Клинико-патогенетическая значимость врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного развития плода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Пюрбеева, Елена Николаевна

• Пюрбеева, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пюрбеева, Елена Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 2 ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История вопроса изучения задержки внутриутробного развития плода

1.2. Этиологических факторы в развитии задержки внутриутробного развития плода

1.3. Патогенез задержки внутриутробного развития плода

1.4. Роль врожденных и приобретенных тромбофилий в развитии задержки внутриутробного развития плода

1.5. Генетические причины формирования тромбофилии

1.6. Медикаментозная коррекция системы гемостаза при беременности, осложненной задержкой внутриутробного развития плода

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика обследованных

2.2. Анкетирование

2.3. Клинико- лабораторное обследование

2.4. Определение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов в периферической крови

2.5. Ультразвуковое исследование с допплерометрией

2.6. Методы генодиагностики дефектов системы свертывания и фибринолиза

2.7. Морфологическое исследование плацент

2.8. Методы статистической обработки материала исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ

3.1. Клиническая характеристика обследованных

3.2. Результаты объективного обследования

3.3. Результаты коагулологического исследования

3.4. Результаты допплерометрического исследования

3.5. Результаты обследования на наследственные дефекты гемостаза

3.6. Результаты исходов беременности и родов

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ

ПЛОДА И ВРОЖДЕННОЙ ТРОМБОФИЛИЕЙ

4.1 .Клиническая характеристика обследованных

4.2.Результаты коагулологического исследования

4.3.Результаты ультразвукового исследования плаценты

4.4.Результаты допплерометрии

4.5. Результаты обследования на наследственные дефекты гемостаза

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН С ЗАДЕРЖКОЙ

ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА БЕЗ ВРОЖДЕННОЙ

ТРОМБОФИЛИИ

5.1. Клиническая характеристика обследованных

5.2. Результаты коагулологического исследования

5.3. Результаты ультразвукового исследования плаценты

5.4. Результаты допплерометрии

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНА (ФРАКСИПАРИНА) И АНТИАГРЕГАНТОВ (ТРЕНТАЛА И КУРАНТИЛА) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ И ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО

РАЗВИТИЯ ПЛОДА

6.1.Клинические особенности течения беременности

6.2. Результаты ультразвукового исследования плаценты

6.3. Результаты допплерометрии

6.4. Результаты коагулологического исследования

6.5. Исходы беременности и родов

ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

7.1. Результаты исследования биоптатов плацент женщин с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода методом прямой иммунофлюоресценции

7.2. Результаты исследования биоптатов плацент женщин с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии методом прямой иммунофлюоресценции

7.3. Результаты исследования биоптатов плацент женщин с физиологической беременностью методом прямой иммунофлюоресценции

7.4. Результаты исследования полутонких срезов плацент женщин с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода методом полутонких срезов

7.5. Результаты исследования плацент женщин с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода методом электронной микроскопии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая значимость врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного развития плода»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние 15-20 лет особое внимание исследователей привлечено к проблеме тромбофилических состояний, которые многократно увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений как во время беременности, так и при любых хирургических вмешательствах, травмах, приеме тех или иных медикаментов. Термин «тромбофилия» ввел O.Egeberg в 1965 году для обозначения наследственного дефицита антитромбина. В дальнейшем «тромбофилией» стали обозначать любые отклонения в системе гемостаза, включая ее свертывающий и фибринолитический компоненты, которые связаны с повышенным риском развития тромбозов.

Под собственно тромбофилией понимают предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных дефектов в системе гемостаза.

К наследственным тромбофилиям относят:

1) состояния с установленными генетическими дефектами:

- дефицит антитромбина;

- дефицит протеина С;

- дефицит протеина Э;

- мутация фактора V Лейден;

- мутация протромбина 020210А;

- гипергомоцистеинемия;

- дисфибриногенемия;

2) состояния, при которых фенотипические нарушения не подвержены выявлением какой-либо мутации гена: a. повышенное содержание фактора УШ; b. повышенное содержание фактора IX; c. повышенное содержание фактора XI; d. синдром липких тромбоцитов.

Изучение наследственных тромбофилий выявило различные вариации в частоте встречаемости отдельных форм, разную степень их влияния на риск развития тромбозов и тромбоэмболий, в том числе у беременных женщин, а также очень важный факт значимого участия тромбофилических состояний различного генеза в развитии очень многих важных осложнений беременности, родов и послеродового периода. Более того, открытие тромбофилических состояний позволяет по-новому оценить причины, патогенез таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание, задержка развития и антенатальная смерть плода, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, HELLP- синдром и другие.

