Гематологические факторы риска потери плода в амбулаторном акушерстве (тактика ведения беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Николаева, Алла Ехильевна

• Николаева, Алла Ехильевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Николаева, Алла Ехильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология перинатальных потерь

1.2 Тромбофилия и потери беременности

1.3 Вопросы профилактики и резервы снижения перинатальных

потерь

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика обследованных женщин

2.2 Методы исследования

2.3 Характеристика методов статистической обработки результатов исследования

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследованных беременных

3.2 Анализ исходов предшествующих беременностей у обследованных женщин

3.3 Анализ течения и исходов настоящей беременности в группах исследования

3.4 Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с повышенным тромбообразованием, у беременных с синдромом потери плода и в группах риска по его реализации

Глава 4 ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ,

ИМЕЮЩИХ РИСК РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ. ПРИНЦИПЫ

ТЕРАПИИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ГЕПАРИНАМИ

Глава 5 КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕТРОХОРИАЛЬНОЙ ГЕМАТОМЫ, КАК ФАКТОРА РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гематологические факторы риска потери плода в амбулаторном акушерстве (тактика ведения беременных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства остается проблема репродуктивных потерь. Неблагоприятная кризисная ситуация обусловлена не только количественным снижением населения Российской Федерации, но и тенденцией к уменьшению в популяции общей доли детей и подростков, т.е. снижением резерва репродукции. В современной России, прерываются 15-20% желанных беременностей, причем количество самопроизвольных абортов заметно возрастает, приводя к демографическим потерям [64]. Одним из основных качественных показателей здоровья рождающегося потомства и в то же время характеризующим состояние неонатальной и акушерской помощи, является уровень и структура перинатальной смертности. В «Концепции демографической политики Российской Федерации» на период до 2025 года (указ Пре-

___„_______„„ п _____1лт „„ лг„ п с п ____________________________________

эдсшй гф и1 у дскаири ¿ии/ 1ида .л^ил; приири1С1ными нсшраьлсниями

считается снижение материнской, перинатальной и младенческой смертности. За последние десятилетия перинатальная смертность в России имеет устойчивую тенденцию к снижению с 9,6 до 7,4%о. Однако снижение перинатальной смертности произошло в основном за счет снижения ранней неонатальной смертности, что может свидетельствовать об улучшении оказания реанимационно-интенсивной помощи новорожденным, хотя и эти показатели, вероятно, изменятся с введением регистрации неонатальных потерь с 22 нед беременности. Анализ динамики перинатальной смертности в России выявил на сегодняшний день изменения ее структуры и, прежде всего, увеличение удельного веса антенатальных потерь, что может свидетельствовать как о нарушении жиз-

недеятельности внутриутробного плода, так и о снижении качества акушерской помощи, прежде всего, ее амбулаторного звена. Несмотря на заметные преобразования в системе здравоохранения в последние годы, текущее состояние организационного обеспечения лечебно-профилактических учреждений акушерско-гинекологического профиля требует дальнейшего усовершенствования. Уже сегодня женские консультации оснащены прекрасным оборудованием, позволяющим диагностировать состояние плода и проводить углубленное обследование беременных из группы высокого риска. Тем не менее, в 2012 году в Санкт-Петербурге перинатальная смертность, по данным женских консультаций, составляла 7,34%о, из которых 5,02%о представлены антенатальными потерями плода.

В литературных источниках последних лет репродуктивные потери, наблюдаемые в различные сроки беременности, все чаще объединяют в так называемый синдром потери плода (СПП) вне зависимости от особенностей этиопа-тогенеза [37]. СПП включает разные по срокам беременности и нозологиям патогенетические механизмы. Связь между репродуктивными потерями и нарушениями в системе гемостаза сегодня привлекает особое внимание акушеров-гинекологов и гематологов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема тромботических нарушений, особенно на стадии формирования хориона. Среди причин самопроизвольного прерывания беременности и возникновения поздних акушерских осложнений в последние годы стали выделять так называемый «маточный фактор», который может быть представлен незрелостью эндометрия и нарушениями в системе гемостаза [25, 26]. Указанные изменения приводят к неполноценности процессов имплантации и плацентации. Частым признаком патологического развития хориона является образование ретрохори-альных гематом. В общей популяции беременных это осложнение встречается в 3% случаев [130]. Если не произойдет гибель эмбриона, то в дальнейшем возможно развитие плацентарной недостаточности в 24% случаев, преждевремен-

ных родов - в 16 -19%, преэклампсии - в 8%, задержки развития плода - в 7% случаях [103, 130]. Высокая частота акушерских и перинатальных осложнений при патологии хориона на ранних сроках беременности диктует необходимость более глубокого изучения данной проблемы. Значимую роль в развитии тром-ботических осложнений во время беременности и, соответственно, в нарушении фетоплацентарного кровообращения играют различные врожденные и приобретенные тромбофилии - состояния, предрасполагающие к гиперкоагуляционным изменениям. По разным данным, на долю последних в структуре причин потери плода приходится от 40 до 75% случаев [1, 19, 37, 44]. Среди врожденных тромбофилий мутации генов фактора У(фактор V Лейден) и протромбина (протромбин в20210А) большинством исследователей рассматриваются как независимые факторы риска повторных эпизодов потери плода. Наличие множественных тромбофилических дефектов повышает риск прерывания беременности в 9 -14 раз по сравнению с 4-кратным риском в присутствии одного дефекта.

Степень разработанности темы исследования

К настоящему времени накоплено достаточно данных о причинах потери плода. Однако высокий уровень антенатальных потерь в структуре перинатальной смертности, требует поиска новых предикторов потери беременности. Кроме того, остается открытой дискуссия о необходимости назначения низкомолекулярных гепаринов во время беременности [67, 128, 138].

Большой интерес представляет диагностика нарушений в системе гемостаза у беременных высокого пренатального риска. Тем не менее, использование рутинных методов лабораторной диагностики для оценки показателей гемостаза не всегда позволяет говорить о нарастающей гиперкоагуляции, что требует апробации новых лабораторных критериев. Несмотря на достигнутое пони-

мание роли тромбофилических состояний как причины потери беременности на разных сроках гестации, до сих пор отсутствуют четкие протоколы, регламентирующие ведение беременных с гематологическими нарушениями в условиях женской консультации. В связи с этим, беременные с гематологическими отклонениями, как правило, являются пациентками стационаров. Кроме того, отсутствуют четкие критерии, определяющие выбор и продолжительность анти-коагулянтной терапии.

Указанные обстоятельства позволили определить цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Установить факторы риска репродуктивных потерь и выработать тактику ведения беременных с учетом гематологической патологии в условиях амбулаторного звена.

Задачи

1. Определить факторы риска по реализации синдрома потери плода на основании анализа соматического и акушерско-гинекологического анамнеза пациенток с состоявшимся синдромом потери плода.

2. Установить частоту встречаемости различных комбинаций аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с дефектами в системе гемостаза у беременных, имеющих факторы риска по реализации репродуктивных потерь.

3. Оценить параметры гемостаза у женщин групп риска по возникновению синдрома потери плода в зависимости от особенностей течения беременности на разных сроках гестации.

4. Выявить факторы риска и особенности течения беременности у пациенток с наличием ретрохориальной гематомы.

5. Оптимизировать тактику ведения беременных с факторами риска по реализации потери плода на основании полученных данных.

Научная новизна

1. На основании проведенного клинико-анамнестического анализа установлено значение комплекса клинических, генетических и гематологических факторов в реализации риска синдрома потери плода и возможности его прогнозирования в условиях женской консультации.

2. Впервые установлено клиническое значение ретрохориальной гематомы, как маркера наследственных тромбофилий и предиктора поздних акушерских осложнений.

3. Впервые показано, что интегральный метод оценки генерации тромбина в отличие от общепринятого исследования отдельных параметров гемостаза обеспечивает раннюю и объективную характеристику нарастающей гиперкоагуляции, что может быть использовано для принятия решения о назначении антикоагулянтной терапии.

Практическая значимость работы

1. Проведенное исследование позволило определить предикторы синдрома потери плода и выделить группу риска репродуктивных потерь на основании клинико-анамнестических данных, генетического тестирования, оценки системы гемостаза.

2. Определены показания для терапии низкомолекулярными гепаринами, которые включают в себя наличие гиперкоагуляции в совокупности с наследственной тромбофилией и обострением соматической патологии.

3. Совместное наблюдение беременных из группы риска акушерами и гематологами в амбулаторных условиях позволяет значительно снизить количество репродуктивных потерь, что подтверждает необходимость создания гематологических кабинетов в женских консультациях.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (клинический, лабораторный, инструментальный), методы математической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существует положительная корреляция между риском потери плода, отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом, а также с неблагоприятной наследственностью по тромботическим заболеваниям.

2. Наличие генетического полиморфизма, ассоциированного с повышенным риском тромбообразования в сочетании с акушерскими и соматическими осложнениями, возникающими во время беременности, увеличивает вероятность реализации синдрома потери плода.

3. Сочетание ретрохориальной гематомы с наследственной тромбофилией повышает риск и частоту перинатальных осложнений.

4. Применение низкомолекулярных гепаринов у беременных с тромбо-филическим статусом снижает относительный риск возникновения потерь плода.

Степень достоверности, апробация работы и личный вклад автора

1. Достоверность результатов исследования подтверждается объемом фактического материала и использованием современных методик статистической обработки.

2. Автором лично осуществлялось диспансерное наблюдение беременных с синдромом потери плода, анализ клинических и анамнестических данных, обобщение результатов исследования.

3. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва, 29 марта - 2 апреля 2010 г.), в материалах пятой Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и геморео-логия в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 3-5 февраля 2011г.), на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 27-30 сентября

2011 г.). Вопросы диссертационной работы опубликованы в материалах Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г. Благовещенск, 29 - 31 мая

2012 г.), на VI регионарном научном форуме «Мать и дитя» (г. Ростов-на-Дону, 26-28 июня 2012г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 24-25 октября 2012 г.).

4. Результаты диссертации внедрены в практическую работу женской консультации №22 Санкт-Петербурга и используются в циклах усовершенство-

вания врачей в «Санкт-Петербургском государственном педиатрическом медицинском университете» на кафедре «Детской гинекологии и женской репродук-тологии ФП и ДПО».

5. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 - в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 26 таблиц, 17 рисунков. Список литературы включает 143 источника, из них 93 отечественных и бЗзарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология перинатальных потерь

Обращаясь к литературе, касающейся клинической характеристики причин потери плода, мы сталкиваемся с большим разнообразием и различием в удельном весе отдельных причин в структуре мертворождения. Первые работы, в которых описаны «необъяснимые потери плода», датируются 1973 годом [7]. В работах Н.Г. Кошелевой (1979 г.) указывается, что на каждую тысячу зачатий приходится 295 случаев гибели плода, в 38% плодное яйцо погибает в первые 3 нед, в 43% - на 4 - 11-й неделе, в 10% - на 12 - 19-й неделе и только 9% - в остальные сроки беременности [29]. В мировой литературе последних лет репродуктивные потери всё чаще объединяются в так называемый синдром потери плода (СПП), включающий разные нозологии с точки зрения общности их патогенетических механизмов:

• один или несколько самопроизвольных выкидышей на сроке 10 нед беременности и более (включая неразвивающуюся беременность);

• мертворождение;

• неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза, плацентарной недостаточности;

• три или более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические, гормональные причины невынашивания [37].

