Роль атопии в формировании профессиональных аллергодерматозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.04, кандидат медицинских наук Чистова, Илона Ярославовна

• Чистова, Илона Ярославовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чистова, Илона Ярославовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Социальная значимость профессиональных

аллерго дерматозов

1.2. Клинико-иммунологические особенности аллергического дерматита

1.3. Клинико-иммунологические особенности атопического

дерматита

1.4. Состояние защитного барьера кожи при атопическом

дерматите и аллергическом контактном дерматите

1.5. Патогенез аллергического контактного дерматита при воздействии различных аллергенов

1.6. Причины развития профессиональных аллергодерматозов

1.7. Контактная сенсибилизация при атопическом дерматите

1.8. Роль атопии в развитии профессиональных

аллергодерматозов

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Клинические методы исследования

2.2. Методы исследования состояния барьерной функции кожи

2.3. Аллергологические методы исследования

2.4. Методы биохимических исследований

2.5. Методы молекулярно-генетических исследований

2.6. Статистические приемы обработки результатов

исследования 50 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-

ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

3.1. Краткая гигиеническая характеристика условий труда и контингентов обследованных групп

3.2. Состояние барьерной функции кожи у больных

обследованных групп

3.3. Результаты аллергологического обследования больных 67 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-

ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Результаты исследования полиморфных вариантов генов

про- и противовоспалительных цитокинов

4.2. Результаты исследования гомозиготного варианта А А ИЛ

в-1082А

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма;

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ЕААКИ - Европейская Академия Аллергии и Клинической Иммунологии; ИЛ - интерлейкин;

ИЛ-1ЯА - антагонист рецептора интерлейкина 1; ИФН - интерферон;

ПАД - профессиональные аллергодерматозы; ПЦР - полимеразная цепная реакция;

ФГБУ НИИ МТ РАМН - Федеральное государственное бюджетное

учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда»

Российской академии медицинских наук;

ФНОа - фактор некроза опухолей;

ЭКП, ТОТ - эозинофильный катионный протеин;

СБ4+ - мономерный трансмембранный гликопротеин надсемейства

Е - иммуноглобулин Е; МНС - главный комплекс гистосовместимости; М1Р - фактор, ингибирующий миграцию;

ГЧСВ1 - Национальный центр биотехнологической информации;

рН - водородный показатель;

Т(^)-клетки - регуляторные Т-лимфоциты;

ТСЫ - Т-клеточный рецептор;

ТЫ - субпопуляция С04+.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль атопии в формировании профессиональных аллергодерматозов»

ВВЕДЕНИЕ

Профессиональная патология кожи до настоящего времени остается одной из важных медицинских и социальных проблем. В структуре профессиональных дерматозов первое место занимают аллергические заболевания кожи, которые значительно снижают качество жизни пациентов. При этом финансовые потери, связанные с заболеваемостью профаллергодерматозами, затрагивают не только работника и работодателя, но органы здравоохранения, и другие государственные структуры [Селисский Г.Д., 2003, Измерова Н.И., 2006, Скрипкин Ю.К., 2009].

Важным фактором, влияющим на эффективность профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития профессиональных аллергодерматозов, является идентификация эндогенных и экзогенных факторов риска развития болезни. Одним из важных эндогенных факторов риска развития профаллергодерматозов является отягощенная аллергологическая наследственность и наличие признаков атопии. Атопия -наследственная предрасположенность к выработке IgE к аллергенам. Наиболее частыми аллергенами являются протеины, а клиническими проявлениями патологического процесса являются астма, риноконьюктивит, атопический дерматит, экзема. В патогенезе аллергического заболевания играют роль реакции I-III типов гиперчувствительности, в то время как под атопией подразумевают клинические формы аллергических реакций I типа -IgE зависимых.

В настоящее время обсуждается возможность участия в развитии наследственной предрасположенности к сенсибилизации около 20 генов [Sandford A.J., Moffatt M.F., Daniels S.E., 1995 г., Кузьмина Л.П. 2006г., 2011г., Лазарашвилли H.A. 2006г., Коляскина М.М. 2011г].

Исследования последних лет показывают, что участие атопии в патогенезе дерматита, способствует более продолжительному течению экземы кистей и в связи с этим рассматривается как фактор риска хронизации заболевания [Mälkönen Т., Alanko К., Jolanki R. et al., 2010]. По

5

данным различных авторов, распространённость контактной сенсибилизации в группе больных атопическим дерматитом достигает 41% [Ponyai G., Hidvegi В., Nemeth I. et al., 2008]. Следует отметить, что явное атопическое поражение кожных покровов более характерно для детского и подросткового возраста, а у лиц средних и старших возрастных групп в большинстве случаев клинико-лабораторные признаки атопии кожи, входящие в комплекс диагностических критериев атопического дерматита, выражены недостаточно отчётливо. Такие известные лабораторные признаки атопии, как повышенное содержание IgE и эозинофилия крови могут отсутствовать даже у людей с выраженными поражениями кожи.

В связи с этим, для выявления влияния атопии на патогенез профессиональных аллергодерматозов представляется актуальным поиск информативных маркеров атопии, характеризующих высокую вероятность раннего развития и тяжелого течения (сочетанная патология) профессиональных аллергических заболеваний кожи с целью разработки и внедрения патогенетически обусловленной системы профилактических мероприятий.

Цель работы - поиск ассоциированных с атопией прогностических критериев риска раннего развития и тяжести течения профессиональных аллергодерматозов для разработки системы профилактических мероприятий.

В соответствии с целью данной работы предстояло решить следующие задачи:

1. На основании особенностей клинического течения профессиональных аллергодерматозов выделить основные нозологические формы патологии кожи, определить частоту клинических и анамнестических признаков атопии.

2. Дать оценку характерных изменений состояния барьерной функции кожи у лиц обследованных групп.

3. С помощью аллергологического обследования определить частоту встречаемости у больных профаллергодерматозами сенсибилизации к аллергенам, ассоциированным с атопией; изучить роль эозинофильного катионного протеина в патогенезе профессиональных аллергодерматозов.

4. Исследовать участие полиморфных генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ4, ИЛ 10, ФНОа) в патогенезе профессиональных аллергодерматозов для оценки индивидуального риска развития и прогноза клинического течения.

5. Определить наиболее информативные клинико-лабораторные показатели, ассоциированные с атопией и характеризующие риск развития и особенности клинического течения профессиональных аллергических заболеваний кожи.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Разработан комплекс клинико-лабораторных показателей для выявления признаков атопии с целью прогнозирования сроков развития и характера течения профессиональных аллергодерматозов для использования в клинике медицины труда.

Впервые проведено комплексное исследование содержания эозинофильного катионного протеина, общего и специфического Ig Е, полиморфных генов цитокинов - ИЛ 4 С589Т, ИЛ10 С819Т, ИЛЮОЮ82А, ИЛ10С592А, TNF G308F у больных профаллергодерматозами и дерматозами непрофессионального генеза. Показана взаимосвязь компонентов изученных систем и их роль в патогенетических механизмах развития профаллергодерматозов от воздействия веществ раздражающего и сенсибилизирующего действия.

Изучены особенности клинического течения и сроков развития профаллергодерматозов при воздействии производственных факторов в зависимости от наличия различных вариантов полиморфных генов цитокинов.

Определены наиболее информативные клинико-лабораторные показатели, ассоциированные с атопией и характеризующие риск раннего развития и тяжелого течения профессиональных аллергодерматозов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. На основании выполненных клинико-функциональных исследований состояния кожи, молекулярно-генетических и иммунологических исследований по изучению особенностей соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, уровня эозинофильного катионного протеина, общего и специфических ^ Е у больных аллергодерматозами профессионального и непрофессионального генеза, определены наиболее информативные клинико-лабораторные показатели, ассоциированные с атопией, и характеризующие риск раннего развития и прогноза течения профессиональных аллергических заболеваний кожи от воздействия веществ сенсибилизирующего и раздражающего действия. Использованные в работе методы являются информативными, доступными и могут быть внедрены в практику обследования больных профессиональными аллергодерматозами для оценки тяжести, индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии.

Основными формами внедрения являются:

1. Заявка на патент «Способ прогнозирования риска раннего развития профессиональных аллергодерматозов при воздействии хрома, никеля и кобальта».

2. Методическое пособие для врачей «Биохимические и молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию профаллергодерматозов», Москва 2011г.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наличие наследственно обусловленных и иммунологических

признаков атопии у больных профаллерго дерматозами способствует раннему

развитию заболевания (до 3-х лет от начала работы с производственными

8

факторами) и более тяжелому клиническому течению (распространенные формы экземы и дерматита, сочетанная кожная и бронхолегочная патология).

2. В патогенетических механизмах развития профессиональных аллергодерматозов от воздействия веществ раздражающего и сенсибилизирующего действия важную роль играет сопряженность генетико-биохимических полиморфных вариантов про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ 4, ИЛ 10, ФНОа), значений эозинофильного катионного протеина, общего и специфических ^ Е.

3. Для оценки риска развития профессиональной патологии кожи у лиц с признаками атопии, необходимо определять анамнестические и клинико-лабораторные (состояние барьерной функции кожи, иммунологические и молекулярно-генетические) показатели.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Социальная значимость профессиональных аллергодерматозов

Профессиональные заболевания кожи являются значимой проблемой для индустриальных стран. При этом финансовые потери, связанные с заболеваемостью профаллергодерматозами, затрагивают не только работника и работодателя, но и органы здравоохранения, и другие государственные структуры [30]. В структуре профессиональных заболеваний кожи высока распространённость профессионального контактного дерматита. В России в последние годы отмечается постоянное снижение заболеваемости профессиональными заболеваниями кожи [9]. Указанная тенденция отражает скорее недостатки выявления профессиональных дерматозов, чем истинные цифры заболеваемости, в связи с тем, что заболевание признается профессиональным лишь с момента установления диагноза врачебной комиссией центра профпатологии.

С целью совершенствования учета профессиональных заболеваний во многих странах созданы Национальные регистры профессиональных заболеваний. Данные регистра позволяют оценить структуру заболеваемости, стаж работы во вредных условиях труда, пол, возраст заболевших, выделить группы риска развития профессиональных дерматозов и, следовательно, целенаправленно проводить профилактические мероприятия. Профессиональная деятельность многих работающих в нашей стране характеризуется воздействием на кожу химических веществ, способных вызывать в ней ряд патологических изменений, проявляющихся как профессиональные заболевания кожи. Оценивается, что доля профессиональных дерматозов, вызванных прямым контактом химических веществ с кожей, составляет 90 - 95% [57].

Очевидно также, что в условиях контакта с производственными раздражителями и аллергенами риск развития профессионального дерматоза не может быть нулевым [8]. Это означает, что у определённой доли тех

работающих в контакте с производственными раздражителями и аллергенами, кто предрасположен к развитию болезни, ожидаемо будет развиваться заболевания кожи от их воздействия. Ответ на вопрос, насколько велико может быть число заболевших и насколько весом может быть груз болезни, даёт возможность оценить размер проблемы, создать представление о том, насколько требуют к себе внимания профессиональные заболевания кожи, и о необходимости мероприятий по их профилактике [13; 14].

