermatol Symp Proc. - 2004. - № 9. - P. 5-14.

26. Boguniewicz, M. Atopic dermatitis / M. Boguniewicz, D.Y. Leung // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - № 117 (suppl.). - P. 475-480.

27. Bousquet, J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) / J. Bousquet, N. Khaltaev, A.A. Cruz, J. Denburg, W.J. Fokkens, A. Togias,

T. Zuberbier, C.E. Baena-Cagnani, G.W. Canonica, van C. Weel, I. Agache, N. Ai't-Khaled, C. Bachert, M.S. Blaiss, S. Bonini, L.P. Boulet, P.J. Bousquet, P. Camargos, K.H. Carlsen, Y. Chen, A. Custovic, et al. // Allergy. - 2008. - № 86. - P. 8-160.

28. Bradley, B.L. Eosinophils. T-lymphosytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial specimens from atopic subjects with asthma and normal control subjects with asthma: Comparison with biopsy specimens from atopic subjects with asthma and normal control / B.L. Bradley, M. Azzawi, M. Jacobson, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1991. - № 88. - P. 661-674.

29. Braun-Fahrlander, C. Environmental exposure to endotoxin and other microbial products and the decreased risk of childhood atopy: evaluating developments since April 2002 / C. Braun-Fahrlander // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2003. -№ 3. - P. 325-329.

30. Bruynzeel-Koomen, C.A. The presence of IgE molecules on epidermal Langerhans cells in patients with atopic dermatitis / C.A. Bruynzeel-Koomen, Van D.F. Wichen, J. Toonstra, et al. // Arch Dermat Res. - 1986. - № 278. - P. 199-205.

31. Bugiani, M. Allergic rhinitis and asthma comorbidity in a survey of young adults in Italy / M. Bugiani, A. Carosso, E. Migliore, P. Piccioni, A. Corsico, M. Olivieri, M. Ferrari. P. Pirina, R. de Marco // Allergy. - 2005. - № 60. - P. 165-170.

32. Burgess, J.A. Childhood eczema and asthma incidence and persistence: a cohort study from childhood to middle age / J.A. Burgess, S.C. Dharmage, G.B. Byrnes, M.C. Maxheson. L.C. Gurrin, C.L. Wharton, D.P. Johns, M.J. Abramson, J.L. Hopper, E.H. Walters // J Allergy Clin Immunol. - 2008. - № 122. - P. 280-285.

33. Burgess, J.A. Childhood allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle age: a longitudinal study / J.A. Burgess, E.H. Walters, G.B. Byrnes, M.C. Matheson. M.A. Jenkins, C.L. Wharton, D.P. Johns, M.J. Abramson, J.L. Hopper, S.C. Dharmage // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - № 120. - P. 863-893.

34. Burrows, B. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens / B. Burrows, F.D. Martinez, M. Halonen, et al. // N Engl J Med. - 1989. - № 320. - P. 271-277.

35. Callerame, M.L. Immunological reaction of bronchial tissues in asthma / M.L. Callerame, J.J. Condemi, M.G. Bohrod, J.H. Vaughan // N. Engl. J. Med. - 1971. -№284.-P. 459-464.

36. Callerame, M.L. Immunoglobulins in bronchial tissue from patients with asthma, with special reference to immunoglobulin E / M.L. Callerame, J.J. Condemi, K. Ishizaka, et al. // J. Allergy. - 1971. -№ 47. - P. 187.

37. Cardona, I.D. Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T cells by inducing glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes / I.D. Cardona, E. Goleva, L.S. Ou, D.Y. Leung // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - № 117(3).-P. 688-695.

38. Casale, T.B. Effect of omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial / T.B. Casale, J. Condemi, C. LaForce, et al. // JAMA. - 2001. - № 286. - P. 2956-2967.

39. Chan-Yeung, M. The Canadian Childhood Asthma Primary Prevention Study: outcomes at 7 years of age / M. Chan-Yeung, A. Ferguson, W. Watson, H. Dimich-Ward, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - № 116. - P. 49-55.

40. Choi, H. Sphingosylphosphorylcholine down-regulates filaggrin gene transcription through NOX5-based NADPH oxidase and cyclooxygenase-2 in human keratinocytes / H. Choi, S. Kim, H.J. Kim, K.M. Kim, C.H. Lee, J.H. Shin, M. Noh // Biochem Pharmacol. - 2010. - № 80. - P. 95-103.

