Клинико-иммунологические аспекты ведения беременных с антифосфолипидным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Орлова Екатерина Сергеевна

• Орлова Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Орлова Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Диагностические критерии антифосфолипидного синдрома

1.2 Классификация и диагностика невынашивания беременности и антифосфолипидный синдром

1.3 Патогенез невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом

1.4 Современные представления о терапии антифосфолипидного синдрома

1.4.1 Базовая терапия антифосфолипидного синдрома

1.4.2 Дополнительные препараты для лечения АФС

1.4.3 Иммунокорригирующая терапия антифосфолипидного синдрома

1.4.4 Плазмаферез в качестве метода терапии АФС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследованных женщин

3.2 Оценка частоты осложнений беременности исследуемых групп

3.3 Оценка исходов беременности у исследуемых групп

3.4 Оценка лабораторных параметров у беременных до и после лечения

3.4.1 Уровни антифосфолипидных антител

3.4.2 Оценка параметров гемостаза у беременных до и после терапии

3.4.3 Оценка показателей клинического и биохимического анализа крови

3.5 Гистологическое исследование плаценты

3.6 Анализ взаимосвязи между уровнями АФА и течением и исходами беременности исследуемых групп

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические аспекты ведения беременных с антифосфолипидным синдромом»

Актуальность темы исследования

Невынашивание беременности до настоящего момента остается одной из наиболее сложных проблем в акушерско-гинекологической практике. Среди патофизиологических механизмов, приводящих к невынашиванию беременности, одно из ведущих мест занимают иммунопатологические процессы. Именно они могут приводить к тромбообразованию, нарушению микроциркуляции в системе «мать-плацента-плод», усилению сократительной активности матки, а также оказывать эмбриотоксический эффект. Ярким примером ведущей роли иммунной системы в патогенезе невынашивания является антифосфолипидный синдром. Антифосфолипидный синдром (АФС) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойким наличием антифосфолипидных антител и развитием тромбофилических состояний. Женщины составляют около 70% среди всех пациентов с АФС [14]. В 2006 году разработаны и приняты критерии для установки диагноза АФС: клинические, которые включают сосудистые тромбозы и осложнения беременности, и лабораторные, в виде определения антифосфолипидных антител в сыворотке крови [85]. В 2023 году Европейской лигой по борьбе с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой (БиЪЛК, 2023) были предложены новые, дополненные критерии диагностики АФС. В настоящее время эти критерии находятся на стадии рассмотрения, диагноз АФС устанавливается на основании Сиднейских критериев 2006 года. АФС является одним из важнейших факторов развития тяжелых акушерских осложнений и повторных потерь беременности.

Антифосфолипидные антитела (АФА) являются не только основным диагностическим критерием АФС, но также играют важную роль в его патогенезе, в частности в формировании репродуктивной патологии [17]. От уровня АФА может зависеть интенсивность тех иммунопатологических реакций, которые в конечном итоге приводят к невынашиванию беременности. Именно

поэтому в комплексной терапии невынашивания при АФС важную роль может играть элиминация АФА.

В патогенезе антифосфолипидного синдрома имеет большое значение развитие эндотелиальной дисфункции. Активация коагуляционного каскада, нарушение микроциркуляции и другие события, развивающиеся на поверхности эндотелия, приводят к органным дисфункциям и прерыванию беременности. Дисбаланс эндотелиальных медиаторов, повышенная экспрессия клеточных молекул адгезии и увеличение выброса вазоконстрикторов приводит к повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, внутрисосудистому тромбозу в маточно-плацентарном кровотоке и развитию клинических симптомов АФС.

Согласно существующим международным рекомендациям, оптимальной профилактикой привычной потери беременности у женщин с АФС является применение при беременности низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и низких доз аспирина (ESHRE, 2022). Тем не менее, при проведении такой терапии неблагоприятный исход беременности наблюдается в 20-30 % случаев [109]. В литературе имеются сведения об использовании иммуносупрессорной терапии (глюкокортикостероиды, цитостатики), однако в настоящее время, в связи с высоким процентом случаев неблагоприятного воздействия на плод и других побочных эффектов, ее применение весьма ограничено.

Использование иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) в качестве иммуномодулирующей терапии при АФС в настоящее время вошло в перечень видов высокотехнологичной помощи, оказываемой пациенткам с привычным невынашиванием беременности, в том числе связанным с АФС (постановление правительства РФ от 29.12.2022 №2497), однако, в инструкции к препарату ВВИГ АФС не входит в список показаний к применению. Тем не менее, некоторые группы авторов подвергают сомнению целесообразность использования ВВИГ при привычном невынашивании у женщин с АФС.

Использование гидроксихлорохина вошло в клинические рекомендации американского ревматологического колледжа в качестве тромбопрофилактики у

беременных с АФС высокого риска (с тройной позитивностью критериальных антител) [30].

В последние годы изучаются потенциально новые схемы терапии АФС, такие как использование статинов, ритуксимаба, сиролимуса, дефибротида и другие. Однако, эти исследования пока не вышли за пределы ограниченных.

В связи с тем, что у 20-30% женщин стандартные методы лечения АФС не приводят к желаемому эффекту и завершаются патологией и/или прерыванием беременности, в последних научных исследованиях [32; 46; 48; 60; 93; 118; 134; 140; 142] иммунокорригирующая и эфферентная терапия рассматриваются в качестве терапии второй линии. К перспективным методам лечения этой группы пациенток относят эфферентные процедуры, такие как плазмаферез или иммуноадсорбция, направленные на снижение титра антифосфолипидных антител (неселективная элиминация). Однако, эфферентные методы терапии антифосфолипидного синдрома не оказывают влияния на процесс образования антител к фосфолипидам, имеют ограниченный по продолжительности эффект и их эффективность оценивается по-разному [41].

Таким образом, многообразие механизмов реализации АФС определяет сложность прогнозирования и лечения данного синдрома у беременных. Течение и исходы беременности у пациенток с АФС являются трудно предсказуемыми, а клинические рекомендации по ведению и терапии являются предметом дискуссий и не учитывают индивидуальный подход. В связи с противоречивыми точками зрения на эффективность ВВИГ и эфферентной терапии [41], представляется актуальной оценка клинической эффективности и безопасности применения плазмафереза и ВВИГ у беременных с антифосфолипидным синдромом.

Степень разработанности темы

В отечественной и международной практике разработаны методы тромбопрофилактики у беременных с АФС путем назначения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) на протяжении беременности. В ряде рекомендаций принята

схема профилактики акушерских осложнений с применением низких доз аспирина и НМГ. Однако, при использовании стандартных методов терапии АФС сохраняется высокий процент неблагоприятных исходов беременности. Использование других медикаментозных вмешательств и методов эфферентной терапии при беременности является на данный момент дискутабельным. Актуальными моментами в этой связи являются эффективность и безопасность применяемых методов. Одним из эффективных и наиболее обсуждаемых методов терапии АФС является комплексное лечение с использованием плазмафереза и иммуноглобулинов для внутривенного введения.

Цель исследования: клинико-иммунологическое обоснование и оценка эффективности применения плазмафереза и иммуноглобулинов для внутривенного введения у беременных, а также сочетания этих методов в комплексной терапии антифосфолипидного синдрома.

Задачи исследования:

1. Определить особенности анамнеза у женщин с антифосфолипидным синдромом, а также течения и исходов беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом в зависимости от применяемого метода терапии.

2. Проследить динамику уровней антифосфолипидных антител на фоне терапии беременных с антифосфолипидным синдромом.

3. Изучить особенности экспрессии Р-селектина (СЭ 62р) для оценки уровня активации тромбоцитов при антифосфолипидном синдроме у беременных.

4. Определить состояние коагуляционного звена гемостаза у беременных с различными методами лечения антифосфолипидного синдрома до и после лечения.