Интерес к состоянию системы гемостаза у беременных женщин и начало первых исследований относятся к концу 50-х и началу 60-х годов XX столетия, после появления сообщений о развитии «временной гемофилии», «афибриногенемии», « акушерского геморрагического синдрома» во время родов, осложненных преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и кровотечением [27, 39]. Тогда же впервые было показано, что по мере увеличения срока беременности развивается и прогрессирует состоянии гиперкоагуляции с сохранением антикоагуляционного потенциала, т.е. переходом функционирования системы на другой уровень, который обеспечивает более высокую готовность контроля кровопотери, но делает более уязвимым антикоагулянтный потенциал. Однако это не сопровождается появлением в крови прямых маркеров внутрисосудистого свертывания крови, прижизненной внутрисосудистой агрегации тромбоцитов.

В последние годы наблюдается рост процента диагностированной плацентарной недостаточности у беременных с врожденной тромбофилией. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных генетическим формам тромбофилии и плацентарной недостаточности, клинико-патогенетическая взаимосвязь между врожденной тромбофилией и наиболее частым осложнением плацентарной недостаточности - задержкой внутриутробного развития плода остается малоизученной. Исходя из этого, является необходимым дальнейшее исследование состояние системы гемостаза при задержке внутриутробного развития плода, выявление корреляционных связей между генетическими формами тромбофилии и задержкой внутриутробного развития плода, а также дальнейший поиск медикаментозной коррекции и профилактики данных нарушений.

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ.

Целью настоящей работы явилось исследование патогенетической значимости врожденной тромбофилии в развитии задержки внутриутробного развития плода, а также изучение эффективности низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала, курантила) в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода.

В проведенном исследовании решались следующие задачи:

1. Выяснить частоту встречаемости врожденных дефектов гемостаза у беременных с задержкой внутриутробного развития плода, обусловленных мутациями: а) О/А 455в гене фибриногена; б) G20210-A в гене протромбина; в) FV Leiden; г) А1/А2 в гене рецептора тромбоцитов гликопротеина GpIIIa; д) 4G/5G в гене PAI-1; е) Т в гене гликопротеина Gpla; ж) 2А/2В в гене гликопротеина Gplb; з) Н1/Н2 в гене рецептора АДФ;

2. Оценить особенности гемостазиологических показателей у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

3. Изучить гемодинамические показатели в маточных артериях и артерии пуповины при задержке внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилии.

4. Выявить особенности иммунопатологического процесса в плацентах женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией.

5. Оценить эффективность применения в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода антиагрегантов (трентала, курантила) и низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Проведено генотипирование на врожденные дефекты гемостаза у беременных с задержкой внутриутробного развития плода с целью выявления врожденной тромбофилии.

Показана диагностическая значимость содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

У беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода выявлены иммунопатологические процессы в плацентах, характеризующиеся отложением фибриногена, патогенных иммунных комплексов, провоспалительньгх цитокинов на мембране синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона.

Проведена оценка клинической эффективности низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) у беременных с задержкой внутриутробного развития плода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. У беременных с задержкой внутриутробного развития плода выявлена высокая частота маркеров врожденной тромбофилии.

2. Подтверждена диагностическая значимость определения содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов в крови у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

3. Разработаны показания и внедрена в клиническую практику схема применения антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода в 59,7% случаев выявляются маркеры врожденной тромбофилии.

2. У беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией наблюдается гиперкоагуляционный синдром, проявляющийся повышением показателей фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. При иммуноморфологическом исследовании биоптатов плацент беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией в 98% случаев выявляется характерный иммунопатологический процесс, представленный отложениями фибриногена на мембранах синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона, патогенными иммунными комплексами, провоспалительными цитокинами.

4. Включение в комплексную терапию задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов способствует:

• улучшению показателей свертывающей системы крови на 20%;

• достоверному снижению индекса резистентности, систоло-диастолического отношения в артерии пуповины и маточных артериях (р <0,001);

• нормализации массово-ростовых показателей плодов с задержкой внутриутробного развития в 57% случаев;

• снижению выраженности иммунопатологических процессов в плаценте;

• повышению частоты родоразрешения на доношенном сроке беременности до 85% и родоразрешению через естественные родовые пути в 78%.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В РАЗРАБОТКУ ТЕМЫ