41. Ciprandi, G. Airway function and nasal inflammation in seasonal allergic rhinitis and asthma / G. Ciprandi, I. Cirillo, A. Vizzaccaro, M. Milanese, M.A. Tosca // Clin Exp Allergy. - 2004. - № 34. - P. 891-896.

42. Craige, B. Fatal bronchial asthma / B. Craige // Arch. Intern. Med. 194; 167.-P. 399-410.

43. Crepea, S.B. The pathology of bronchial asthma. I. The significance of membrane changes in asthmatic and nonallergic pulmonary disease / S.B. Crepea, J.W.Harman // J. Allergy. - 1955. - № 26. - P. 453-460.

44. Darson, U. Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis / U. Darson, J. Lübbe, A. Taieb, S. Seidenan, A. Wollenber, A.M. Calza, F. Giusti, J. Ring // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2005. - № 19(3). - P. 286-295.

45. De Benedetto, A. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects? / A. De Benedetto, R. Agnihothri, L.Y. McGirt, L.G. Bankova, L.A. Beck // J Invest Dermatol. - 2009. - № 129. - P. 14-30.

46. Deniz, Y.M. Safety and tolerability of omalizumab (Xolair), a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody / Y.M. Deniz, N. Gupta // Clin Rev Allergy Immunol. - 2005. - № 29. - P. 31-48.

47. Djucanovic, R. Bronchial manifestations of atopy: a comparison of markers of inflammation between atopic asthmatics, atopic nonasthmatics and healthy controls / R. Djucanovic, C.K.W. Lai, J.W. Wilson, et al. // Eur. Respir. J. - 1992. - № 5. - P. 538-544.

48. Djukanovic, R. Quantitation of mast cells and eosinophils in the bronchial mucosa of symptomatic atopic asthmatics and healthy control subjects using immunohistochemestry / R. Djukanovic, J.W. Wilson, K.M. Britten, et al. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. -№ 142. - P. 863-871.

49. Djukanivic, R. Effects of treatment with anti-irnmunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma / R. Djukanivic, S.J. Wilson, M. Kraft, et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - № 170. - P. 583-593.

50. Douwes. J. Asthma and the westernization "package" / J. Douwes, N. Pearce//Int J Epidemiol.-2002.-№31.-P. 1098-1102.

51. Dreyfus, D.H. Characterization of an anaphylactoid reaction to omalizumab / D.H. Dreyfus, C.C. Randolph // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2006. - № 96:624627.

52. Dunnill, M.S. The pathology of asthma with special reference to changes in the bronchial mucosa / M.S. Dunnill // J. Clin. Patol. - 1965. - № 13. - P. 27.

53. Dunnill. M.S. A comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in chronic bronchitis and in emphysema / M.S. Dunnill, G.R. Massarella, J.A. Anderson // Thorax. - 1969. - № 24. - P. 176-179.

54. Eigenmann, P.A. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis / P.A. Eigenmann, S.H. Sicherer, T.A. Borkowski, B.A. Cohen, H.A. Sampson // Pediatrics. - 1998. - Mar; 101(3). - P. E8.

55. Fallon, P.G. A homozygous frameshift mutation in the mouse Fig gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming / P.G. Fallon, T. Sasaki, A. Sandilands, L.E. Campbell, S.P. Saunders, N.E. Mangan, J.J. Callanan, H. Kawasaki, A. Shiohama, A. Kubo, J.P. Sundberg, R.B. Presland, P. Fleckman, N. Shimizu, J. Kudoh, A.D. Irvine, M. Amagai, W.H. McLean // Nat Genet. - 2009. - № 41. - P. 602608.

56. Fiset, P.O. Immunopathology of atopic dermatitis / P.O. Fiset, D.Y. Leung, Q. Hamid // - 2006. - № 118. - P. 287-290.

57. Forman, S.B. Success of omalizumab as monotherapy in adult atopic dermatitis: case report and discussion of the high-affmity immunoglobulin E receptor, FcsRI / S.B. Forman, A.B. Garrerr // Cutis. - 2007. - № 80. - P. 38-40.

58. Fox, J.A. Tissue distribution and complex formation with IgE of an anti -IgE antibody after intravenous administration in cynomolguls monkeys / J.A. Fox, T.E. Hotaling, C. Struble, et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 1996. - № 279. - P. 1000-1008.

59. Gdalevich. M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and metaanalysis of prospective studies / M. Gdalevich, D. Mimouni, M. David, M. Mimouni // J Am Acad Dermatol. - 2001. - № 45. - P. 520-527.