5. Охарактеризовать морфологические особенности плаценты у беременных с антифосфолипидным синдромом в зависимости от способов лечения.

Научная новизна

Впервые доказано, что комплексная терапия, а именно использование плазмафереза, иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и низкомолекулярными гепаринами, является наиболее эффективной с точки зрения клинических исходов беременности, а также обладает наибольшей лабораторной эффективностью (достигнуто наиболее значимое снижение антифосфолипидных антител).

Впервые предложена оценка уровня тромбоцитов, экспрессирующих Р-селектин (CD62р), в качестве критерия риска тромботических осложнений, что может быть использовано для оценки прогноза акушерской патологии и эффективности терапии при антифосфолипидном синдроме.

Теоретическая и практическая значимость

Исследованы механизмы активации тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом. Доказана патогенетическая взаимосвязь повышения экспрессии Р-селектина (CD 62р) на тромбоцитах при наличии антифосфолипидного синдрома. Активация антифосфолипидными антителами тромбоцитарного звена гемостаза подтверждает их роль в патогенезе перинатальных осложнений антифосфолипидного синдрома и обосновывает необходимость терапевтической коррекции антиагрегантами в том числе, в первом триместре беременности.

Показано, что при комплексной терапии беременных с антифосфолипидным синдромом реже выявлялась диссоциированная форма хронической плацентарной недостаточности с выраженными циркуляторными нарушениями, как и несоответствие степени зрелости виллезного дерева сроку беременности. Морфологические изменения в плаценте при антифосфолипидном синдроме являются отражением эффективности проводимого лечения.

Доказана приоритетная клиническая и лабораторная эффективность комплексной терапии, включающей использование плазмафереза, иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и низкомолекулярными гепаринами. Предложен алгоритм лабораторного исследования и комплексной терапии беременных с диагностированным антифосфолипидным синдромом с целью своевременного прогнозирования осложнений беременности и контроля эффективности лечения.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой проспективное когортное одноцентровое исследование с участием 141 пациентки репродуктивного возраста разделенных на 3 группы: основная (беременные с АФС, получавшие в дополнение к стандартной терапии эфферентную и/или иммуномодулирующую), группа сравнения (беременные с АФС, получавшие только стандартную терапию) и группа контроля (женщины без АФА с физиологически протекающей беременностью). Для реализации цели исследования были использованы клинико-анамнестический, иммунологические, биохимические,

инструментальные методы, иммуноферментный метод и метод проточной цитофлюорометрии, проведен статистический анализ результатов исследования. Методология, материал, методы, объем выборки были определены исходя из задач исследования.

Диссертационное исследование выполнялось в рамках проведения фундаментального научного исследования по теме: «Изучение роли различных компонентов иммунной системы в биохимических и морфогенетических процессах, определяющих реализацию репродуктивной функции в норме и патологии». Номер государственной регистрации - АААА-А19-119021290116-1.

Соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология, пункт 5: экспериментальная и клиническая разработка методов

оздоровления женщины в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику, специальности 3.2.7. Иммунология, пункт 5: изучение патогенеза иммуноопосредованных (аллергии, первичные и вторичные иммунодефициты, аутоиммунные болезни) и других заболеваний, пункт 7: разработка способов воздействия на иммунную систему с помощью фармакологических препаратов и методов иммунобиотерапии. Исследование эффективности и безопасности этих воздействий.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Течение беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом характеризуется высокой частотой акушерских осложнений и неблагоприятных исходов беременности. При этом частота акушерских осложнений была сопоставима как у пациенток с различными титрами антител, что свидетельствует об участии различных механизмов в патогенезе антифосфолипидного синдрома, связанных не только с непосредственным влиянием на тромбоцитарное звено гемостаза, но и на развитие эндотелиальной дисфункции в результате иммуноопосредованных процессов.

2. У пациенток с антифосфолипидным синдромом отмечается высокий уровень активированных тромбоцитов, экспрессирующих Р-селектин, по сравнению с беременными без антифосфолипидных антител, что указывает на активацию тромбоцитарного звена гемостаза антифосфолипидными антителами и подтверждает их роль в патогенезе акушерских осложнений антифосфолипидного синдрома и обосновывает необходимость терапевтической коррекции с момента выявления.

3. Антифосфолипидные антитела играют ведущую роль в патогенезе антифосфолипидного синдрома. Элиминация антифосфолипидных антител в комплексной терапии антифосфолипидного синдрома значимо усиливает клинический эффект проводимого стандартного лечения. Использование комплексной терапии у беременных с антифосфолипидным синдромом приводит

к значимому снижению уровня антифосфолипидных антител, а также оказывает выраженный клинический эффект, снижая частоту возникновения осложнений беременности и повышая частоту срочных родов у беременных с антифосфолипидным синдромом, что свидетельствует и о возможной коррекции иммунопатологических процессов, участвующих в развитии антифосфолипидного синдрома. При этом снижение титра антител, являясь положительным эффектом терапии, не исключает необходимости дальнейшего наблюдения за пациентками при сохранении низких титров антифосфолипидных антител.

Апробация работы и внедрение результатов работы в практику

Разработанная схема обследования и терапии АФС с сочетанным применением плазмафереза и ВВИГ внедрена в диагностическую работу лаборатории клинической иммунологии и лечебную практику отдела акушерства и перинатологии и отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», СПбГБУЗ «Родильный дом №6 им. проф. В.Ф. Снегирева», СПбГБУЗ «Родильный дом №9», СПб ГБУЗ «Женская консультация № 22».

Материалы диссертационной работы представлены на XXI Всероссийском научно-образовательном форуме Мать и Дитя - 2020 28-30 сентября 2020 г. Красногорск с докладом «АФС в акушерской практике, выбор терапии», на II Общероссийской научно-практической онлайн-конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения» 29-30 октября 2020 с докладом «АФС в акушерской клинике: комплексная профилактика и терапия», на конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного» 20-22 мая 2021 с докладом «АФС у беременных: клинические рекомендации и их использование в практике акушера», на VIII Общероссийском конференц-марафоне «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» 10-12 февраля 2022 с докладом «Антифосфолипидный синдром и беременность. Патогенетические и клинические аспекты».

По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, 4 из которых в ведущих рецензируемых научных изданиях.

Личный вклад автора в исследование

Автором выполнены планирование и дизайн исследования в соответствии с поставленными задачами, проведен анализ современной отечественной и зарубежной литературы, отбор пациенток соответственно критериям включения, курация больных, подготовка пациенток к лабораторным исследованием с соблюдением требований на преаналитическом этапе, анализ и систематизация клинических, лабораторных и анамнестических данных включенных в исследование участниц, статистическая обработка и анализ полученных результатов, формулировка теоретических выводов и практических рекомендаций, участие в публикациях.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов, полученные результаты, обсуждение, общее заключение, выводы, практические рекомендации, приложение, список сокращений и список литературы. Текст диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 10 рисунков. Список литературы состоит из 147 работ, из которых 27 отечественных источников и 120 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Диагностические критерии антифосфолипидного синдрома

Аутоиммунные патологии в акушерстве являются важной проблемой в связи с постоянным увеличением их частоты, особенно у лиц репродуктивного возраста, которая достигает 9,4% в популяции [3]. Большинство аутоиммунных заболеваний чаще распространены у женщин, чем у мужчин, в частности, около 85% аутоиммунных тиреоидитов, системной склеродермии, системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФС), ревматоидного артрита и других более редких форм [3].

Важную роль среди аутоиммунных заболеваний в развитии репродуктивной патологии играет антифосфолипидный синдром.