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, в городском родильном доме № 6 им. проф. Снегирева г. Санкт- Петербурга и в учебную программу семинарских занятий на кафедре акушерства и гинекологии СПБГМУ им. И.П. Павлова. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Автором лично проводился отбор и клиническое наблюдение беременных, сбор материала и его анализ, а также статистическая обработка данных. Молекулярно-генетическое типирование факторов системы гемостаза проводилось в лаборатории НИИ гематологии и трансфузиологии. Иммуноморфологическое исследование плацент проведено в паталого-анатомическом отделении ГУ НИИ АГ им. Д.О.Отта (зав.отделением д.м.н., профессор Кветной И.М.) под непосредственным руководством старшего научного сотрудника, д.б.н., Зубжицкой Л.Б. Результаты изучены и обработаны автором. В диссертации не использованы идеи и разработки, принадлежащие соавторам совместных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 5 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 51 отечественный и 91 иностранный источник.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Пюрбеева, Елена Николаевна

выводы

1. Установлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода в 56,98% случаев выявляются врожденные дефекты системы гемостаза. Обнаружена выраженная корреляционная взаимосвязь между мультигенными формами врожденной тромбофилии и асимметричной формой задержки внутриутробного развития плода (коэффициент корреляции 0,46).

2. Выявлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией наблюдаются достоверно более высокие значения растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии (р <0,001).

3. Доказано, что у беременных с врожденной тромбофилией и задержкой внутриутробного развития плода достоверно чаще наблюдается повышение сосудистой резистентности в маточных артериях и артерии пуповины, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода без врожденной тромбофилии (р <0,001).

4. Показано, что изменения в плацентах у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией характеризуются иммунопатологическим процессом, представленным отложениями на мембранах синцитиотрофобласта и эндотелии сосудов хориона фибриногена, патогенных иммунных комплексов, провоспалительных цитокинов.

5. Выявлено, что применение у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) и антиагрегантов (трентала и курантила) в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода приводит к достоверному снижению содержания в периферической крови растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, индуцированной агрегации тромбоцитов (р <0,001).

6. Применение у беременных с задержкой внутриутробного развития плода низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантов в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода способствует достоверному снижению индекса резистентности и систоло-диастолического отношения в артерии пуповины и маточных артериях (р <0,001).

7. У беременных с задержкой внутриутробного развития плода, получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины (фраксипарин) и антиагреганты (трентал и курантил) отмечается более высокий процент родоразрешенных через естественные родовые пути в доношенном сроке, чем у беременных с общепринятой терапией задержки внутриутробного развития плода (р <0,01).

8. Доказано, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией, получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины и антиагреганты, иммунологические депозиты на мембране синцитиотрофобласта были выявлены в достоверно меньшем числе наблюдений, чем у беременных с задержкой внутриутробного развития плода и врожденной тромбофилией, не получивших в составе комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода низкомолекулярные гепарины и антиагреганты (р <0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Беременным женщинам с задержкой внутриутробного развития плода целесообразно определение фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированной агрегации тромбоцитов для диагностики нарушений системы гемостаза.

2. Беременным женщинам с задержкой внутриутробного развития плода, имеющим повышенные показатели фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, индуцированную агрегацию тромбоцитов, показано определение маркеров наследственных дефектов гемостаза в периферической крови для диагностики генетических форм тромбофилии.

3. Беременным женщинам с задержкой внутриутробного развития плода целесообразно в составе комплексной терапии назначать низкомолекулярные гепарины в сочетании с антиагрегантами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пюрбеева, Елена Николаевна, 2008 год

1. Айламазян, Э.К. Иммунологические методы прогнозирования и диагностики позднего токсикоза беременных / Э.К. Айламазян, М.А. Тарасова // Акушерство и гинекология. 1986. - № 6. - С. 39-41.

2. Айсарова, А.Б. Причины формирования врожденной гипотрофии плода / А.Б. Айсарова // Беременность и экстрагенитальная патология. Алма-Ата, 1985.-С. 26-29.

3. Аржанова, О.Н. Плацентарная недостаточность: Учеб^-методическое пособие / О.Н. Аржанова, Н.Г. Павлова, М.С. Зайнулипа. СПб. : Нева-люкс, 2007. - 32 с.

4. Ахмадеева, Э.Н. Врожденная гипотрофия, пренаталыше факторы риска задержки развития плода / Э.Н. Ахмадеева, В.Р. Амирова, А.О. Байкова // Фельдшер и акушерка. 1989. - № 9. - С. 9-11.

5. Ашурова, Р.Ш. Характеристика плаценты при гипоксии и гипотрофии плода у женщин с нефропатией / Р.Ш. Ашурова // Здравоохранение Таджикистана. 1987. - № 4. - С.24-28.

6. Балуда, В.П. Тромбофилия или тромботические заболевания / В.П. Балуда, И.И. Деянов // Клинич. медицина. 1987. - Т. 65, № 11. - С. 138142.

7. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. М.: Ныомедиамед, 2000. - 211 с.

8. Беккер, С.М. Патология беременности / С.М. Беккер. Л.: Медицина, 1970.-439 с.

9. Бойко, С.С. Фармакокинетика и фармакодинамики пентоксифеллина (трентала) в 1ГГ триместре беременности / С.С. Бойко, В.П. Жердев, Е.М. Вихляева и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -1991. Т.55, № 2. - С. 52-55.

10. Бокарев, И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты / И.Н. Бокарев // Клинич. медицина. 1991. - Т. 69, № 8. - С. 1117.

11. Болховитинова, С.С. Различные формы гипотрофии плода в зависимости от течения беременности / С.С. Болховитинова. А.Н. Грибань // Вопр. охраны материнства и детства. 1988. - № 5. - С. 46-47.

12. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере для профессионалов / В.П. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. -656 с.

13. Боровиков, В.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. — М.: «Филин», 1997.

14. Бунин, А.Т. Диагностика и терапия синдрома задержки внутриутробного развития плода при некоторой акушерской патологии / А.Т. Бунин // Актуальные проблемы акушерства и гинекологии : Сб. науч.трудов. М., 1985. - С. 3-12.

15. Бунин, А.Т. Ультразвуковое исследование плаценты и кровотока в артерии пуповины при синдроме задержки развития плода / А.Т. Бунин, А.Н.Стрижаков, М.В. Медведев и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1987. - № 3. - С. 43-46.

16. Вихляева, Е.М. Вопросы диагностики и лечения плацентарной недостаточности-при задержке роста / Е.М. Вихляева, З.С. Ходжаева // Акушерство и гинекология. 1984. - № 6. - С. 18-24.

17. Въяскова, Е.М. Система лечебно-корреляционных мероприятий для детей больных матерей / Е.М. Въяскова, A.B. Сучков// Акушерство и гинекология. 1982. - № 8. - С. 51.

18. Гаспарян, Н.Д. Реологические и коагуляционные нарушения и их коррекция у плодов и новорожденных при плацентарной недостаточности : Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Н.Д. Гаспарян; 2-й Моск. гос.мед. ин-т им. Н.И. Пирогова. М., 1985. - 26 с.

19. Горячев, В.В. Функционально-морфологические изменения в плацентах при гипотрофии плода / В.В. Горячев, В.В. Российская // Вопр. охраны материнства и детства. 1984. - № 1-. — С. 68-69.

20. Дживелегова, Т.Д. Микроциркуляция в системе мать-плацента-плод / Т.Д. Дживелегова, С.В. Новикова. М.: Медицина, 1982. - С. 14-18.

21. Жердев, В.П. Фармакокинетика и фармакодинамика трентала у бсремешгых с хронической плацентарной недостаточностью / В.П. Жердев, С.С. Бойко, Е.М. Вихляева и др. // Эксперта!, и клкппч. фармакология. 1992. - Т.56, № 2. - С. 51-53.

22. Жерновая, H.A. Проблема детей с малым весом при рождении / H.A. Жерновая // Акушерство и гинекология. 1985. - № 6. - С. 5-9.

23. Зайнулина, М.С. Особенности действия клофелина на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у беременных с поздним токсикозом : Автореф. дис. . канд. мед. наук : 10.00.01 / М.С. Зайнулина; С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. СПб., 1995. - 20 с.

24. Зайнулина, М.С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М.С. Зайнулина, H.H. Петрищев if Журн. акушерства и жен. болезней. 1997. - № 1. - С. 59-62.

25. Зубаиров, Д.М. Биохимия свертывания крови / Д.М. Зубаиров. М.: Медицина, 1978. - 176 с.

26. Зубаиров, Д.М. Врожденная тромбофилия / Д.М. Зубаиров. // Соросовский образоват. журн. 1997. - № 8. — С. 33-37.

27. Макацария, А.Д. Значение и возможности исследования тромбоцитарного звена гемостаза в акушерско-гинекологической практике / А.Д. Макацария, A.JI. Мшценко // Акушерство и гинекология. 1985.-№10.-С.71-77.

28. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова и др. М.: Мед. информ. агентство, 2006. - 477 с.

29. Макацария, А.Д. Показания, противопоказания, контроль гепаринотерапии в акушерской практике / А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 1985. - № 1. - С. 68-71.

30. Макацария А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиныпина // Consilium medicum. 2005. - T. 7, № 7. - С. 5-13.

31. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2003.-298 с.

32. Мельникова, М.М. Значение пренатальных факторов в развитии гипотрофии плода / М.М. Мельникова, H.A. Жерновая // Вопр. охраны материнства и детства. 1988. - № 5. - С. 43-44.

