Клинико-патогенетические механизмы развития печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его сочетании с хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Пестрикова, Татьяна Леонидовна

• Пестрикова, Татьяна Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пестрикова, Татьяна Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ

ПРИ ПЕЧЕНОЧНО-ЛЕГОЧНОМ СИНДРОМЕ И ХОБЛ,

АССОЦИИРОВАННОЙ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

1.1. Печеночно-легочный синдром и цирроз печени.

1.2. Состояние сосудистого эндотелия при печеночно-легочном синдроме при изолированном циррозе печени.

1.2.1. Роль оксида азота и эндотелина-1 в формировании сосудистой дисфункции при ПЛС.

1.2.2. Роль синусоидальных клеток в формировании сосудистой дисфункции при циррозе печени.

1.2.3. Вентиляционно-перфузионное соотношение и гипоксемия при ПЛС.

1.2.4. Системная гемодинамика при циррозе печени.

1.3. Состояние сосудистого эндотелия при печеночно-легочном синдроме.

1.3.1. Эндотелиальная дисфункция при ХОБЛ и при циррозе печени.

1.3.2. Роль ФНО-а и его растворимых рецепторов в формировании сосудистой дисфункции при ЦП и при ХОБЛ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Методы обследования пациентов.

2.2.1. Исследование функций органов дыхания.

2.2.2. Контрастная трансторакальная эхокардиография.

2.2.3. Исследование оксида азота в выдыхаемом воздухе при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

2.2.4. Исследование эндотелии-1 продуцирующей функции при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

2.2.5. Исследование уровня провоспалительного цитокина ФНО-а при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

2.2.6. Исследование уровней растворимых рецепторов (SRI и SR2) провоспалительного цитокина ФНО-а при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

2.3. Характеристика экспериментальных животных.

2.4. Методы статистической обработки полученных данных.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

ПЕЧЕНОЧНО-ЛЕГОЧНОГО СИНДРОМА С ОЦЕНКОЙ

СОСУДИСТОЙ РЕАКТИВНОСТИ ЛЕГОЧНЫХ

АРТЕРИЙ.

3.1. Экспериментальная модель печеночно-легочного синдрома в изучении его патогенеза.

3.2. Моделирование печеночно-легочного синдрома в эксперименте.

3.3. Исследование сосудистой реактивности легочных артерий с помощью измерения изометрического давления в присутствии вазоактивных веществ.

3.4. Результаты макроскопического исследования печени.

3.5. Результаты микроскопического исследования печени

3.6. Результаты исследования сосудистой реактивности легочных артерий с помощью измерения изометрического давления в присутствии вазоактивных веществ.

3.6.1. Вазоконстикторный ответ к КС1.

3.6.2. Вазодилататорный ответ к АХ.

3.6.3. Вазоконстикторный ответ к Ш6619 в присутствии и отсутствии Ь-ЫАМЕ.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОЯВЛЕНИЙ ПЕЧЕНОЧНО-ЛЕГОЧНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

4.1. Оценка показателей газов артериальной крови при

ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

4.2. Оценка диффузионной способности легких при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

4.3. Контрастная эхокардиография при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ

ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ.

5.1. Оценка нитроксид-продуцирующей функции при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

5.1.1. Оценка нитроксид-продуцирующей функции при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени в разных возрастных группах.

5.2. Оценка эндотелии-1 продуцирующей функции сосудистого эндотелия при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

5.2.1. Оценка эндотелии-1 продуцирующей функции сосудистого эндотелия при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени в разных возрастных группах.

5.3. Оценка содержания провоспалительного цитокина ФНО-а и его растворимых рецепторов (SRI и SR2) в сыворотке крови при ХОБЛ в сочетании с циррозом печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические механизмы развития печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его сочетании с хронической обструктивной болезнью легких»

Актуальность вопроса

В настоящее время накоплен клинический опыт по изучению печеночно-легочного синдрома (ПЛС), который встречается у 15-20% пациентов с циррозом печени (ЦП) [84]. ПЛС характеризуется триадой симптомов: артериальной гипоксемией, внутрилегочной вазодилатацией и внутрилегочным шунтированием при поражении печени. Специфичность такого сочетания очень высока и позволяет дифференцировать гипоксемию при ассоциации ПЛС с такой респираторной патологией как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая сама по себе является причиной нарушения газового обмена [98].

Актуальность изучения внезапно возникающей и прогрессирующей гипоксемии при тяжелом поражении печени особенно возросла с прогрессом трансплантологии и с улучшением прогноза для жизни пациентов-реципиентов донорской печени.

Увеличение риска развития операционных осложнений у пациентов, ожидающих пересадку печени, в том числе обусловлено сопутствующими заболеваниями, частым представителем которых является ХОБЛ. За последнее десятилетие смертность от ХОБЛ в развитых странах выросла на 28% в противовес тому, что общая смертность от всех заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно-сосудистых заболеваний на 23% [86].