За рубежом, как и в России, имеют место недостатки выявления больных профессиональными дерматозами. В настоящее время, согласно экспертным оценкам, число больных профаллергодерматозами значительно превышает уровень официально зарегистрированных случаев. Так, у 67% больных впервые диагноз заболевания кожи ставится при обращении работающего за медицинской помощью к дерматологу по месту жительства, а не при периодических медицинских осмотрах. Организация проведения медосмотров работающих зачастую отличается формализмом. Очевидная для заболевших возможность потерять свою работу из-за профессионального заболевания заставляет их скрывать свою болезнь. Чаще всего это удается, так как среди врачей, участвующих в медосмотрах работающих, нередко отсутствуют дерматологи. К тому же в ряде регионов Российской Федерации отсутствуют центры профпатологии, которые могли бы организовать надлежащее проведение медосмотров. Истинная распространённость профессиональной экземы кистей может быть в 30 - 50 раз выше регистрируемой [58; 59]. В развитых странах статистические показатели указывают на рост заболеваемости профессиональными заболеваниями кожи. 2180 случаев профессиональных заболеваний кожи, из которых 1573 случая контактного дерматита различного типа, было выявлено в Великобритании в 2008 г. [106]. В Австралии заболеваемость профессиональным контактным дерматитом составила 2,15 на 10000 работающих полный рабочий день в год [84]. По данным, полученным в Германии, заболеваемость экземой кистей, обусловленной профессиональной деятельностью заболевшего, оценивается

11

выше 0,7 на 1000 человек в год [56]. Согласно международным данным за последние два десятилетия заболеваемость профессиональным контактным дерматитом варьирует от 1,3 до 8,1 на 10000 работающих полный рабочий день в год [84].

В определённых профессиональных группах, где на рабочих местах присутствуют факторы сенсибилизирующего и раздражающего действия, например у парикмахеров, медицинских работников, работников машиностроения, рабочих строительных специальностей, заболеваемость может быть даже намного выше регистрируемой. У слесарей, работающих в производстве металлоизделий в Финляндии, уровень заболеваемости профессиональными заболеваниями кожи составил 16 случаев на 10000 человек в год. Это представляет собой 3-х-кратный риск развития профессионального заболевания кожи по сравнению с общей работающей популяцией [135]. Чтобы представлять, велики ли приведенные цифры заболеваемости профдерматозами, следует иметь в виду, что в странах Западной Европы экзема входит в число наиболее часто выявляемых профессиональных заболеваний, занимая первые места по частоте выявляемое™ [106; 56; 70].

Влияние профессионального контактного дерматита на качество жизни часто недооценивается, так как течение болезни не является угрожающим жизни, а минимальные поражения кожи при дерматите нередко вообще воспринимаются как «часть работы». Небольшая степень выраженности контактного дерматита часто воспринимается вообще как приемлемый риск, тем более заболевание обычно не приводит к госпитализации. И всё же профессиональное, бытовое, социальное и психологическое влияние профессионального контактного дерматита может быть очень значительным. Велико его общее экономическое значение.

Профессиональный контактный дерматит часто локализуется на видимых областях тела, главным образом на руках и лице. Для больных с данным заболеванием характерно ощущение обеспокоенности, тревоги из-за

12

своего внешнего вида, снижение настроения и депрессии [54; 77; 80; 100]. Показано, что 36% больных испытывали чувство смущения из-за проявлений своего заболевания [75].

Профессиональные заболевания кожи негативно влияют как на отдельные виды деятельности, так и на повседневную жизнь заболевших. Примерно треть опрошенных больных профессиональным контактным дерматитом отмечали, что их болезнь мешает профессиональной деятельности, работе по дому, отдыху [81; 104; 139].

При изучении связи тяжести болезни со степенью снижения качества жизни оказалось, что чем выше степень тяжести заболевания, тем ниже качество жизни. Соответственно, тяжёлое течение заболевания ассоциировано со значительным снижением качества жизни [104; 130].

Своё отрицательное влияние болезнь оказывает и на трудовую деятельность заболевших. Показано, что профессиональный контактный дерматит может стать следствием уменьшения времени, затрачиваемого на работу в течение рабочей смены, выполнение меньшей работы, чем ожидалось, ограничение видов выполняемой работы и появление затруднений при выполнении работы [99; 139]. Так, например, отмечалось, что 45% мужчин стали выполнять меньше работы, а 40% женщин стали испытывать трудности во время работы [77].

Потеря трудоспособности в результате профессионального заболевания кожи главным образом определяется следующими факторами: 1) потерей производительности, 2) качества труда, 3) риск распространения инфекции, например, инфекций кожи у работников здравоохранения и пищевой промышленности, 4) изменение внешнего вида (при локализации высыпаний на лице и кистях) [58]. Экзема кистей может стать обязательной причиной потери трудоспособности в секторе пищевой промышленности, в то время как, парикмахеры могут продолжать работать.

В настоящее время отсутствуют точные данные экономического ущерба, связанного с развитием профессиональных заболеваний кожи. Издержки образуются за счёт следующих факторов:

1) прямые издержки на медицинский уход, компенсации работникам или выплаты по утрате трудоспособности;

2) непрямые издержки, связанные с пропущенными рабочими днями и потерей производительности и качества труда;

3) стоимость профессионального переобучения;

4) в связи с пропущенными рабочими днями.

Оценивается, что непрямые издержки в 6 раз выше, чем стоимость своевременного медицинского лечения [58].

Прогноз профессионального контактного дерматита часто бывает неблагоприятным: почти у половины пациентов имеющееся заболевание не разрешается полностью часто рецидивирует, приобретает хроническое течение и продолжается после прекращения работы [48; 97; 85; 94; 124]. В то же время сам факт развития профессионального заболевания кожи отрицательно влияет на трудовые перспективы заболевшего, тем самым, представляя собой определённый барьер для продолжения работы.

Столь значимое профессиональное, бытовое, социальное и психологическое влияние профессиональной экземы кистей связывается с частыми рецидивами, сопровождающимися временной потерей трудоспособности.

После нескольких лет наблюдения оказалось, что лишь примерно у половины пациентов наступило выздоровление [74]. В Швеции при опросе больных профессиональной экземой кистей через 12 лет после установления диагноза 85% опрошенных сообщили о продолжении заболевания после установления диагноза, а 70% - о рецидиве заболевания в течение предыдущего опросу года, и лишь 28% опрошенных сообщили, что считают себя здоровыми. При этом 37% человек сообщили о постоянно рецидивирующем течении заболевания кожи на протяжении всех 12 лет

14

[100]. Показано, что у большинства лиц, работавших в контакте с металлом, остаются проявления болезни, даже если профессионального воздействия металлов или масел больше нет: из 51 пациентов у 82% сохранялась экзема [128].

На основании ретроспективных исследований может быть дан более хороший прогноз. В опросном исследовании с уровнем ответа 68% из 201 рабочих с профессиональным контактным дерматитом 76% отметили улучшение, а 40% сообщили, что у них на момент опроса нет высыпаний [104]. Примерно треть опрошенных отмечали, что их болезнь мешает работе по дому, профессиональной деятельности или отдыху; 37% из этой группы всё ещё имели проблемы из-за кожи за период наблюдения. В швейцарском исследовании 72% из 88 строительных рабочих с профессиональным дерматитом от воздействия хрома излечились в первые несколько лет после медицинского установления неспособности продолжать работу [96]. Эти рабочие сменили свою работу и строго избегали любого контакта с цементом или солями хрома. Считается, что строгое избегание аллергена и финансовая поддержка в случае смены работы являются важными факторами в улучшении прогноза профессионального контактного дерматита.

Развитие профессионального заболевания кожи отрицательно влияет на трудовые перспективы заболевшего, тем самым, представляя собой определённый барьер для продолжения работы. Так, выяснено, что среди канадских рабочих с диагностированным заболеванием через 6 месяцев после установления диагноза 38% не работали, а 32% больных сменили работу [75]. В другом исследовании 61% больных профессиональным контактным дерматитом сообщили, что не работали из-за своей болезни. Примерно 6% пациентов не работали на протяжении более 12 месяцев. Отмечено, что профессиональная экзема кистей приводила к временной утрате трудоспособности в 19,9% случаев и потере работы в 23% случаев за год [53]. В шведском исследовании, длившемся 12 лет, у 82% пациентов отмечены изменения в профессиональной деятельности, причём чаще всего -

15

у 44% произошла смена работы из-за профессиональной экземы кистей. 48% больных сообщили о временной потере трудоспособности из-за экземы кистей по меньшей мере 1 раз на 7 дней. Наконец, для 15% пациентов заболевание привело к уходу с рынка труда из-за невозможности найти работу или наступления инвалидности [100].

Таким образом, профессиональные заболевания кожи оказывают негативный эффект на качество жизнь заболевших, включая необходимость смены профессии и продолжительную утрату трудоспособности, а также ограничения действия в свободное время, препятствующие выполнению домашних обязанностей и необходимость следовать лечению [34;130]. Следует подчеркнуть, что вышесказанное в полной мере относится и к тем работникам, кто, работая, заболел, продолжал работать, но не был направлен для соответствующего обследования в профцентр, а их заболевание, соответственно, не было признано профессиональным в определённом нормативными актами порядке.

Столь негативное влияние профессиональных дерматитов на жизнь людей и общества требует проведения мероприятий по снижению заболеваемости этих заболеваний у работающих. Здесь среди других профилактических направлений большое значение придаётся идентификации рисков и их контролю на рабочем месте. На работниках, находящихся в группе риска, должно быть сфокусировано внимание служб охраны труда, которые должны уделять им особое внимание и рекомендовать избегать воздействия или адекватно защищать кожу [131]. Так, фактором риска развития профессионального дерматоза, может стать атопия [55].

1.2. Клинико-иммунологические особенности аллергического дерматита

Аллергический контактный дерматит является иммунологической реакцией в ответ на контакт кожи с аллергеном у сенсибилизированных лиц и диагностируемый с помощью кожных тестов, тогда как ирритантный контактный дерматит является результатом прямого контакта с

16

повреждающими факторами, например, влажной работой, мылами, растворителями, которые запускают высвобождение воспалительных медиаторов [2; 60].

Прфессиональный контактный дерматит определяется как патологическое состояние кожи, для которого профессиональное воздействие показано как основная причина или способствующий фактор. Считается, что на долю профессионального контактного дерматита приходится большинство случаев профессиональных заболеваний. Выделяют два наиболее распространенных типа профессионального контактного дерматита - это аллергический контактный дерматит и ирритантный контактный дерматит. Аллергический контактный дерматит является иммунологической реакцией в ответ на контакт кожи с аллергеном у сенсибилизированных лиц и диагностируемый с помощью кожных тестов, тогда как ирритантный контактный дерматит является результатом прямого контакта с повреждающими факторами [59].

Аллергический контактный дерматит - классический пример замедленной или клеточно опосредованной аллергической реакции, а по классификации Gell & Coombs - иммунной реакции IV типа. Большинство антигенов окружающей среды гаптены с маленьким молекулярным весом -меньше 500 дальтон, поэтому они могут проникать в кожу и связываться с транспортными белками на клетках Лангерганса, превращаясь в полноценные антигены. Клетки Лангерганса являются антиген-представляющими клетками кожи, которые расположены в супрабазальном слое эпидермиса. После связывания с антигеном клетки Лангерганса мигрируют из эпидермиса в региональные лимфатические узлы, где они связываются с CD4+ Т-клетками (Thl). Связь между этими двумя клетками осуществляется через молекулы МНС II класса (главного комплекса гистосовместимости II класса) на клетках Лангерганса и рецепторами Т-клеток и обуславливается целым рядом специализированных молекул на поверхности этих клеток. Результатом этого взаимодействия является

17

включение индифферентных (наивных) Т-клеток в дифференциацию в клоны эффекторных Т-клеток замедленной гиперчувствительности и Т-клетки памяти, специфически направленных против постороннего антигена. Одновременно ИЛ-1 секретируется из клеток Лангерганса, макрофагов и кератиноцитов с функцией активации Т-клеток к синтезу и высвобождению ИЛ-2 и других цитокинов, которые имеют важное стимулирующее действие на созревание Т-клеток и клональную пролиферацию. Специфически сенсибилизированные эффекторные Т-клетки циркулируют в общем кровотоке и проникают в кожу. На это начальная фаза - фаза сенсибилизации заканчивается.