33. Набухотный, Т.К. Пренатальная гипотрофия / Т.К. Набухотный, А.И. Смиян, В.П. Павлюк и др. // Гипотрофия. Киев, 1989. - С. 97-112.

34. Орджоникидзе, Н.В. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода / Н.В. Орджоникидзе, П.А. Клименко, Г.Д. Дживелегова и др. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 3. - С. 32-36.

35. Петров-Маслаков, М.А. Беременность и свертывающая система крови / М.А. Петров-Маслаков, М.А. Репина. Л.: Медицина, 1968. - 178 с.

36. Протопопова, Т.А. Риск перинатальной патологии и особенности развития потомства у больных с врожденными пороками сердца / Т.А. Протопопова //Акушерство и гинекология. 1984. - № 10. - С. 20-23.

37. Пчелкина, И.В. Нарушения в системе гемостаза при позднем гестозе и их коррекция / И.В. Пчелкина, А.П. Момот // Акушерство и гинекология. 1990. - № 11. - С. 41-43.

38. Реброва, О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О.В. Реброва. Москва, Медиа Сфера, 2002 - С.380.

39. Репина, М.А. Коррекция нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом / М.А. Репина, Т.М. Корзо, Л.П. Папаян и др. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 38-45.

40. Серов, В.М. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В.М. Серов// Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 7. - С. 340-343.

41. Сидорова, И.С. Применение курантила N для профилактики и лечения гестоза / И.С. Сидорова, Н.А. Шешукова // Consilium medicum. -2006. Т.8, № 1. - С. 44-46.

42. Стрижаков, А.Н. Нарушение материнской и плодовой гемодинамики в патогенезе гестоза / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Т.Ф. Тимохина // Вестн. Рос. АМН. 2001. - № 8. - С. 43-48.

43. Фермилен, Ж. Гемостаз : Пер. с фр. / Ж. Фермилен, М. Ферстрате -М. : Медицина, 1984.- 192 с.

44. Шелдон, Б.К. Новорожденные высокого риска / Б.К. Шелдон. М., 1981.-С. 19-20, 107-108.

45. Шехтман, М.М. Заболевания почек и беремехшость / М.М. Шехтман. М.: Медицина, 1980. - С. 97-98.

46. Юнкеров, В.И. Математнко-статистнческая обработка данных медицинских исследований : Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВмедА, 2002. - 266 с.

47. Abraitis, V. Leideno kresejimo faktoriaus mutacija ir akuserine patologija / V. Abraitis, A. Mongirdiene, A. Mockeviciene // Medicina (Kaunas). 2003. - Vol.39, № 9. - P.823-829.

48. Agorastos, T. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in pregnancies with adverse outcome / T. Agorastos, A. Karavida, A. Lambropoulos et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2002. - Vol.12, № 4. - P.267-273.

49. Alfirevic, Z. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review / Z. Alfirevic, D. Roberts, V. Martlew // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2002. Vol. 101, № 1. - P. 6-14.

50. Arias, F. Thrombophilia: a mechanism of disease in women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the placenta / F. Arias, R. Romero, H. Joist et al.// J. Matern. Fetal Med. 1998. - Vol. 7, № 6. - P. 277286.

51. Barton, J.R. Low-dose aspirin to improve perinatal outcome / J.R. Barton, B.M. Sibai // Clin. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 34, № 2. - P. 251261.

52. Baumgarten, К. Intrauterine growth retardation. A report / K. Baumgarten // Eur. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 15, № 4/6. - P. 369-373.

53. Biasiutti, F.D. Antikoagulation und Antiaggregation in der Schwangerschaft / F.D. Biasiutti, J.K. Strebel // Ther. Umsch. 2003. - Bd. 60, № l.-S. 54-58.

54. Bloomenthal, D. The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health / D. Bloomenthal, P. von Dadelszen, R. Liston et al. // CMAJ.2002. Vol. 167, № 1. - P. 48-54.

55. Borg, J.Y. La thrombophilie biologique est-elle un facteur de risque de pathologie vasculaire placentaire? / J.Y. Borg // Ann. Med. Interne (Paris).2003. Vol. 154, № 5-6. - P. 325-331.

56. Boulot, P. Hypotrophie foetale: prevention. Revue de la literature / P. Boulot, P. L. Giacalone, B. Hedon et al. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1992. - Vol. 21, № 8. - P. 857-867.

57. Brenner, B. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study / B. Brenner, R. Hoffman, H. Carp et al. // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3, №2.-P. 227-229.