60. Gdalevich, M. Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies / M. Gdalevich, D. Mimouni, M. Mimouni // J Pediatr. - 2001. - № 139. - P. 261-266.

61. Gin, W. Airways reversibility after prednisolone therapy in chronic asthma is associated with alterations in leukocyte function / W. Gin, R. Shaw, A.B. Kay // Am. Rev. Respir. Dis. - 1985.-№ 132.-P. 1199-1203.

62. Glynn, A.A. Bronchial biopsy in chronic bronchitis and asthma / A.A. Glynn, L. Michaels // Thorax. - 1960. - Jun; 23. - P. 142-153.

63. Grewe, M. A role for Thl and Th2 cells in the immunopathogenesis of

atopic dermatitis / M. Grewe, C.A. Bruijnzeel-Koomen, E. Schopf, T. Thepen, A.G. Langeveld-Wildschut, T. Ruzicka, et al. // Immunol Today. - 1998. - Aug; 19(8). - P. 359-361.

64. Grewe, M. Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic dermatitis patients / M. Grewe, S. Walther, K. Gyufko, W. Czech, E. Schopf // J Invest Dermatol. - 1995. - Sep;105(3). - P. 407-410.

65. Guerra, S. Rhinitis as an independent risk factor for adult-onset asthma / S. Guerra, D.L. Sherrill, F.D. Martinez, R.A. Barbee // J Allergy Clin Immunol. - 2002. -№ 109.-P. 419-425.

66. Hamid, Q. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis / Q. Hamid, M. Boguniewicz, D.Y. Leung // J Clin Invest. -1994. - Aug; 94(2). - P. 870-6.

67. Hamid, Q. Expression of mRNA for interleukin-5 in mucosal biopsies from asthma / Q. Hamid, M. Azzawi, S. Ying, et al. // Clin. Invest. - 1991; 87. - P. 15411546.

68. Hanifin, J.M. Diagnostic features of atopic dermatitis / J.M. Hanifm, G. Rajka // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). - 1980. - № 92. - P. 44-47.

69. Hanifm, J.M. Biochemical and immunologic mechanisms in atopic dermatitis: new targets for emerging therapies / J.M. Hanifin, S. Chan // J Am Acad Derm. - 1999. -№ 41. - P. 72-77.

70. Hanifin, J.M. Epidemiology of atopic dermatitis / J.M. Hanifm // Immunol Allergy Clin N Amer. - 2002. - № 22. - P. 1-24.

71. Heil, P.M. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course - a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study / P.M. Heil, D. Maurer, D. Klein, T. Hultsch, G. Stingl // JDDG. - 2010. -№8(12).-P. 990-998.

72. Henderson, J. The burden of disease associated with filaggrin mutations: a population-based, longitudinal birth cohort study / J. Henderson, K. Northstone, S.P. Lee, H. Liao, Y. Zhao, M. Pembrey, S. Mukhopadhyay, G.D. Smith, C.N. Palmer, W.H. McLean, A.D. Irvine // J Allergy Clin Immunol. - 2008. -№ 121. - P. 872-879.

73. Hesselmar, B. Does early exposure to cat or dog protect against later allergy development? / B. Hesselmar, N. Aberg, B. Aberg, B. Eriksson et al. // Clin Exp Allergy. - 1999.-№29.-P. 611-617.

74. Holgate, S. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation / S. Holgate, T. Casale, S. Wenzel, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - № 115. - P. 459-465.

75. Homey, B. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation / B. Homey, M. Steinhoff, T. Ruzicka, D.Y. Leung // J Allergy Clin Immunol. - 2006. -№ 118(1).-P. 178-189.

76. Horak, F.Jr. Effect of miteimpermeable mattress encasings and an educational package on the development of allergies in a multinational randomized, controlled birth-cohort study - 24 months results of the Study of Prevention of Allergy in Children in Europe / F.Jr. Horak, S. Matthews, G. Ihorst, S.H. Arshad, et al. // Clin Exp Allergy. - 2004. - № 34. - P. 1220-1225.

77. Howell, M.D. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression / M.D. Howell, B.E. Kim, P. Gao, A.V. Grant, M. Boguniewicz, A.Debenedetto, L.Schneider, L.A.Beck, K.C.Bames, D.Y.Leung // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - № 120.-P. 150-155.

78. Huber, H.L. The pathology of bronchial asthma / H.L. Huber, K.K. Koessler // Arch. Intern. Med. - 1922. - № 30. - P. 689.