В начале XX века A. Wassermann разработал метод лабораторной диагностики сифилиса, и это событие можно считать началом изучения антифосфолипидного синдрома. В 1941 году группа исследователей во главе с M. C. Pangborn установили, что антигеном в этой тест-системе является кардиолипин (КЛ). Во время Второй Мировой войны при проведении скрининга населения с целью выявления сифилиса зачастую отмечалась положительная реакция в отсутствие клинических признаков. Описанный парадокс был назван биологической ложноположительной реакцией Вассермана (Б-ЛПРВ). В начале 50-х годов было установлено, что наиболее часто персистирующая Б-ЛПРВ выявляется при аутоиммунных заболеваниях, в частности СКВ, при которой частота ложноположительной реакции достигает 30—44% [57; 113]. В 1983 году E. N. Harris и соавт. разработали твердофазный радиоиммунный метод, который позволил определить антитела, взаимодействующие с кардиолипином. При этом исследователями была выявлена сильная взаимосвязь между наличием аКЛ, ВА, Б-ЛПРВ и развитием тромбоэмболических осложнений и тромбоцитопении. В 1986 году группа исследователей во главе с G. R. V. Hughes описала новый

«антикардиолипиновый синдром» - симптомокомплекс, который сочетал невынашивание беременности, рецидивирующие тромбозы и другие нарушения с наличием антител к кардиолипину. Позже название этого синдрома изменилось на «антифосфолипидный», поскольку было установлено, что аКЛ являются лишь одним из представителей большого семейства АФА [14].

На сегодняшний день АФС определяется как системное аутоиммунное нарушение, характеризующееся повышенным риском возникновения сосудистого тромбоза и развития патологии беременности. По международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ 10) АФС регистрируется под кодом - Д68.8 (в разделе другие нарушения свертывания крови; коагуляционные дефекты, связанные с наличием «волчаночных антикоагулянтов», О00.0 спонтанные при патологической беременности) [20].

Клинические рекомендации 2013 года по лечению антифосфолипидного синдрома (АФС) описывают это заболевание как комплекс симптомов, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные), акушерские проблемы (чаще всего синдром потери плода) и связанный с образованием антифосфолипидных антител (аФЛ), таких как антикардиолипиновые антитела (аКЛ), волчаночный антикоагулянт (ВА) и антитела к р2-гликопротеину I (анти-р2-ГП I). АФС считается примером аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям [14].

Беременность у женщин с АФС часто осложняется преэклампсией в 2-17% случаев, плацентарной недостаточностью у 11%, а также преждевременными родами в 28% случаев и антенатальной гибелью плода в 7% [10, 23]. Если АФС сочетается с другим аутоиммунным заболеванием, например, системной красной волчанкой, риск акушерских осложнений значительно увеличивается: риск преэклампсии возрастает до 50%, а преждевременных родов — до 65% [23]. АФС является причиной привычного невынашивания беременности у 7-25% женщин и вносит значительный вклад в развитие этого типа репродуктивных потерь [1; 10; 33; 96; 131]. Некоторые исследователи отмечают, что частота выявления АФС у женщин с привычным невынашиванием может достигать 27-42% [23].

Термин АФС был предложен в 1986 году G.R.V. Hughes, который в 1983 впервые обратил внимание на связь между волчаночным антикоагулянтом (ВА) и такими, на первый взгляд, не связанными между собой клиническими проявлениями, как цереброваскулярные нарушения и спонтанные аборты [14]. В дальнейшем были установлены формы АФС. В первой классификации было предложено разделить АФС на первичный, клинические проявления которого возникают изолированно, и вторичный, ассоциированный с системной красной волчанкой (СКВ) или другими аутоиммунными заболеваниями. Синдром Снеддона, установленный ранее и проявляющийся сочетанием цереброваскулярной патологии, сетчатого ливедо с тромботическим поражением артерий среднего диаметра также был признан вариантом АФС [112].

У 10% пациентов с тромбозом глубоких вен голени, 11% пациентов с инфарктом миокарда и 14% пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения причиной тромбозов является АФС [10; 116]. В акушерско-гинекологической практике АФС так же является одной из основных причин тромбозов [2; 10; 12; 23]. Для случаев, описывающих развитие только акушерских осложнений в отсутствие тромботических, используют термин «акушерский АФС».

В 1999 году в Саппоро (Япония) международным консенсусом были предложены предварительные классификационные критерии АФС [115]которые были пересмотрены в результате дальнейшего изучения АФС и появившихся новых данных. В настоящее время диагностика АФС осуществляется на основе критериев, предложенных в 2006 году в Сиднее [85]. Несмотря на то, что при АФС может вовлекаться практически любой орган, в пересмотренные сиднейские критерии включены только сосудистый тромбоз и привычное невынашивание беременности [1]. Для установления диагноза АФС необходимо наличие одного клинического и одного лабораторного критерия [85].

Клинические критерии

Клинические критерии антифосфолипидного синдрома (АФС) включают наличие подтвержденного тромбоза сосудов и один из следующих вариантов акушерской патологии:

1. Акушерская патология:

1) один или несколько случаев гибели морфологически здорового плода, подтвержденного ультразвуковым или патоморфологическим исследованием, после 10-й недели беременности

2) один или несколько случаев преждевременных родов с морфологически здоровым плодом до 34-й недели беременности, вызванных эклампсией, тяжелой преэклампсией или плацентарной недостаточностью, определяемыми по стандартным критериям

3) три или более необъяснимых спонтанных аборта подряд на сроке до 10 недель беременности при исключении анатомических и гормональных причин у матери, а также хромосомных причин у обоих родителей.

2. Сосудистый тромбоз:

Один или несколько клинических эпизодов тромбоза артерий, вен или мелких сосудов в любом органе или ткани. Для подтверждения тромбоза необходимо провести соответствующие визуализирующие исследования или получить патоморфологические данные. При патоморфологическом подтверждении тромбоз определяется без значительных признаков воспаления сосудистой стенки [20, 85].

К самым распространенным вариантам сосудистого тромбоза с частотой встречаемости около 20%, относится тромбоз глубоких вен нижних конечностей и инсульт. Менее распространены тромбофлебит нижних конечностей, легочная тромбоэмболия, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда. Они диагностируются у 5-20% пациентов. Необычные или редкие проявления АФС включают артериальный тромбоз нижних конечностей, венозный или артериальный тромбоз верхних конечностей, подключичный или яремный

тромбоз, тромбоз артерий и вен сетчатки, ишемию брыжейки, тромбоз почечной артерии или вены [1].

В 1999 году было начато многоцентровое проспективное исследование, инициированное Европейским форумом по АФА («EuroPhospholipid Project»), целью которого было определение эпидемиологии и классификация проявлений АФС среди населения Европы. В это исследование вошли 1000 женщин, в том числе 590 беременных с АФС. Клинические акушерские проявления встречались со следующей частотой: преэклампсия - 9,5%, эклампсия - 14,4%, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - 2%, послеродовый кардио-пульмональный синдром - 0,5%. К фетальным проявлениям АФС отнесли (на 1580 беременностей): ранняя потеря беременности (до 10 недель) - 35,4%, поздняя потеря беременности (при сроке 10 недель и более) - 16,9%, количество живорождений - 47,7%, преждевременные роды -10,6% [129].

Другие клинические проявления, встречающиеся у пациентов с АФС, известные как некритериальные, не были включены в сиднейские критерии. Эти проявления включают тромбоцитопеническую пурпуру, сетчатое ливедо, мигрень, артрит или артралгию. Реже определяются язвенные поражения кожи, гемолитическая анемия, заболевания клапанов сердца, нефропатия и когнитивные нарушения. У 5% пациентов с АФС диагностируются мультиинфарктная деменция, хорея, поперечный миелит, эпилепсия, стенокардия, петехии, аваскулярный некроз кости, синдром Бадда-Киари, кровоизлияние в надпочечники [129]. Патология клапанов сердца представлена неинфекционными изменениями створок клапанов [137]. Ливедо проявляется красным и белым обесцвечиванием кожи [74]. По данным Ruiz-Irastorza G. сетчатое ливедо присутствует примерно у 25% пациентов с АФС и представляет собой яркий физикальный признак [119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Орлова Екатерина Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство : УЧЕБНИК / Э. К. Айламазян, М.А. Тарасова, В. С. Баранов -10-е, переработанное и дополненное. - Москва: Общество с ограниченной ответственностью Издательская группа "ГЭОТАР-Медиа", 2019. - 707 с.

2. Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и диагностическое значение при акушерской патологии / В. О. Бицадзе, Д. Х. Хизроева, Н. А. Макацария, Е. С. Егорова // Акушерство, гинекология репродукция. - 2014. - № 2.

- P. 39-60.

3. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / М. С. Зайнулина, Д. Р. Еремеева, М. И. Кривонос, Ю. С. Долгова // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. - № 4. - С. 39-44.

4. Аржанова О. Н. Невынашивание беременности : профилактика и лечение : методически рекомендации / О.Н. Аржанова, С. А. Сельков, А. М. Савичева. - 3-е изд. - Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2019. - 94 с.

5. Аржанова О.Н. Роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе невынашивания беременности / О.Н. Аржанова, Т.Н. Шляхтенко, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - № 2. - С. 18-22.

6. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении антифосфолипидного синдрома при беременности / С.А. Сельков, М.С. Зайнулина, А.А. Чугунова и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 2. - С. 5-11.

7. Корнюшина Е. А. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с тромбофилией и невынашиванием / Е. А. Корнюшина, М. С. Зайнулина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 4(40).

- С. 71-78.

8. Корнюшина Е.А. Современные подходы к терапии антифосфолипидного синдрома при беременности (клинический случай) // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67. - № 6. - С. 100-105. doi: 10.17816/JOWD676100-

9. Кошелева Н. Г. Исходы беременности, иммуноморфологическое состояние плаценты после ОРВИ, перенесенного беременной, профилактика, лечение / Н. Г. Кошелева, Л. Б. Зубжицкая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. -№3. - С. 12-18. doi: 10.17816Ш.

10. Кривонос М. И. Антифосфолипидный синдром и ранние репродуктивные потери / М. И. Кривонос, М. С. Зайнулина, С. А. Сельков // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - Т. 10, № 4. - С. 114-122. DOI 10.17749/23137347.2016.10.4.114-122.

11. Кривонос М. И. Патогенетически обоснованная профилактика неблагоприятных исходов экстракорпорального оплодотворения у женщин с наличием антифосфолипидных антител: автореф. дис.... канд.мед. наук / Кривонос Марина Ивановна. - Санкт-Петербург, 2020.

12. Лапина И.А. Современный подход к скринингу тромбофилических состояний и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности // Лапина И.А., Доброхотова Ю.Э., Кольтинова Т.Г., Таранов В.В. / Проблемы репродукции. - 2020. - Т. 26, № 4. - С. 110-115. DOI

10.17116/repro202026041110.

13. Момот А.П. Тромбоцитарные микровезикулы и их роль в обеспечении гемостатического потенциала / А. П. Момот, Н. О. Царигородцева, Д. В. Федоров // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40, № 2. - С. 1-14. DOI 10.15372^.

14. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. - Москва: Литтерра, 2004. - 440 с.

15. Оценка динамики титра антифосфолипидных антител у беременных с различными подходами к терапии антифосфолипидного синдрома / Е. С. Орлова, С. В. Чепанов, Е. А. Корнюшина и др. // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2019. - № 2. - С. 33.1.

16. Оценка системы гемостаза при физиологической беременности. Алгоритмы обследования в группах риска: информационное письмо / В.Е. Радзинский, А.П.

Момот, М.Г. Николаева и др. — Москва: Редакция журнала StatusPraesens, 2021. — 24 с.

17. Патент № 2762820 C1 Российская Федерация, МПК G01N 33/577, G01N 1/30, A61B 5/145. Способ функциональной и количественной оценки тромбоцитарно-моноцитарных комплексов в образцах цельной периферической крови : № 2020140055 : заявл. 04.12.2020 : опубл. 23.12.2021 / С. В. Чепанов, О. В. Павлов, А. В. Селютин и др.; заявитель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени. Д.О. Отта".

18. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева, Н.А. Макацария // Практическая медицина. - 2012. -Т. 5, № 60. - С. 9-21.

19. Привычный выкидыш. Клинические рекомендации / ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ). - Москва, 2021. - 56 с. URL: https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics.

20. Решетняк Т. М. Новые возможности в лечении антифосфолипидного синдрома / Т. М. Решетняк // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. - № 2. - P. 3341.

21. Рогачевский О.В. Плацентарная недостаточность и возможности ее коррекции экстракорпоральными методами у беременных с привычным невынашиванием / О.В. Рогачевский, Т.А. Федорова, В.М. Сидельникова // Трансфузиология. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 95-101.

22. Сельков С. А. Иммунорегуляторные эффекты иммуноглобулинов для внутривенного введения / С. А. Сельков, Д. И. Соколов, С. В. Чепанов // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 1. - С. 5-12.

23. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием / В.М. Сидельникова. - Москва: МЕДпрессинформ, 2013. - 224 с.

24. Хаитов Р. М. Иммунология: учебник / Р. М. Хаитов. - 4-е издание, переработанное и дополненное. - Москва: Общество с ограниченной

ответственностью Издательская группа 'ТЭОТАР-Медиа", 2021. - 520 с.

25. Харкевич О. Н. Ведение беременности и родов у пациенток с антифосфолипидным синдромом / О. Н. Харкевич, Е. А. Латникова // Медицинские новости. - 2011. - № 2. - С. 51-59.

26. Чепанов С. В. Клинико-лабораторная оценка эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при акушерской патологии: дис.... канд. мед. наук / Чепанов Сергей Владимирович. - Санкт-Петербург, 2017. - 100 с.

27. Чепанов, С.В. Экспериментальное обоснование эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при акушерской патологии / С.В. Чепанов, Д.И. Соколов, Т.Н. Шляхтенко // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 5. - С. 82-89.

28. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends / D. Erkan, C.L. Aguiar, D. Andrade, et al. // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, № 6. - P. 685-96. doi:10.1016/j.autrev.2014.01.05.

29. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on catastrophic antiphospholipid syndrome / R. Cervera, I. Rodríguez-Pintó, S. Colafrancesco et al. // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, № 7. - P. 699-707. doi:10.1016/j.autrev.

30. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases / L.R. Sammaritano, B.L. Bermas, E.E. Chakravarty et al. // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2020. - Vol. 74, № 4. - P. 461-488. doi:10.1002/acr.24130

31. A combination therapy protocol of plasmapheresis, intravenous immunoglobulins and betamethasone to treat anti-Ro/La-related congenital atrioventricular block. A case series and review of the literature / A. Ruffatti, P. Marson, G. Svaluto-Moreolo et al. // Autoimmun. Rev. - 2013. - Vol. 12, № 7. - P. 768-773. doi:10.1016/j.autrev.2013.01.002

32. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin

treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group / D.W. Branch, A.M. Peaceman, M. Druzin et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. - Vol. 182, N 1, pt.1. - P. 122-127. doi:10.1016/s0002-9378(00)70500-x

33. A non-complement-fixing antibody to ß2 glycoprotein I as a novel therapy for antiphospholipid syndrome / C. Agostinis, P. Durigutto, D. Sblattero et al. // Blood. -2014. - Vol.123, N 22. - P.3478-3487. doi:10.1182/blood-2013-11-537704.

34. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS) / G. Finazzi, R. Marchioli, V. Brancaccio et al. // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3, № 5. - P. 848-53. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01340.x

35. Activation of mTOR is involved in anti-ß2GPI/ß2GPI-induced expression of tissue factor and IL-8 in monocytes / L. Xia, H. Zhou, T. Wang et al. // Thromb. Res. -2017. - Vol. 157. - P. 103-110. doi:10.1016/j.thromres.2017.05.023.