58. Brenner, B. Inherited thrombophilia and poor pregnancy outcome / B. Brenner, M.J. Kupfermine // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003. -Vol. 17, № 3. - P.427-439.

59. Burnog, T. Davkovani kyseliny acetylsalicylove v prevenci a terapii nitrodelozni rustove retardace / T. Burnog // Ceska Gynekol. 1997. - T.62, № 1. - S.9-11.

60. Calderwood, C.J. The role of factor V Leiden in maternal health and the outcome of pregnancy / C.J. Calderwood, I.A. Greer // Curr. Drug Targets. -2005. Vol. 6, № 5. - P. 567-576.

61. Campbell, S. Diagnosis of the small for dates fetus by serial ultrasound cephalometry / S. Campbell, C.J. Dewhurst // Lancet. 1971. - Vol. 2, № 7732.-P. 1002-1006.

62. Carp, H.J. Antiphospholipid syndrome in pregnancy / H.J. Carp // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 16, № 2. - P. 129-135.

63. Chupin, L. Effets de l'heparine dans 1'hypotrophie foetale d'origine vasculaire maternelle / L. Chupin, J.M. Herrmann, R. Maillet et al. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1978. - Vol. 7, № 4. - P. 849-854.

64. Cohen, S.M. Factor V Leiden mutation in pregnancy / S.M. Cohen // J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2004. - Vol. 33, № 3. - P. 348-353.

65. Grandone, E. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications / E. Grandone, M. Margaglione // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2003. - Vol.16, № 2. -P.321-332.

66. Crane, J.P. Comparative newborn anthropometric data in symmetric versus asymmetric intrauterine growth retardation / J.P. Crane, M.M. Kopta// Am. J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol. 138, № 5. - P. 518-522.

67. Greer, I.A. Thrombophilia: implications for pregnancy outcome / I.A. Greer // Thromb. Res. 2003. - Vol. 109, № 2-3. - P. 73-81.

68. Dunjic, R. Protein S i trudnoca / R. Dunjic, I. Elezovic, S. Rakic et al. // Srp. Arh. Celok. Lek. 2002. - T.130, № 1-2. - S.36-37.

69. Fox, II. The pathology of the placenta / H. Fox. 2nd ed. - Philadelphia ; Saunders, 1997.-488 p.

70. Franchi, F. Intrauterine growth restriction and genetic predisposition to thrombophilia / F. Franchi, I. Cetin, T. Todros et al. // Haematologica. 2004. - Vol. 89, № 4. - P. 444-449.

71. Fuse, Y. Hemocoagulatologicäl changes in toxemia of pregnancy—in reference to birth weight (author's transí). / Y. Fuse, T. Shirai// Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasslii. 1981. - Vol. 33, № 8. - P. 1189-1196.

72. Gruenwald P.Chronic fetal distress and placental insufficiency // Biol. № eonat. 1963. - № 5. - P.215-265.

73. Gulmezoglu, A.M. Betamimetics for suspected impaired fetal growth / A.M. Gulmezoglu, G.J. Hofineyr // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. - № 4. - CD000036.

74. Habek, D. Oncotic therapy in management of preeclampsia / D. Habek, M.V. Bobic, J.C. Habek // Arch. Med. Res. 2006. - Vol. 37, № 5. - P. 619623.

75. Harvey, D. Abilities of children who were small for gestational age babies / D. Harvey, J. Prince, J. Bunton et al. // Pediatrics. 1982. - Vol. 69, № 3. - P. 296-300.

76. Hoffman, R. Thrombophilia related issues in women and children / R. Hoffinan, B. Brenner // Semin. Thromb. Hemost. 2005. - Vol. 31, № 1. - P. 97-103.

77. Holtorff, J. Die Mangelentwicklung des Feten. Versuch einer atiologisch-pathogenetischen und klinischen Einordnung / J. Holtorff // Zentralbl. Gynakol. 1983. - Bd.105, № 13. - S. 817-830.

78. Infante-Rivard, C. Absence of association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction / C. Infante-Rivard, G.E.Rivard, W.V. Yotov et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347, № 1. -P. 19-25.

79. Jones, M.D. Intrauterine growth retardation / M.D. Jones, F.C. Battaglia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1977. - Vol. 127, № 5. - P. 540-549.

80. Karas, H. Acetylsalicylsäure in der Schwangerschaft / H. Karas, C. Egarter, P. Husslein // Wien. Klin. Wochenschr. 1993. - Bd. 105, № 24. - S. 697-703.

81. Karowicz-Bilinska, A. Stezenie metabolitow tlenku azotu u kobiet z hipotrofia wewnatrzmaciczna leczonych L-arginina / A. Karowicz-Bilinska, U. Kowalska-Koprek, J. Suzin et al. // Ginekol Pol. 2003. - T.74, № 8. - S.612-617.