Наиболее быстро сенсибилизация развивается через повреждённую кожу - для этого требуется меньше времени и меньшее количество антигена. Пациенты с атопическим дерматитом имеют повышенный риск развития контактного аллергического и ирритантного дерматита [25].

После развития сенсибилизации повторный контакт с аллергеном приводит к его взаимодействию со специфическими эффекторными Т-клетками, приводя к их активации и пролиферации с повышением локальной продукции цитокинов. ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, интерферон-у, ФНО, М1Р (фактор, ингибирующий миграцию) - все эти факторы ответственны за развитие воспалительных изменений в коже с вазодилятацией, фокальной аккумуляцией лимфоцитов, макрофагов и других клеток в месте аллергенного стимула, приводя к клиническим, гистологическим и иммуногистохимическим характеристикам аллергического контактного дерматита [4].

В настоящее время обсуждаются следующие механизмы, участвующие в формировании профессиональных аллергических дерматозов: • аномальная направленность иммунологических реакций организма (дисфункция гуморальной и клеточной иммунной системы, снижение хемотаксиса лейкоцитов, моноцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, иммунодефициты);

• неиммунные механизмы аллергических реакций, дефекты адренорецепторов, патология клеточных мембран;

• патогенетическая роль метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (простагландинов, лейкотриенов, гидроокисей жирных кислот);

• нарушения нейровегетативной функции и периферической циркуляции (васкулярная нестабильность, измененная реактивность к вазоактивным медиаторным субстанциям);

• патофизиологические взаимосвязи поражения органов желудочно-кишечного тракта и гепато-билиарной системы с кожей;

• психофизиологические и психосоматические факторы;

• функциональные отклонения в иммунной, барьерной, метаболической и других системах кожи;

• наследственная предрасположенность и генетически обусловленные особенности метаболизма.

К наиболее значимым аллергенам - причинам аллергического контактного дерматита - относят металлы, особенно никель, к которому, как оценивается, сенсибилизированы 17% женщин и 3% мужчин, а 1 - 3% населения сенсибилизрованы к хрому и кобальту. Эти оценки подтверждаются данными исследований [140]. В Испании у 1161 обследованных взрослых больных аллергическим дерматитом наиболее частыми причинами развития болезни оказались сульфат никеля (25,88%), дихромат калия (5,31%), хлорид кобальта (5,10%), смесь душистых веществ (4,64%) и перуанский бальзам (4,44%) [68]. В Германии при обследовании 1141 взрослых пациентов было обнаружено, что самым значимыми аллергенами были смесь душистых веществ (16% сенсибилизированных), никель (13%), тимерозал (4,7%) и перуанский бальзам (3,8%) [125]. Аналогичная картина отмечена при обследовании больных экземой в Таиланде, где ряд самых значимых аллергенов составили сульфат никеля (26,8% сенсибилизированных), хлорид кобальта (7,6%), парафенилендиамин (7,0%) и смесь душистых веществ (7,0%) [61].

19

При этом аллергологическое обследование детей стандартными наборами аллергенов для кожных тестов показывает картину распространённости и характера сенсибилизации, похожую на ту, что наблюдается у взрослых. Так, среди детей в возрасте от 3 до 36 месяцев 26,8% были сенсибилизированы к сульфату никеля, 9% - к дихромату калия, 7,2% - к кокамидопропилбетаину, 6,2% - к хлориду кобальта, 5% - к сульфату неомицина, 4,4% - к метилхлороизотиазолинону [44]. При обследовании детей в США были получены похожие результаты, а самым значимым аллергеном вновь был никель (23,3% сенсибилизированных) [78].

В ряде исследований было показано, что развитие аллергического контактного дерматита определяется не только воздействием особого аллергена, но и индивидуальной чувствительностью [65]. Внешние предрасполагающие факторы включают профессию, географические, средовые и культурные факторы, влияющие на реактивность кожи, а также физико-химические характеристики аллергенов [64]. Основными внешними факторами, определяющими как сенсибилизацию, так и проявление аллергического контактного дерматита считаются природа аллергена, степень и длительность воздействия на кожу, а также сила аллергена [88]. Известно, что профессия является ключевым фактором при контактном дерматите: 90 - 95% всех профессиональных заболеваний кожи является одной из форм контактного дерматита. Наиболее часто при этом встречается ирритантный контактный дерматит (80% случаев) [122].

Основными внутренними факторами предрасположенности считаются возраст, пол, раса, генетические факторы и целостность эпидермального барьера [10;29].

1.3. Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита

Атопический дерматит является клинически определённым, генетически детерминированным воспалительным заболеванием кожи с хронически интермиттирующим течением, начинающимся в младенческом

20

или раннем детском возрасте [138]. Атопический дерматит является наиболее распространённым заболеванием кожи у детей, причём уровень распространённости заболевания достигает 20% [42]. В подростковом возрасте происходит сдвиг в характере основных сенсибилизирующих антигенов от пищевых аллергенов, поступающих перорально, к аэроаллергенам [90]. Факторы, способствующие проблеме точного определения распространённость этого заболевания - частые ремиссии атопического дерматита, особенно в случае его лёгкого течения. А большинство популяционных исследований выявляет, что 80% лиц с атопическим дерматитом имеют лёгкую форму течения болезни.

В основе атопического дерматита лежат генетическая предрасположенность и дефект барьерной функции кожи. Нарушение кожного барьера позволяет экзоаллергенам абсорбироваться через кожу и таким образом активировать иммунную систему. Около 80% пациентов с атопическим дерматитом имеют повышенный уровень ^Е-антител, специфичным к различным аллергенам в сыворотке, и демонстрируют немедленный тип кожных реакций, тем самым, указывая на существенную роль аллергенов в сенсибилизации и развитии кожного воспаления [25].

К числу наиболее значимых иммунологических нарушений при атопическом дерматите относят дисбаланс ТЫ и Т112-клеток. Существенная часть этой Т-клеточной популяции состоит из антигенспецифичных ТИ2-клеток, играющих важную роль в воспалительных реакциях в коже при атопическом дерматите. Соответственно существует дисбаланс и в генерации ТЫ- и ТЬ2-цитокинов у больных атопическим дерматитом, оказывающим определённое влияние на генез патологического кожного процесса [6].

Было показано, что кожные ТЬ2-лимфоциты продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-13 в острую фазу атопического дерматита. ИЛ-4 и ИЛ-13 являются факторами, переключающими синтез иммуноглобулинов на продукцию ^Е-антител. При хроническом воспалении определяется повышенное количество клеток, экспрессирующих и секретирующих ИЛ-5 и ИЛ-12. Повышение ИЛ-

21

12 при хроническом поражении является началом переключения с ТЬ2- на ТЫ-цитокиновый ответ, который характеризуется продукцией ИЛ-5, ИЛ-12 и интерферона-у [7].

Клинический фенотип атопического дерматита классифицирован на экзогенный и эндогенный типы [108]. Такое разделение появилось в конце 1980-х годов [143]. Их также называли аллергическим (или классическим) и неаллергическим типами.

Отмечается преобладание аллергического типа атопического дерматита. Анализ работ, опубликованных в период с 1990 по 2000 гг. показал, что доля неаллергического типа атопического дерматита составляла лишь 10% - 45% [126]. В более поздних работах соотношение аллергического атопического дерматита и неаллергического атопического дерматита описывалось как 73% и 27%, 63% и 37% у детей в Германии, 88% и 12% у взрослых в Венгрии, 78,2% и 21,8% среди больных в Нидерландах и приблизительно 80% и 20% в Корее [113; 114; 117; 45; 51]. Эти результаты согласуются с эмпирическими данными, согласно которым примерно у 20% больных атопическим дерматитом отмечаются нормальные уровни ^Е и отсутствует сенсибилизация к средовым аллергенам [138].

Женщины заметно преобладают среди больных неаллергическим типом атопического дерматита. При этом неаллергический тип чаще наблюдается у детей, чем у взрослых [113; 66].

Определяют аллергический и неаллергический типы атопического дерматита в зависимости от ^Е-реализуемой сенсибилизации, главным образом по наличию или отсутствию специфических против средовых или пищевых аллергенов [116; 102; 141]. Согласно номенклатуре ЕААКИ эндогенный тип обозначен как неаллергический синдром атопической экземы/дерматита, для которого характерны нормальные уровни ^Е в сыворотке крови, отсутствие специфических отсутствие ассоциации с респираторными болезнями (бронхиальная астма или аллергический ринит) и

отрицательные кожные прик-тесты с распространёнными аэроаллергенами или пищевыми аллергенами [27; 144].

Определяя специфические ^Е-антитела, следует иметь в виду, что для детей, больных атопическим дерматитом, более характерна аллергия на пищевые продукты, тогда как аллергия к средовым антигенам распространена у взрослых [116].

Наряду с повышением уровня ИЛ-5 при аллергическом типе атопического дерматита повышаются число эозинофилов и уровень эозинофильного катионного белка. ЭКП является одним из протеинов, входящих в состав цитоплазматических гранул эозинофилов. Высвобождение данного протеина в кровоток происходит при бронхиальной астме, аллергическом рините, аллергическом дерматите, гельминтозах. По данным различных исследований уровень эозинофильного катионного белка у больных атопическим дерматитом повышен вне зависимости от тяжести заболевания, даже в тех случаях, когда уровень эозинофилов крови остается нормальным [47].

Имеющиеся данные указывают на то, что патогенетические факторы атопического дерматита аллергического типа направлены в сторону усиления ТЬ2-реакции, а неаллергический тип проявляет меньшую направленность в ТЬ2-направленное состояние или относительную гиперпродукцию ТЫ-цитокина интерферона-у [129].

Барьерная функция кожи нарушена при аллергическом типе атопического дерматита даже при измерениях на видимо непоражённых участках кожного покрова и сохранена при неаллергическом типе. Показано, что ТЬ2-цитокин ИЛ-4 подавляет усиление синтеза церамидов и функцию проницаемого барьера кожи, что в последующем ухудшает состояние защитного барьера [72].

Поражение кожи при этих двух типах атопического дерматита неотличимо друг от друга. Более позднее начало болезни и умеренная тяжесть течения заболевания также характеризуют неаллергический тип

23

атопического дерматита. Кроме того, для неаллергического типа характерно отсутствие личного и семейного анамнеза атопии, рецидивирующего конъюнктивита, ладонной гиперлинеарности, волосяного лишая, белого лишая, неспецифической экземы кистей и стоп и влияния эмоциональных и средовых факторов [45].

Таким образом, научные исследования свидетельствуют, что существуют, по крайней мере, две формы атопического дерматита/экземы: аллергическая (экзогенная) и неаллергическая (эндогенная). Большинство пациентов (70 - 85%) имеют аллергическую форму заболевания, характеризующуюся определённой связью с экзоаллергенами, положительными кожными пробами с аллергенами, повышенным уровнем IgE-антител у большей части больных. Неаллергическая форма заболевания не связаны с сенсибилизацией к экзоаллергенам. Этой формой атопического дерматита страдает меньшее число больных - 15 - 30%, причём большинство из них женщины. У этих пациентов нормальный уровень IgE-антител и отрицательные кожные пробы.