79. Illi, S. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma / S. Illi, E. von Mutius, S. Lau, R. Nickel, C. Gruber, B. Niggemann, U. Wahn // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - № 113. - P. 925-931.

80. Illi, S. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study / S. Illi, E. von Mutius, S. Lau, R. Bergmann, et al. // BMJ. - 2001. - № 322(7283). - P. 390-395.

81. Incorvaia. C. Effectiveness of omalizumab in a patient with severe asthma and atopic dermatitis i C. Incorvaia, C. Pravettoni, M. Mauro, M.R. Yacoub, F. Tarantini, G.G. Riario-Sforza // Monaldi Arch Chest Dis. - 2008. - № 69(2). - P. 78 -80.

82. Ishizaka, K. Physico-chemical properties of human reaginic antibody. IV. Presence of a unique immunoglobulin as a carrier of reaginic activity / K. Ishizaka, T. Ishizaka, M.M. Hornbrook // J Immunol. - 1966. - № 97. - P. 75-85.

83. Ivengar, S.R. Safety of omalizumab treatment in children (>4 years) with high serum IgE and severe atopic dermatitis and food allergy / S.R. Ivengar, E.G. Hoyte, A. Loza, S. Bonaccorso, D.T. Umetsu, K.C. Nadeau // J Allergy Clin Immunol. -2008.-№2.-P. 32.

84. Jackson, D.J. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children / D.J. Jackson, R.E. Gangnon, M.D. Evans, K.A. Roberg, et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - № 78. - P. 667-672.

85. Jardieu, P.M. IgE inhibition as a therapy for allergic disease / P.M. Jardieu, R.B.J. Fick // Int Arch Allergy Immunol. - 1999. - № 118. - P. 112-115.

86. Jeffery, P.K. Bronchial biopsies in asthma / P.K. Jeffery, A.J. Wardlaw, F.C. Nelson, J.V. Collins, A.B. Kay // Am. Rev. Respir. Dis. - 1989. - № 140. - P. 1745-1753.

87. Johansson, S.G. Revised nomtnclature for allergy for global use:Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 / S.G. Johansson, T. Bieber, R. Dahl, P.S. Friedmann, B.Q. Lanier, R.F. Lockey, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - № 113(5). - P. 832-836.

88. Johansson, S.G.O. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin / S.G.O. Johansson, H. Bennich // Immunology. - 1967. - № 13. - P. 381-394.

89. Kay, A.B. "Halper" (CD4+) T cells and eosinophils in allergy and asthma / A.B. Kay // Am. Rev.. Respir. Dis. - 1992. - № 145. - P. 22-26.

90. Kim, B.E. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6 / B.E. Kim, D.Y. Leung, M. Boguniewicz, M.D. Howell // Clin Immunol. - 2008. - № 126. - P. 332-337.

91. Kim, B.E. Macrophage inflammatory protein 3alpha deficiency in atopic dermatitis skin and role in innate immune response to vaccinia virus / B.E. Kim, D.Y. Leung, J.E. Streib, K. Kisich, M. Boguniewicz, Q.A. Hamid, et al. //J Allergy Clin

Immunol. - 2007. - Feb; 119(2). - P. 457-63. Epub 2006 Dec 4.

92. Kimura, M. Correlation of house dust mite-specific lymphocyte proliferation with IL-5 production, eosinophilia, and the severity of symptoms in infants with atopic dermatitis / M. Kimura, S. Tsuruta, T. Yoshida // J Allergy Clin Immunol. 1998 Jan;101(l Pt 1).-P. 84-89.

93. Kohler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Kohler, C. Milstein // Nature. - 1975. - № 256. - P. 495497.

94. Kountz, W.B.Death from bronchial asthma / W.B. Kountz, H.L. Alexander //Arch. Pathol. - 1928. -№ 5. - P. 1003-1009.

95. Kraft, S. New developments in FcepsilonRI regulation, function and inhibition / S. Kraft, J.P. Kinet // Nat Rev Immunol. - 2007. - № 7. - P. 365-378.

96. Kramer, M.S. Effect of prolonged and exclusive breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomized trial / M.S. Kramer, L. Matush, I. Vanilovich, R. Piatt, et al. //BMJ. - 2007. - № 335(7624). - P. 815.

97. Krathen, R.A. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis / R.A. Krathen, S. Hsu //' J Am Acad Dermatol. - 2006. - № 53. - P. 338340.

98. Kulig, M. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life / M. Kulig, R. Bergmann, U. Klettke, V. Wahn, U. Tacke, U. Wahn // J Allerg Clin Immunol. - 1999. - № 103. - P. 1173-1179.