Одним из объединяющих патогенетических моментов развития и усугубления течения ассоциированной патологии является развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) [1, 3, 7, 8, 11, 13, 15, 19, 42, 44, 48, 71, 125].

К настоящему времени имеются сведения о возможных разнонаправленных реакциях изменения состояния сосудистого эндотелия при циррозе печени и ХОБЛ. В первом случае возможно усиление активности вазодилататорного сосудистого резерва, тогда как при ХОБЛ наблюдается повышение содержания в крови вазоконстрикторных соединений [11, 13, 119]. Вопрос изучения патогенеза сочетания ХОБЛ и цирроза печени, и ПЛС при комбинации этих патологий к настоящему времени остается открытым, что подчеркивает актуальность проведенного исследования.

Цель исследования: оценить функционально-метаболические взаимоотношения формирования печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его сочетании с ХОБЛ в клинике и эксперименте.

Задачи исследования:

1. Воспроизвести и подтвердить гистоморфологически экспериментальную модель печеночно-легочного синдрома с использованием перевязки главного желчного протока с последующей его диссекцией у крыс линии Вистар.

2. Оценить ответ легочных артерий на введение КС1 и аналога тромбоксана А2 (1146619) в присутствии и отсутствии ингибитора оксида азота нитро-Ь-аргинин-метилэстера (Ь-ЫАМЕ) в экспериментальной модели печеночно-легочного синдрома.

3. Выяснить частоту возникновения печеночно-легочного синдрома, его клинические и функциональные проявления у пациентов — кандидатов на пересадку печени при изолированном циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ.

4. Установить состояние газового состава артериальной крови у пациентов с изолированным циррозом печени, его комбинации с ХОБЛ и с изолированной ХОБЛ и его вклад в развитии печеночно-легочного синдрома.

5. Изучить состояние вазоконстрикторного резерва по содержанию эндотелина-1 в сыворотке крови у пациентов с циррозом печени, его комбинации с ХОБЛ и изолированной ХОБЛ.

6. Определить активность маркеров системного воспаления, а именно: провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и его растворимых рецепторов в сыворотке крови у пациентов с циррозом печени, его комбинации с ХОБЛ и изолированной ХОБЛ.

Новизна исследования

Впервые в экспериментальной модели печеночно-легочного синдрома оценено состояние вазоконстрикторного и вазодилататорного резервов легочной артерии в присутствии ингибитора синтеза оксида азота. Установлено преобладание вазодилататорного компонента сосудистого тонуса легочной артерии, которое выражается в усилении вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина и в снижении вазоконстрикции на КС1 и аналог тромбоксана. Выяснено превалирующее значение >Ю-зависимого механизма изменения сосудистого ответа легочной артерии при экспериментальном ПЛС, в виде усиления вазоконстрикции в присутствии ингибитора синтеза N0 - Ь-МАМЕ.

Впервые установлены дополнительные критерии повышения риска развития печеночно-легочного синдрома при комбинированной печеночно-легочной патологии. Установлено самостоятельное значение ХОБЛ в формировании ПЛС. Выяснено значительное влияние изменения газового состава, а именно снижение парциального давления кислорода крови до 80 мм рт.ст., на риск развития печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его сочетании с ХОБЛ. Установлено различное состояние функции сосудистого эндотелия при комбинированной печеночно-легочной патологии и изолированной ХОБЛ.

Практическая значимость

Разработаны дополнительные критерии риска развития ПЛС при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ, которые включают показатели газового состава артериальной крови, а именно: рН крови до 7,45, снижение парциального давления кислорода до 80 мм рт. ст. и более и углекислого газа в пределах 30-35 мм рт. ст., рост альвеоло-артериальный кислородный градиент более 15 мм рт. ст. Использование контрастной трансторакальной эхокардиографии в качестве малоинвазивного, высоко чувствительного скринингового метода позволяет диагностировать ПЛС на ранней стадии развития. Повышение содержания N0 в выдыхаемом воздухе, содержания фактора некроза опухоли-а и его растворимых рецепторов в сыворотке крови может быть рассмотрено в качестве дополнительных критериев риска развития ПЛС при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Одним из ведущих патогенетических механизмов развития ПЛС в эксперименте является повышение NO-зависимого вазодилататорного резерва легочной артерии.

2. Стойкая гипоксемия и повышение альвеоло-артериального кислородного градиента имеет самостоятельное значение в повышении риска развития ПЛС при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ.