Плод признаётся полноценным пациентом, к которому применимы специальные методы диагностики, лечения и профилактики, а конечные результаты медицинской помощи оцениваются по перинатальным потерям, к которым относятся аборты, невынашивание беременности, перинатальная смертность [89]. Перинатальным периодом считается промежуток времени (по определению ВОЗ), начиная с 22 нед беременности (при массе плода 500 г и более и длине плода 25 см и более) и кончая 7-м днём (168 ч) после рождения. В амбулаторной практике наиболее важным является показатель антенатальных потерь (АП), характерное число погибших плодов до родов. Показатель этот неравнозначный в разных странах и на территории РФ и колеблется от 2,2 %о в развитых странах до 8,3 %о на территории России. СПП является мультифакторным заболеванием. Установлено, что факторы внешней и внутренней среды, влияющие на организм матери, благоприятны и для плода.

Частота невынашивания беременности остаётся стабильной в течение многих лет и составляет 15-20 % от всех желанных беременностей. Надо помнить, что риск потери последующей беременности после одного выкидыша составляет 13-17% [74].

Неразвивающаяся беременность является особой формой невынашивания, регистрируется среди самопроизвольных абортов с частотой 13-15% [16, 69]. Изучение причин и патогенеза более общего СПП по сравнению с привычным невынашиванием позволяет глобально подойти к данной проблеме и разработать основные методы профилактики осложнений этого синдрома у женщин репродуктивного возраста.

Эпидемиология СПП в значительной степени зависит от сроков гестаци-онного возраста плода. Этиология ранних причин СПП разнообразна и зависит от многих факторов. Наиболее часто женщина теряет беременность в I триместре. Так, около 50% спорадических ранних выкидышей обусловлено хромосомными дефектами. Наиболее частыми типами хромосомной патологии при

ранних самопроизвольных выкидышах являются аутосомные, трисомные (52%), моносомные X (19%), полиплоидия (22%), другие формы (7%) [32]. В настоящее время различают следующие ведущие причины привычной потери плода в раннем сроке беременности: генетические, эндокринные, иммунологические, инфекционные, тромбофилические, патология матки (пороки развития, генетический инфантилизм, гипоплазия матки, истмико-цервикальная недостаточность, внутриматочные синехии) [71].

В последние годы всё чаще мы видим повышение социально-биологических факторов, влияющих на потерю беременности. Это более высокий процент потерь плода в северных регионах РФ, у приезжих женщин, не адаптированных к новому месту жительства в течение первых 3 лет, в промышленных городах. Условия труда оказывают определённое влияние на течение беременности [147]. В настоящее время известны около 56 тератоинов для человека. Наиболее значимые из них - высокие дозы радиации, ртуть, свинец [71]. Существует много исследований о влиянии пестицидов на течение беременности. Инсектициды в основном нитротоксичны. Работа с использованием инсектицидов более 6 месяцев ведет к значительному увеличению частоты ранних потерь. Существенное влияние на течение беременности и СПП оказывают вредные привычки, особенно курение, алкоголь, наркотики. Действие никотина -дозозависимое, чем больше выкуривается сигарет в день беременная женщина, тем выше неблагоприятное действие на беременность. По данным М.С. Нарсулаевой (1987), перинатальная смертность у женщин, употребляющих алкоголь, составила 12-25%. Совместный эффект алкоголя, курения и употребления наркотиков усугубляет неблагоприятные исходы беременности.

Среди современных понятий о причинах неблагополучия со стороны плода отцовские причины играют не менее важную роль, чем материнские. Отцы также могут являться причиной хромосомной патологии у плода. У мужей женщин с привычным невынашиванием отмечается высокий процент наруше-

ний сперматогенеза: омноспермия, полиспермия, тератоспермия и лейкоцитос-пермия [73, 75, 78]. Воспалительные процессы у мужчин в супружеской паре с ранним и поздним СПП встречаются очень часто. Так, по данным А.М. Сидорова и соавторов (1998) хронический простатит выявлен у 38,8% мужчин, хронический уретрит у 7,7%. По данным С.Р. Беломестнова и Г.Б. Мальгина (2007) мужья женщин с невынашиванием беременности I триместра имели более частую соматическую заболеваемость (заболевания печени, нарушение минерального обмена, гипертензия). Отмечено повышение интоксикации за счет курения и алкоголя. Интересные данные получены в последние годы о генетических нарушениях, таких как определение количества спермиев с фрагментацией ДНК. Индекс фрагментации ДНК более 30% и микроделеция «у» хромосомы ведут к потере беременности в I триместре [78].

Эпидемиология поздних потерь плода, как правило, связана с развившейся хронической или острой плацентарной недостаточностью. К ней могут привести серьёзные заболевания матери:

• не связанные с беременностью (сердечно-сосудистые заболевания, нарушение обмена веществ - сахарный диабет (СД) I и II типа, гипертоническая болезнь (ГБ), тяжелая почечная и печеночная патология, хроническая инфекция у матери);

• осложнения беременности, такие как гестоз, синдром задержки развития плода (СЗРП), гематологический конфликт, тромбофилические нарушения;

• патология плаценты, пуповины; заболевания плода, возникшие независимо от состояния здоровья матери.

Непредотвратимые потери плода - это врожденные пороки развития, несовместимые с жизнью, генетические заболевания, тяжелые формы гемолитической болезни [53]. В связи с тем, что уровень перинатальной заболеваемости и смертности особенно высок в определенных группах беременных, их стали выделять как группы риска перинатальной патологии.

Одним из факторов риска перинатальных потерь являются инфекции, которые потенциально могут передаваться от матери к плоду и способны вызывать поражение у плода или новорожденного. Как правило, к ним относятся краснуха, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, токсоплазмоз, стрептококки группы В, листериоз, ВИЧ-1,2, сифилис, гонорея, хламидиоз. При инфицировании в антенатальном периоде они могут вызвать самопроизвольный аборт, мертворождение, врожденные пороки развития плода [53, 54, 71]. Кроме того, риск репродуктивных потерь повышается при бессимптомной бактериурии, которая может сопровождать беременность. По результатам Кокрановского обзора, предлагается скрининг на выявление бессимптомной бактериурии, так как лечение этого состояния антибиотиками, по данным многоцентровых исследований, снижает перинатальные потери. При наличии инфекции у матери, поражение плода может быть обусловлено прямым воздействием на него микроорганизмов или их токсинов, либо опосредованным, в результате нарушения функции плаценты или миометрия. Характер проявления инфекционного поражения связан с множеством факторов, включая генетический статус, особенности питания матери, стадию развития плода и анатомические факторы, также как место плацентации и особенности развития предплацентарных сосудов. Исход предопределяется природой инфекционного агента, путём его проникновения, временем воздействия, так же как и его дозой [54]. В многообразии причин потери плода СД занимает одно из лидирующих мест. Заболеваемость СД имеет тенденцию к стремительному росту во всех странах мира. Возрастает количество женщин, страдающих СД, планирующих беременность [31]. Проблема беременности и родов при всех типах СД весьма актуальна и еще далека от разрешения, хотя и является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных, с которым встречаются акушеры и эндокринологи. Наибольший интерес представляет гестационный сахарный диабет (ГСД), распространенность которого напрямую зависит от множества факторов. По данным литературы, в

зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики, ГСД осложняются от 1-14% беременностей [31]. В 2008 году при проведении сплошного скрининга обследования 720 беременных в Московской области частота СД составила 4,5% [31]. По данным Кокрановского обзора, ГСД и нарушение толерантности к глюкозе встречаются с частотой 3 - 6% соответственно, причем то и другое приводит к осложнениям беременности. Известно, что своевременно не выявленный и неадекватно леченный ГСД является фактором повышенного риска ПС и заболеваемости. Так по данным Э. ОаЬЬе и др.(1977), ПС при этой патологии примерно в 5 раз выше, чем в популяции. В связи с этим, одним из скрининговых тестов при имеющейся в анамнезе гибели плода является обследование на СД. Отрицательное влияние гипергликемии на ранних стадиях беременности проявляется увеличением частоты врожденных пороков развития плода (ВПР), таких как диабет, эмбиопатология. Частота ВПР плода при СД I и II типа составляет 9,5 %, при декомпенсированном - до 20%. Во 2-й половине беременности влияние СД на развитие плода сводится к развитию диабетической фетопатии. Другими факторами, оказывающими неблагоприятное действие на развитие плода, являются наличие микрососудистых диабетических осложнений, нарушение формирования и функционирования плаценты. В отдельных случаях плацентарная недостаточность может приводить к гипотрофии плода. Выраженная макросомия наиболее часто развивается при декомпенсированном СД I и II типа без диабетических микрососудистых осложнений и при гестационном диабете. Нарушение транспортной функции плаценты может завершиться антенатальной гибелью плода [31,61, 143].

Наиболее серьезным осложнением беременности, приводящим к антенатальным потерям, является гестоз. Гестоз - осложнение гестационного процесса, характеризующееся полиорганной недостаточностью, в основе которой лежат расстройства общего кровообращения, развивающиеся после 20-й недели беременности [93]. Гестоз встречается у 6-8% беременных в развитых странах и

превышает 20% в развивающихся. В структуре причин материнской смертности за 2007 г. по России, гестоз находился на II месте до 28 нед беременности и на III месте - после 28 нед беременности как причина материнской смертности. Данная тенденция сохраняется и в настоящее время. Гестоз является мульти-факторным заболеванием, при этом центральным звеном его патогенеза является эндотелиальная дисфункция. Предполагается наличие двух основных причин заболевания: плацентарной и материнской. Первая - результат снижения плацентарной перфузии, вторая - следствие предшествующих нарушений функций эндотелия у матери. Нарушение имплантации и локальная ишемия в плаценте включают цепь патологических реакций в материнском организме, приводящих к генерализации эндотелиальной дисфункции. Материнский фактор предполагает наличие у матери явных или скрытых нарушений функции эндотелия, а также провоцирующих факторов, таких как артериальная гипертензия (АГ), заболевания почек, избыточный вес, диабет и другие состояния, которые сопровождаются эндотелиальной дисфункцией. Генетическая предрасположенность к гестозу отмечается многими исследователями [5, 19, 28, 38, 41, 119, 142, 149]. На сегодняшний день не вызывает сомнения, что гестоз является полигенным заболеванием, т.е. имеет сложную генетическую природу, так называемую генную сеть, эффект которой реализуется на фоне действия повреждающих факторов внешней среды. Исходя из современных представлений о патогенезе гесто-за, высока вероятность наличия ассоциации с гестозом совокупности полиморфизмов генов [5,38,43,93].