36. Adams M. Measurement of lupus anticoagulants: an update on quality in laboratory testing / M. Adams // Semin Thromb Hemost. - 2013. - Vol. 39, №3. - P.267-71. doi: 10.1055/s-0033-1334864. Epub 2013 Feb 19.

37. Additional Treatments for High-Risk Obstetric Antiphospholipid Syndrome: a Comprehensive Review / A. Ruffatti, A. Hoxha, M. Favaro et al // Clin Rev Allergy Immunol. - 2017. - Vol. 53, №1. - P. 28-39. doi: 10.1007/s12016-016-8571-6.

38. Advances in the Pathophysiology of Thrombosis in Antiphospholipid Syndrome: Molecular Mechanisms and Signaling through Lipid Rafts / A. Capozzi, V. Manganelli, G. Riitano et al. // Clin Med. - 2023. - Vol.12, №3. - P.891. doi: 10.3390/jcm12030891.

39. Aguiar C E. The Effect of Rituximab on the Antiphospholipid Antibody Profile, 14th International Congress on Antiphospholipid Antibody Syndrome Rio de Janeiro / C. E. Aguiar // Lupus. 2014. - 2014. - Vol. 23, № 4. - P. 400-406.

40. Alijotas-Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management / J. Alijotas-Reig // Lupus. - 2013. - Vol. 22, № 1. - P. 6-17. doi: 10.1177/0961203312465782.

41. Anticoagulant Therapy in Patients with Antiphospholipid Syndrome. M

Capecchi, M. Abbattista, A. Ciavarella et al. // Clin Med. - 2022. - Vol. 26, №11. - P. 6984. doi: 10.3390/jcm11236984.

42. Antiphospholipid syndrome / G. Ruiz-Irastorza, M. Crowther, W. Branch, M.A. Khamashta // Lancet. - 2010. - Vol.376(9751). -P.1498-1509. doi:10.1016/S0140-6736(10)60709-X.

43. Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy: New and Old Pathogenetic Mechanisms / S. D'Ippolito, G. Barbaro, C. Paciullo et al. // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24, №4. - P. 3195. doi: 10.3390/ijms24043195.

44. Apheresis and intravenous immunoglobulins used in addition to conventional therapy to treat high-risk pregnant antiphospholipid antibody syndrome patients. A prospective study / A. Ruffatti, M. Favaro, A. Hoxha et al. // J. Reprod. Immunol. -2016. - Vol. 115. - P. 14-19. doi: 10.1016/j.jri.2016.03.004

45. Apixaban for the Secondary Prevention of Thrombosis Among Patients With Antiphospholipid Syndrome: Study Rationale and Design (ASTRO-APS) / S.C. Woller, S.M. Stevens, D.A. Kaplan et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2016. -Vol.22, N 3. - P.239-247. doi: 10.1177/1076029615615960

46. Arachchillage D.R.J. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome / D.R.J. Arachchillage, M.Laffan // Br. J. Haematol. - 2017. - Vol. 187. - P. 181-195. doi: 10.1111/bjh.14632.

47. Arachchillage D.J. Hydroxychloroquine as an Immunomodulatory and Antithrombotic Treatment in Antiphospholipid Syndrome / D.J. Arachchillage, M. Laffan, C. Pericleous // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol.24, №2. - P. 1331. doi: 10.3390/ijms24021331.

48. Biologic Functions of Hydroxychloroquine in Disease: From COVID-19 to Cancer / B. Niemann, A. Puleo, C. Stout // Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14, №12. - P. 2551. doi: 10.3390/pharmaceutics14122551.

49. Branch D.W. Obstetric antiphospholipid syndrome: current uncertainties should guide our way / D.W. Branch, R.M. Silver, T.F.Porter // Lupus. - 2010. - Vol.19, N 4. -P.446-452. doi: 10.1177/0961203310361490.

50. Branch D.W. What's new in obstetric antiphospholipid syndrome / D.W. Branch

// Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2019. - Vol.2019, №1. - P. 421-425. doi: 10.1182/hematology.2019000043.

51. Canaud G. AKT/mTORC pathway in antiphospholipid-related vasculopathy: a new player in the game / G. Canaud, C. Legendre, F. Terzi // Lupus. - 2015. - Vol. 24, N 3. - P. 227-230. doi:10.1177/0961203315569336.

52. Cardiolipin interacts with beta-2-glycoprotein I and forms an open conformation-Mechanisms analyzed using hydrogen/deuterium exchange / K.T. Tang, T.Y. Wu, H.H. Chen et al. // Protein Sci. - 2021. - Vol. 30, № 5. - P. 927-939. doi: 10.1002/pro.4054. Epub.

53. Cervera R. Antiphospholipid syndrome / R. Cervera // Trombosis research. -2017. - Vol. 151, suppl. 1. - P.S43-S47. doi: 10.1016/S0049-3848(17)30066-X.

54. Cervera R. CAPS registry / R. Cervera // Lupus. - 2012. - Vol. 21, N 7. - P. 755757. doi: 10.1177/0961203312436866.

55. Cervera R. G Espinosa on behalf of the Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Catastrophic antiphospholipid syndrome: task force report summary / R. Cervera, I. Rodríguez-Pintó // Lupus. 2014. - Vol.23, N 12. - P.1283-1285. doi:10.1177/096.

56. Chighizola C.B. New tests to detect antiphospholipid antibodies: anti-domain I beta-2-Glycoprotein-I antibodies / C.B. Chighizola, M. Gerosa, P.L.Meroni // Curr. Rheumatol. Rep. - 2014. - Vol. 16. - P. 402. doi:10.1007/s11926-013-0402-7.

57. Clinical characteristics of patients with systemic lupus erythematosus showing a false-positive result of syphilis screening. S.S. Ahn, S.M. Jung, J. Yoo et al // Rheumatol Int. - 2019. - Vol. 39, №11. - P.1859-1866. doi: 10.1007/s00296-019-04435-0. Epub.

58. Combined Statin and Glucocorticoid Therapy for the Safer Treatment of Preterm Birth / A.D. Kane, E.A. Herrera, Y. Niu, et al. // Hypertension. - 2023. -Vol. 80, №4. -P. 837-851. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19647.

59. Complement C5 but not C3 is expendable for tissue factor activation by cofactor-independent antiphospholipid antibodies / N. Müller-Calleja, S. Ritter, A. Hollerbach et al. // Blood Adv. - 2018. Vol. 2, №9. - P. 979-986.

doi: 10.1182/bloodadvances.2018017.

60. Complement inhibition by hydroxychloroquine prevents placental and fetal brain abnormalities in antiphospholipid syndrome / M.L. Bertolaccini, G. Contento, R. Lennen et al. // J. Autoimmun. - 2016. - Vol. 75. - P. 30-38. doi: 10.1016/j.jaut.2016.04.008.

61. Consensus statement by the american association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2017 executive summary / A.J. Garber, M.J. Abrahamson, J.I. Barzilay et al. // Endocr Pract. - 2017. - Vol. 23, № 2. - P. 207-238. doi: 10.4158/EP161682.CS

62. Corticosteroids, Plasmapheresis, Argatroban, Rituximab, and Sirolimus Provided Clinical Benefit for Catastrophic Antiphospholipid Syndrome in a Patient with a History of Heparin-Induced Thrombocytopenia / H. Hasan, I. Surjancev, J.A. Arnason et al // Case Rep Rheumatol. - 2023. - Vol. 2023. - P. 3226278. doi: 10.1155/2023/3226278. eCollection 2023.

63. Del Papa N. Management of antiphospholipid syndrome / N. Del Papa, N. Vaso // Ther Adv Musculoskelet Dis. - 2010. - Vol. 2, №4. - P. 221-7. doi: 10.1177/1759720X10365969.

64. Diejomaoh M.F. Recurrent spontaneous miscarriage is still a challenging diagnostic and therapeutic quagmire / M.F. Diejomaoh // Med Princ Pract. - 2015. - Vol. 24. № 1, suppl 1. - P. 38-55. doi: 10.1159/000365973.