1.4. Состояние защитного барьера кожи при атопическом дерматите и аллергическом контактном дерматите

Для оказания эффекта, химическое вещество, вступающее в контакт с кожей, должно проникнуть вглубь её. Основной барьер кожи располагается во внешнем слое кожи - роговом слое, который состоит примерно из 10-20 пластов корнеоцитов, являющихся плоскими мёртвыми кератиноцитами, погружёнными в богатый липидами межклеточный матрикс. Считается, что функционирование защитного кожного барьера зависит от состава и структуры рогового слоя и может нарушаться вследствие внешних повреждений и вследствие генетических факторов [118; 86].

Внешней причиной разрушения защитного барьера является воздействие химических веществ - раздражителей и аллергенов. Генетически нарушенный барьер характеризует течение ряда дерматозов, из которых

24

большое значение имеет атопический дерматит. Дефектный барьер даёт возможность повышению проникновения средовых аллергенов в кожу и, тем самым, инициирует развитие иммунологических реакций и воспаления. Но повышение проницаемости кожи не единственное следствие разрушения барьера, приводящее к повышению иммунологической реактивности кожи. Разрушение кожного барьера вызывает высвобождение таких первичных цитокинов как ИЛ-1а, ФНО-а и ИЛ-IRA из преформированного пула в кератиноцитах, что в последующем инициирует вторичный цитокиновый и хемокиновый каскад, нацеленный на восстановление барьера [142].

В различных моделях разрушения барьера - и в отслаивании пластырем, и при обработке ацетоном, и при обработке лаурилсульфатом натрия показано, что разрушение барьера приводит к значительному увеличению в эпидермисе плотности антигенпредставляющих клеток кожи -клеток Лангерганса. При этом присутствие аллергена индуцировало миграцию клеток Лангерганса из эпидермиса в сторону дермы [121]. Клиническое значение этих фактов состоит в усилении реакции аллергического контактного дерматита после последовательного разрушения защитного кожного барьера и нанесения аллергена на кожу [120].

Кожа считается одним из важных путей проникновения в организм веществ, присутствующих на рабочем месте [38]. Так как и раздражение, и сенсибилизация зависят от количества химического вещества, проникающего в кожу, состояние барьера влияет на индивидуальную чувствительность к развитию контактного дерматита. В экспериментах in vitro показано, что даже повреждение кожи значительно повышает коэффициент её проницаемости и, соответственно, общее проникновение через кожу веществ с различными физико-химическими характеристиками, имеющих низкий уровень пенетрации через интактную кожу. При этом после повреждения кожного барьера наблюдалась ясная смена преимущественного накопления химических веществ в эпидермисе в сторону преобладающего накопления в дерме. Это означает, что на распределение химических веществ в отделах

25

кожи влияют физико-химические характеристики химических веществ, а также целостность кожного покрова. При этом разрушение барьера кожи может приводить к повышению проникновения не только веществ с малым молекулярным весом, к которым относятся гаптены, но и более крупных молекул, например, белков [86].

Повышение проницаемости кожи для белков, представляющих собой полные антигены и вызывающие развитие аллергических реакций ТЬ2-типа с участием IgE, является фактором, предрасполагающим к развитию атопического дерматита [49]. Появляются данные, позволяющие считать, что именно генетически обусловленная дисфункция защитного барьера кожи является первичным фактором, обуславливающим воздействие аллергенов, проникающих через эпидермис и обуславливающих развитие атопии [134]. Действительно, если ранее аллергические болезни считались первично иммунологическим нарушением, то в последнее десятилетие происходит определённый сдвиг в представлении о патогенезе аллергических заболеваний. Эпителий сейчас рассматривается как решающий фактор в развитии сенсибилизации. В частности, накапливающиеся данные указывают на то, что разрушение барьера кожи является необходимым событием при аллергической сенсибилизации [115; 132; 63; 79; 2009;110]. Преобладающей гипотезой является то, что нарушение структуры эпидермиса даёт возможным антигенпредставляющим клеткам, например, клеткам Лангерганса в эпидермисе и дендритным клеткам в дерме захватывать антигены, проникающие из окружающей среды [89]. В полной мере это относится к атопическому дерматиту.

1.5. Патогенез аллергического контактного дерматита при воздействии

различных аллергенов

Химические аллергены не в состоянии сами вызывать адаптивные иммунные реакции и по этой причине они описываются как гаптены [35]. В большинстве случаев, чтобы вызвать реакцию химические вещества должны

26

образовать стабильные связи с белком [12]. Эпитопы Т-лимфоцитов образуются через обработку этих конъюгатов гаптен-белок дендритными клетками. Такая обработка приводит к продукции химически модифицированных пептидов, которые проявляются на поверхности зрелых дендритных клеток в ассоциации с продуктами генов МНС (молекулы МНС класса I и класса II) [88]. Создаётся тот комплекс МНС-гаптен-пептид, который распознаётся Т-лимфоцитами с помощью комплементарных Т-клеточных рецепторов (ТСЯ) [98; 112]. В настоящее время известно огромное число химических веществ, которые обладают сенсибилизирующим действием, - около 3000.

Известно, что как аллергены все эти вещества неодинаковы по силе своего сенсибилизирующего эффекта, что поставило задачу по разработке методов сравнительного анализа силы аллергенного эффекта различных веществ. Основным методом определения выраженности сенсибилизирующего эффекта различных веществ в настоящее время считается реакция регионарных лимфоузлов, суть которого состоит в сравнении выраженности реакции на химические аллергены. В то же время, несмотря на свою успешность, показанную при сравнении силы многих аллергенов, и этот метод оказался не лишён недостатков. Одним из этих недостатков, достаточно неожиданным, стало то, что один из наиболее известных и распространённых аллергенов, в том числе в производственной среде, - никель в данном методе анализа не воспринимался как аллерген [15; 88].

Из этих данных видно, что среди аллергенов существует

гетерогенность. Они отличаются не только по своей силе, но и механизмом,

которым достигается их сенсибилизирующий эффект. Последние

исследования расширили классические представления о патогенезе

аллергического дерматита и показали, что к формированию одного фенотипа

- аллергического контактного дерматита ведёт множество разных путей. Уже

формирование комплексов гаптен-пептид и гаптен-белок, придающих

гаптену иммуногенные свойства, проходит разными путями: нуклеофильное

27

замещение на насыщенном центре, нуклеофильное замещение на ненасыщенном центре, нуклеофильное добавление, электрофильное добавление и возможны даже радикальные реакции. Наконец, предполагается, что некоторые лекарственные препараты со свойствами гаптенов могут активировать специфические Т-лимфоциты с помощью механизмов, независимых от ассоциации с пептидами, связанными внутри молекулы МНС - так называемая р-1, или пептид-независимая, модель [127].

Никель и другие ионы металлы отличаются от других гаптенов по своей способности активировать Т-клетки широким рядом молекулярных механизмов, некоторые из которых зависят от обрабтки антигена, а другие не зависят. Никель может обладать уникальными антигенными свойствами в результате различных ассоциаций с рядом клеток во время индукции сенсибилизации [23; 24].

Так, никель может прямо воздействовать на дендритные клетки, ускоряя их созревание, запуская сигнальные пути и повышая экспрессию хемокинов и костимуляторных молекул [40]. В отличие от классических гаптенов, связывающихся с белками ковалентными связями, ионы никеля не образуют с ними ковалентные связи, а скорее захватываются в обратимые координационные комплексы. Некоторые Т-клетки могут реагировать с такими комплексами с никелем в составе на комплексах МНС/пептид совершенно сравнимо с другими гаптенами. В других случаях ионы никеля в отличие от классических гаптенов могут активировать Т-клетки перекрёстно связывая их рецепторы с молекулами МНС независимо от природы ассоциированного пептида. Больше того, взаимодействующие с никелем белки, по-видимому, используют обратимость связывания с никелем и осуществляют перенос ионов никеля в интерфазу рецептор-МНС [137].

С другой стороны, реактивность никеля с внутриклеточными белками может обеспечить обработку и презентацию в ассоциации с молекулами МНС I класса СБ8+ лимфоцитам. В-третьих, независимый от метаболизма путь позволяет никелю прямо связываться с МНС дендритных клеток и с Т-

клеточными рецепторами ТСЯ по аналогии с суперантигенной активации Т-клеток [67].

Показано, что реакции повышенной чувствительности на никель осуществляются как Т-хелперными клетками 1 типа (ТЫ), так и Т-хелперами 2 типа (ТЬ2), причём этот дуалистический профиль описан и для реакций с другими антигенами [133; 33].

Картина формирования сенсибилизации будет ещё более сложной в случае воздействия на кожу нескольких аллергенов. Такая ситуация обычна в условиях современного производства, характеризующегося комплексным и комбинированным воздействием производственных факторов на организм работающих. Наиболее простым примером тому является использование латексных перчаток медицинскими работниками, у которых могут развиваться как немедленные ^Е-зависимые аллергические реакции I типа, так и контактные реакции повышенной чувствительности IV типа. Причиной контактных аллергических реакций IV типа является воздействие веществ с гаптенным потенциалом, добавляемых в латекс в процессе изготовления, -тиурамы, карбаматы и т.д. [101; 105]. Причиной развития аллергических реакций I типа являются содержащиеся в тех же перчатках белки латекса [91].

1.6. Причины развития профессиональных аллергодерматозов

Несмотря на то, что большинство аллергенов, присутствующих на рабочих местах, является классическими гаптенами, необходимо иметь в виду, что ряд значимых профессиональных аллергенов в различных профессиях имеет свои особые пути формирования сенсибилизации и развития аллергических реакций, проявляющихся в виде аллергодерматозов. Среди наиболее значимых профессиональных аллергенов называют металлы (хром, никель и кобальт), системы эпоксидных смол, формальдегид и формальдегидные смолы, химикаты, добавляемые при производстве резины,

красители, биоциды (в том числе изотиазолиноны), душистые вещества, растения (в том числе древесная пыль), метакрилаты [18; 123].

В то же время следует учитывать, что работники различных профессий могут иметь профессиональный контакт с аллергенами, не являющимися классическими гаптенами, а профессиональная аллергопатология кожи, требующая мер профилактики, не ограничивается аллергическим контактным дерматитом. При этом детальный анализ показывает, что даже в случае часто встречающихся на рабочих местах сенсибилизаторов пути формирования сенсибилизации выходят за рамки классических представлений о контактной гиперчувствительности замедленного типа и не ограничиваются ТЫ-клеточными реакциями, сближая иммунологические реакции аллергического дерматита с реакциями при атопическом дерматите. Показано, что контактная аллергия к дезинфицирующим средствам сопровождается повышением в сыворотке крови уровня 1§Е и эозинофильного катионного белка [69; 87]. Описаны ^Е-зависимые реакции при нанесении на кожу формальдегида [95]. Медицинские работники на своих рабочих местах часто бывают сенсибилизированы к лекарственным препаратам, чаще всего к антибиотикам, но те же антибиотики пенициллин и цефалоспорин отличаются тем, что способны вызывать тяжёлые, даже угрожающие жизни, ^Е-опосредованные аллергические реакции [66].

Так, для медицинских работников актуально развитие профаллергодерматозов от воздействия латекса [28; 29]. У пекарей, имеющих контакт с мукой и дрожжами, у сыроделов возможно формирование сенсибилизации к белкам-ферментам. При этом сенсибилизация к этим аллергенам формируется с участием 1§Е-антител, что определяет общность черт патогенеза профессиональных аллергодерматозов от их воздействия - профессиональных крапивницы и аллергического дерматита с патогенезом атопического дерматита.