3. В развитии эндотелиальной дисфункции при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ ключевым моментом является избыточный синтез оксида азота легочными сосудами, о чем свидетельствует его повышение в выдыхаемом воздухе.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на 17, 18-th, 19-th Annual Congress of the European Respiratory Society (Stockholm, 2007; Berlin, 2008; Vienna, 2009). Ha 5-th International EDHF Symposium (Tampere, 2008). Ha 1-st Far-Eastern International Symposium on Life Sciences (Vladivostok, 2008), на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), на V, VI Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008-2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 131 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего в себя 235 источников (28 отечественных и 207 зарубежных), иллюстрирован 6 таблицами и 35 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Пестрикова, Татьяна Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. В воспроизведенной адекватной модели печеночно-легочного синдрома продемонстрирован выраженный вазодилататорный ответ легочной артерии к ацетилхолину - медиатору эндотелий-зависимой вазодилатации и гипореактивный ответ к вазоконстрикторным стимулам: к мембранно-деполяризующему веществу КС1 и к аналогу тромбоксана 1146619 по сравнению с интактными животными. Ведущим медиатором формирования сосудистой дисфункции при экспериментальном печеночно-легочном синдроме является МО-зависимый механизм, поскольку введение блокатора синтеза оксида азота - Ь-ЫАМЕ усиливает вазоконстрикторный ответ.

2. Для ХОБЛ и ее комбинации с циррозом печени характерны гипоксемия и рост альвеоло-артериального кислородного градиента, которые наиболее выражены при изолированной ХОБЛ. При циррозе печени, его сочетании с ХОБЛ и при изолированной ХОБЛ характерно снижение диффузионной способности легких, тогда как содержание углекислого газа в артериальной крови меняется разнонаправлено - для цирроза печени и его комбинации с ХОБЛ характерна гипокапния, для изолированной ХОБЛ — гиперкапния, что указывает на вклад гипервентиляционных нарушений в изменение газового состава в 1-й и во 2-й группах.

3. Установлена корреляционная связь между ростом альвеоло-артериального кислородного градиента и снижением парциального давления кислорода в крови (г1=-0,67 и гг=-0,93; р<0,05) при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ, тогда как при изолированной ХОБЛ наблюдается отрицательная корреляционная связь между ростом альвеоло-артериального кислородного градиента и снижением парциального давления углекислого газа в крови (г3=-0,596; р<0,05). Наибольший вклад в формирование внутрилегочных шунтов вносят изменения газового состава.

4. При хронической обструктивной болезни легких в сочетании с циррозом печени наблюдается более частое развитие печеночно-легочного синдрома (33,3%) с формированием внутрилегочных шунтов по сравнению с изолированным циррозом печени (6,3%).

5. У пациентов при циррозе печени и его комбинации с хронической обструктивной болезнью легких наблюдается увеличение содержания NO в выдыхаемом воздухе, тогда как при изолированной ХОБЛ характерно повышение содержания ЭТ-1 в сыворотке крови, что указывает на различное состояние дисфункции сосудистого эндотелия в исследуемых группах больных. Отсутствует зависимость между ростом альвеоло-артериального кислородного градиента и содержанием NO в выдыхаемом воздухе и риском развития внутрилегочных шунтов (г!=0,26, г2=0,09; р>0,05)

6. Для цирроза печени, хронической обструктивной болезни легких и их сочетания характерно увеличение содержания фактора некроза опухоли-а и его растворимых рецепторов (SRI и SR2) в сыворотке крови, с наибольшим значением показателя фактора некроза опухоли-а и наименьшим значением показателей его растворимых рецепторов (SRI и SR2) в сыворотке крови при изолированной ХОБЛ. Отсутствует связь между фактором некроза опухоли-а и риском развития ПЛС (ri=0,19, r2=0,28; р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Снижение парциального давления кислорода менее 80 мм рт. ст. в артериалной крови и увеличение альвеоло-артериального кислородного градиента более 15 мм рт. ст. позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать развития ПЛС у пациентов с циррозом печени и его сочетании с ХОБЛ.

2. Проведение контрастной трансторакальной эхокардиографии в сочетании с газометрией имеет высокое диагностическое значение в определении внутрилегочных шунтов между правыми и левыми отделами сердца, являющихся специфическим признаком ПЛС.

3. В качестве дополнительных критериев риска развития печеночно-легочного синдрома при циррозе печени и его комбинации с ХОБЛ следует рассматривать повышение содержания N0 в выдыхаемом воздухе. Содержание фактора некроза опухоли-а и его растворимых рецепторов в сыворотке крови может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного критерия активности воспалительного процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пестрикова, Татьяна Леонидовна, 2009 год

1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание // Пульмонология. 2007. - № 2. — С. 104-116.

2. Ананьев В.Н. Адрено- и холинореактивность системного и регионального кровоснабжения при адаптации к холоду / В.Н. Ананьев, Б.Н. Манухин, О.В. Ананьева. М.: КРУК, 2002. - 132 с.

3. Бродская Т.А. Артериальная ригидность и болезни органов дыхания (патофизиологические механизмы и клиническое значение) / Т.А. Бродская, Б.И. Гельцер, В.А. Невзорова. Владивосток: Дальнаука, 2008. - 248 с.