99. Kusel, M.M. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma / M.M. Kusel, N.H. de Klerk, T. Kebadze, V. Vohma, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - № 119. - P. 11051110.

100. Laitinen, L.A. Damage to the airway epithelium and bronchial reactivity in paitients with asthma / L.A. Laitinen, M. Heino, A. Laitenen, et al. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1985,-Apr; 13(4).-P. 599-606.

101. Lane. J.E. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab / J.E. Lane, J.M. Cheyney, T.N. Lane, et al. // J Am Acad Dermatol. - 2006. - № 54. - P. 68-72.

102. Leung, D.Y. Atopic dermatitis / D.Y. Leung, T. Bieber // Lancet. - 2003. -№361.-P. 151-160.

103. Leynaert, B. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population-based study / B. Leynaert, C. Neukirch, S. Kony, A. Guenegou, J. Bousquet, M. Aubier, F. Neukirch // J Allergy Clin Immunol. - 2004. -№ 113.-P. 86-93.

104. Liew, W.K. Anaphylaxis fatalities and admissions in Australia / W.K. Liew, E. Williamson, M.L. Tang //1 Allergy Clin Immunol. - 2009. - № 123. - P. 43442.

105. Lin, H. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and Fc£RI on basophils / H. Lin, K.M. Boesel, D.T. Griffith, et al. // J Allergy Clin Immunol. -2004.-№ 113.-P. 297-302.

106. Liu, A.H. Natural history of allergic diseases and asthma / A.H. Liu, F.D. Martinez, L.M. Taussig // Pediatric Allergy: Principles and Practice. - 2003. - P. 1022.

107. Liu, Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation / Y.J. Liu // J Exp Med. - 2006. - № 203. - P. 269-273.

108. Lowe, A.J. Atopic disease and breast-feeding-cause or consequence? / A.J. Lowe, J.B. Carlin, C.M. Bennett, MJ. Abramson, et al. // J Allergy Clin Immunol. -2006.-№ 117.-P. 682-687.

109. MacDonaid, J.G. The local and constitutional pathology of bronchial asthma / J.G.MacDonald // Ann. intern. Med. - 1933. - № 6. - P. 253-277.

110. MacGlasham, D.W.Jr. Down-regulation of FcsRl expression on human basophils during in vitro treatment of atopic patients with anti-IgE antibody / D.W.Jr. MacGlasham, B.S. Bochner, D.C. Adelman, et al. // J Immunol. - 1997. - № 158. - P. 1438-1445.

111. Malmberg, L.P. Cow's milk allergy as a predictor of bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation at school age / L.P. Malmberg, K.M. Saarinen, A.S. Pelkonen, E. Savilahti, M.J. Makela // Clin Exp Allergy. - 2010. - № 40.-P. 1491-1497.

112. Marenholz, 1. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march /1. Marenholz, R. Nickel, F. Riischendorf, F. Schulz, J. Esparza-Gordillo, T. Kerscher, C. Griiber, S. Lau, M. Worm, T. Keil, M. Kurek, E. Zaluga, U. Wahn, Y.A. Lee // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - № 118. - P. 866-871.

113. Marks, G.B. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial / G.B. Marks, S. Mihrshahi, A.S. Kemp, E.R. Tovey, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - № 118. - P. 53-61.

114. Martinez, F.D. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates / F.D. Martinez, A.L. Wright, L.M. Taussig, C.J. Holberg, M. Halonen, W.J. Morgan // N Engl J Med. - 1995. - № 332. - P. 133-138.

115. Matheson, M.C. Breastfeeding and Atopic Disease: A Cohort Study from Childhood to Middle-age / M.C. Matheson, B. Erbas, A. Balasuriya, M.A. Jenkins, C.L. Wharton, M.L.K. Tang, M.J. Abramson, E.H. Waiters, J.L. Hopper, S.C. Dharmage // J Allergy Clin Immunol (provisionally accepted). - 2007. - Nov; 120(5). - P. 1051-1057.

116. Mihm, M.C. Jr. The structure of normal skin and the morphology of atopic eczema /M.CJr. Mihm, N.A. Soter, H.F. Dvorak, K.F. Austen // J Invest Dermatol. 1976. - Sep; 67(3). - P. 305-312.

117. Mischke, D. Genes encoding structural proteins of epidermal cornification and SI00 calcium-binding proteins form a gene complex ("epidermal differentiation complex") on human chromosome 1 q21 / D. Mischke, B.P. Korge, I. Marenholz, A. Volz, A. Ziegler // J Invest Dermatol. - 1996. - № 106. - P. 989-992.