Следует учитывать, что аллергический контактный дерматит является не единственным профессиональным аллергодерматозом. В числе прочих на

зо

рабочих местах могут присутствовать аллергены, вызывающие контактную крапивницу, в основе патогенеза которой, как и при атопическом дерматите, лежат ^Е-реализуемые реакции. За рубежом как отдельные нозологические формы отдельно рассматривают контактный дерматит от воздействия белков - протеиновый контактный дерматит, причём, как считается, примерно 50% больных контактным дерматитом от воздействия белков являются атопиками [32]. Наиболее частыми причинами этих заболеваний являются латекс, аллергены растений, аллергены животных белков, мука, лекарственные препараты (антибиотики), компоненты косметических препаратов, а соответствющими профессиями риска считаются парикмахеры, медработники, пекари, ветеринары, мясники, фермеры и др. [62]

1.7. Контактная сенсибилизация при атопическом дерматите

Данные о важности атопии в патогенезе аллергического контактного дерматита противоречивы. Клинические исследования, затрагивающие проблему контактной сенсибилизации при атопии, дают неоднозначные результаты. Это противоречие исходит из результатов первых исследований связи атопии и контактной сенсибилизации, которые указывали на отсутствие ассоциации между этими состояниями. Представления о патогенезе атопического дерматита, существовавшие в конце XX века подтверждали точку зрения об отсутствии связи между атопией и контактной сенсибилизацией [31].

В патогенезе как атопического дерматита, так и аллергического дерматита ведущая роль отдаётся дисбалансу между ТЫ- и Т112-клеточными реакциями. При атопическом дерматите сущность этого дисбаланса состояла в сдвиге в сторону ТЬ2-клеточных реакций и синтеза, соответственно, ТИ2-цитокинов. При аллергическом дерматите, наоборот, развивается Т11-1 клеточная реакция и происходит синтез ТЫ-цитокинов. Такая разнонаправленность клеточных реакций при этих заболеваниях могла привести к выводу, что они не могут быть ассоциированы друг с другом.

31

Вопреки первоначальным представлениям об атопическом дерматите как о ТЬ2-поляризованном заболевании или как о болезни с простым ТЫ/ТЪ2 балансом, последние исследования представляют атопический дерматит как состояние тонкого баланса в 4-направленной системе, причём эти 4 направления составляют ТЫ-, ТЬ2-, ТЫ7/22 и Т(^)-клетки [37].

По мере накопления данных об иммунологических особенностях атопического дерматита выяснилось, что столь поляризованная ТЪ2-клеточная реакция характеризует заболевание лишь в острой стадии, а в хронической проявляются ТЫ 1-реакции и наблюдается синтез ТЫ-цитокинов. При этом хронизация процесса обусловлена именно продукцией ТЫ-цитокина интерферона-у. Это позволяет предположить, что атопический дерматит и аллергический дерматит патогенетически всё-таки более близки друг другу, чем это считалось ранее и их сосуществование вполне возможно, учитывая и то, что атопический дерматит характеризуется патогенетически значимой для аллергического дерматита особенностью - разрушением защитного липидного барьера, через который могут проникать аллергены.

Таким образом, вопрос по проблеме контактной сенсибилизации при атопии остается открытым, и однозначного ответа на него пока нет. Можно считать, что аллергический контактный дерматит и атопический дерматит являются независимыми состояниями. Во многих исследованиях было показано, что атопический дерматит наблюдается у больных аллергическим контактным дерматитом не чаще, чем в общей популяции [27]. В других исследованиях описано, что атопия не повышает риск развития реакций повышенной чувствительности IV типа, приводящим к развитию аллергического контактного дерматита [ 25; 3]. Есть мнение, что атопики бывают менее сенсибилизированы к распространённым контактным аллергенам. Возникает вопрос, действительно ли атопический дерматит является состоянием, не предрасполагающим к развитию аллергического дерматита, или же в результаты этих исследований вмешиваются и другие факторы.

Например, анализ эпидемиологических данных по распространённости контактной аллергии в Испании показал, что атопия у больных аллергическим дерматитом по данным разных центров встречается всего лишь от 6,03% до 15,2%, однако сами авторы объясняют этот факт недостатками определения атопии, которую идентифицировали лишь по анамнезу [68]. Возможно, что частота встречаемости контактной аллергии у атопиков, обусловленна особенностями их поведения. Зная о своём состоянии, они могут избегать контакта с аллергенами. Это может приводить к уменьшению числа атопиков с контактной аллергией, однако не за счёт нечувствительности к аллергенам, а за счёт успешного профилактически направленного поведения.

Принимая во внимание различные показатели распространённости атопического дерматита в общей популяции, относительный риск развития профессионального контактного дерматита для атопиков колеблется от 4,6 до 18,8. В исследовании 3730 лиц с подтверждённым профессиональным заболеванием кожи у 1366 (37%) имелся атопический дерматит [58;68]. Оценивая основной риск развития атопического дерматита в общей популяции как 20%, дополнительные 21,6% случаев могут быть отнесены на счёт ограничения контакта с веществами сенсибилизирующего и раздражающего действия.

Значимость вклада атопии в развитие контактной сенсибилизации и аллергического контактного дерматита проявляется и в большей склонности к развитию поливалентной сенсибилизации у атопиков. В исследованиях атопия была выявлена у 31% больных с контактной сенсибилизацией к 1 - 2 аллергенам и у 45% больных с поливалентной сенсибилизацией [50]. Это позволяет сделать вывод, что атопия является фактором риска поливалентной контактной сенсибилизации. Возможность развития контактных • аллергических реакций у атопиков обуславливает и вероятность развития у них профессиональных аллергодерматозов. Известно, что атопическая экзема в детстве является фактором риска экземы кистей у взрослых. Люди с

зз

индивидуальным анамнезом атопии имеют значительный риск развития экземы кистей от воздействия производственных агентов. При этом, именно дерматит кистей, являющийся наиболее частым проявлением профаллергодерматозов, ассоциирован с поливалентной сенсибилизацией [50; 52].

При изучении риска развития профессионального контактного дерматита у парикмахеров, медсестёр и работников, занятых металлообработкой, выявлено, что атопический дерматит кожи был среди наиболее важных независимых факторов риска. Среди парикмахеров у 29,9% больных аллергическим контактным дерматитом атопический дерматит имелся либо в анамнезе, либо в момент обследования. У пекарей атопический дерматит является наиболее важным эндогенным фактором риска развития профессиональной патологии кожи. Обследование медицинских работников показало, что атопия является фактором риска развития сенсибилизации к латексу. Атрибутивный риск атопического дерматита помогает объяснить значительную часть профессиональных заболеваний кожи. Эмпирические данные подтверждают важность выявления атопического дерматита как части стратегии по профилактике профессиональных заболеваний кожи [58; 60; 73; 93].

1.8. Роль атопии в развитии профессиональных аллергодерматозов

Подводя итог, надо сказать, что взаимосвязь между атопическим дерматитом и аллергическим контактным дерматитом сложна и всё ещё остаётся предметом обсуждений, однако с патогенетической точки зрения контактная сенсибилизация считается более вероятной в период ремиссии болезни, чем в период обострения из-за сдвига в сторону ТЫ -реакций. Также нужно принять во внимание то, что ТЫ- и ТЬ2-реакции гиперчувствительности не являются взаимоисключающими.

Возможность развития аллергического контактного дерматита при атопическом дерматите может быть объяснена следующими факторами: 1)

34

дефектный эпидермальный барьер может влиять на абсорцию аллергена; 2) болеющие хроническим атопическим дерматитом подвергаются воздействию группы сенсибилизаторов в средствах ухода за кожей, предназначенных для улучшения её состояния, 3) ТЫ-фенотип добавляется к преобладающей ТЬ2-среде в хроническую фазу атопического дерматита, что способствует сенсибилизации контактными аллергенами [43; 78; 92].

Уже известно, что существует ряд факторов, которые модулируют предрасположенность к сенсибилизации аллергеном. Во-первых, связь доза-реакция между воздействием аллергена и сенсибилизацией зависит от аллергенов и места сенсибилизации. Во-вторых, будучи однажды сенсибилизированными к одному аллергену, атопики более склонны к развитию сенсибилизации к другим аллергенам. Кроме того, существуют сильные связи множественных сенсибилизаций как внутри, так и между различными классами аллергенов. Оценка факторов, влияющих на течение профессиональных дерматозов показала, что в модели логистической регрессии атопия кожи была наиболее неблагоприятным фактором для прогноза [6].

Низкая распространенность контактной сенсибилизации у больных атопическим дерматитом может объясняться предупредительными мерами, предпринятыми заболевшими атопическим дерматитом людьми, в отношении поступления в профессии риска, например, во влажные или связанные с обработкой пищи профессии, что могло бы стать привлекательным истолкованием [130].

Основные проявления атопического дерматита наблюдаются в младенческом, детском и подростковом возрасте. Считается, что атопический дерматит во взрослом возрасте поражает 1-3% населения, будь это впервые развившееся заболевание или же персистирующий с детского возраста дерматоз [17]. В трудоспособном возрасте, когда могут развиваться профессиональные аллергодерматозы, проявления атопии чаще всего не выражены, что делает проблему идентификации лиц с атопией актуальной.

35

Для решения этих вопросов используются различные методы клинико-лабораторного обследования, а также анамнестические днные.

Для атопического дерматита характерно высокое содержание эозинофилов в крови, которое может быть инициировано ИЛ-5, продуцируемым активированными ТЪ2-клетками. Количество эозинофилов зависит от активности заболевания. Эозинофилы дегенирируют в коже больных атопическим дерматитом и выбрасывают из своих цитоплазматических гранул эозинофильный катионный протеин (ЭКП). В сыворотке крови больных уровень ЭКП повышен даже в тех случаях, когда уровень эозинофилов крови оставался нормальным [20].

Общее содержание ^Е в сыворотке крови рассматривается как признак атопии. При этом как атопики рассматриваются лица даже с единственным выявленным аллерген-специфическим ^Е [46]. Достаточно полным набором ^Е, способным идентифицировать атопию у человека, считается выявление 9 определённых аллерген-специфических ^Е у детей от 1 до 6 лет и дополнительно к этому набору ещё 10 определённых аллерген-специфических 1§Е для людей в возрасте старше 6 лет Как метод обследования, отражающий ^Е-зависимые реакции и указывающий тем самым на атопию могут быть также использованы кожные прик-тесты Состояния, которые рассматриваются как ассоциированные с атопией включают в себя ринит, поллиноз, атопический дерматит и астму. Именно на выявлении состояний, ассоциированных с атопией, основано использование опросников для её идентификации [76].

В настоящее время оценка тяжести атопического дерматита оценивается на основании клинических показателей, а поиск объективных лабораторных параметров тяжести заболевания всё ещё ведётся. Известно, что общий сывороточный часто повышается при аллергических

болезнях, хотя и нормальный уровень сывороточного 1§Е вовсе не означает отсуствия атопии [41].

В настоящее время обсуждается возможность участия в развитии наследственной предрасположенности к сенсибилизации около 20 генов [31].

В последние годы широкое распространение получило использование геномных и постгеномных технологий по изучению генетико-биохимических полиморфных систем и взаимосвязи отдельных аллельных вариантов генов с различными патологическими процессами [3; 16; 17; 19;37].

В настоящее время представляется актуальным не только изучение количественного уровня различных цитокинов, но и соотношение аллельных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, характеризующих генетически запрограммированную продукцию того или иного цитокина, и, таким образом, определяющих направленность воспалительных и аллергических реакций [36].