4. Демидова Т.Ю. Влияние метаболических факторов на вазорелаксирующую функцию эндотелия у больных с сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертонией / Т.Ю. Демидова, A.C. Аметов, JLB. Смагина // Клинич. медицина. 2005. - № 10. — С. 25-30.

5. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / E.JI. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология. 1999. - №3. - С.66-73.

6. Кароли H.A., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких // Терапевт, арх. 2005. - № 3. - С. 87-93.

7. Кароли H.A., Ребров А.П., Юдакова Ю.Н. Дисфункция эндотелия у больных хроническими обструктивными болезнями легких // Пробл. туберк. 2004. - № 2. - С. 92-95.

8. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией / Б.И. Гельцер, C.B. Савченко, В.Н. Котельников, И.В. Плотникова // Кардиология. 2004. - № 4. - С. 24-28.

9. Лышова О.В., Провоторов В.М. Сердечные аритмии у больных обструктивными заболеваниями дыхательной системы и гипертензией малого круга кровообращения // Науч.- мед. вестн. Центральн. Черноземья. — 2006.12.-С. 21-25.

10. Мотавкин П.А. Регуляция мозгового кровообращения / П.А.

11. Мотавкин. — Владивосток: ВГМУ, 1992. 43 с.

12. Невзорова В.А., Моткина Е.В. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и хроническое воспаление при ХОБЛ // Тихоокеан. мед. журнал. 2005. - № 2. - С. 32-34.

13. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких / Н.Э. Блюм, А.Р. Антонов, Р.Р. Асадуллина, И.Д. Сафронов // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2006. -№ 22. - С. 1620-1621.

14. Потапова Е.С. Состояние функции сосудистого эндотелия и маркеры воспаления в прогнозировании острого коронарного синдрома: автореферат дисс. канд. мед. наук / Потапова Елена Сергеевна -Владивосток, 2005. — 23 с.

15. Прибылов С.А., Сироткин С.А., Азарова В.А. Эндотелии и эндотелиальная дисфункция у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - Т. XVI, № 1. - С. 14.

16. Региональные различия в зависимых от эндотелия сосдуистых реакциях на повышение скорости потока / О.В. Филатова, В.Д. Киселев, О.В. Требухов, Л.Д. Козлова // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. - № 12. - С. 1503-1511.

17. Регуляторные цитокины сыворотки крови при хронических гепатитах и циррозах печени / A.B. Астахин, Б.Н.Левитан, О.С. Дудина и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2002. - Т. 12, № 5. - С. 80.

18. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3 (2). - С. 16-22.

19. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Маркелова, Е.В. Просекова, Е.А. Кочеткова // Терапевт, арх. 2002. - № 11. - С. 94-99.

20. Система цитокинов и болезни органов дыхания / под ред. Б.И. Гельцера, Е.В. Просековой. Владивосток: Медицина ДВ, 2005. — 255 с.

21. Царегородцева Т.М., Винокурова Л.В., Живаева Н.С. Цитокиновый статус при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии // Терапевт, арх.- 2006.- № 2.- С. 57-60.

22. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии М.: Анахарсис, 2003.- 96 с.

23. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани / Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова, Суровенко Т.Н. и др. // Терапевт, арх. — 2004. -№ 3. С. 25-28.

24. Черешнев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология.- 2001.- Т. 3, № 3.- С. 361-368.

25. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронической обструктивных заболеваний легких / под ред. А.Г. Чучалина // Хронические обструктивные болезни легких. М., 1998. — С. 366-401.

26. Щеглова М.Ю., Макаров Г.А., Колосов В.П. Уровень цитокинов у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ // Сб. тезисов. 17-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. Казань, 2007. - С. 12.

27. Ярилин A.A. Основы иммунологии: учебник — М: Медицина, 1999. — 608 с.

28. A study on the THF-alpha system in Caucasian Spanish patients with alcoholic liver disease / T. Auquet, F. Vidal, M. López-Dupla et al. // Drug.

29. Alcohol. Depend. 2008. - Vol. 92, № 1-3. - P. 91-99.

30. Aboussouan L.S., Stoller J.K. The hepatopulmonary syndrome // Baillieres. Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14. - P. 1033-1048.

31. Agusti A., Neff T.A. Chronic Obstructive Pulmonary Disease : A System Disease // Proc. ATS. 2006. - N 3 (6). - P. 478-481.

32. Agusti A.G.N., Roca J., Rodriguez-Roisin R. Mechanisms of gas exchange impairment in patients with liver cirrhosis // Clin. Chest. Med.- 1996.-Vol. 17. -P.49-66.

33. Analysis of intrapulmonary right to left shunt in the hepatopulmonary syndrome / M.K. Whyte, J.M. Hughes, A.M. Peters et al. // J. Hepatol. 1998. -Vol. 29. - P. 85-93.

34. Anonymous. Standartized lung function testing. Official statement of the European Respiratory Society / Eur. Respir. J. 1993. - Vol 16, suppl.- P. 1-100.