118. Morar, N. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis / N. Morar, W.O. Cookson, J.I. Harper, M.F. Moffatt // J Invest Dermatol. - 2007. - № 127. -P. 1667-1672.

119. Munasir, Z. The role of allergic risk and other factors that affect the occurrence of atopic dermatitis in the first 6 months of life / Z. Munasir, S. Sastroasmoro, S. Djauzi, et al. // Asia Pac Allergy. - 2011. - № 1(2). - P. 73-79.

120. Noga, O. Immunological and clinical changes in allergic asthmatics following treatment with omalizumab / O. Noga, G. Hanf, G. Kunkel // Int Arch Allergy Immunol. - 2003. -№ 131. - P. 46-52.

121. Novak, N. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis / N. Novak, T. Bieber // J Am Acad Dermatol. - 2005. - № 53. - P. 171-176.

122. O'Regan, G.M. Filaggrin in atopic dermatitis / G.M. O'Regan, A. Sandilands, W.H. McLean, A.D. Irvine // J Allergy Clin Immunol. - 2009. - № 124. -P. 2-6.

123. Oddy, W.H. The effects of respiratory infections, atopy, and breastfeeding on childhood asthma / W.H. Oddy, N.H. de Klerk, P.D. Sly, P.G. Holt // Eur Respir J. -2002. -№ 19.-P. 899-905.

124. Ollerenshaw, S.L. Characteristics of the inflammation in biopsies from largw airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow limitation / S.L. Ollerenshaw, A.J. Woolcock // Am Rev Respir Dis. - 1992. - N° 145. - P. 922927.

125. Ong, P.Y. Endogenious antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P.Y. Ong, T. Ohtake, C. Brandt, I. Strickland, M. Boguniewicz, T. Ganz, R.I. Gallo, D.Y. Leung // N Eng J Med. - 2002. - № 347. - P. 1151-1160.

126. Ong, P.Y. Immune dysregulation in atopic dermatitis / P.Y. Ong, D.Y. Leung // Curr Allergy Asthma Rep. - 2006. - № 6. - P. 384-389.

127. Ohshima, Y. Early sensitization to house dust mite is a major risk factor for subsequent development of bronchial asthma in Japanese infants with atopic dermatitis / Y. Ohshima, A. Yamada, M. Hiraoka, et al. // Results of a 4-year followup study. Annals of Allergy, Asth. - 2002. - № 89(3). - P. 265-270.

128. Palmer, C.N. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C.N. Palmer,

A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski, Y. Zhao, H. Liao, S.P. Lee, D.R. Goudie, A. Sandilands, L.E. Campbell, F.J. Smith, G.M. O'Regan, R.M. Watson, J.E. Cecil, S.J. Bale, J.G. Compton, J.J. DiGiovanna, P. Fleckman, S. Lewis-Jones, et al. // Nat Genet. - 2006. -№ 38. - P. 441-446.

129. Park, J.H. Characteristics of extrinsic vs. intrinsic atopic dermatitis in infancy: correlations with laboratory variables / J.H. Park, Y.L. Choi YL, J.H. Namkung, W.S. Kim, J.H. Lee, H.J. Park, et al. // Br J Dermatol. - 2006. - № 155. - P. 778-783.

130. Pastorello, E.A. Studies on the relationship between the level of specific IgE antibodies and the clinical expression of allergy: I. Definition of levels distinguishing patients with symptomatic from patients with asymptomatic allergy to common aeroallergens / E.A. Pastorello, C. Incorvaia, C. Ortolani, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 1995. - №> 96. - P. 580-587.

131. Platts-Mills, T. Dust mite allergens and asthma - a worldwide problem / T. Platts-Mills, A. de Week // J Allergy Clin Immunol. - 1989. - № 83(2 Ptl). - P. 416427.

132. Poulos, L.M. Trends in hospitalizations for anaphylaxis, angioedema, and urticaria in Australia, 1993-1994 to 2004-2005 / L.M. Poulos, A.M. Waters, P.K. Correll, R.H. Loblay, G.B. Marks // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - № 120. - P. 878-884.

133. Poulter, L.W7. The relationship between bronchial immunopathology and hyperresponsivness in asthma / L.W. Poulter, C. Power, C. Bruke // Eur Respir J. -1990. -№3.~ P. 792-799.