65. Direct Oral Anticoagulants Use in Antiphospholipid Syndrome: Are These Drugs an Effective and Safe Alternative to Warfarin? A Systematic Review of the Literature / V. Dufrost, J. Risse, S. Zuily, D. Wahl // Curr. Rheumatol. Rep. - 2016. - Vol.18, N 12. - P.74. doi: 10.1007/s11926-016-0623-7

66. Eculizumab in Pregnant Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / R.J. Kelly, B. Höchsmann, J. Szer et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373, № 11. -P. 1032-1039. doi:10.1056/NEJMoa1502950.

67. Effect on mother and child of eculizumab given before caesarean section in a patient with severe antiphospholipid syndrome: A case report / A. Gustavsen, L. Skattum, G. Bergseth, et al. // Medicine (Baltimore). - 2017. -Vol.96, N 11. - P.e6338.

doi: 10.1097/MD.0000000000006338.

68. Effects of anti-beta 2-glycoprotein 1 antibodies and its association with pregnancy-related morbidity in antiphospholipid syndrome / J.J. Fierro, M Velasquez, A.P. Cadavid et al. // Am J Reprod Immunol. - 2022. - Vol.87, №1. - P. e13509. doi: 10.1111/aji.

69. Efficacy and safety of rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome: Rationale and design of the Trial on Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome (TRAPS) trial / V. Pengo, A. Banzato, E. Bison et al. // Lupus. - 2016. - Vol. 25, № 3. - P. 301-306. doi:10.1177/0961203315611495.

70. Efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies: an international and collaborative meta-analysis / L. Arnaud, A. Mathian, A. Ruffatti et al. // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, № 3. - P. 281-91. doi: 10.1016/j.autrev.2013.10.014.

71. Endothelial microparticles: A mechanosensitive regulator of vascular homeostasis and injury under shear stress / S. Feng, J.W. Chen, X.Y. Shu et al. // Front Cell Dev Biol. - 2022. Vol.12, №10. - P. 980112. doi: 10.3389/fcell.2022.980112. eCollection 2022.

72. Erkan D. APS ACTION members. APS ACTION - AntiPhospholipid Syndrome Alliance For Clinical Trials and International Networking / D. Erkan, M.D. Lockshin // Lupus. - 2012. - Vol.21, N 7. - P.695-698. doi:10.1177/0961203312437810.

73. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. ESHRE Guideline Group on RPL / R. Bender Atik, O.B. Christiansen, J. Elson, A.M. // Hum Reprod Open. - 2018. - Vol. 2018, №2. - P. hoy004. doi: 10.1093/hropen/hoy004. eCollection 2018.

74. Gamal S. Thrombocytopenia in a cohort of primary and secondary antiphospholipid syndrome patients: Relation to clinical, laboratory manifestations and damage index / S. Gamal, S. Mohamed, A. Moghazy //Arch Rheumatol. - 2022. - Vol. 37, №2. - P.252-260. doi: 10.46497/ArchRheumatol.2022.9088. eCollection 2022 Jun

75. Guidance from the Scientific and Standardization Committee for lupus anticoagulant/antiphospholipid antibodies of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection and

interpretation / K.M.J. Devreese, P.G. de Groot, B. de Laat, et al. // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18, № 11. - P. 2828-2839. doi:10.1111/jth.15047

76. Han A.R. Immune modulation of i.v. immunoglobulin in women with reproductive failure / A.R. Han, S.K. Lee. // Reprod Med Biol. - 2018. - Vol. 17, №2. -P. 115-124. doi: 10.1002/rmb2.12078. eCollection 2018 Apr.

77. Holding a baby after stillbirth: the impact of fetal congenital and structural abnormalities / T.E.K. Cersonsky, H. Pinar, R.M. Silver et al. // J Perinatol. - 2022. -Vol.5. - P.1-6. doi: 10.1038/s41372-022-01480-9.

78. Howard J.A. Carp. Recurrent Pregnancy Loss Causes, Controversies, and Treatment Third Edition. / J.A. Carp Howard. - New York: CRC Press Taylor & Francis Group, 2020. - P. 300.

79. Hughes, G.R. Seronegative antiphospholipid syndrome / G.R. Hughes, M.A.Khamashta // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, № 12. - P. 1127. doi:10.1136/ard.2003.006163.

80. Hydroxychloroquine restores trophoblast fusion affected by antiphospholipid antibodies / T. Marchetti, A. Ruffatti, C. Wuillemin et al. // J. Thromb. Haemost. -2014. - Vol.12, N 6. - P.910-920. doi: 10.1111/jth. 12570.

81. Immunoglobulin replacement therapy in patients with immunodeficiencies: impact of infusion method on patient-reported outcomes / R Mallick, G Solomon, P Bassett et al. // Allergy Asthma Clin Immunol. - 2022. - Vol. 18, №1. P.1:110. doi: 10.1186/s13223-022.

82. Immunosuppressive Treatment in Antiphospholipid Syndrome: Is It Worth It? / I. Mormile, F. Granata, A. Punziano et al. // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, № 2. - P.132. doi: 10.3390/biomedicines9020132.PMID: 33535377.

83. Improved implementation of aspirin in pregnancy among Dutch gynecologists: Surveys in 2016 and 2021 / J.M. Bij de Weg, L. Visser, M.A. et al // PLoS One. - 2022. -Vol. 17, №6. - P. e0268673. doi: 10.1371/journal.pone.0268673. eCollection 2022.

84. Inhibition of the mTORC pathway in the antiphospholipid syndrome / G. Canaud, F. Bienaimé, F. Tabarin et al. // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371, № 4. - P. 303-312. doi:10.1056/NEJMoa1312890.

85. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M.D. Lockshin, T. Atsumi et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.4, N 2. - P.295-306. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.

86. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration / H. Orbach, U. Katz, Y. Sherer, Y.Shoenfeld // Clin. Rev. Allergy. Immunol. - 2005. - Vol. 29. - № 3. - P. 173-84. doi:10.1385/CRIAI:29:3:173.

87. Intravenous immunoglobulin therapy for aspirin-heparinoid-resistant antiphospholipid syndrome / S Shimada, H Yamada, T Atsumi, et al. // Reprod Med Biol. - 2010. -Vol. 9, №4. - P. 217-221. doi: 10.1007/s12522-010-0056-3. eCollection 2010 Dec.

88. Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome: How, when and why? A review of the literature / S. Tenti, S. Cheleschi, G.M. Guidelli et al. // Autoimmun Rev. - 2016. - Vol. 15, № 3. - P. 226-235. . doi:10.1016/j.autrev.2015.11.009.

89. Johnson R. Hydroxychloroquine sulfate prophylaxis for pulmonary embolism for patients with low-friction arthroplasty / R. Johnson, J.R.Loudon // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1986. - Vol. 86. - P. 151-153.

90. Late intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki disease / H. Muta, M. Ishii, M. Yashiro et al. // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129, № 2. - P. e291-7. doi: 10.1542/peds.2011-1704.

91. Long -term remission from life-threatening hypercoagulable state associated with lupus anticoagulant following rituximab therapy / E.R. Ahn, G. Lander, C.J. Bidot et al. // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol. 78, N 2. - P. 127-129. doi:10.1002/ajh.20212.

92. Low-molecular-weight heparin to prevent recurrent venous thromboembolism in pregnancy: Rationale and design of the Highlow study, a randomised trial of two doses / S.M. Bleker, A. Buchmuller, C. Chauleur et al. // Thromb Res. - 2016. - Vol. 144. - P. 62-8. doi: 10.1016/j.thromres.2016.06.001. Epub 2016 Jun 3.