35. Arterial changes in the lungs in cirrhosis of the liver-lung spider nevi / P. Berthelot, J.G. Walker, S. Sherlock, L. Reid // N. Engl. J. Med. 1966. - Vol. 274.-P. 291-298.

36. Arterial hypoxemia and intrapulmonary vasodilatation in rat models of portal hypertension / Y. Katsuta, X.-J. Zhang, M. Ohsuga et al. // J. Gastroenterol. -2005. Vol. 40.-P. 811-819.

37. Azzawi M., Hasleton P. Tumor necrosis factor alpha and cardiovascular system: its role in cardiac allograft anf heart disease // Cardiovasc. Res. 1999. — P.850-859.

38. Babbs C., Warnes T.W., Haboubi N.Y. Non-cirrhotic portal hypertention withhypoxaemia//Gut.- 1988.-Vol. 29.-P. 129-131.

39. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996. -№334. -P.1717-1725.

40. Brain abscess in hepatopulmonaiy syndrome / J.P. Molleston, B.A. Kaufinan, A. Cohen et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. - Vol. 29. - P. 225-226.

41. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertention // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 159-165.

42. Cadranel J., Milleron B., Cadranel J.F. Severe hypoxemia associated intrapulmonary shunt in a patient with chronic liver disease : improvement after medical treatment // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 146. - P. 526-527.

43. Cahill P.A., Redmond E.M., Sitzmann J.V. Endothelial dysfunction in cirrhosis and portal hypertension // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 89. - P. 273293.

44. Castaing Y., Manier G. Hemodynamic disturbances and V AJQ matching in hypoxemic cirrhotic patients // Chest 1989.- Vol. 96. - P. 1064-1069.

45. Castro M., Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome: a pulmonary vascular complication of liver disease // Clin. Chest. Med. 1996. - Vol. 17. - P. 35-48.

46. Chang S.W., O'Hara N. Chronic biliary obstruction induces pulmonary intravascular phagosytosis and endotoxin sensitivity in rats // J. Clin. Invest. -1994. Vol. 94. P. 2009-2019.

47. Chang S.W., O'Hara N. Increased pulmonary vascular permeability in rats with biliary cirrhosis: role of thromoxane A2 // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 264. - P. 45-252.

48. Chang, S.W. O'Hara N. Pulmonary circulatory dysfunction in rats with biliary cirrhosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 148. - P. 798-805.

49. Clinical significance of plasma endothelin-1 in patients with chronic liver disease / H. Matsumoto, J. Uemasu, M. Kitano, H. Kawasaki // Dig. Dis. Sci. -1994. Vol. 39. - P. 2665-2670.

50. Common bile duct ligation as a model of hepatopulmonary syndrome and oxidative stress / J. Tieppo , R. Vercelino , A.S. Dias et al. // Arq. Gastroenterol. — 2005. Vol. 42, № 4. - P. 244-248.

51. Common bile duct ligation in the rat: a model of intrapulmonaryvasodilatation and hepatopulmonary syndrome / M.B. Fallon, G. A. Abrams, J. W. McGrath et al. // Am. J. Phisiol. 1997. - Vol. 272. - P. 779-784.

52. Comparison of acetylcholine-dependent relaxation in large and small arteries of rat mesenteric vascular bed / J. J. Hwa, L. Ghibaudi, P. Williams, M. Chatterjee // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1994. - Vol. 266. - P. 952958.

53. Comparison of transesophageal and transthoracic contrast echocardiography for the detection of an intrapulmonary shunt in liver disease / J.M. Vedrinne, S. Duperret, T. Bizollon et al. // Chest. 1997. - Vol. 111. - P. 1236 - 1240.

54. Cyclic nucleotides differentially regulate the synthesis of tumour necrosis factor-alpha and interleukine-1 beta by human mononuclear cells // S. Endres, HJ. Fülle, B. Sinha et al. // Immunulogy. 1991. - Vol. 72. - P. 56-60.

55. Daoud F.S., Reeves J.T., Schaefer J.W. Failure of hypoxic vasoconstriction in patients with liver cirrhosis // J. Clin. Invest. — 1972. Vol. 51. -P. 1076-1080.

56. Davidson D., Eldemerdash A. Endothelium-derived relax ing factor: presence in pulmonary and systemic arteries of the newborn guinea pig // Pediatr. Res. 1990. - Vol 27. - P. 128-132.

57. Deleve L.D., Wanq X., Guo Y. Sinusoidal endothelial cells prevent rat stellate cell activation and promote reversion to quiescence // Hepatology. 2008. -Vol. 48, №3.-P. 920-930.

58. Developmental differences in endothelium-dependent responses in isolated ovine pulmonary arteries and veins / R.H. Steinhorn, F.C. Morin, S.F. Gugino et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. 2162-2167.

59. Diagnosis of hepatopulmonary syndrome with contrast transesophageal echocardiography. Advantages over contrast transthoracic echocardiography / R.