В 2004 году в работе Е.В. Мозговой проведено комплексное исследование полиморфизма группы генов, участвующих в регуляции функции эндотелия у беременных с различными формами и степенями тяжести гестоза. В работе показано, что полиморфизм ряда генов, в частности РА1-1, клинически проявляется следующими нарушениями: риском развития сердечно-сосудистой патологии, а также с акушерскими осложнениями (тяжелая преэклампсия, отслойка

нормально расположенной плаценты, СЗРП, мертворождение). Генетические расстройства фибринолиза ассоциированы с геном PAI-I, при генотипе 4G/4G-связаны с увеличением риска тромбозов. У беременных с генотипом 4G/4G отмечается тенденция к более раннему повышению артериального давления (АД), кроме того, у гомозигот 4G/4G имеет место значительное увеличение риска резистентности материнско-плацентарного кровообращения к лекарственной терапии, а по данным УЗИ, чаще встречается гипотрофия плода. В последние годы в работах ряда авторов причиной развития гестоза и других тяжелых осложнений во время беременности считается синдром системного воспалительного ответа [38], который нарушает функцию эндотелия. Одним из неблагоприятных факторов, к которому может приводить длительно текущий гестоз, является СЗРП. СЗРП имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности [29, 37, 44, 47], а репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей с СЗРП, причиняют значительный социальный и экономический ущерб. При описании отклонения от среднестатистической массы тела при рождении в зарубежной литературе используют термин «small for gestational age», что соответствует массе тела меньше 10-го перценти-ля [39]. СЗРП является следствием патологии материнско-плацентарной области. Однако причин, вызывающих эту патологию, достаточно много. Задержка развития плода, как манифестация плацентарной недостаточности, является интегральным показателем внутриутробного неблагополучия: люди, рожденные маловесными, живут меньше, болеют больше, умирают раньше. По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой развития колеблется от 31,1% в Центральной Азии до 6,5% в развитых странах Европы. В США СЗРП встречается в 10 -15% родов, при этом выраженная интранатальная гипоксия наблюдается у 30% детей с задержкой роста. В России частота этого синдром колеблется от 2,4 -17% случаев. Понятие СЗРП связано с представлением о соответствии массы тела конкретного плода среднестатистической массе тела для данного срока

беременности. Современные представления об этиологии и патогенезе СЗРП весьма разнообразны. Основными факторами, влияющими на рост и развитие плода, считаются соматотропный гормон (гормон роста), инсулин, соматомедин С и некоторые другие гормональные субстанции [39]. К числу факторов, вызывающих нарушения нормального роста и развития плода, относятся недостаточная продукция ростостимулирующих гормонов или недостаточность специфических рецепторов [42]. Однако в большей степени развитие СЗРП связано с плацентарной недостаточностью (ПН), частота которой при экстрагенитальных заболеваниях матери и осложненном течении беременности достигает 80 - 90% [1, 19, 39, 29]. К развитию ПН приводят снижение перфузного давления в матке или изменение реологических свойств крови, первичные нарушения имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта, инфаркты и отслойка плаценты. К наиболее значимым факторам риска развития СРЗП относятся такие осложнения беременности, как преэклампсия, многоплодная беременность, хронические заболевания матери (АГ, системные заболевания соединительной ткани, заболевания почек, пороки сердца с нарушением кровообращения, анемия беременных, острые инфекционные заболевания во время беременности, инсулинозави-симый СД) [34]. Кроме того, к факторам риска развития СЗРП относят отягощенный социальный анамнез: низкий уровень образования, тяжелый физический труд, курение и алкоголизм, неполноценное питание [7, 29, 72 - 76] .

Изучение патологии маточно-плацентарной области началось с классической публикации I. ВгопзепБ (1972), в которой впервые обнаружено отсутствие гестационных изменений в миометральных сегментах маточно-плацентарных артерий у женщин, страдающих преэклампией. При группировке этиологических факторов СЗРП выделены следующие [32]:

• преплацентарные (возраст матери, неблагоприятный социальный фон, экстрагенитальные заболевания, хронические интоксикации);

• плацентарные причины (тромбозы, гематомы, инфаркты плаценты);

• постплацентарные причины (ВПР плода, аномалии пуповины, многоплодная беременность, инфекции плода).

В исследовании, проведенном Т.Ю. Пестриковой [59], в случаях ПП во время беременности СЗРП встречался в (20,36±1,49)%, а при ранней детской смертности - (56,55±3,82)%. При сочетании СЗРП с тяжелым гестозом ПС составляет (6,19±1,41)% во время беременности, а в периоде новорожденное™ -(12,5±2,55)%. В последнее десятилетие в работах многих авторов [1, 18, 19, 37, 62] СЗРП связывают с наличием генетического полиморфизма, ассоциированного с наследственной и приобретенной тромбофилией у матери. Особенно неблагоприятно сочетание СЗРП и маловодия. Маловодие, или олигогидроамни-он, представляет собой уменьшение объема околоплодных вод до 500мл. Маловодие часто сопровождается хронической плацентарной недостаточностью и является так же, как СЗРП, ее клиническим проявлением. Часто маловодие сочетается с ВПР плода. При обнаружении маловодия во II триместре, как правило, происходит прерывание беременности на сроке 18 - 26нед. Давно замечена некая зависимость между маловодием, СЗРП и высокой частотой ПС и 100% перинатальной заболеваемости при их сочетаниях во II и начале III триместра беременности [59]. По данным ряда авторов маловодие имело место в каждом втором случае эпизодов мертворождения [59]. У новорожденных, родившихся от матерей, гестационный период которых осложнился маловодием, риск внутриутробного инфицирования возрастает в 5 раз (Du Masgenet, 1998).

Одним из маркером инфекционных заболеваний матери, ВПР плода, СД является многоводие, которое, не являясь самостоятельным заболеванием, увеличивает риск возникновения ПП. Многоводие, или полигидроамниум, характеризуется увеличением объема околоплодных вод более 2000 мл и встречается с частотой 0,6 - 0,7%. Частота мертворожденное™ при этом осложнении беременности колеблется от 14,5 - 17%о [7, 29, 54]. Многоводие часто сочетается с аномалиями развития плода - атрезия пищевода, двенадцатиперстной кишки,

диафрагмальная грыжа, дефекты нервной трубки, дефекты передней брюшной стенки и пороки развития сердца. О связи многоводия с инфекцией известно давно. Установлена связь между развитием многоводия у беременных с бессимптомной бактериурией, хроническим пиелонефритом, хорионамнионитом в родах. Частота многоплодия в генезе АП составляет 22,97% и встречалась у каждой четвертой женщины при беременности, завершившейся мертворождением [59]. В связи с этим важным остается выявление групп риска по развитию многоводия инфекционного генеза: это пациентки со смешанными вирусно-вирусными, вирусно-бактериальными инфекциями, бесплодием и мертворождением. Проведенная своевременная антибактериальная терапия снижает частоту ПП в 1,5 раза [29].

Неблагоприятные исходы при беременности во многом зависят от состояния матери в предгравидарный период и в ранние сроки беременности. О высокой частоте встречаемости угрозы прерывания на раннем сроке беременности среди женщин с СПП свидетельствуют данные Т.Ю. Пестриковой, В.Е. Рад-зинского, в работах которых обращено внимание на раннюю угрозу прерывания, которая сопутствует более поздним потерям в 93% случаях [16, 29, 59, 64]. Выявленные осложнения в исследуемой категории пациентов, такие как анемия - 51%, гестоз - 25%, СЗРП - 20%, хронический эндометрит - 23%, авторы связывают с последующим поражением маточно-плацентарного комплекса [16, 59, 64]. Среди беременных, имеющих АП, соотношение числа родов и абортов меняется в сторону увеличения числа абортов. Так, в исследуемой группе женщин, артифициальные аборты сделали 13% женщин, а первый аборт - 17 %. По данным литературы, наличие аборта в анамнезе ассоциировано с увеличением в 2,6 раза частоты воспалительных заболеваний женской половой сферы, является причиной истмико-цервикальной недостаточности, способствует развитию хронического эндометрита, увеличивает количество неразвивающихся беременностей и невынашивания [16, 64]. Среди причин прерывания беременности в по-

следние годы стали выделять так называемый «маточный фактор», который может быть представлен гипоплазией эндометрия или нарушениями гемодинамики в сосудистом русле матки. Указанные изменения нередко сочетаются с эндокринопатиями, инфекционным фактором, иммунологическими и гематологическими нарушениями системы гемостаза, как на системном, так и на локальном уровне. Это приводит к неполноценности процессов имплантации и плацентации [25, 26, 29, 64]. На фоне проявлений тромбофилии может страдать ранняя (аваскулярная) и более поздняя фаза имплантации эмбриона, а в дальнейшем и - плацентация. Тромбофилия напрямую или опосредованно влияет на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии [5, 37, 38]. Выделяют несколько критических периодов, когда риск угрозы прерывания беременности и внутриутробной гибели плода очень высокий, особенно при наличии факторов риска. Первый критический период приходится на конец 1-й и всю 2-ю неделю гестации, второй - на 3 - 6 неделю и совпадает с критической фазой плацентации [62]. По данным ряда авторов, частота возникновения ретрохориаль-ной гематомы при привычном невынашивании беременности составляет 10 -15% [25, 26]. Б. и соавт. [130] обнаружили ретрохориальную гематому в 3% случаев в общей популяции беременных. В немногочисленных литературных источниках описывается развитие поздних акушерских осложнений при наличии ретрохориальной гематомы [26, 103, 130]. На большую частоту осложнений при последующем течении беременности у лиц, перенесших угрожающий аборт, особенно если он сопровождался кровотечением, указала Н.Г. Кошелева [29]. Плацентарная недостаточность развивается в 24% случаев, преждевременные роды - в 16 - 19%, преэклампсия - в 8%, задержка развития плода- в 7% случаев[25, 26]. Следует отметить, что в литературе мало представлено данных о патогенезе отслойки хориона и недостаточно изучены особенности гемодинамики в матке, в связи с чем отсутствуют единые подходы к терапии [25, 26]. В последние годы представления о патогенезе нарушений

адаптационно-гомеостатических реакций эмбриофетальной и фетоплацентарной системы в ранние сроки беременности несколько расширились. К основным достижениям следует отнести: формирование концепции структуры и функций плацентарного ложа матки, семиотики его недостаточности, определение роли хронического персистирующего эндометрита, выявление роли универсальной ангиопатии, в том числе сосудов матки, раскрытие связи с НЬА-совместимостью супругов, обнаружение ряда генетических детерминант невынашивания [64].