93. Management of adverse events in the treatment of patients with immunoglobulin therapy: A review of evidence / P. Cherin, I. MarieI, M. Michallet et al. // Autoimmun

Rev. - 2016. - Vol. 15, № 1. - P. 71-81. doi:10.1016/j.autrev.2015.09.002.

94. Management of thrombotic and obstetric antiphospholipid syndrome: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults / M.G. Tektonidou, L. Andreoli, M. Limper et al. // RMD Open. - 2019. - Vol.5, №1. - P. e000924. doi: 10.1136/rmdopen-2019-000924. eCollection 2019.

95. Mechanisms of killing by anti-CD20 monoclonal antibodies / M.J. Glennie, R.R. French, M.S. Cragg, R.P. Taylor // Mol. Immunol. - 2007. - Vol. 44, N 16. - P. 38233837. doi:10.1016/j.molimm.2007.06.151.

96. Middleton P. Venous thromboembolism prophylaxis for women at risk during pregnancy and the early postnatal period / P. Middleton, E. Shepherd, J.C. Gomersall // Cochrane Database Syst Rev. - 2021. - Vol.29, №3. - P. CD001689. doi: 10.1002/14651858.CD00168.

97. "Non-criteria" aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Galveston, TX, USA, April 2010 / M.L. Bertolaccini, O. Amengual, T. Atsumi et al. Lupus. - 2011. - Vol.20, N 2. - P.191-205. doi: 10.1177/0961203310397082.

98. Obstetric Antiphospholipid Syndrome From the Perspective of a Rheumatologist / J.C. Santacruz, M.J. Mantilla, I. Rueda et al // Cureus. - 2022. - Vol. №1. - P. e21090. doi: 10.7759/cureus.21090. eCollection 2022 Jan.

99. Oliveira D.C. The Issue of the Antiphospholipid Antibody Syndrome / D.C. Oliveira, A. Correia, C.Oliveira // J. Clin. Med. Res. - 2020. - Vol. 12, № 5. - P. 286292. . doi:10.14740/jocmr4154.

100. Ozgür G. Therapeutic apheresis in the treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome / Ozgür G, Beyan C. // Transfus. Apher. Sci. -2018. - Vol.57, N 1. - P.13-15. doi: 10.1016/j.transci.2018.02.008.

101. Pathogenesis, Diagnosis and Management of Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A Comprehensive Review / J. Alijotas-Reig, E. Esteve-Valverde, A. Anunciación-Llunell et al. // Clin Med. - 2022. - Vol. 11, №3. - P.675. doi: 10.3390/jcm11030675.

102. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies / P. L. Meroni, M. O. Borghi, E. Raschi, F. Tedesco // Nature reviews. Rheumatology. - 2011.

- Vol. 7, № 6. - P. 330-339. doi: 10.1038/nrrheum.2011.52.

103. Phenotypic changes of lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus who are in longterm remission after B cell depletion therapy with rituximab / S. Iwata, K. Saito, M. Tokunaga et al.// J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 38, №

4. - P. 633-41. doi: 10.3899/jrheum.100729.

104. Plasma exchange and immunoadsorption effectively remove antiphospholipid antibodies in pregnant patients with antiphospholipid syndrome / A. Bontadi, A. Ruffatti, P. Marson et al. // J. Clin. Apher. 2012. - Vol.27, N 4. - P.200-204. doi: 10.1002/jca.21229.

105. Plasma Exchange in the Management of Catastrophic Antiphospholipid Syndrome / D. Titeca-Beauport, V. Salle, L. Kontar et al. // Case Rep Crit Care. - 2016.

- Vol. 2016. - P. 5375080. doi: 10.1155/2016/5375080. Epub 2016 Oct 19.

106. Plasmapheresis, intravenous immunoglobulins and bethametasone - a combined protocol to treat autoimmune congenital heart block: a prospective cohort study / A. Ruffatti, A. Cerutti, M. Favaro et al.// Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. - Vol. 34, № 4. -P. 706.

107. Platelet-Derived Microvesicles in Cardiovascular Diseases / M.T.K. Zaldivia, J.D. McFadyen, B. Lim et al. // Front. Cardiovasc. Med. - 2017. - Vol. 21, № 4. - P. 74. doi: 10.3389/fcvm.2017.00074.

108. Platelet activation markers and the primary antiphospholipid syndrome (PAPS) / J.E. Joseph, P. Harrison, I.J. Mackie, S.J. Machin // Lupus. - 1998. - Vol.7, suppl. 2. -P.S48-S51. doi: 10.1177/096120339800700212.

109. Pregnancy failure in patients with obstetric antiphospholipid syndrome with conventional treatment: the influence of a triple positive antibody profile / J.O. Latino,

5. Udry, F.M. Aranda et al. // Lupus. - 2017. - Vol. 26, № 9. - P. 983-988. doi:10.1177/0961203317692432.

110. Pregnancy outcome in women with chronic kidney disease: a prospective cohort study / K. Bramham, A.L. Briley, P.T. Seed et al. // Reprod. Sci. - 2011. - Vol. 18, N 7.

- P. 623-30. doi: 10.1177/1933719110395403.

111. Pregnancy outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: a Japanese experience and updated review / N. Miyasaka, O. Miura, T. Kawaguchi et al. // Int. J. Hematol. - 2016. - Vol. 103, № 6. - P. 702-712. doi:10.1007/s12185-016-1946-x.

112. Protocol Modification of Apixaban for the Secondary Prevention of Thrombosis Among Patients With Antiphospholipid Syndrome Study / S.C. Woller, S.M. Stevens, D.A. Kaplan, M. T Rondina // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2018. - Vol. 24, № 1. -P. 192. doi:10.1177/1076029617729214.

113. Rein C.R. Problèmes relatifs au séro-diagnostic de la syphilis / C.R. Rein // Prophyl. Antivenerienne. - 1950. - Vol. 22, № 11. - P. 500-512.

114. Repeated low-dose courses of rituximab in SLE-associated antiphospholipid syndrome: Data from a tertiary dedicated centre / G. Emmi, M.L. Urban, A. Scalera et al. // Semin. Arthritis Rheum. - 2017. - Vol, N 4. 46. - P. e21-e23. doi: 10.1016/j.semarthrit.20.

115. Research trends and frontiers on antiphospholipid syndrome: A 10-year bibliometric analysis (2012-2021) / T. Wu, W. Huang, J. Qi et al. // Front Pharmacol. -2022. - Vol. 1, №13. - P.1035229. doi: 10.3389/fphar.2022.1035229. eCollection 2022.

116. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial / H. Cohen, B.J. Hunt, M. Efthymiou et al. // Lancet Haematol. - 2016. - Vol. 3, № 9. - P. 426-436. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30079-5.

117. Role of Toll-like receptors 2 and 4 in mediating endothelial dysfunction and arterial remodeling in primary arterial antiphospholipid syndrome / Y. Benhamou, J. Bellien, G. Armengol, et al. // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66, N 11. - P. 32103220. doi: 10.1002/art.38785.

118. Rubbia-Brandt L. Sinusoidal obstruction syndrome / L. Rubbia-Brandt // Clin. Liver Dis. - 2010. - Vol. 14, N 4. - P. 651-668. doi:10.1016/j.cld.2010.07.009.

119. Ruiz-Irastorza G. Update on antimalarials and systemic lupus erythematosus / G.

Ruiz-Irastorza, D. Martin-Iglesias, A. Soto-Peleteiro // Curr Opin Rheumatol. - 2020. -Vol. 32, №6. - P. 572-582. doi: 10.1097/BOR.0000000000000743.

120. Sehgal S.N. Sirolimus: its discovery, biological properties, and mechanism of action / S.N. Sehgal // Transplant. Proc. - 2003. - Vol.35, 3 Suppl. - P.7S-14S. doi: 10.1016/s0041-1345(03)00211-2.

121. Statin use during pregnancy: a systematic review and meta-analysis / D.M. Kusters, H. Hassani Lahsinoui, J.A. van de Post et al. // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. -2012. - Vol.10, N 3. - P.363-378. doi: 10.1586/erc.11.196.