60. Aller, J.L. Moya, V. Moreira et al. // Dig. Dis. Sei. 1999. - Vol. 44. - P. 12431248.

61. Diagnostic utility of contrast echocardiography and lung perfusion scan in patients with hepatopulmonary syndrome / G.A. Abrams, C.C. Jaffe, P.B. Hoffer et al. // Gastroenterology.- 1995. Vol. 109. - P. 1283-1288.

62. Differential distribution of electrophysiologically distinct myocytes in conduit and resistance arteries determines their responses to nitric oxide and hypoxia / S.L. Archer, J.M.C. Huang, H.L. Reeve et al. / Cire. Res. 1996. - Vol. 78.-P. 431-442.

63. Easter D.W., Wade J.B., Buyer J.L. Structural Integrity of Hepatocyte Tight Junctions // J. cell biology. 1983. - Vol. 96. - P. 745-749.

64. Effect of alveolar volume on the interpretation of single breath DLCO / A. Frans, B. Nemery, C. Veriter et al. // Respir. Med. 1997. - Vol. 91. - P. 263-273.

65. Effect of nitric oxide synthase inhibitor L-NAME on vascular resistance and arterial oxygenation in patients with hepatopulmonary syndrome / K.H.W. Boker, M. Hoper, M. Lehman et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - Suppl. 1.-P. 333.

66. Effect on dyspnoea and hypoxaemia of inhaled NG-nitro-L-arginine methylesther in hepatopulmonary syndrome / L. Brussino, C. Bucca, M. Morello et al. // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 43-44.

67. Elevated exhaled nitric oxide in patients with hepatopulmonary syndrome / G. Cremona, T.W. Higenbottam, V. Mayoral et al. // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8.-P. 1883-1885.

68. Elevated soluble tumor necrosis factor receptor 75 concentrations identify patients with liver cirrhosis at risk of death / F. Crünhaqe, B. Rezori, M. Neef et al. //Clin. Gast. Hepatol.-2008.-Vol. 6, № 11.-P. 1255-1262.

69. Endothelial control of vascular tone in large and small coronary arteries / T.F. Lüscher, V. Richard, M. Tschudi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1990. - Vol. 15.-P. 519-527.

70. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD /

71. V. I. Peinado, J. A. Barberà, J. Ramirez et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 1998. - Vol. 4. - P. 908-913.

72. Endothelial nitric oxide synthase gene variants contribute to oxidative stress in COPD / E. Arif, A. Ahsan, A. Vibhuti et al. // Biochem. Biophys. Res. Communicat. 2007. - Vol. 361. - P. 182-188.

73. Endothelin-1 and -3 plasma concentrations in patients with cirrhosis: role of splanchnic and renal passage and liver function / A.L. Gerbes, S. Moller, V. Gulberg, J.H. Henriksen // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 735-739.

74. Endothelin-1 stimulation of endothelial nitric oxide synthase in the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome / M. Zhang, B. Luo, S.J. Chen et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 944-952.

75. Endotoxin Impairs Endothelium-Dependent Vasodilation More in the Coronary and Renal Arteries Than in Other Arteries of the Rat / H.A. Piepot, A. B. J. Groeneveld, A.A. van Lambalgen, P. Sipkema // J. Surg. Res. — 2003. — Vol. 110.-P. 413-418.

76. Enhanced vasoconstrictor prostanoid production by sinusoidal endothelial cells increases portal perfusion pressure in cirrhotic rat livers / J. Gracia-Sancho, B. Lavina, A. Rodriquez-Vilarrupla et al. // J. Hepatol. 2007. - Vol 47, № 2. - P. 220-227.

77. ET-1 and TNF-a in HPS: analysis prehepatic portal hypertension and biliary and nonbiliary cirrhosis in rats / B. Luo, L. Liu, L. Tang et al. // Am. J. Physiol. Gasroinest. Liver. Physiol. 2004. - Vol. 286. - P. 294-303.

78. Evidence for an Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor in the Superior Mesenteric Artery From Rats With Cirrhosis / E. Barrire, K.A. Tazi, J.-P. Rona et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32, № 5. - P. 935-941.

79. Evolution of hypoxemia in patients with severe cirrhosis / I. Colle, P. Langlet, E. Barrière et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17. - P. 11061109.

80. Exhaled nitric oxide and impaired oxygenation in cirrhotic patients before and after liver transplantation / G. Rolla, L. Brussino, P. Colagrande et al. // Ann.1.ter. Med. -1998. Vol. 129. - P. 375-378.

81. Exhaled nitric oxide and oxygenation abnormalities in hepatic cirrhosis / G. Rolla, L. Brussino, P. Colagrande et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 842847.

82. Experimental study on the role of endotoxin in the development of hepatopulmonary syndrome / H.-Y. Zhang, D.-W. Han, X.-G. Wang, Y.-C. Zhao, X. Zhou, H.-Z. Zhao // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 567572.