Обнаружено, что интерлейкин 4 участвует в формировании иммунного ответа. Он играет большую роль во взаимодействии клеточных и гуморальных факторов иммунных и воспалительных реакций (оказывает противовоспалительное действие), усиливает выработку 1§Е, что может провоцировать развитие аллергических реакций.

Наибольшее функциональное значение имеет полиморфизм С589Т ИЛ 4. В ряде исследований показана ассоциация полиморфизма с развитием ряда заболеваний, таких, как атопическая бронхиальная астма, муковисцидоз, инфаркт миокарда, эндометриоз, болезнь Крона. Интерлейкин 4 является ключевым цитокином в развитии аллергического воспаления. Он переключает В-лимофоциты на синтез ^Е, активирует молекулы клеточной адгезии в эндотелии сосудов, что приводит к миграции Т-лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилов в очаг воспаления, а также способствует дифференцировке Т1г2-лимфоцитов. По данным литературы полиморфные варианты гена ИЛ 4 связывают с развитием бронхиальной астмы и повышенной концентрацией содержания 1§Е в сыворотке крови. Способность ИЛ-4 повышать уровень продукции 1§Е предположительно

происходит за счет усиления пролиферации клона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток [21].

Интерлейкин 10 - противовоспалительный цитокинин, подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1 типа (Thl клетками), контролируя, таким образом, баланс Thl/Th2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ 10 индуцирует терминальную дифференцировку B-клеток в плазмоциты, обусловливая аллергическую реактивность организма.

Фактор некроза опухолей альфа (ФНО а; TNF) - воспалительный цитокин, принимающий участие в патогенезе множества инфекционных и иммунопатологических заболеваний, выступая в качестве медиатора воспаления.

Противоречивы результаты изучения связи уровня в крови эозинофильного катионного белка. Имеются данные о положительной корреляции данного показателя с активностью болезни. В то же время показано, что уровень эозинофильного катионного белка у больных атопическим дерматитом повышен вне зависимости от тяжести заболевания [103].

Среди клинико-лабораторных показателей, характеризующих атопический дерматит, существуют те, что зависят от тяжести воспалительного процесса в коже, и те, что сохраняются вне зависимости от выраженности воспаления. Так, например, указывается, что при обострении атопического дерматита повышается уровень сыворотчного IgE. Признано, что IgE является признаком, указывающим на атопию. Однако характер течения атопического дерматита таков, что основные проявления болезни приходятся на младенческий и детский возраст, но лишь незначительная часть взрослых страдает от атопического дерматита. При этом заболевание у

них протекает зачастую в лёгкой форме и с частыми ремиссиями, что не позволяет основываться на таких явных признаках атопии каким, например, является уровень ^Е в сыворотке крови. Это означает необходимость поиска признаков или комплекса признаков, способных указать на атопию у видимо здорового человека трудоспособного возраста [26; 22].

Таким образом, иммунопатогенез атопического дерматита определяется особеностями генетически запрограмированного иммунного ответа на антиген под воздействием различных провоцирующих факторов. Длительная экспрессия антигена, стимуляция ТЬ2-клеток, продукция аллерген-специфических ^Е, дегрануляция тучных клеток, эозинофильная инфильтрация, нарушения апоптоза приводят к хроническому воспалению в коже при атопическом дерматите, которое играет важную роль в патогенезе кожной гиперреактивности.

При этом незначительная часть взрослого населения страдает от атопического дерматита, который протекает зачастую в лёгкой форме и с частыми ремиссиями. Кроме того, определённые различия в патогенезе аллергического контактного дерматита, вызванного различными аллергенами, могут подразумевать под собой и различия в чувствительности больных атопическим дерматитом к воздействию контактных аллергенов. В связи с этим возникает необходимость поиска признаков или комплекса признаков, способных указать на атопию у видимо здорового человека трудоспособного возраста. Требуются надёжные методы выявления признаков атопии у людей с хроническим слабо выраженным атопическим воспалением, или у атопиков в состоянии ремиссии.

Профилактика развития контактной аллергии у атопиков тем более важна в случае работающих в контакте с аллергенами. Атопия может повышать риск развития профессиональных заболеваний кожи. Поэтому выявление атопиков и включение их в профилактические программы может повысить эффективность предварительных медосмотров, помочь предупредить у них развитие профессиональной патологии кожи, снизить инвалидизацию больных.

Заключение диссертации по теме «Медицина труда», Чистова, Илона Ярославовна

ВЫВОДЫ:

1. В группах больных профессиональной экземой, больных с сочетанной патологией (профессиональное заболевание кожи и БА) и в группе больных профессиональным аллергическим дерматитом выявлена высокая частота встречаемости (73,8 %, 85,7% и 26% соответственно) клинических и анамнестических признаков атопии, что согласуется с тяжестью клинической картины заболевания (распространенность, частота рецидивов, сочетанная патология).

2. У всех обследованных больных профаллергодерматозами и дерматозами непрофессионального генеза выявлены достоверные изменения показателей барьерной функции кожи: снижение гидратантности кожи и содерджания липидов в верхних слоях кожи, повышение pH.

3. Среди обследованных больных профессиональной экземой и больных с сочетанной патологией (сочетанная кожная и бронхолегочная патология) в сравнении с группой больных профессиональным дерматитом, выявлено достоверное превышение доли лиц с высоким уровнем эозинофильного катионного протеина на фоне нормальных показателей содержания эозинофилов, что свидетельствует об информативности и клинической значимости определения ЭКП.

4. Достоверное превышение доли лиц с высоким уровнем эозинофильного катионного протеина у больных дерматозами непрофессионального генеза позволяет рассматривать данный показатель как маркер атопии.

5. У больных профессиональными аллергодерматозами в сравнении с популяционным контролем выявлены достоверные превышения частоты встречаемости генов цитокинов: ИЛ 4 С589Т, ИЛ10 С819Т, ИЛ10 G1082A, ИЛ 10 С592А, TNF G308A,4to свидетельствует о роли нарушения экспрессии генов про и противовоспалительных цитокинов в патогенезе профаллергодерматозов.

6. Наличие гомозиготного варианта ИЛ Ю(ОЮ82А) в 80% случаев характеризует раннее развитие заболевания - в течение первых 3-х лет от начала контакта с производственным фактором.

7. Выявлены наиболее информативные показатели, ассоциированные с атопией (эозинофильный катионный протеин и полиморфизм гена ИЛ 10 в 1082А), характеризующие индивидуальный риск раннего развития профессиональной экземы и сочетанной патологии кожи с бронхиальной астмой, которые позволяют подойти к вопросам персонифицированной диагностики и прогноза течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чистова, Илона Ярославовна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антоньев A.A., Сомов Б.А., Цыркунов Л.П., Прохоренков В.И. Профессиональные заболевания кожи. Руководство для врачей. Красноярск: ПИК "Офсет", 1996. - Т. 1. - 263 с.

2. Антоньев A.A., Суворов C.B., Богатырев П.И. и др. О моделировании хронического аллергического дерматита. // Вестн. дермат. и венерологии. -1981. - №1- С.16-19.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) // СПб.: Интермедика. -2000. - 272 с.

4. Герасимова Н.М. Роль метаболической и экскреторной функции печени в патогенезе экземы, нейродермита и экспериментального аллергического дерматита - Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М.- 1990.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. - 459 С.

6. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. - 1994. - С. 8-13

7. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме//Генетика. 2000. 36, (9): 1-5.

8. Измеров Н.Ф., Денисов Э.И. Проблема профессионального риска в медицине труда. В кн.: Профессиональный риск для здоровья работников (Руководство) / Под ред. Н.Ф. Измерова, Э.И. Денисова. М.: Тровант, 2003. -С. 16-49.

9. Измеров Н.Ф., Лебедева Н.В. Профессиональная заболеваемость. - М.: Медицина, 1993.-221 с.

10. Измеров Н.Ф., Монаенкова A.M., Тарасова Л.А. Профессиональные заболевания. Под редакцией Н.Ф. Измерова. - М.: Медицина, 1996. - В 2 томах. Т.1. - 336с.

11. Измерова Н.И. Клиника, диагностика и система профилактики современных форм профессиональных аллергических дерматозов. Автореф. Дис. .. .докт.мед.наук. - Москва, 1994.

12. Измерова Н.И., Иванова JI.A. Клинические аспекты и лабораторная диагностика ранних проявлений профессиональных дерматозов и их профилактика. // Сб. Проблемы донозологической диагностики. - JI. 1989. -С. 280-281.

13. Измерова Н.И., Кузьмина Л.П., Чистова И.Я., Ивченко Е.В., Цидильковская Э.С., Коляскина М.М., Лазарашвили H.A., Петинати Я.А., Богачева H.A., Ларкин A.A., Прохорова И.И. «Профессиональные заболевания кожи как социально-экономическая проблема» // Ж. Медицина труда и промышленная экология. - М: 2013. - №7. - С. 28 - 33 .

14. Измерова Н.И., Кузьмина Л.П., Чистова И.Я., Чикин В.В., Ларкин А.А Профессиональные заболевания кожи как социально-экономическая проблема. // В кн. Материалы XI Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». Москва 27-29 ноября 2012 г. - М.: ФГБУ «НИИ МТ» РАМН, С.-208-209.

15. Измерова Н.И., Чикин В.В., Поповкина С.В., Чистова И.Я., Петинати Я.А., Дружинина A.A. Профессиональные ал л ерго дерматозы: оценка существующих тенденций - I Московский Форум «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики», Москва, 11-12 октября 2011 г. Тезисы докладов. - С.51 - 52.

16. Коляскина М.М., Кузьмина Л.П., Шипулин Г.А., Миронов К. О, Дедков В.Г., Дунаева Е.А. «Разработка метода определения полиморфизмов гена цитохрома р-450 1а1 у больных профессиональными аллергодерматозами с применением реакции пиросеквенирования» Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» - Москва, 2426 ноября 2010 г., Т.4.-С.264-266. 77.

17. Кузьмина JI. П., Измерова Н. И., Коляскина М. М., Безрукавникова Л. М., Чикин В. В., Лазарашвили Н. А., Чистова И. Я. Генетические факторы в развитии профессиональных аллергодерматозов: эффект активности генов глютатион-8-трансферазы. - 2 МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС ЕвроАзиатской Ассоциации Дерматовенерологов, Москва, 21-23 марта 2012 г., ООО «Издательский дом «Бионика», Тезисы докладов. - С.-101-102.

18. Кузьмина Л.П., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили H.A., Софронова Е.В. Молекулярные механизмы и индивидуальные особенности метаболизма, определяющие возникновение, клиническое течение и исход профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний. // Актуальные проблемы «Медицины труда». Сборник трудов института. Под редакцией академика РАМН Н.Ф. Измерова. М., 2006. - С.465-478.

19. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Лазарашвили H.A., Коляскина М.М. «Полиморфизм глутатионтрансферазы (GSTM1) у больных профессиональными аллергическими дерматозами» Материалы пленума по теме «Научно-методические и законодательные основы обеспечения генетической безопасности факторов и объектов окружающей и производственной среды в целях сохранения здоровья человека» (15-16 декабря 2010г.) под редакцией академиков РАМН Ю.А. Рахманина и Н.Ф. Измерова, Москва 2010г.-с. 96-97.

20. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Цидильковская Э.С., Чистова И.Я. Значение эозинофильного катионного протеина в течении профессиональных аллерго дерматозов. // Ж. Российский аллергологический журнал. - М., 2013. - №2, часть 2 - С. 163-164.

21. Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Лазарашвили H.A., Безрукавникова Л.М., Измерова Н.И., Санин В.Ю., Петинати Я.А., Цидильковская Э.С., Помыканова Ю.С., Чистова И.Я. «Современные медицинские технологии в диагностике и оценке риска развития профессиональных заболеваний» // Ж. Медицина труда и промышленная экология. - М: 2013 г. - №7. - С. 9 - 13 .

22. Кузьмина Л.П., Коляскина М.М.., Измерова Н.И., Лазарашвилли H.A., Чистова И.Я., Безрукавникова Л.М. «Биохимические и молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию профаллергодерматозов» Методическое пособие для врачей. (Утверждено Научным советом по Медико-экологическим проблемам здоровья работающих, Москва 2011г.).

23. Ларкин A.A. Оценка эффективности средств индивидуальной защиты кожи при воздействии соединений никеля - Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М.- 2008.

24. Ларкин A.A., Богачева H.A., Поповкина C.B., Чистова И.Я. Защитный крем в системе профилактики профаллергодерматозов - Материалы X Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». Москва, 6-9 декабря 2011 г.-М.: Издательство «Дельта», С.-268-270.

25. Общая аллергология Т.1. Под. ред. Г.Б. Федосеева - Санкт-Петербург, 2001 г., с.42-382

26. Пай Г. В., Кузьмина Л. П., Ковчан О. В. и др. Генетические маркеры бронхолегочных заболеваний профессионального генеза на примере анализа полиморфных генов глутатион-8-трансферазы М1 и цитохрома Р-450А1 / // Медицинская генетика: Ежемесячный научно-практический журнал. — Том 2, №5.

27. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. Р. Аллергические заболевания.-М.-1999.-455 с.

28. Сализов В.И. О неврогенном патогенезе экземы. Вест, дерматол. -1990, №3. - С.25-26. 64

29. Селисский Г.Д., Орлов Е.В., Федоров С.М., Измерова Н.И., Шакуров И.Г. Профилактика профессиональных заболеваний кожи. - Самара: СамГМУ, 2003 - 255с.

30. Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С.. Измерова Н.И., Селисский Г.Д., Федоров С.М. Клиническая дерматовенерология. Руководство для врачей. Москва, «ГЭОТАР-Медиа»,2009. - Т. 2 - 81С.

107

31. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: пер. с англ. -М.: Мир, 1989.-312 с.

32. Хазизов И. Е., Шапошников O.K. К механизмам воспалительных изменений в коже при экземе и экземоподобных процессах. Вест, дерматол. -1991, №10. - С.8-11

33. Хрипач Л.В., Ревазова Ю.А., Рахманин Ю.А. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды. // Вестник РАМН. 2004.- №3 - С. 16-18.

34. Чикин В.В. Клинико-патогенетические особенности и профилактика профессиональных дерматозов от воздействия факультативных раздражителей в условиях современного производства. Автореф. Дис. .. .канд.мед.наук. - Москва, 2001

35. Шахмейстер И.Я. Чечулин А.С. Воспроизведение экземы в условиях эксперимента. Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических процессов. - М.-1973. - С.85-87

36. Шевчук Н.А. Время-разрешенный иммуно-флюоресцентный анализ на ДНК и исследование содержания ДНК в сыворотке человека. Вопр. мед. Химии 2001; 47: 439-448.

37. Экологическая генетика человека/Спицын В.А. - М.: Наука, 2008.-503 с.

38. Яцына И.В. Совершенствование методов ранней диагностики, гигиенического прогнозирования и системы профилактики профессиональных аллергических дерматозов химической этиологии. Дис... .докт.мед.наук. - Москва,2000.

39. Adisesh A., Meyer J.D., Cherry N.M. // Contact Dermatitis. - 2002. -Vol.46.-P.273-279.

40. Aiba S., Manome H., Nakagawa S. et al. p38-mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinases play distinct roles in the activation of the dendritic cells by two representative haptens, NiC12 and 2, 4-dinitrochlorobenzene. // J. Invest. Dermatol. - 2003. - Vol.120. - P.390-399.

108

41. Aral M., Arican O., Gul M. et al. The relationship between serum levels of total IgE, 11-18, IL-12, IFN-y and disease severity in children with atopic dermatitis. // Mediators of Inflammation. - 2006. - Vol.2006. - Article ID 73098. - P.1-4.

42. Asher M.J., Montefort S., Bjorksten B. et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. // Lancet - 2006. - Vol.368. - P.733 - 743.

43. Belhadjali H., Mohamed M., Youssef M. et al. Contact sensitization in atopic dermatitis: results of a prospective study of 89 cases in Tunisia. // Contact Dermatitis. - 2008. - Vol.58. - P. 188 - 189.

44. Belloni Fortina A., Romano I., Peserico A., Eichenfield L.F. Contact sensitization in very young children. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. - Vol.65. -P.772 - 779.

45. Brenninkmeijer E.E., Spuls P.I., Legierse C.M. et al. Clinical differences between atopic and atopiform dermatitis. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. -Vol.58.-P.407-414.

46. Burney P., Malmberg E., Chinn S. et al. The distribution of total and specific serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol.99. - P.314 - 322.

47. Bystrom J, Amin K, Bishop-Bailey D., Lee JM, Jin HJ, Noh G, Lee SS

48. Cahill J., Keegel T., Dharmage S. et al. // Contact Dermatitis. - 2005. -Vol.52.-P.147-153

49. Callard R.E., Harper J.I. The skin barrier, atopic dermatitis and allergy: a role for Langerhans cells? // Trends Immunol. - 2007. - Vol.28. - P.294 - 298.

50. Carlsen B.C., Andersen K.E., Menne T., Johansen D., Contact Dermatitis. -2009.-Vol.52.-P.147-153

51. Choi S.J., Song M.G., Sung W.T. et al. Comparison of transepidermal water loss, capacitance and ph values in the skin between intrinsic and extrinsic atopic dermatitis patients. // J. Korean Med. Sci. - 2003. - Vol. 18. - P.93 - 96.

109

52. Coenraads P.J., Diepgen T.L. Risk of hand eczema in employees with past or present atopic dermatitis. // Int. Arch. Occup. Environ. Health - 1998. - Vol.71. -P.7- 13.

53. Cvetkovski R.S., Rothman K.J., Olsen J. et al. // Br. J. Dermatol. - 2005. -Vol.152.-P.93-98

54. Cvetkovski R.S., Zachariae R., Jensen H. et al. // Contact Dermatitis. -2006,-Vol.54.-P.106-111.;

55. Dickel H., Bruckner T., Berhard-Klimt C. et al. // Contact Dermatitis. -2002.-Vol.46.-P. 197-206

56. Dickel H., Bruckner T.M., Schmidt A. et al. // J. Invest. Dermatol. - 2003. -Vol.121.-P.37-40

57. Diepgen T.L., Coenraads P.J. // Int. Arch. Occup. Environ. Health - 1999. -Vol.72. - P.496-506.

58. Diepgen T.L., Kanerva L. // Eur. J. Dermatol. - 2006. - Vol.16. - P.324-330.

59. Diepgen T.L., Schmidt A. // Arbeitsm. Sozialmed. Umweltmed. - 2002. -Vol.37. - P.477-480.

60. Diepgen T.L., Tepe A., Pilz B. et al. Occupational skin diseases in hairdressers and nurses during apprenticeship — design of a prospective epidemiological study. // Allergologie - 1993. - Vol.10. - P.396 - 403.

61. Disphanurat W. Contact allergy in eczema patients in Thammasat University Hospital. // J. Med. Assoc. Thai. - 2010. - Vol.93. - Suppl.l. - S.7 -14.

62. Doutre M.-S. Occupational contact urticaria and protein contact dermatitis. // Eur. J. Dermatol. - 2005. - Vol.15. - P.419 - 424.

63. Fallon P.G., Sasaki T., Sandilands A. et al. // Nat. Genet. - 2009. - Vol.41. - P.602 - 608.

64. Farage M.A., Katsarou A., Maibach H. Sensory, clinical and psychological factors in sensitive skin: a review. // Contact Dermatitis. - 2006. - Vol.55. - P.l -14.

65. Felter S.P., Robinson M.K., Basketter D.A., Gerberick F. A review of the scientific basis for uncertainty factors for use in quantitative risk assessment for the induction of allergic contact dermatitis. // Contact Dermatitis. - 2002. - Vol.47. -P.257 -266.

66. Folster-Holst R., Pape M., Buss Y.L. et al. Low prevalence of the intrinsic form of atopic dermatitis among adult patients. // Allergy. - 2006. - Vol.61. -P.629 - 632.

67. Gamerdinger K., Moulon C., Karp D.R. et al. A new type of metal recognition by human T cells: contact residues for peptide-independent bridging of T cell receptor and major histocompatibility complex by nickel. // J. Exp. Med. -2003. - Vol.197. - P.1345 - 1353.

68. Garcia-Gavin J., Armario-Hita J.C., Fernandez-Redondo V. et al. Epidemiology of contact dermatitis in Spain. Results of the Spanish Surveillance System on Contact Allergies for the year 2008. // Actas Dermosifiliogr. - 2011. -Vol.102.-P.98- 105.

69. Garvey L.H., Kroigaard M., Poulsen L.K. et al. IgE-mediated allergy to chlorhexidine. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.120. - P.409-415.

70. Halkier-Sorensen L. // Contact Dermatitis. - 1996. - Vol.35. - P. 1-120

71. Harding C.R. The stratum corneum: structure and function in health and disease. // Dermatol. Ther.- 2004. - Vol.17. (Suppl.l). - P.6 - 15.

72. Hatano Y., Terashi H., Arakawa S., Katagiri K. Interleukin-4 suppresses the enhancement of ceramide synthesis and cutaneous permeability barrier functions induced by tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in human epidermis. // J. Invest. Dermatol. - 2005. - Vol.124. - P.786 - 792.

73. Hemery M.L., Verdier R., Dahan P. et al. Sensitization to powdered latex gloves: prevalence in hospital employees. // Presse Med. - 2005. - Vol.19 - Pt.l. -P.1363 - 1369.

74. Hogan D.J., Dannaker C.J., Maibach H.I. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1990. -Vol.23.-P.300-307

75. Holness D.L. Results of quality of life questionnaire in a patch test clinic population. // Contact Dermatitis. - 2001. - Vol.44. - P.80 - 84.

76. Hoppin J.A., Jaramillo R., Salo P. et al. Questionnaire predictors of atopy in a US population sample: findings from the national health and nutrition examination survey, 2005-2006. // Am. J. Epidemiol. - 2011. - Vol.173. - P.544-552.

77. Hutchings C.V., Shum K.W., Gawkrodger D.J. // Contact Dermatitis. -2001.-Vol.45.-P. 17-20

78. Jacob S.E., Yang A., Herro E., Zhang C. Contact allergens in pediatric population. Association with atopic dermatitis and comparison with other north american referral centers. // J. Clin. Aesthet. Dermatol. - 2010. - Vol.3. - P.29 -35.

79. Jin H., He R., Oyoshi M. et al. Animal models of atopic dermatitis. // J. Invest. Dermatol. - 2009. - Vol.129. - P.31 - 40.

80. Jowett S., Ryan T. // Soc. Sci. Med. - 1985. - Vol.20. - P.425 - 429

81. Kadyk D.L., McCarter K., Achen F., Belsito D.V. // J. Am. Acad. Dermat. -2003. - Vol.49. - P. 1037-1048

82. Katsarou A., Armenaka M. Atopic dermatitis in older patients: particular points. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2011. - Vol.25. - P. 12 - 18.