1.2 Тромбофилия и потери беременности

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза широко представлена в литературных источниках. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленных приобретенными и врожденными нарушениями гемостаза. Изменения в системе гемостаза, предрасполагающее к развитию тромботических проявлений, получили название тромбофилии. Термин тромбофилия был впервые применен для обозначения предрасположенности к возникновению тромботических заболеваний и осложнений в результате генетических и приобретенных дефектов как в противосвертывающей системе крови, так и в самом процессе коагуляции. Различают генетические, приобретенные и ятрогенные формы тромбофилии [37]. К генетическим тромбофилиям относят мутации факторУ Лейден, протромбина 020210А, гена МТНРЯ 677 С/Т, полиморфизм более 21 гена, отвечающих за систему гемостаза, синдром липких тромбоцитов. К приобретенным тромбофилиям относят антифосфолипидный синдром (АФЛ), злокачественные заболевания. Ятрогенные формы тромбофилии - это: гепарин-индуцированная тромбо-

цитопения и тромбоз, возникший на фоне гормональной заместительной терапии, гормональной контрацепции, химиотерапии.

По обобщенным данным мировой литературы, роль тромбофилии в структуре причин потери плода составляет 40-75% [37, 40, 42, 44]. Тромбофилии играют особую роль в развитии тромботических осложнений во время беременности и соответственно в нарушении фетоплацентарного кровообращения [95, 112, 121]. Значительные клинические данные и анализ многоцентровых исследований позволяет выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин развития СПП. Частыми причинами АП в раннем и позднем сроке беременности являются приобретенные тромбофилии - АФЛ синдром и гипергомоцистеинемия, а также целый ряд врожденных тромбофилий, в том числе обусловленных мутациями генов фактора V (фактор V Лейден) и протромбина (протромбин 020210А) [1, 5, 9, 18, 19, 36-38, 44, 97, 100, 105]. По данным целого ряда наблюдений, различные формы тромбофилий выявляются у 49 - 65% женщин с потерей плода на различных сроках. Что касается мутаций генов факторов V и протромбина, то большинством исследователей они рассматриваются как независимые факторы риска повторных эпизодов невынашивания с 10 недель гестации [75, 76]. Частота встречаемости фактора V Лейден, например, у женщин с привычной потерей плода составляет 8 - 30% по сравнению с 1-10% в контрольной группе. Наличие множественных тромбофи-лических дефектов повышает риск потери беременности в 9 -14 раз по сравнению с 4-кратным риском на фоне одного дефекта [37, 74 -76]. Роль тромбофи-лических нарушений в реализации угрозы потери плода подтверждают и результаты клинической эффективности назначения гепарина женщинам из данной группы риска [6, 18, 67].

Данные, полученные в Институте акушерства и гинекологии им. Д,0. Отта СЗО РАМН показали, что в 74,1% случаев имеет место мультигенная наследственная тромбофилии[ 1, 18]. При этом характерной особенностью муль-

тигенных форм тромбофилии явилась высокая частота полиморфизма различных генов тромбофилической направленности [37]. Осложнения беременности, которые встречаются при мультигенных формах тромбофилии, располагались следующим образом:

• тромбозы и тромбоэмболии - 100%;

• преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) - 100%;

• неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) - 90%;

• гестозы - 80%;

• СЗРП - 75%;

• СПП - 65%.

Наиболее яркой моделью для изучения нетромботических эффектов тромбофилии являются ранние преэмрионические потери. По исследованиям А.Д. Макацарии и В.О. Бицадзе, большинство женщин этой группы лечились изначально от бесплодия. Анализ тромбофилии показал, что у 91% пациенток с неудачными ЭКО имела место тромбофилия. При этом наиболее часто обнаруживались дефекты фибринолиза РА1-1 в сочетании с полиморфизмом 455G/A. В 1996 году в ретроспективном исследовании случай - контроль, в которое были включены женщины из семей с наследственной тромбофилией и тромбозами, установлено значительное увеличение риска мертворождений у носительниц наиболее тяжелых форм тромбофилии (мутация фактора V Лейден, протромбин G20210A, гена MTHFR 677 С/Т), комбинированных дефектов или дефекта антитромбина III (AT III). В систематическом обзоре L.Robertson и соавт. сделан вывод о наличии положительной связи привычного невынашивания беременности с гетерозиготной мутацией фактор V Leiden или протромбина G20210A [118, 125]. В мета-анализе данных по тромбофилиии сообщалось о связи двух или более случаев потери беременности с носительством фактора V Leiden [18, 19].

В целом, тромбофилия является результатом снижения естественной противо-тромботической защиты, активации протромботических механизмов или сочетание этих факторов. Какими бы ни были причины тромбофилии, результат во многом зависит от синергизма эффектов на систему гемостаза [37].

Жизнедеятельность организма обеспечивается посредничеством крови-уникальной ткани, функционирующей в жидком состоянии. Необходимый для полноценной функции объем крови защищен ее циркуляцией в замкнутом сосудистом русле [67]. Так как повреждение стенки сосуда ведет к потере крови, она обладает потенцией к сохранению своего объема за счет образования временной «пробки» (тромба), последующего растворения, или лизис которого происходит параллельно с процессами репарации, т.е. восстановление целостности сосуда. Потенцию к образованию тромба обеспечивает система, которая включает со-судисто-тромбоцитарный, плазменный компоненты и систему фибринолиза [67]. Сложные процессы регуляции состояния системы гемостаза зависят от хрупкого динамического равновесия между ее участниками, а нарушение равновесия реализуется либо в повышенную кровоточивость, либо в тромбозы. Установлено, что даже в нормально функционирующем организме при отсутствии влияния патологических факторов имеет место непрерывное внутрисосуди-стое свертывание крови, приводящее к образованию ключевого энзима коагуляции - тромбина, превращающего фибриноген в фибрин, что является конечным этапом образования внутрисосудистого тромба [11, 50]. Ступенчатый каскадный механизм активации факторов свертывания крови идет параллельно с активацией противосвертывающей системы. Из естественных антикоагулянтов наиболее валены AT III и система протеинов С и S. AT III является самым важным физиологическим регулятором образования фибрина, являясь главным ингибитором тромбина. Реакция инактивации почти в 1000 раз ускоряется при условии связывания AT III с гепарином. Другим важным ограничителем процесса тром-бообразования является система протеина С, которая включает кофакторы -

протеин S и пока еще плохо изученный протеин Z. Все реакции инактивации, индуцированные активированным протеином С, протекают на поверхности эндотелия. Необходимо уточнить, что число естественных антикоагулянтов не ограничивается AT III и протеинами С и S, но именно дефекты указанных ингибиторов занимают основное место в развитии тромбофилии [10, 56, 58]. Другим важным звеном обеспечения жидкого состояния крови является фибринолити-ческая система с ключевым ферментом плазмином, образующимся из неактивного плазминогена под действием активаторов тканевого и урокиназного типа на поверхности фибринового сгустка. Исследования молекулярной природы этих нарушений показали количественные дефекты синтеза нормальной по структуре молекулы или качественные ее аномалии, приводящие к нарушению взаимодействия фактора с другими компонентами гемостаза [9, 45, 46].

Среди причин развития тромбофилии выделяют и другие генетические дефекты, связанные с нарушением синтеза различных факторов свертывания крови. Одной из частых причин тромбофилических осложнений является состояние, обозначенное как резистентность к активированному протеину С (АРС resistance). Молекулярно-генетическое исследование, проведенное в г. Лейден, установило, что данное состояние обусловлено тотечной мутацией в гене коагуляционного фактора V и обозначается как фактор V Лейден. По мнению проф. Д.М. Зубаирова, мутация в гене фактора V препятствовала кровотечению при массивных травмах в ранней истории развития человечества [56]. Однако в современных условиях жизни с увеличением ее продолжительности она превратилась в фактор риска тромбоза. Кроме фактора V Лейден, описаны генетические дефекты в гене протромбина, которые связаны с повышением в плазме уровня протромбина и повышенной генерацией тромбина (мутация G20210—» А). Считают, что увеличение активности фактора VIII повышает риск тромбообразования. К другим кандидатам риска относят полиморфизм тромбомодулина и гена фибриногена (G/A 455 в гене фактора I). И, наконец, в

10 - 19% наблюдений тромбофилию связывают с гипергомоцистеинемией, которая клинически проявляется не только венозными, но и артериальными тромбозами. Наиболее частой причиной гипергомоцистеинемии является генетический дефект гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), участвующей во внутриклеточном метаболизме метионина. Механизм развития тромбоза при этом дефекте объясняют токсическим воздействием гомоцистеина на сосудистую стенку. Результаты ретроспективного исследования группы женщин с семейной историей тромбоза (ЕРСОТ) показали, что у женщин с тромбофилией относительный риск потери плода увеличивается на 35% [27, 92]. Таким образом, наследственная тромбофилия, обусловленная нарушением плазменных компонентов гемостаза, объединяет целый ряд изменений, связанных либо с непосредственным дефектом различных факторов антикоагулянтной или фибри-нолитической систем, либо с опосредованным вторичным нарушением функционирования системы гемостаза вследствие иных генетических поломок, нарушающих синтез коагуляционных факторов [56].

Клиническими признаками у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной нарушением плазменных компонентов гемостаза, являются: венозный тромбоэмболизм, семейная история тромбоза, первый тромбоз в молодом возрасте до 45 лет, частые ретромбозы, молниеносная пурпура новорожденных, потери беременности, ПОНРП, гестоз, СЗРП [37, 56, 58]. Для дифференциальной диагностики основных наиболее частых форм тромбофилии, обусловленных нарушением плазменных компонентов гемостаза, предлагали использовать следующие исследования - AT III, тромбиновое время для выявления аномального фибриногена, определение активности фактора VIII (ф.УШ) и фактора Виллебранда (ф. В), определение АФА, определение мутации в генах фактора V, протромбина и MTHFR, уровень гомоцистеина [56].

Наследственные тромбофилии, обусловленные нарушением в плазменно-коагуляционном звене гемостаза, необходимо учитывать при планировании ан-

титромботической терапии (в первую очередь, назначения антикоагулянтов). Такая терапия часто оказывается неэффективной при артериальных тромбозах, в основе которых лежит повышение функциональной активности тромбоцитов.

При нарушении целостности эндотелия гемостатическая функция тромбоцитов проявляется в адгезии, реакции высвобождения и агрегации.