134. Prausnitz, C. Studien liber Ueberempfmdlichkeit. Zentral-blatt fur Bakteriol / C. Prausnitz, H. Kustner // Parasitenolog u Infection. - 1921. - № 85 (Teil 1).-P. 160-169.

135. Presta, L.G. Humanization of an antibody directed against IgE / L.G. Presta, S.J. Lahr, R.L. Shields, et al. // J Immunol. - 1993. - № 151. - P. 2623-2632.

136. Ricci, G. Does improvement management of atopic dermatitis influence the appearance of respiratory allergic diseases? A follow-up study / G. Ricci, A. Patrizi, A.

Giannetti, A. Dondi, B. Bendandi, M. Masi // Clin Molec Allergy. - 2010. - № 8. - P. 8.

137. Ricci, G. Long-term follow-up of atopic dermatitis: retrospective analysis of related risk factors and association with concomitant allergic diseases / G. Ricci, A. Patrizi, E. Baldi, G. Menna, M. Tabanelli, M. Masi // J Am Acad Dermatol. - 2006. -№55.-P. 765-771.

138. Remes, S.T. Dog exposure in infancy decreases the subsequent risk of frequent wheeze but not of atopy / S.T. Remes, J.A. Castro-Rodriguez, C.J. Holberg,

F.D. Martinez, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2001. - № 108. - P. 509-515.

139. Saarinen, K.M. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status / K.M. Saarinen, A.S. Pelkonen, M.J. Makela, E. Savilahti // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - № 116. - P. 869-875.

140. Salvato, G. Some histological changes in chronic bronchitis and asthma /

G. Salvato//Thorax. - 1968.-№23.-P. 168-172.

141. Schulman, E.S. Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders / E.S. Schulman // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - № 164. - P. 6-11.

142. Sears, M.R. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study / M.R. Sears, J.M. Greene, A.R. Willan, D.R. Taylor, et al. // Lancet. - 2002. - № 360(9337). - P. 901907.

143. Shaaban, R. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study / R. Shaaban, M. Zureik, D. Soussan, C. Neukirch, J. Heinrich, J. Sunyer, M. Wjst, I. Cerveri, I. Pin, J. Bousquet, D. Jarvis, P.G. Burney, F. Neukirch, B. Leynaert // Lancet. - 2008. - № 372. - P. 1049-1057.

144. Sheinkopf, L.E. Efficacy of omalizumab in the treatment of atopic dermatitis: A pilot study / L.E. Sheinkopf, A.W. Rafi, L.T. Do, R.M. Katz, W.B. Klaustermeyer // Allergy Asth Proc. - 2008. - № 29(5). - P. 530-537.

145. Siraganian RP. Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW,editors. Mechanisms of IgE-mediated hypersensitivity. Allergy. Principles and practice. St. Louis: Mosby. - 1993, p. 105-134.

146. Sobonya, R.E. Concise clinical study. Quantitative structural alterations in long-standing allergic asthma / R.E. Sobonya /7 Am Rev Respir Dis. - 1984. - Aug; 130(2).-P. 289-292.

147. Soumelis, V. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP / V. Soumelis, P.A. Reche, H. Kanzler, W. Yuan, G. Edward, B. Homey, et al. // Nat Immunol. - 2002. - № 3. - P. 673-680.

148. Spergel, J.M. x^topic march: link to upper airways / J.M. Spergel // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2005. - № 5. - P. 17-21.

149. Spergel. J.M. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march / J.M. Spergel // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. - 2010. - № 105(2). - P. 99106.

150. Sporik, R. Exposure to housedust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study / R. Sporik, S.T. Holgate, T.A. Platts-Mills, J J. Cogswell // N Engl J Med. - 1990. - № 323. - P. 502-507.

151. Stalder, J.F. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis / J.F. Stalder, A. Taieb, D.J. Atherton, et al. /7 Dermatology. - 1993. -№ 186(1). - P. 23-31.

152. Stemmler, S. Two common Joss-of-function mutations within the filaggrin gene predispose for early onset of atopic dermatitis / S. Stemmler, Q. Parwez, E. Petrasch-Parwez, J.T. Epplen, S. Hoffjan // J Invest Dermatol. - 2007. - № 127. - P. 722-724.

153. Stern, D.A. Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birth-cohort study / D.A. Stern, W.J. Morgan, M. Halonen, A.L. Wright, F.D. Martinez //Lancet.-2008.-№ 372.-P. 1058-1064.