83. Keegel T., Cahill J., Noonan A. et al. // Contact Dermatitis. - 2005. -Vol.52.-P.254-259

84. Keegel T., Moyle M., Dharmage S. et al. // Int. J. Dermatol. - 2009. -Vol.48.-P.571-578

85. Keogh S.J., Gawkrodger D.J. // Acta Derm. Venereol. - 2006. - Vol.86. -P.248-249

86. Kezic S., Nielsen J.B. Absorption of chemicals through compromised barrier. // Int. Arch. Occup. Environ. Health - 2009. - Vol.82. - P.677 - 688.

87. Kiec-Swierczynska M., Krecisz B., Krajewska B., Szymczak W. Eosinophil cationic protein in persons with contact allergy to disinectants. // Med. Pr. - 1997. - Vol.48. - P.45-50.

88. Kimber I., Basketter D.A., Gerberik G.F., Dearman R.J. Allergic contact dermatitis. // International Immunopharmacology - 2002. - Vol.2. - P.201 -211.

89. Kubo A., Nagao K., Yokouchi M. et al. External antigen uptake by Langerhans cells with reorganization of epidermal tight junction barriers. // J. Exp. Med. - 2009. - Vol.206. - P.2937 - 2946.

90. Kulig M., Bergmann R., Klettke U. et al. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103. - P. 1173 - 1179.

91. Kurup V.P., Sussman G.L., Yeang H.Y. et al. Specific IgE response to purified and recombinant allergens in latex allergy. // Clin. Mol. Allergy - 2005. -Vol.3.-P.3-11.

92. Lammintausta K., Kalimo K. Atopy and hand dermatitis in hospital wet work. // Contact Dermatitis. - 1981. - Vol.7. - P.301 - 308.

93. Larese Filon F., Radman G. Latex allergy: a follow up study of 1040 healthcare workers. // Occup. Environ. Med. - 2006. - Vol.63. - P.121 - 125.

94. Lazarov A., Rabin B., Fraidlin N., Abraham D. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2006. - Vol.20. - P. 1061-1065.;

95. Lim S.W., Smith W., Gillis D., Kette F. IgE-mediated allergy to formaldehyde from topical application. // Contact Dermatitis. - 2006. - Vol.54. -P.230.

96. Lips R., Rast H., Eisner P. // Contact Dermatitis. - 1996. - Vol.34. - P.269-271.

97. Mälkönen T., Alanko K., Jolanki R. et al. // Br. J. Dermatol. - 2010. -Vol.163.-P.999-1006.

98. Martin S.F. T lymphocyte-mediated immune responses to chemical haptens and metal ions: implications for allergic and autoimmune diseases. // Int. Arch. Allergy Immunol.-2004.-Vol. 134.-P. 186- 198.

99. Matterne U., Apfelbacher C.J., Soder S. et al. // Contact Dermatitis. - 2009. -Vol.61.-P.145-151.

100. Meding B., Lantto R., Lindahl G., et al. // Contact Dermatitis. - 2005. -Vol.53.-P.308-313

101. Miri S., Pourpak Z., Zarinara A. et al. Prevalence of type I allergy to natural rubber latex and type IV allergy to latex and rubber additives in operating room staff with glove-related symptoms. // Allergy Asthma Proc. - 2007. - Vol.28. -P.557 - 563.

102. Mori T., Ishida K., Mukumoto S. et al. Comparison of skin barrier function and sensory nerve electric current perception threshold between IgE-high extrinsic and IgE-normal intrinsic types of atopic dermatitis. // Br. J. Dermatol. - 2010. -Vol.162.-P.83-90.

103. Murat-Susic S., Lipozencic J., Zizic V. et al. Serum eosinophil cationic protein in children with atopic dermatitis. // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol.45. -P.1156- 1160.

104. Nethercott J.R., Holness D.L. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1994. - Vol.30. -P.569-574.

105. Nettis E., Assennato G., Ferrannini A., Tursi A. Type I allergy to natural rubber latex and type IV allergy to rubber chemicals in health care workers with glove-related skin symptoms. // Clin. Exp. Allergy - 2002. - Vol.32. - P.441 -447.

106. Nicholson PJ. // Occup. Med. - 2010. - Vol.60. - P.502-506

107. Nilsson E., Back O. The importance of anamnestic information of atopy, metal dermatitis and earlier hand eczema for the development of hand eczema in women in wet hospital work. // Acta Derm. Venereol. (Stockh.) - 1986. - Vol.66. -P.45-50.

108. Novak N., Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol.112. - P.252 - 262.

109. O'Connell R.L., White I.R., McFadden J.P., White J.M. Hairdressers with dermatitis should always be patch tested regardless of atopy status. // Contact Dermatitis. - 2010. - Vol.62. - P. 177 - 181.

110. O'Regan C.M., Irvine A.D. The role of filaggrin in the atopic diathesis. // Clin. Exp. Allergy - 2010. - Vol.40. - P.965 - 972.

111. Ohmen J.D., Hanifin J.M., Nickoloff B.J. et al. Overexpression of IL-10 in atopic dermatitis: contrasting cytokine patterns with delayed-type hypersensitivity reactions.//J. Immunol. - 1995. - Vol.154. - P. 1956 - 1963.

112. Ortmann B., Martin S., von Bonin A. et al. Synthetic peptides anchor T cell-specific TNP epitopes to MHC antigens. // J. Immunol. - 1992. - Vol.148. -P.1445 - 1450.

113. Ott H., Stanzel S., Ocklenburg C. et al. Total serum ige as a parameter to differentiate between intrinsic and extrinsic atopic dermatitis in children. // Acta Derm. Venereol. - 2009. - Vol.89. - P.257 - 261.

114. Ott H., Wilke J., Baron J.M. et al. Soluble immune receptor serum levels are associated with age, but not with clinical phenotype or disease severity in childhood atopic dermatitis. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2010. -Vol.24.-P.395-402.

115. Palmer C.N.A., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38. - P.441 - 446.

116. Park C.O., Lee H.J., Lee J.H. et al. Increased expression of cc chemokine ligand 18 in extrinsic atopic dermatitis patients. // Exp. Dermatol. -2008. - Vol.17.-P.24-29.

117. Ponyai G., Hidvegi B., Nemeth I. et al. Contact and aeroallergens in adulthood atopic dermatitis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2008. - Vol.22. - P.1346 - 1355.

118. Proksch E., Brandner J.M., Jensen J.M. The skin: indispensable barrier. // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol.17. - P. 1063 - 1072.

119. Kezic S., Visser M.J., Verberk M.M. Individual susceptibility to occupational contact dermatitis. // Ind. Health - 2009. - Vol.47. - P.469 - 478.

120. Proksch E., Brasch J. Influence of epidermal permeability barrier disruption and Langerhans' cell density on allergic contact dermatitis. // Acta Derm. Venereol. - 1997. - Vol.77. - P. 102 - 104.

121. Rambukkana A., Pistoor F.H., Bos J.D. et al. Effect of contact allergens on human Langerhans celia in skin organ culture: migration, modulation of cell surface molecules, and early expression of interleukin-1 beta protein. // Lab. Invest. - 1996. - Vol.74. - P.422-436.

122. Rietschel R.L., Mathias C.G., Fowler J.F. et al. Relationship of occupation to contact dermatitis: Evaluation in patients tested from 1998 to 2000. // Am. J. Contact Dermat. - 2002. - Vol.13. - P. 170 - 176.

123. Rycroft R.J.G., Frosch P.J. Occupational contact dermatitis. In: Rycroft R.J.G., Frosch P.J., Menné T., Lepoittevin J.P., eds. Contact Dermatitis. Berlin: Springer, 2006: 717-734.

124. Sajjachareonprong P., Cahill J., Keegel T. et al. // Contact Dermatitis. -2004.-Vol.51.-P.278-283.

125. Schafer T., Bohler E., Ruhdorfer S. et al. Epidemiology of contact allergy in adults. // Allergy - 2001. - Vol.56. - P. 192-196.

126. Schmid-Grendelmeier P., Simon D., Simon H.U. et al. Epidemiology, clinical features, and immunology of the "Intrinsic" (non-IgE-mediated) type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). // Allergy. - 2001. - Vol.56. - P.841 -849.

127. Schnyder B., Mauri-Hellweg D., Zanni M. et al. Direct MHC-dependent presentation of the drug sulfamethoxazole to human alphabeta T cell clones. // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol.100. - P.136 - 141.

128. Shah M., Lewis F.M., Gawkrodger D.J. // Contact Dermatitis. - 1996. -Vol.34.-P.27-30.

129. Simon D., Von Gunten S., Borelli S. et al. The interleukin-13 production by peripheral blood T cells from atopic dermatitis patients does not require cd2 costimulation. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2003. - Vol.132. - P.148 - 155.

130. Skoet R., Zachariae R., Agner T. // Br. J. Dermatol. - 2003. - Vol.149. -P.452-456.

131. Smedley J. // Clin. Med. -2010. - Vol.10. - P.487-490

132. Smith F.J.D., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. loss-of-fimction mutations in the gene encoding filaggrincause ichtyosis vulgaris. // Nat. Genet. -

2006. - Vol.38. - P.337 - 342.

133. Spiewak R., Pietowska J., Gurzytek K. Nickel: a unique allergen - from molecular structure to European legislation. // Exp. Rev. Clin. Immunol. - 2007. -Vol.3.-P.851 -859.

134. Strid J., Strobel S. Skin barrier dysfunction and systemic sensitization to allergens through the skin. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy - 2005. - Vol.4. -P.531 -541.

135. Suuronen K., Aalto-Korte K., Piipari R. et al. // Occup. Med. (Lond.). -

2007. - Vol.57. - №4. - P.277-283

136. Tacke J., Schmidt A., Fartasch M., Diepgen T.L. Occupation contact dermatitis in bakers, confectioners and cooks. A population-based study. // Contact Dermatitis. - 1995. - Vol.33. - P. 112 - 117.

137. Thierse H. J., Gamerdinger K., Junkes C. et al. T cell receptor (TCR) interaction with haptens: metal ions as nonclassical haptens. // Toxicology. - 2005. -Vol.209.-P. 101 - 107.

138. Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic eczema. // J. Dermatol. Sci. -2010.-Vol.58.-P.l -7.

139. Wallenhammar L.M., Nyfjall M., Lindberg M., Meding B. // J. Invest. Dermatol.-2004.-Vol.122.-P.1381-1389

140. Warshaw E.M., Belsito D.V., DeLeo V.A. et al. North American Contact Dermatitis Group patch-test results, 2003-2004 study period. // Dermatitis. - 2008. -Vol.19.-P.129-136.

141. Wollenberg A., Kraft S., Oppel T., Bieber T. Atopic dermatitis: pathogenetic mechanisms. // Clin. Exp. Dermatol. - 2000. - Vol.25. - P.530 - 534.

142. Wood L.C., Elias P.M., Calhoun C. et al. Barrier disruption stimulates interleukin-1 alpha expression and release from pre-formed pool in murine epidermis. // J. Invest. Dermatol. - 1996. - Vol. 106. - P.397 - 403.

143. Wiithrich B. Atopic dermatitis. // Ther. Umsch. - 1989. - Vol.46. - P.633 -640.

144. Wiithrich B., Schmid-Grendelmeier P. The atopic eczema/dermatitis syndrome. Epidemiology, natural course, and immunology of the IgE-associated ("Extrinsic") and the nonallergic ("Intrinsic"). // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.-2003.-Vol. 13.-P. 1 -5.