82. Kujovich, J.L. Thrombophilia and pregnancy complications / J.L. Kujovich // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191, № 2. - P. 412-424.

83. Kupfermine, M.J. Mid-trimester severe intrauterine growth restriction is associated with a high prevalence of thrombophilia / M.J. Kupfermine, A. Many, A. Bar-Am et al. // BJOG. 2002. - Vol. 109, № 12. - P. 1373-1376.

84. Litschgi, M. Einfluss der EPH-Gestose auf die Schwangerschaftsdauer / M. Litschgi, B. Wanner // Ther. Umsch. 1978. -Bd.35, № 6. - S. 449-452.

85. Livingston, J.C. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia / J.C. Livingston, J.R. Barton, V. Park et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 185, № 1. - P. 153-157.

86. Magriples, U. The effect of anticoagulation on antenatal ultrasound findings in pregnant women with thrombophilia / U. Magriples, T. Ozcan, A. Karne et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2006. - Vol. 19, № 1. - P. 2730.

87. Martinelli, P. Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction / P. Martinelli, E. Grandone, D. Colaizzo et al. // Haematologica. -2001. Vol. 86, № 4. - P. 428-431.

88. Murata, M. Anticoagulant therapy in obstetrical disorders. / M. Murata, M. Hayakawa, K. Goto // Rinsho Ketsueki. 1990. - Vol. 31, № 6. - P. 763768.

89. Pabinger, I. Thrombophilia and pregnancy outcomes / I. Pabinger, R. Vormittag // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3, № 8. - P. 1603-1610.

90. Paulin, F. Die Wirkung einer kurzdauernden Euphyllin-Infusion auf den uteroplazentaren Blutpool / F. Paulin, K.Philipp, N. Pateisky // Zentralbl. Gynakol. 1985. - Bd. 107, № 6. - S. 348-356.

91. Pollack, R.N. Therapy for intrauterine growth restriction: current options and future directions / R.N. Pollack, H.Yaffe, M.Y. Divon // Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 40, № 4. - P. 824-842.

92. Rasmussen, A. High frequency of congenital thrombophilia in women with pathological pregnancies? / A. Rasmussen, P. Ravn // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2004. - Vol. 83, № 9. -P. 808-817.

93. Rochelson, B. A quantitative analysis of placental vasculature in the third-trimester fetus with autosomal trisomy / B. Rochelson, C. Kaplan, E. Guzman et al. // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 75, № 1. - P. 59-63.

94. Rotmensch, S. Activated protein C resistance and adverse pregnancy outcome / S. Rotmensch, M. Liberati, M. Mittlemann et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177, № 1. - P. 170-173.

95. Salafia, C.M. Placental pathology of fetal growth restriction / C.M. Salafia // Clin.Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 40, № 9. - P. 740-749.

96. Schuhmann, R.A. Morphometrische Untersuchungen an Plazenten reifer Mangelgeborener / R.A. Schuhmann, EJ. Noack // Z. Geburtshilfe Perinatol. 1983. - Bd. 187, № 3. - S. 142-145.

97. Schweikhart, G. Morphology of placental villi after premature delivery and its clinical relevance / G. Schweikhart, P. Kaufmann, T. Beck // Arch. Gynecol. 1986. - Vol. 239, № 2. - P. 101-114.

98. Seckin, N. C. A life-threatening second trimester disseminated intravascular coagulopathy with protein S deficiency / N. C. Seckin, I. Inegol, N. Turhan // Clin Appl Thromb. Hemost. 2004. - Vol. 10, № 3. - P. 289291.

99. Senft, H.H. Pathologie und Klinik der retardierten Kindesentwicklung. Diagnose und Therapie der Mangelentwicklung / H.H. Senft, H. Kugener, W. Körte // Fortschr. Med. 1977. - Bd. 95, № 39. - S. 2397-2402.

100. Sheppard, B.L. Uteroplacental hemostasis in intrauterine fetal growth retardation / B.L. Sheppard, J. Bomiar // Semin. Thromb. Hemost. 1999. -Vol. 25, № 5. - P. 443-446.

101. Shibata, J. A simplified "roll-over test" for predicting toxemia of pregnancy. / J. Shibata, M. Saitoh, S. Shigemitsu // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1986. - Vol. 38, № 10. - P. 1803-1806.

102. Sibai, B.M. Eclampsia, in. Neonatal outcome, growth, and development / B.M. Sibai, G.D. Anderson, T.N. Abdella et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1983.-Vol. 146, №3.-P. 307-316.