В последние годы широко обсуждается роль полиморфизма тромбоцитар-ного рецептора GPIIb/IIIa в генезе тромбозов артериального русла и тромбозов периферических артериальных сосудов, а так же внимание исследователей привлечено к синдрому высокоадгезивных тромбоцитов, так называемому «синдрому липких тромбоцитов» (SPS-sticky platelets syndrome). Был отмечен ауто-сомно-доминантный характер наследования SPS. Меняется форма тромбоцитов. Из гранул активированных тромбоцитов высвобождаются включенные в них компоненты (реакция высвобождения), обеспечивающие процесс агрегации. Рецепторы, находящиеся на тромбоцитарных мембранах, облегчают освобождение на них адгезивных белков, закрепляющих тромбоцитарные агрегаты в плотный комплекс. Агрегацию тромбоцитов стимулирют коллаген субэндотелия, тромбин, адреналин, токсины, вирусы, антитела и другие компоненты, появляющиеся при инфекционно-воспалительных аутоиммунных процессах, стрессе и других патологических состояниях [67]. Для развития клинических проявлений заболевания у лиц с наследственной тромбофилией необходим так называемый «запускающий фактор» - приобретенный фактор риска. По данным мировой литературы, тромботические проявления у больных с тромбофилией могут быть спровоцированы беременностью, курением, физической нагрузкой, приемом комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Другими провоцирующими факторами реализации тромбофилии является повреждение тканей, стаз (например, травмы и иммобилизация) [56]. Беременность, как ни одно другое физиологическое состояние организма, приводит к существенным изменениям в системе гемостаза, которое выражается в 2-кратном усилении коагуля-

ционного потенциала и напряженности состояния антикоагулянтной защиты [67]. По мере увеличения срока беременности прогрессирует состояние гиперкоагуляции. Это обеспечивает высокую готовность организма контролировать кровопотерю, но делает уязвимым антикоагулянтный потенциал [67]. Среди причин, вызывающих СПП ведущее место занимает нарушение фетоплацентар-ного кровообращения.

Формирование плодово-плацентарного комплекса тесно связано с состоянием микрокровотока в сосудах эндо-и миометрия. Процесс формирования и жизнедеятельности комплекса может легко нарушаться в случаях хронической недостаточности микрокровотока, обусловленной образованием микротромбов за счет нарушения функции эндотелия, усиления коагуляционного и снижения антикоагулянтного потенциала (сосудистое отторжение эмбриона). Мутации в генах, кодирующих факторы системы гемостаза, приводя к нарушению равновесия в системе гемостаза, могут индуцировать и поддерживать развитие недостаточности кровотока в материнско-плацентарном комплексе [43, 67, 74, 76].

Несмотря на множество указаний на тромбофилическую роль в генезе потери плода, в литературных источниках не прекращается дискуссия о причинах СПП, так как в повседневной практике мы имеем положительные результаты при тяжелых формах тромбофилии и неудачи при незначительных дефектах в системе гемостаза [121, 128, 138].

1.3 Вопросы профилактики и резервы снижения перинатальных потерь

При анализе акушерских осложнений ряд авторов в своих работах [1, 19, 43, 56, 67, 74, 76, 82] выявили группу риска, в которой необходимо проведение скрининга на носительство генетических маркеров тромбофилии: • наличие в анамнезе ранних и поздних выкидышей;

• антенатальная гибель плода;

• тяжелые гестозы;

• СЗРП;

• ПОНРП;

• тромбозы и тромбоэмболии;

• неудачи ЭКО; осложнения гормональной контрацепции и гормональной заместительной терапии.

Однако, основным видом профилактики СПП является формирование групп риска при диспансерном наблюдении беременных. В целях профилактики и лечения пациентов из группы риска предложены алгоритмы диагностических и лечебных мероприятий при выявленных наследственных тромбофилиях [1]. Всех беременных рекомендуют разделить на три группы: высокого, умеренного и низкого риска по развитию тромботических осложнений с соответствующей балльной оценкой->4 баллов, 2-3 балла, 0-1 балл. В трех группах при планировании беременности рекомендовано проведение предгравидарной подготовки, которая включает исследование показателей свертывающей системы крови. При ведении беременности также рекомендуется динамический контроль гемостаза каждые 2 нед. В группе высокого риска назначение антиагрегантов (ку-рантил) и антикоагулянтов (фраксипарин) проводится под контролем показателей свертывающей системы крови как на этапе подготовки к беременности, так и на длительный срок во время беременности и в течение 1-2 мес после родо-разрешения. Кроме того, рекомендован прием поливитаминов. Это фолиевая кислота, которая применяется вне зависимости от формы тромбофилии и назначается за 2 мес до планируемой беременности и в течение беременности с целью профилактики развития дефектов нервной трубки до 9 нед беременности [19, 37, 67, 72, 75, 80, 82, 85]. Пациенткам с наследственной мутацией в гене МТЫБЯ, которая сопровождается нарушением фолатного цикла с повышением

гомоцистеина, рекомендован прием фолиевой кислоты всю беременность. Прием фолиевой кислоты необходимо сочетать с препаратами витаминов группы В (ангиовит), которые способствуют усвоению фолатов [27, 92].

Основными препаратами медикаментозной профилактики тромбозов и тромбоэмболий являются: дезагреганты [аспирин, дипиридамол (курантил), во-бэнзим], нефракционированный гепарин, низкомолекулярные препараты гепарина, непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К. Аспирин в суточной дозе 75 -100 мг используется для лечения АФС у беременных женщин более 20 лет. Введение аспирина в практику способствовало отказу от применения глюкокортикоидов. Однако возможность тератогенного эффекта и геморрагических осложнений исключает его прием в I триместре беременности. Курантил является еще одним препаратом с дезагрегантным эффектом, улучшает плацентарный кровоток, применяется в акушерстве около 20 лет для профилактики плацентарной недостаточности. Препараты системной энзимотерапии - вобэн-зим, флогэнзим - эффективно блокируют внутрисосудистую активацию тромбоцитов, через 2- 4 нед восстанавливают нормальное соотношение неактивных и активных форм тромбоцитов, устраняют избытки тромбоцитарных агрегатов. Помимо нормализации функции тромбоцитов, вобэнзим снижает активность ф.УШ, повышает активность протеина С, что обеспечивает улучшение периферического (в том числе маточно-плацентарного) кровообращения. Вобэнзим длительное время используется для лечения преэклампсии, задержки развития плода, лечения посттромботических осложнений у лиц, перенесших глубокие тромбозы [67]. Базовыми препаратами в процессе подготовки к беременности и ведения беременности и послеродового периода являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) - (фраксипарин, клесан, фрагмин). Профилактика на предгра-видарном этапе с включением НМГ предлагается в работах ряда авторов [19, 37, 67, 128]. Так, успешный исход беременности у женщин с генетической тромбо-филией при условии назначения противотромботической терапии в среднем со-

ставляет 78%. Более низкий процент обусловлен отсутствием предгравидарной подготовки, назначением НМГ небольшими курсами с отменой в 37 нед беременности, когда активация системы гемостаза и гиперкоагуляции достигает пиковых значений, применение НМГ в стандартно низких дозах. Крайне важным является контроль эффективности и корригирования дозы во II и III триместре беременности, т.е. в самом начале второй волны цитотрофобластической инвазии [37, 67]. Наиболее значимые результаты дает прегравидарная подготовка, включающая оценку показателей свертывающей системы крови [1, 37, 67].

Учитывая высокий процент беременных - носителей генного полиморфизма, ассоциированного с тромбофилией, имеющих анемию до беременности и в течение беременности, актуальным является назначение препаратов железа. Предпочтительно назначение трехвалентных форм железа, так как препараты двухвалентного железа обладают в процессе метаболизма в организме проокси-дантными эффектами (превращаясь в Fe3+, образуют свободные радикалы), что крайне неблагоприятно в условиях тромбофилии, так как дополнительно повреждается эндотелий.

У пациенток, имеющих факторы риска, рекомендован динамический контроль показателей свертывающей системы крови при беременности 1 раз в 2 недели. К этим факторам относятся состояния реактивного фибринолиза (продукты деградации фибрина, D-димер) [78, 79, 77, 108], маркеры активации процесса свертывания крови (тромбин-антитромбиновые комплексы) [49, 50], маркеры активации тромбоцитов (степень агрегации, внутрисосудистая активация тромбоцитов), а также совместное наблюдение на протяжении всей беременности акушера-гинеколога и гематолога. Однако наличие тромбофилии не исключает одновременного присутствия других факторов риска осложненного течения беременности, таких как инфекция, хромосомная аберрация, эндокринные факторы, анатомические, иммунные и др.

Несмотря на обширные знания, накопленные по изучению причин антенатальных потерь, уровень перинатальной смертности остается достаточно высоким. Демографический кризис резко повысил ценность каждой беременности, увеличил ответственность специалистов, участвующих в оказании помощи беременным. Нужно сместить акценты и активировать научный поиск предикторов антенатальной гибели плода, клинически оценить степень риска для матери и ребенка. Результаты научного поиска, отраженные в работах М.С. Зай-нулиной, А.Д. Макацария, М.А. Репиной, А.П. Момота и др. авторов, показывают, что изучение причин и патогенеза более общего синдрома потери плода по сравнению с привычным невынашиванием, позволяет глобальнее подойти к данной проблеме и разработать основные меры профилактики осложнений этого синдрома у женщин репродуктивного возраста. Перинатальная смертность зависит от здоровья женщин репродуктивного возраста, поэтому так важны медицинские, социальные и организационные мероприятия по антенатальной охране плода. Медицинские дефекты при оказании помощи беременным в основном зависят от неправильной оценки степени риска, отсутствия четких протоколов при диспансерном наблюдении беременных с теми или иными видами патологии. Состояние тромбофилии, ведущее к нарушениям в системе гемостаза, представляет серьезный риск для жизни и здоровья женщины и ее плода. В то же время, новые данные о причинах тромбофилии открывают новые возможности профилактики нарушений маточно-плацентарного кровотока, антенатальной смерти плода, невынашивания беременности, тромбозов и тромбоэмбо-лий. Использование этих новых данных и новых методов защиты матери и плода вполне доступно врачам акушерам-гинекологам [37, 67].

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Николаева, Алла Ехильевна

выводы

1. Выявление у беременных при анализе семейного, соматического и гинекологического анамнеза факторов, идентичных группе пациенток с синдромом потери плода, позволяет говорить о предикторах потери плода до наступления акушерских и перинатальных осложнений.

2. У обследованных женщин с факторами риска синдрома потери плода в 100% случаев выявлено носительство полиморфизма генов, ассоциированных с тромбофилией, при этом частота Лейденовской мутации (фактор V Лейден), статистически значимо превышает таковую в популяции, что позволяет считать носительство тромбофилического генотипа одной из причин потери плода.

3. С I триместра беременности у женщин, имеющих акушерские и соматические осложнения, отмечалась четкая направленность к усилению гемоста-тического потенциала крови, которая прослеживалась в течение всей беременности в отличие от других обследованных беременных.

4. Возникновению ретрохориальной гематомы способствуют предшестолгшттттта оил;тпил*отлпи1.тр олтртттатргпг^т^тэгл 1иттл1лптти1.тр ист\7тттрииа аилиа ттттт* и у XV/ЛАД, Г XV' ину Х£/.ГХ±УХСА А\/ 'АХХ-иХ^/ ХЛЛХЧ/ХХИЛ X Ч^ХХ^Ч/ А -»/ХХ/ДЧ/АЧ£/-ГАХХАААЛ1 V X АСА£/ у ХХ1Ч/Х XX ХУХ? ШШШиЛЛХ! развития матки, а также наличие наследственной тромбофилии, обусловленной мутацией фактор V Лейден и гомозиготного носительства полиморфизма С 677 — Т в гене МТЫРЯ.