122. Successful plasma exchange combined with rituximab therapy in aggressive APS-related cutaneous necrosis / R. Costa, S. Fazal, R.B. Kaplan et al. // Clin. Rheumatol. - 2013. - Vol. 32, suppl. 1. - P. S79-S82. doi:10.1007/s10067-010-1506-3.

123. Successful treatment of thrombocytopenia in primary antiphospholipid antibody syndrome with the anti-CD20 antibody rituximab--monitoring of antiphospholipid and anti-GP antibodies: a case report / R. Trappe, A. Loew, P. Thuss-Patience et al. // Ann. Hematol. - 2006. - Vol.85, N 2. - P.134-135. doi:10.1007/s00277-005-0028-6.

124. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis / J. H. Rand, X.-X. Wu, A.S. Quinn, D. J. Taatjes // Lupus. - 2010. - Vol. 19, № 4. - P. 460-469. doi:10.1177/0961203310361485.

125. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications: a systematic review and meta-analysis. / K. Abou-Nassar, M. Carrier, T. Ramsay, M. A. Rodger // Thrombosis research. - 2011. - Vol. 128, № 1. - P. 77-85. doi: 10.1016/j.thromres.2011.02.006

126. The dual role of platelet-innate immune cell interactions in thrombo-inflammation / J. Rayes, J.H. Bourne, A. Brill, S.P.Watson // Res. Pract. Thromb. Haemost. - 2019. -Vol.4, N 1. - P.23-35. doi:10.1002/rth2.12266.

127. The effect of hydroxychloroquine on haemostasis, complement, inflammation and angiogenesis in patients with antiphospholipid antibodies / K. Schreiber, K. Breen, K. Parmar et al. // Rheumatology (Oxford). - 2018. - Vol. 57, № 1. - P. 120-124. doi: 10.1093/rheumatology/kex378.

128. The efficacy of hydroxychloroquine for obstetrical outcome in anti-phospholipid syndrome: Data from a European multicenter retrospective study / A. Mekinian, M.G. Lazzaroni, A. Kuzenko et al. // Autoimmun. Rev. - 2015. - Vol. 14. - № 6. - P. 498502. doi:10.1016/j.autrev.2015.01.012

129. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe. / R. Cervera, M.C. Boffa, M.A. Khamashta, G.R. Hughes // Lupus. - 2009. -Vol. 18, № 10. - P. 889-893. doi:10.1177/0961203309106832.

130. The importance of endothelial protection: the emerging role of defibrotide in reversing endothelial injury and its sequelae / P.G. Richardson, M. Palomo, N.A. Kernan et al. // Bone Marrow Transplant. - 2021. - Vol. 56, №12. - P. 2889-2896. doi: 10.1038/s41409-021-01383-x. Epub 2021 Sep 28.

131. The Weight of IgA Anti-ß2glycoprotein I in the Antiphospholipid Syndrome Pathogenesis: Closing the Gap of Seronegative Antiphospholipid Syndrome / O Cabrera-Marante, E Rodríguez de Frías, M Serrano et al. // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, №23. - P. 8972. doi: 10.3390/ijms21238972.

132. THPdb: Database of FDA-approved peptide and protein therapeutics / S.S. Usmani, G. Bedi, J.S. Samuel et al. // PLoS One. - 2017. - Vol.12, N 7. -P.e0181748. doi:10.1371/journal.pone.0181748.

133. Tolerogenic dendritic cells specific for ß2-glycoprotein-I Domain-I, attenuate experimental antiphospholipid syndrome / G. Zandman-Goddard, S.S. Pierangeli, S. Gertel, M. Blank // J. Autoimmun. 202014. - Vol. 54. - P. 72-80. doi:10.1016/j.jaut.2014.06.001.

134. Treatment of Refractory/High-Risk Pregnancies With Antiphospholipid Syndrome: A Systematic Review of the Literature / A. Hoxha, D. Tormene, E. Campello et al. // Front Pharmacol. - 2022. - Vol. 19, №13. - P. 849692. doi: 10.3389/fphar.2022.849692. eCollec.

135. Treatment strategies and pregnancy outcomes in antiphospholipid syndrome patients with thrombosis and triple antiphospholipid positivity. A European multicentre retrospective study / A. Ruffatti, E. Salvan, T. Del Ross et al. // Thromb. Haemost. -2014. - Vol.112, N 4. - P.727-735. doi: 10.1160/TH14-03-0191

136. Trouw L.A. The complement system as a potential therapeutic target in rheumatic disease / L.A. Trouw, M.C. Pickering, A.M. Blom // Nat. Rev. Rheumatol. - 2017. -Vol.13, N 9. - P.538-547. doi:10.1038/nrrheum.2017.125.

137. Valvular heart disease in antiphospholipid syndrome / S. Zuily, O. Huttin, S. Mohamed et al. // Curr. Rheumatol. Rep. - 2013. - Vol.15, N 4. - P.320. doi: 10.1007/s11926-013-0320-8.

138. Van den Hoogen L.L. B-Cells and BAFF in Primary Antiphospholipid Syndrome, Targets for Therapy? / L.L. van den Hoogen, RJ.J. Bisoendial // Clin Med. - 2022. -Vol. 12, №1. P.18. doi: 10.3390/jcm12010018.

139. Vanoli F. Antibody Therapies in Autoimmune Neuromuscular Junction Disorders: Approach to Myasthenic Crisis and Chronic Management / F. Vanoli, R. Mantegazza // Neurotherapeutics. - 2022. - Vol. 19. №3. P.897-910. doi: 10.1007/s 13311 -022-01181-3. Epub 2022.

140. When conventional treatment fails: the role of intravenous immunoglobulin in recurrent pregnancy loss secondary to antiphospholipid syndrome / J. Chay, K. Lust, P. Kubler et al. // Obstet Med. - 2013. - Vol.6, №2. - P. 76-79. doi: 10.1177/1753495X12472644.

141. White C.W. Role of Novel Oral Anticoagulants in the Treatment of Antiphospholipid Syndrome / C.W. White, A.R. Thomason, K. Boyd // Hosp. Pharm. -2016. - Vol.51, N 9. - P.759-767. doi:10.1310/hpj5109-759.

142. Yang X. Is there a Role of Intravenous Immunoglobulin in Immunologic Recurrent Pregnancy Loss? / X. Yang, T. Meng // J Immunol Res. - 2020. - Vol. 2020. -P. 6672865. doi: 10.1155/2020/6672865. eCollection 2020.

143. Yu X. Aspirin and heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome: A systematic review and meta-analysis / X. Yu, L. He // Exp Ther Med. - 2021. - Vol.21, №1. - P.57. doi: 10.3 892/etm.2020.9489.

144. Zarek, J. The fetal safety of statins: a systematic review and meta-analysis / J. Zarek, G. Koren // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2014. - Vol.36, N 6. - P.506-509. doi:10.1016/S1701-2163(15)30565-X.

145. Zhang Z. B cell depletion therapies in autoimmune diseases: Monoclonal antibodies or chimeric antigen receptor-based therapy? / Z. Zhang, Q. Xu, L. Huang. // Front Immunol. - 2023. - Vol.10, №14. - P. 1126421. doi: 10.3389/fimmu.2023.1126421. eCollection.

146. Ziakas P.D. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / P.D. Ziakas, M. Pavlou M. Voulgarelis // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 115. - № 6. - P. 1256-1262. . doi: 10.1097/AOG.0b013.

147. ß2-glycoprotein I, lipopolysaccharide and endothelial TLR4: three players in the two hit theory for anti-phospholipid-mediated thrombosis / E. Raschi, C.B. Chighizola, C. Grossi et al. // J. Autoimmun. - 2014. - Vol. 55. - P. 44-58.. doi:10.1016/j.jaut.20.