103. Sibai, B.M. Pregnancy outcome in 211 patients with mild chronic hypertension / B.M. Sibai, T.N. Abdella, G.D. Anderson // Obstet. Gynecol. -1983. Vol. 61, № 5. - P. 571-576.

104. Sibai, B.M. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension / B.M. Sibai, M. Lindheimer, J. Hauth et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339, № 10.-P. 667-671.

105. Sibai, B.M. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy — what should a clinician do? // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, № 1. - P. 50-52.

106. Sieroszewski, P. Ultrasonograficzna ocena leczenia hipotrofii plodu przy uzyciu donora N O (L-arginina) / P. Sieroszewski, J. Suzin, A. Karowicz-Bilinska // Ginekol. Pol. 2004. - Vol. 75, № 12. - P. 913-918.

107. Sieroszewski, P. Ultrasound evaluation of intrauterine growth restriction therapy by a nitric oxide donor (L-arginine) / P. Sieroszewski, J. Suzin, A. Karowicz-Bilinska // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2004. - Vol. 15, № 6. -P. 363-366.

108. Spina, V. The impact of the factor V Leiden mutation on pregnancy / V. Spina, V: Aleandri, F. Morini // Hum. Reprod. Update. 2000. - Vol. 6, № 3. -P. 301-306.

109. Sureau, C. Prevention of perinatal consequences of pre-eclampsia with low-dose aspirin: results of the epreda trial. The Epreda Trial Study Group / C. Sureau // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1991. - Vol. 41, № 1. - P. 71-73

110. Suzuki, Sh. The kinetics of blood coagulability: fibrinolytic and kallikrein-kinin system at the onset and during labor / Sh. Suzuki, W. Sakamoto //Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1984. - Vol. 17, № 2/3. -P. 209-213.

111. Suzuki, Sh. Studies on factor XIII during the perinatal period (author's transi). / Sh. Suzuki // Nippon Ketsueki Gakkai Zasshi. 1977. - Vol. 40, № 6.-P. 978-983.

112. Tranquilli, A.L. Adverse pregnancy outcomes are associated with multiple maternal thrombophilic factors / A.L. Tranquilli, S.R. Giannubilo, B. Dell'Uomo et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - Vol. 117, №2.-P. 144-147.

113. Uzan, S. Prevention of fetal growth retardation with low-dose aspirin: findings of the EPREDA trial / S. Uzan, M. Beaufils, G. Breart// Lancet. -1991. Vol. 337, № 8755. - P. 1427-1431

114. Verspyck, E. Thrombophilia and fetal growth restriction / E. Verspyck, J.Y. Borg, V. Le Cam-Duchez et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2004. Vol. 113, № 1. - P. 36-40.

115. Verspyck, E. Thrombophilies et pathologies vasculaires placentaires : Rev. de la lit. / E. Verspyck, L. Marpeau // Rev. Med. Interne. 2005. - Vol. 26, №2.-P. 103-108.

116. Wallenburg, H.C. Prevention of recurrent idiopathic fetal growth retardation by low-dose aspirin and dipyridamole I H.C. Wallenburg, N. Rotmans //Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 157, № 5. - P. 1230-1235.

117. White, A. Contribution of platelets to thrombus formation / A. White, S. Heptinstall// Br. Med. Bull. 1978. - Vol. 34, № 2. - P. 123-128.

118. Wulf, K.H. Das Plazentainsuffizienzsyndrom (Ein klinisches Konzept) / K.H. Wulf// Z. Geburtshilfe Perinatal. 1981. -Bd. 185, № 1. - S.2-11.

119. Xiao, X.M. L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction / X.M. Xiao, L.P. Li // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - Vol. 88, № 1. - P. 15-18.

120. Yamada, A. Effect of beta 2-stimulant on utero-umbilical blood flow in normal and growth retarded fetuses / A. Yamada, M. Kasugai, T. Ishizuka, Y. Tomoda // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1988. - Vol. 40, № 4. - P. 495-496.

121. Yu, Y.H. Effect of heparin on fetal growth restriction. / YJEL Yu, L.Y. Shen, M. Zhong et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2004. - Vol. 39, № 12.-P. 793-796.

122. Yu, Y.H. Effect of heparin on umbilical blood flow in patients with fetal growth retardation. / Y.H. Yu, L.Y. Shen, Z.J. Wang // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004. - Vol. 24, № 4. - P. 423-425.

123. Zoller, B. Activated protein C resistance caused by a common factor V mutation has a single origin / B. Zoller, A. Hillarp, B. Dahlback // Thromb. s Res. 1997. - Vol. 85, № 3. -P. 237-243.