5. Течение беременности у женщин с ретрохориальной гематомой характеризуется высоким процентом ранней и поздней угрозы аборта, развитием гес-тоза и преждевременных родов.

6. Оптимизация тактики ведения беременных с факторами риска синдрома потери плода заключается в динамическом наблюдении за состоянием системы гемостаза. Наличие признаков гиперкоагуляции в совокупности с наследственной тромбофилией и обострением соматической патологии является показанием к назначению низкомолекулярных гепаринов.

7. Проведение теста генерации тромбина для оценки нарастающей гиперкоагуляции продемонстрировало диагностическое преимущество данного метода по сравнению с исследованием общепринятых параметров гемостаза.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективными являются исследования, направленные на изучение характера гематологических нарушений у беременных с факторами риска перинатальных и акушерских осложнений на ранних стадиях имплантации, а также исследования о целесообразности применения НМГ в протоколе прегравидарной подготовки женщин с СПП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования репродуктивных потерь необходимо проводить раннюю диагностику гематологических факторов риска с оценкой предикторов синдрома потери плода у женщин, не имеющих акушерских проблем или с одной потерей беременности в анамнезе.

2. Для своевременной профилактики развития синдрома потери плода, наряду с исследованием системы гемостаза, целесообразно проведение генодиагностики.

3. Появление ретрохориальной гематомы у женщин с признаками угрозы прерывания беременности требует углубленного обследования системы гемостаза с включением генодиагностики и проведения комплексной терапии, что является залогом своевременной профилактики репродуктивных потерь.

4. Применение теста генерации тромбина для оценки нарастающей гиперкоагуляции в отличие от исследования отдельных параметров гемостаза, может быть использовано для принятия решения о назначении антикоагулянт-ной терапии.

5. Препараты фракционированного гепарина следует назначать беременным при совокупности следующих факторов: вариант наследственной тромбо-филии, акушерские и соматические осложнения во время беременности, приводящие к активации системы гемостаза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Николаева, Алла Ехильевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Наследственная тромбофилия: дифференциальный подход к оценке риска акушерских осложнений / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина // Акуш. и гин. - 2010. - №3. - С. 3 - 9.

2. Акиньшина, C.B. Ведение и исходы беременности у пациенток с ише-мичеким инсультом в анамнезе / C.B. Акиньшина, А.Д. Макацария // Ж. акуш. и жен.болезн. - 2011. - T. LX, спецвыпуск. - С. 8 - 9.

3. Акушерство: национальное руководство / Э.К. Айламазян и др. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 1200 с.

4. Александрова, Н.В. Взаимосвязь генных полиморфизмов с риском акушерских осложнений при беременности, наступившей с использованием вспомогательных репродуктивных технологий / Н.В. Александрова, O.P. Баев, А.Е Донников // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - T. LX, спецвыпуск. - С. 9.

5. Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария и др. - М. : Триада - X, 2007. - 456 с.

6. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 298 с.

7. Беккер, С.М. Патология беременности / С.М. Беккер. - Л. : Медицина, 1975.-504 с.

8. Беременность и роды. Кокрановское руководство / Д.Ю. Хофмейр и др. - М. : Логосфера, 2010. - 440 с.

9. Бицадзе, В.О. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, Д.Х. Хизроева и др. // Практическая медицина. - 2012. - № 60. - С. 22 - 29.

10. Гематология: руководство для врачей / под ред. H.H. Мамаева. - 2-е изд., доп. и испр. - СПб. : СпецЛит, 2011. - 615 с.

11. Гемостазиология в клинической практике / Т.В. Вавилова: пособ. для врач. - СПб. : Издательство СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005. - 92 с.

12. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. - М. : Практика, 1998. - 459 с.

13. Грищенко, В.И. Антенатальная смерть плода / В.И. Грищенко, А.Ф. Яковцова. - М. : Медицина, 1978. - 280 с.

14. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность, тромбофиличе-ские и клинико-иммунологические факторы / Ю.Э. Доброхотова. - М.: ГЭО-ТАР - Медиа, 2010. - 144 с.

15. Долгушина, В.Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина // Акуш. и гин. - 2011. - №3. - С. 27 - 31.

16. Женская консультация: руководство / В.Е. Радзинский и др. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 472 с.

17. Зайнулина, М.С. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты: патогенетические аспекты, прогнозируемый риск, профилактика : дис... д-ра мед.наук / М.С. Зайнулина. - СПб , 2006. - 278 с.

18. Зайнулина, М.С. Современные подходы к диагностике, медикаментозной терапии и профилактике акушерских осложнений у женщин с тромбо-филией / М.С. Зайнулина, A.B. Арутюнян, Е.А. Корнюшина и др. // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - Т. LIX. вып. 4. - С. 90 - 98.

19. Зайнулина, М.С. Тромбофилия в акушерской практике: методические рекомендации / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, A.C. Глотов и др. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2009. - 56 с.

20. Зиганшина, М.М. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности / М.М. Зиганшина, Л.В. Кречентова, Л.В. Ванько и др. // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4/1. - С. 4 - 9.

21. Капустин, С.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма : автореф. дис... д-ра мед. наук / С.И. Капустин. -СПб, 2007. - 42 с.

22. Капустин, С.И. Молекулярные детерминанты наследственной тром-бофилии: современное состояние и перспективы генодиагностики / С.И. Капустин, В.М. Шмелева, Ж.Ю. Сидорова и др. // Вестник гематологии. — 2010. — Т. VII, № 4. - С. 84 - 92.

23. Кендал, М. Ранговые корреляции : пер. с англ. - М. Кендал. - М. : Статистика, 1975. - 216 с.

24. Кендал, М. Статистические выводы и связи : пер. с англ. - М. Кендал, А. Стьюарт. - М. : Наука, 1973. - 900 с.

25. Кирющенков, П.А. Значение патологии матки и особенности пред-гестационной подготовки женщин с синдромом привычной потери беременности ранних сроков / П.А. Кирющенков, Д.М. Белоусов и др. // А.куш. и гин. -

2009,-№5.-С. 15-19.

26. Кирющенков, П.А. Клинико-лабораторная и ультразвуковая оценка, тактика ведения беременности при различных формах патологии хориона / П.А. Кирющенков, Д.М. Белоусов, О.С. Александрина и др. // Акуш. и гин. -

2010. -№ 1.-С. 19-23.

27. Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией : медицинская технология / В.М. Шмелева и др.-СПб, 2008.-35 с.

28. Корзо, Т.М. Профилактика акушерских и тромботических осложнений у беременных женщин с наследственными формами тромбофилии /

Т.М. Корзо, М.А. Репина, Г.Ф. Сумская и др. // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. -T. LX, спецвыпуск. - С. 56 - 57.

29. Кошелева, Н.Г. Профилактика перинатальной заболеваемости и смертности / Н.Г. Кошелева. - М. : Медицина, 1979. - 144 с.

30. Краснопольская, К.В. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности / К.В. Краснопольская, О.С. Горская, Д.И. Кабанова, Е.В. Крстич // Акуш. и гин. - 2011. - №2. - С. 21 - 23.

31. Краснопольский, В.А. Гестационный диабет: новый взгляд на старую проблему / В.А. Краснопольский // Акуш. и гин. - 2010. - №2. - С. 3 - 6.

32. Кулаков, В.И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / В.И. Кулаков. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 512 с.

33. Курцер, М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения : авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук / М.А. Курцер. -М., 2001. - 36 с.

34. Лапина, E.H. Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью: автореф. дис... канд. мед. наук / E.H. Лапина. - СПб., 2006. - 22 с.

35. Лининков, В.И. Приобретенная и генетические формы тромбофилии в генезе аномальных расположений плаценты / В.И. Лининков, Н.И. Бондаренко // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - T. LX, спецвыпуск. - С. 66 - 67.

36. Макацария, А.Д. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе и др. // Практическая медицина. -2012.-№5(60).-С. 9-21.

37. Макацария, А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М. : Триада - X, 2008.- 152 с.

38. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиньшина. - М. : ОООМИА, 2008.-448 с.

39. Маршал, К. Амбулаторное акушерство : пер. со шведск. - К. Маршал, J1. Греннерт. - СПб. : Петрополис, 2009. - 434 с.

40. Медянникова, И.В. Распространенность генетических полиморфизмов, ассоциированных с тромбогеморрагическими и сосудистыми осложнениями гестационного периода, в когорте беременных женщин российской популяции / И.В. Медянникова, Ж.В. Гудинов // Акуш. и гин. - 2012. - №4/1. - С. 10 -15.

41. Мозговая, Е.В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотели-альной дисфункции при гестозе: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / Е.В. Мозговая. - СПб.: 2004. - 40 с.

42. Момот, А.П. Невынашивание беременности и генетически обусловленные тромбофилии / А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Е.Е. Григорьева и др. // Вестник гематологии. - 2010. - Т. VI, № 3. - С. 73 - 74.

43. Момот, А.П. Фармакотерапия массивных акушерских кровотечений / А.П. Момот, И.В. Молчанова, В.Б. Цхай // Акуш. и гин. - 2010. - №4. - С. 3 -10.

44. Мондоева, С.С. Тромбофилия и потери беременности / С.С. Мондое-ва, Н.М. Суханова, С.А. Подзолкова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2009. -№3(39). -С. 21-27.

45. Мурашко, A.B. Антикоагулянтная терапия при беременности / A.B. Мурашко // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7. - № 1 - 2. - С. 5 - 10.

46. Мурашко, A.B. Механические методы профилактики тромбоэмболи-ческих осложнений в акушерстве и гинекологии / A.B. Мурашко // Акуш. и гин. - 2010. - №3. - С. 21-24.

47. Мурашко, A.B. Хроническая венозная недостаточность и беременность / A.B. Мурашко, Н.В. Красиков // Акуш. и гин. - 2011. -№1. - С. 17-22.

48. Мурашко, J1.E. Влияние гипергомоцистеинемии на тяжесть гипертен-зии у беременных и перинатальные исходы / Л.Е. Мурашко, З.Т. Бадоева, Л.З. Файзуллин // Акуш. и тин. - 2010. - №3. - С. 24 - 27.

49. Наместников, Ю.А. Диагностика гиперкоагуляции с помощью теста генерации тромбина: дис. ... канд. мед. наук / Ю.А. Наместников. - СПб., 2012.- 103 с.

50. Наместников, Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель состояния системы свертывания крови / Ю.А. Наместников // Гематология и трансфузиология. - 2010. - №2. - С. 32 - 39.

51. Неотложные состояния в акушерстве / В.Н. Серов и др. - М. : ГЭО-ТАР - Медиа, 2011. - 784 с.

52. Николаева, А. Е. Наследственная тромбофилия (фактор V Лейден) и привычное невынашивание беременности (случай из практики) / А.Е. Николаева, Ф.Р. Кутуева, Л.П. Папаян и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. -№ 2(42). - С. 72 - 76.