83. Fallon M.B. Mechanisms of pulmonary vascular complications of liver disease. Hepatopulmonary syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2005.- Vol. 39. — P. 138-142.

84. Fallon M.B., Abrams G.A. Pulmonary dysfunction in chronic liver disease // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P.859-865.

85. Feletou M., Girard V., Canet E. Different involvement of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation of porcine pulmonary artery and vein: influence of hypoxia// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25.-P. 665-673.

86. Ferguson G.T., Cherniack R.M. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329, № 13. - P. 967.

87. Fernandez M., Lambrecht R.W., Bonkovsky H.L. Increased heme oxygenase activity in splanchnic organs from portal hypertensive rats: role in modulating mesenteric vascular reactivity // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34. - P. 812-817.

88. Fluckiger M. Workommen von trommelschagel formigen Fingerendphalangen ohne chronische Veränderugen an der Lügen oder am Herzen // Wien. Med. Wochenschr. 1884. - Vol. 34. - P. 1457.

89. Frequency and clinical implications of increased pulmonary artery pressures in liver transplantation / M. Castro, M.J. Krowka, D. Schroeder et al. // Mayo. Clin. Proc. 1996. - Vol. 71. - P. 543-551.

90. Frequency of hepatopulmonary syndrome in cirrhotic patients / M. Shafiq, A.A. Khan, A. Alam et al. // J. Coll. Physician. Surq. Pak. 2008. - Vol. 18, № 5.-P. 278-281.

91. Frequency, clinical characteristics, and respiratory parameters of hepatopulmonary syndrome / B.L. Lima, A.V. Franca, A. Pazin-Filho et al. // Mayo Clin. Proc. — 2004. — Vol. 79, № 1. — P. 42—48.

92. Gaine S. Pulmonary hypertention // JAMA. 2000. - Vol. 284, № 24. -P.3160-3168.

93. Gao Y., Zhou H., Raj J.U. Endothelium-derived nitric oxide plays a larger role in pulmonary veins than in arteries of newborn lambs // Circ. Res. 1995. -Vol. 76.-P. 559-565.

94. Gas exchange and pulmonary vascular reactivity in patients with liver cirrhosis / R. Rodriguez-Roisin, J. Roca, A.G.N. Agusti et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 135. - P. 1085-1092.

95. Gas exchange mechanism of orthodeoxia in hepatopulmonary syndrome / F.P. Gômez, G. Martinez-Palli, J.A. Barberà et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 660-666.

96. Gonzales-Abraldes J., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. Nitric oxide and portal hypertension // Metab. Brain. Dis. 2002. - Vol. 17. - P. 311-324.

97. Hepatic localization of endothelin-1 in patients with idiopathic portal hypertension and cirrhosis of the liver / P.S. Kamath, H.A. Carpenter, R.V. Lloyd et al. // Liver. Tranpl. 2000. - Vol. 6. - P. 596-602.

98. Hepatopulmonary syndrome associated with cardiorespiratory disease / G.P. Martinez, J.A. Barberà, M. Navasa, J. Roca, J. Visa, R. Rodriguez-Roisin // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 882-889.

99. Hepatopulmonary syndrome in candidates for liver transplantation / G.P. Martinez, J.A. Barberà, J. Visa et al. // J. Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P.651-657.

100. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertensive patients / S. Kaymakoglu, T. Kahraman, H. Kudat et al. // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol. 48, № 3.-P. 556-560.

101. Hepatopulmonary syndrome occuring after orthotopic liver transplantation

102. C.E. Avendano, P.A. Flume, P. Baliga et al. // Liver. Transpl. 2001. - Vol. 7. -P. 1081-1084.

103. Hepatopulmonary syndrome. A review of the literature / G. Ghittoni, G. Valentini, C. Spada et al. // Panminerva Med. 2003. - Vol. 45, № 2. - P. 95—98.

104. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and clinical profile / A.C. Anand, D. Mukherjee, K.S. Rao, A.K Seth. // Indian. J. Gasroenterol. 2001. - Vol. 20. -P. 24-27.

105. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences / P. Schenk, V. Fuhrmann, C. Madl et al. // Gut. 2002. Vol. 51. - P. 853-859.

106. High prevalence of pulmonary diffusion abnormalities without interstitial changes in long-term survivors of liver transplantation / R. Ewert, S. Mutze, G. Schachschal, H. Lochs, M. Plauth // Transpl. Int. 1999. - Vol. 12.- P. 222-228.

107. Hopkins W.E., Waggoner A.D., Barzilai B. Frequency and significance of intrapulmonary right-to-left shunting in end-stage hepatic disease // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 70. -P. 516-519.

108. Hyperdynamic circulation in patients with cirrhosis: direct measurement of nitric oxide levels in hepatic and portal veins / S. Battista, F. Bar, G. Mengozzi, E. Zanon, M. Grosso, G. Molino // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 75-80.