154. Strachan, D.P. Family structure, neonatal infection, and hay fever in adolescence / D.P. Strachan, E.M. Taylor, R.G. Carpenter // Arch Dis Child. - 1996. -№ 74. - P. 422^426.

155. Strachan, D.P. Allergy and family size: a riddle worth solving / D.P. Strachan // Clin Exp Allergy. - 1997. - № 27. - P. 235-236.

156. Strachan, D.P. Family size, infection and atopy: the first decade of the "hygiene hypothesis." / D.P. Strachan // Thorax. - 2000. - № 55 (suppl 1). - P. 2-10.

157. Sugiura, H. Large-scale DNA microarray analysis of atopic skin lesions shows overexpression of an epidermal differentiation gene cluster in the alternative pathway and lack of protectiprotective gene expression in the cornified envelope / H. Sugiura, H. Ebise, T. Tazawa, K. Tanaka, Y. Sugiura, M. Uehara, K. Kikuchi, T. Kimura // Br J Dermatol. - 2005 - № 152. - P. 146-149.

158. Svanes. C.Pet-keeping in childhood and adult asthma and hay fever: European community respiratory health survey / C. Svanes, J. Heinrich, D. Jarvis, S. Chinn, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - № 12. - P. 289-300.

159. Svanes. C. Childhood environment and adult atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey / C. Svanes, D. Jarvis, S. Chinn, P. Burney // J Allergy Clin Immunol. - 1999. - № 103(3 Pt 1). - P. 415-420.

160. Toda, M. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions / M. Toda, D.Y. Leung, S. Molei, M. Boguniewicz, R. Taha, P. Christodoulopoulos, et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - Apr; 111(4). - P. 87581.

161. Uno, H. Langerhans cells in acute and chronic epidermal lesions of atopic dermatitis, observed by L-Dopa histofluorescence, glycol methacrylate thin section, and electron microscopy / H. Uno. J.M. Hanifin // J Invest Dermatol. - 1980. - № 75. - P. 52-60.

162. Van der Hulst, A.E.Risk of developing asthma in young children with atopic eczema: a systematic review / A.E. Van der Hulst, H. Klip, P.L.P. Brand // J Allerg Clin Immunol. - 2007. -№ 120(3). - P. 565-569.

163. Vigo, P. Efficacy of anti-IgE therapy in patients/with atopic dermatitis / P. Vigo, K.R. Girgis, B.L. Pfuetze, et al. // J Am Acad Dermatol. 2006. - № 54. - P. 168170.

164. Walker, C, T cell subsets and their soluble products regulate eosinophilia in allergic and nonallergic asthma / C. Walker, JrJ.C. Virchow, P.L.B. Bruijnzeel, K. Blaser // J Immunol. - 1991. - № 146.-P. 1829-1835.

165. Weidinger, S. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations / S. Weidinger, T. Illig, H. Baurecht, A.D. Irvine, E. Rodriguez, A. Diaz-Lacava, N. Klopp, S. Wagenpfeil, Y. Zhao, H. Liao, S.P. Lee, C.N. Palmer, C. Jenneck, L. Maintz, T. Hagemann, H. Behrendt, J. Ring, M.M. Nothen,W.H. McLean, N. Novak // J Allergy Clin Immunol. -2006.-Jul; 118(1).-P. 214-219.

166. Weidinger, S. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis / S, Weidinger, E. Rodriguez, C. Stahl, S. Wagenpfeil, N. Klopp, T. Illig, N. Novak // J Invest Dermatol. - 2007. - № 127. - P. 724-726.

167. Wierenga, E.A. Evidence for compartrnentalisation of functional subsets of CD4+ T lymphocytes in atopic patienis / E.A. Wierenga, M. Snoek, C. de Groot, et al. // J Immunol. - ] 990. - № 144. - P. 4651 -4656.

168. Woodcock, A. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years / A. Woodcock, L.A. Lowe, C.S. Murray, B.M. Simpson, et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - № 170. - P. 433^439.

169. Wuthrich B, Schmid-Grendelmeier P. Natural course of AEDS / B. Wuthrich, P. Schmid-Grendelmeier // Allergy. 2002; 57. - P. 267-268.

170. Wuthrich. B. Clinical aspects, epidemiology and prognosis of atopic dermatitis / B. Wutlrich // Ann of Allerg Asthma Immunol. - 1999. - № 103. - P. 717728.

171. Ying, S. Lack of filaggrin expression in the human bronchial mucosa / S. Ying, Q. Meng, C.J. Corrigan, T.H. Lee // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - № 118. -P. 1386-1388.