53. Носкова, И.Н. Анализ перинатальных потерь в Кемеровской области / И.Н. Носкова, А.Г. Тришкин, Н.В. Артымук // Ж. акуш. и жен.болезн. - 2011. - Т. LX, выпуск 2. - С. 103 - 108.

54. Ньюэль, М. Врожденные и перинатальные инфекции : пер. с англ. -М. Ньюэль, Д. Мак-Интатра. - СПб. : Петрополис, 2004. - 442 с.

55. Об утверждении инструктивно-методических указаний по организации работы женской консультации : Приказ МЗ СССР № 430 от 22.04.1981, -М. : Межвузовская типография (1) СППО-2 Управления издательств, полиграфии и книжной торговли Ленгорисполкома, 1981.

56. Папаян, К.А. Патогенетические механизмы развития артериальных и венозных тромбозов у детей и лиц молодого возраста : дис. ... канд. мед. наук / К.А. Папаян. - СПб., 2000. - 96 с.

57. Папаян, Л.П. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - трагический срыв системы гемостаза / Л.П. Папаян, Б.А. Барышев // Трансфузиология. - 2001. - № 2. - С. 52 - 71.

58. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 2 (14).-С. 7- 11.

59. Пестрикова, Т.Ю. Перинатальные потери. Резервы снижения / Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, Т.М. Бутко. - М. : Литтерра, 2008. - 208 с.

60. Путилова, Н.В. Современные принципы ведения пациенток с тром-бофилией с позиций доказательной терапии / Н.В. Путилова, Н.В. Башмакова // Акуш. и гин. - 2012. - № 6. - С. 17 - 20.

61. Путилова, Н.В. Тромбофилия и беременность. Прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения / Н.В. Путилова // Акуш. и гин.-2011.-№4.-С. 31-35.

62. Пюрбеева, E.H. Клинико-патогенетическая значимость врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного плода : автореф. дис. ... канд. мед. наук / E.H. Пюрбеева. - СПб, 2008. - 22 с.

63. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М. : Sta-tusPraesens, 2011.-688 с.

64. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадова. - М. : StaUisPraesens, 2009. - 480 с.

65. Рапильбекова, Г.К. Состояние системы гемостаза у пациенток с синдромом потери плода при тромбофилии в динамике беременности / Т.К. Рапильбекова, Н.М. Мамедалиева, М.З. Исраилова // Акуш. и гин. - 2010. - №3. -С. 19-23.

66. Рекомендации Общества акушеров - гинекологов СПб и СЗ РФ // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - Т. LIX, вып. 6. - С. 126 - 127.

67. Репина, М.А. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность / М.А. Репина, Г.Ф. Сумская, E.H. Лапина // Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность: методические рекомендации. - СПб. : Изд-во «Н-Л», 2008. - С. 33 - 38.

68. Репина, М.А. Кровотечения в акушерской практике / М.А. Репина. -М. : Медицина, 1986. - 176 с.

69. Репина, М.А. Ошибки в акушерской практике / М.А. Репина. - М. : Медицина, 1988.-248 с.

70. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины / В.В. Потин и др. - СПб. : Изд-во «Н-Л», 2008. - 40 с.

71. Сидельникова, В.М. Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в первом триместре / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 6. - С. 25 - 27.

72. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенкова. - М. : Триада-Х, 2004. - 208 с.

73. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Т.Т. Сухих. - М. : Медицинское информационное агентство, 2010. - 536 с.

74. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М. : ООО «МИА», 2010.-536 с.

75. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием : методические пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. - М. : Медпресс-информ, 2010. - 224 с.

76. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2005. - 304 с.

77. Силина, H.H. Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов при физиологически протекающей беременности / H.H. Силина, О.Ю. Матвиенко, O.A. Смирнова и др. // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины

(Епифановские чтения): материалы всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием, 2-3 октября 2012 г., г. Киров.-С. 100- 102.

78. Силина, H.H. Показатели коагулограммы при физиологической беременности / H.H. Силина // Вестник гематологии. - 2011. - Т. VII, №1. - С. 119120.

79. Силина, H.H. Сопоставление результатов определения уровня Д-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью / H.H. Силина, О.Г. Головина, O.A. Смирнова и др. // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - Т. LX, вып. 6. - С. 74 - 79.

80. Стернин, Ю.И. Избранные вопросы клинической фармакологии системной энзимотерапии / Ю.И. Стернин, И.Б. Михайлов. - СПб. : ИнформМед, 2010.-32 с.

81. Стрижаков, А.Н. Потеря беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Иг-натко. - М. : Медицинское информационное агентство, 2007. - 224 с.

82. Тетруашвили, Н.К. Программа обследования и предгестационной подготовки пациенток с привычным выкидышем / Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова // Акуш. и гин. - 2012. - №6. - С. 87 - 91.

83. Трофимова, Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е.А. Трофимова, Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова и др. //Акуш. игин.-2011.-№2.-С.8- 15.

84. Тышкевич, О.В. Особенности системы гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием в плазме антифосфолипид-ных антител : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Тышкевич. - СПб., 2004. -24 с.

85. Ходжаева, З.С. Основы профилактики и лечения наследственных тромбофилий / З.С. Ходжаева // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2010. - №4. - С. 26 - 29.

86. Чугунова, A.A. Влияние иммуномодулирующей терапии на клинико-лабораторные показатели беременных с невынашиванием и антифосфолипид-ным синдромом / A.A. Чугунова, М.С. Зайнулина, A.B. Селютин, С.А. Сельков // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - Т. LX, выпуск 3. - С. 152 - 160.

87. Чулков, B.C. Течение беременности и родов, показатели гемостаза у женщин с избыточной массой тела и ожирением / B.C. Чулков // Акуш. и гин. -2011. - № 1,-С. 22-27.

88. Шабалов, Н.П. Основы перинатологии / Н.П. Шабалов, Ю.В. Цве-лев. - М. : МедПресс, 2004. - 640 с.

89. Шабанова, H.A. Современные подходы к профилактике тромбоэмбо-лических осложнений при беременности / H.A. Шабанова, М.С. Зайнулина // Ж. акуш. и жен. бол. - 2011. - Т. LX, выпуск 3. - С. 161-168.

90. Шитикова, A.C. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / A.C. Шитикова. - СПб. : ИИЦ BMA, 2008. - 320 с.

91. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е.М. Шифман. - Петрозаводск : Интел Тек, 2002. - 430 с.

92. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия - независимый и значимый фактор риска привычного невынашивания беременности в Северо-Западном регионе России / В.М. Шмелева, Л.П. Папаян, С.И. Капустин и др. // Ж. акуш. и жен. бол. -2011. -Т. LX, выпуск 3,-С. 169- 175.

93. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика : методические рекомендации НИИ АГ им. Отто РАМН и СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - СПб, 2003. -31 с.

94. Adam, S.S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects / S.S. Adam, N.S. Key, C.S. Greenberg // Blood. - 2009. - Vol. 113. - N. 13. - P.2878 -2887.

95. Agorastos, Т. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in pregnancies with adverse outcome / T. Agorastos, A. Karavida, A. Lambropoulos et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2002. - Vol. 12. - N. 4. - P. 267 - 273.

96. Alfirevic Z. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes? / Z. Alfirevic, D. Roberts et al. // Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Bio. - 2002. - Vol. 101(1). - P. 6 - 14.

97. Alfirevic, Z. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications / Z. Alfirevic, H.A. Mousa, V. Martlew et al. // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 97. -N.5, Pt.l. - P.753 - 759.

98. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 8th Ed: ACCP Guidelines / Chest. - 2008. - Vol. 133. - Issue 6 Suppl. -P. 110S - 112S.

99. Aplin, J.D. Tissue interactions in the control of trophoblast invasion / J.D. Aplin, T. Haigh, H. Lacey, C.P. Chen, C.J. Jones // J. Reprod. Fertil. Suppl. -2000.-Vol. 55.-P. 57-64.

100. Bell, W.R. Thrombocytopenia in pregnancy. Rheumatic diseases / W.R.Bell, T.S. Kickler // Clinics of North America.- 1997,- Vol. 23, N. 1,-P. 183 - 194.

101. Bennet, A.D. Perinatal substance abuse and the drug-exposed neonate / A.D. Bennet // Adv. Nurse Pract. - 1999. - Vol.7, N.5. - P. 32 - 37.

102. Bertina, R.M. Mutations in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein / R.M. Bertina, B.P.C. Koeleman, T. Koster // C. Nature. - 1994. - V. 369. - P. 64 - 67.

103. Biesiada, L. Subchorionic hematoma as a risk factor of pregnancy and delivery in women with threatening abortion / L. Biesiada, M. Krekora, G. Krasomski // Ginekol Pol. - 2010. - Vol. 81, N. 12. - P. 902 - 906.

104. Bockenstedt, P. D-dimer in venous thromboembolism / P. Bockenstedt // The New England Journal of Medicine. - 2003. - N. 349. - P. 1203 - 1204.

105. Brener, B. Thrombophilia and pregnancy loss / B. Brenner // Thromb. Res. - 2002. - Vol. 108, N. 4. - P. 197 - 202.

106. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss / B. Brenner // Semin. Thromb. Haemost.-2003.-Vol. 29, N. 2.-P. 154- 170.

107. Carp H.J.A. Management of antiphospholipid syndrome in pregnancy / H.J.A. Carp // Tromb. Res. - 2007. - Vol. 119, Suppl. 1. - P. S94 - S95.

108. Chan, W.-S. D-dimer testing in pregnant patients: towards determining the next "level" in the diagnosis of deep vein thrombosis / W-S. Chan, A. Lee, F.A. Spencer et al. // J. Thromb. Haemost. - 2010. - N. 8. - P. 1004 - 1011.

109. Chen, C.P. Placental mesenchymal dysplasia associated with antepartum hemorrhage, subchorionic hematoma, and intrauterine growth restriction / C.P. Chen, C.Y. Hsu, Y.N. Su et al. // Taiwan J Obstet Gynecol. - 2013,- Vol. 52, N. 1,-P. 154-156.

110. Chen, K.H. The role of preterm placental calcification in high-risk pregnancy as a predictor of poor uteroplacental blood flow and adverse pregnancy outcome / K.H. Chen, L.R. Chen, Y.H. Lee // Ultrasound. Med. Biol. - 2012. - Vol. 38, N. 6.-P. 1011 - 1018.

111. Dastidar, K.G.Dynamics of endometrial thickness over time: a reappraisal to standardize ultrasonographic measurements in an infertility program / K.G. Dastidar, S.G. Dastidar//Fértil. Steril. -2003. - Vol. 80. - P. 213-215.

112. De Stefano, V. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications / V. De Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni et al. // Haemotolo-gica. - 2002. - Vol. 87. - P. 1095 - 1108.

113. Dissanayake, V.H. Candidate gene study of genetic thrombophilic polymorphisms in pre-eclampsia and recurrent pregnancy loss in Sinhalese women / V. H. Dissanayake, N.D. Sirisena, L.Y. Weerasekera et al. // J. Obstet Gynaecol. Res. -2012. - Vol. 38, N. 9. - P. 1168 - 1176.

114. Duckling, T.E. The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype: a meta-analysis / T.E. Dudding, J. Attia // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 91. - P. 290 - 295.

115. Eichner, J.E. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review / J.E. Eichner, S.T. Dunn, G. Perveen et al. // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 155. - P. 487 - 495.

116. El Behery, M.M. Reproductive performance in the next pregnancy for nulliparous women with history of first trimester spontaneous abortion / M.M. El Behery, S. Siam, M.A. Seksaka, Z.M. Ibrahim // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. - Apr 7 [Epub ahead of print],

117. Epiney, M. D-dimer levels during delivery and postpartum / M. Epiney, F. Boehlen, M. Boulvain et al. // J. Thromb. Haemost. - 2005. - N3. - P. 268 - 271.

118. Franco, R.F. Genetic risk factors of venous thrombosis / R.F. Franco, P. H. Reitsma // Hum. Genet. - 2001. - Vol. 109. - P. 369 - 384.

119. Fung, T.Y. Massive subchorionic thrombohematoma: a series of 10 cases / T.Y. Fung, K.F. To, D.S. Sahota et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2010. -Vol. 89,N. 10.-P. 1357- 1361.

120. Guella, G. Common variants in the haemostatic gene pathway contribute to risk of early-onset myocardial infarction in the Italia population / G. Guella, S. Duga, D. Ardission et al. // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 655 - 664.

121. Habibovic, Z. Effects of inherited thrombophilia in women with recurrent pregnancy loss / Z. Habibovic, B. Zeybek, C. Sanhal et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38, N. 4. - P. 347 - 350.

122. Heit, J. A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community / J.A. Heit, M.D. Silverstein, D.N. Mohr et al. // Thromb. Haemost. - 2001. -Vol. 86.-P. 452-463.

123. Hessert, M. J. Fetal loss in symptomatic first-trimester pregnancy with documented yolk sac intrauterine pregnancy / M.J. Hessert, M. Juliano // Am. J. Emerg. Med. - 2012. - Vol. 30, N. 3. - P. 399 - 404.

124. Johns, J. Obstetric outcome after threatened miscarriage with and without a hematoma on ultrasound / J. Johns, J. Hyett, E. Jauniaux // Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 102, N. 3 - P. 483 - 487.

125. Kovac, M. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism / M. Kovac, G. Mitic at al. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2010. - Vol. 69 (4). - P. 233 - 238.

126. Kovac, V. Evaluation of coagulation abnormalities among women with vaginal bleeding in the first trimester of pregnancy / V. Kovac, V. Vlaisavljevic, M. Reljic // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2012. - Vol. 118, N. 3. - P. 202 - 204.

127. Livingston, J.C. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of the severe preeclampsia / J.C. Livingston, J.R. Barton, V. Park et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185, N. 1.-P. 153 - 157.

128. McNamee, K. Thrombophilia and early pregnancy loss / K. McNamee, F. Dawood, R.G. Farquharson // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2012. — Vol. 26, N. 1.- P. 91-102.

129. Morrison, E.R. Prothromotic genotypes are not associated with preeclampsia and gestational hypertenstion: results from a large population-based study and systematic review / E.R. Morrison, Z.N. Miedzybrodzka, D.M. Campbell et al. // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol. 87, N. 5. - P. 779 - 785.

130. Nagy, S. Clinical signify - cance of subchorionic and retroplacental haematomas delected in the first trimester of pregnancy / S. Nagy, M.C. Bush, R. Berkowitz et al. // Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 102(1). - P. 94 - 100.

131. Negura, A. Diagnostic d'un syndrome hemorragique provoque par la pathologie de l'hemostase vascule-sanguine en obstetrique / A. Negura // Rev. fr. gynecol. et obstet. - 1996. - Vol. 91, N. 11. - P. 551 - 557.

132. Ozkaya, U. Doppler examination of uteroplacental circulation in early pregnancy: can it predict adverse outcome? / U. Ozkaya, S. Ozkan, S. Ozeren et al. // J. Clin. Ultrasound. - 2007. - Vol. 35, N. 7. - P. 382 - 386.

133. Pelenescu-Onciul, D. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone / D. Pelenescu-Onciul // Gynecol.Endocrinol. - 2007. - Vol. 23, Suppl. l.-P. 77-81.

134. Prochazka, M. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients with preeclampsia / M. Prochazka, V. Krcova, M. Kudela, L. Slavic // Caska Gynecol. - 2003. - Vol. 68, N. 3.-S. 162- 166.

135. Prual, A. Severe maternal mobidity from direct obstetric causes in West Africa: incidence and case fatality rates / A. Prual, M.H. Bouvier-Colle, L. de Bernis, G. Breart // Bull. World Health Organ. - 2000. - Vol. 78, N. 5. - P. 593.

136. Rey, E. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial / E. Rey, P. Garnean et al. // J. Thromb. Haemost. - 2009. -Vol. 7(1).-P. 58-64.

137. Riyazi, N. Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study / N. Riyazi, M. Leeda et al. // Eur. J. Obst. Gynecol. Re-prod. Biol. - 1998. - Vol. 80(1). - P. 49 - 54.

138. Rodger, M.A. An update on thrombophilia and placenta mediated pregnancy complications: what should we tell our patients? / M.A. Rodger // Thromb Res.-2013.-Vol. 131, Suppl. l.-P. S25 - S27.

139. Roselli, M. Role of nitric oxide in the biology, physiology and pathophysiology of reproduction / M. Roselli, P.J. Keller, R.K. Dubey // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol.4, N. 1. - P. 3 - 24.

140. Sehe Imbach, D. Association of maternal and/or fetal factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation with HELLP syndrome and intrauterine growth restriction / D. Schiembach, E. Beinder, J. Zingsem et al. // Clin. Sei. - 2003. -Vol. 105, N. 3.-P. 279-285.

141. Schild, R.L. Endometrial receptivity in an in vitro fertilization program as assessed by spiral artery blood flow, endometrial thickness, endometrial volume, and uterine artery blood flow / R.L. Schild, C. Knobloch, C. Dorn et al. // Fertil. Steril. - 2001. - Vol.75, N. 2. - P. 361 - 366.

142. Sheppard, B.L. An ultrastmctural study of utero-placental spiral arteries in hypertensive and normotensive oregnancy and fetal growth retardation / B.L. Sheppard, J. Bonnar // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1981. - Vol. 88, N. 7.-P. 695-705.

143. Shi, J. Statins increase thrombomodulin expression and function in human endothelial cells by a nitric oxide-dependent mechanism and counteractive tumor necrosis factor alpha-induced thrombomodulin downregulation / J. Shi, J. Wang, H. Zheng, W. Ling et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2003. - Vol. 14, N. 6. - P. 575 - 585.

144. Shiner, E. Determining risk factors for intrapartum fetal death / E. Sheiner, M. Hallak, I. Shoham-Vardi et al. // J. Reprod. Med. - 2000. - Vol. 45, N. 5.-P. 419-424.

145. Skrzypczak, J. Incidence of hereditary thrombophilia in women with pregnancy loss in multi-center studies in Poland / J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein et al. // Ginekol. Pol. - 2012. - Vol. 83, N. 5. - P. 330 - 336.

146. Standarts of Medical Care in Diabetes - 2011 of American Diabetes As-siciation // Diab. Care. - 2011. - P. S12 - S46.

147. Sun, L. First trimester vaginal bleeding and adverse pregnancy outcomes among Chinese women: from a large cohort study in China / L. Sun, F. Tao, J. Hao et al. //J. Matern. Fetal. Neonatal. Med.-2012.-Vol. 25, N. 8.-P. 1297- 1301.

148. Tamura, H. Different changes in resistance index between uterine artery and uterine radial artery during early pregnancy / H. Tamura, I. Miwa, K. Taniguchi et al. // Hum. Reprod. - 2008. - Vol.23, N. 2. - P. 285 - 289.

149. Van Pampus, M.G. Prothrombin 20210G: a mutation and factor V Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and HELLP-syndromw / M.G. Van Pampus, H. Wolf, M.M. Koopman et al. // Hypertens. Pregnancy. - 2001. -Vol. 20, N. 3.-P. 291 -298.

150. Van Wijk, I.J. Detection of apoptotic fetal cells in plasma of pregnant women / I.J. Van Wijk, A.C. de Hoon, R. Jurhawan et al. // Clin. Chemistry. - 2000. -Vol. 46.-P. 729-731.

151. Verspyck, E. Inherited thrombophilia and pregnancy / E. Verspyck, V. Le Cam-Duchez, J. Y. Borg, L. Marpeau // J. Gynaecol. Obstet. Bio. Reprod. -2000. - Vol. 29, N. 3. - P. 227 - 229.

152. Vigil - De Gracia, P. Pregnancy complicated by preeclampsia-eclampsia with HELLP syndrome / P. Vigil-De Gracia // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2001,-Vol. 72,N. l.-P. 17-23.

153. Villareal, C. Congenital thrombophilia associated to obstetric complications / C. Villareal, G. Garcia-Aguirre, C. Hernandez et al. // J. Thromb. Thrombolysis. - 2002. - Vol. 14, N 2. - P. 163 - 169.

154. Volpe, G. Ematoma subamniotico: 3D e color Doppler nella diagnosi dif-ferenziale delle masse placentari e dell'outcome fetale / G. Volpe, N. Volpe, L. Fucci et al. // Minerva ginecol. - 2008. - Vol. 60, N. 3. - P. 255 - 261.

155. Walker, I.D. Thrombophilia in pregnancy / I.D. Walker // J. Clin. Pathol. - 2000. - N. 53. - P. 573 - 580.

156. Yagel, S. When killers become builders: The role of NK cells in human placental development / S. Yagel, J. Hanna, D.S. Goldman-Wohl, O. Mandelboim // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 119, Suppl. 1. - P. S55 - S57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

AT III - антитромбин

АФА - антифосфолипидные антитела

АФЛ - антифосфолипидный синдром

ВАТ - внутрисосудистая активация тромбоцитов

ВРВНК - варикозное расширение вен нижних конечностей

ВПР - врожденные пороки развития

ГБ - гипертоническая болезнь

ГПР - группа популяционного распределения

ГСД - гестационный сахарный диабет

КГ - контрольная группа

КОК - комбинированная оральная контрацепция КТГ - кардиотокограмма НМГ-низкомолекулярные гепарины

ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

ПС - перинатальная смертность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СЗРП - синдром задержки развития плода

СПП - синдром потери плода

ТГТ - тест генерации тромбина

УЗИ - ультразвуковое исследование

Ф.В - фактор Виллебранда

ХМПН - хроническая маточно-плацентарная недостаточность

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

МТНГЯ - метилентетрагидрофолатредуктаза

(Ж - отношение шансов

РА1-1 - ингибитор активатора плазминогена