109. Hypoxemia and liver cirrhosis (hepatopulmonary syndrome) in eight patients: comparison of the central and peripheral pulmonary vasculature / K.N. Lee, H.J. Lee, W.W. Shin, W.R. Webb // Radiology. 1999. Vol. 211. - P. 549553.

110. Hypoxemia in patients with cirrhosis: relationship with liver failure and hemodynamic alterations / F. Vachiery, R. Moreau, A. Hadengue et al. // J. Hepatology. 1997.- Vol. 26. - P. 492-495.

111. Hypoxia and hydrothoraxes in a case of liver cirrhosis: correlation of physiological, radiographic, scintigraphic, and pathological findings / N.N. Stanley, A.J. Williams, C.A. Dewar, L.M. Blendis, L. Reid // Thorax. 1977. -Vol. 32.-P. 457-471.

112. Hypoxic pulmonary hypertension is prevented in rats with common bile duct ligation / M. Imamura, B. Luo, J. Limbird et al. // J. Appl. Physiol. — 2005. -Vol. 98.-P. 739-747.

113. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in liver cirrhosis / R. Naeije, R. Hallemans, P. Mols, C. Melot // Chest. 1981.- Vol. 80. - P. 570-574.

114. Incomplete gas-exchange resolution after liver transplantation in hepatopulmonary syndrome / F.P. Gomez, G. Martinez-Palli, J.C. Garcia-Valdecasas, J.A. Barbera, J. Roca, R. Rodriguez-Roisin // Eur. Respir J. 2003. -Vol. 22. - Suppl. 45.-P.19s.

115. Increase in pulmonary ventilation-perfusion ineauality with age in healthy individuals / J. Cardus, F. Burgos, O. Diaz et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol. 156. - P. 648-653.

116. Increased nitric oxide in the exhaled air of patients with decompensated liver cirrhosis / A. Matsumoto, S. Ogura, Y. Hirata et al. // Ann. Intern. Med. -1995.-Vol. 123.-P. 110-113.

117. Increased nitric oxide output from alveolar origin during liver cirrhosis versus bronchial source during asthma / C. Delclaux, B. Mahut, F. Zerah-Lancner et al. // Am. Respir. Crit. Care. Med. 2002. - Vol. 165. - P. 332-337.

118. Increased plasma endothelin in cirrhosis. Relationship with systemic endotoxemia and response to changes in effective blood volume / J. Salo, A. Francitorra, A. Folloa et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22. - P. 389-398.

119. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension / D.J. Stewart, R.D. Levy, P. Cernacek, D. Langleben // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 114. - P. 464-469.

120. Increased pulmonary vascular endothelin-B receptor expression in cirrhotic and portal hypertensive rats: a potential mechanism in experimentalhepatopulmonary syndrome / B. Luo, L. Tang, Y. Ling et al. // Hepatology. 2002.- Vol. 36. P.320.

121. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship endotoxemia / C. Guarner, G. Soriano, A. Tomas et al. // Hepatology. -1993.-Vol. 18. P. 1139-1143.

122. Inhibition of nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed of patients with advanced cirrhosis / B. Campillo, P.E. Chabrier, G. Pelle et al. // Hepatology.- 1995. Vol. 22. - P. 1423-1429.

123. Intrapulmonary vascular dilatation and nitric oxide in hypoxemic rats with chronic bile duct ligation / XJ. Zhang, Y. Katsuta, T. Akimoto, M. Oshuga, T. Aramaki, T. Takano // J. Hepatology. 2003. - Vol. 39. - P. 724-730.

124. Intrapulmonary vascular dilatations (IVPD) in liver transplant candidates. Screening by two-dimensional contrast-enhanced echocardiography / M.J. Krowka, A.J. Tajik, E.R. Dickson, R.H. Wiesner, D.A. Cortese // Chest. 1990. -Vol. 97.- P.l 165-1170.

125. Iwakiri Y., Groszmann R.J. Vascular endothelial dysfunction in cirrhosis // J. Hepatology. 2007. - Vol. 46. - P. 927-934.

126. Jones R.S., Meade F. Pulmonary diffusing capacity: an improved single-breath method // Lancet. 1960. - P. 94-95.

127. Kennedy T.C., Knudson R.J. Exercise-aggravated hypoxemia and orthodeoxia in cirrhosis // Chest. 1977. - Vol. 72. - P. 305-309.

128. Kharitonov S., Barnes P.J. Exhaled markers of pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. - Vol. 163. - P. 1693 - 1722.

129. Kinasewitz G.T., Keddissi J.I. Hepatic hydrothorax // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. - Vol. 9, № 4. p. 261-265.

130. Kips J.C. Cytokines in asthma // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18. - P. 2433.

131. Krajcik R.A., Massardo S., Orentreich N. No Association between Serum Levels of Tumor Necrosis Factor-a (TNF- a) or the Soluble Receptors sTNFRl and sTNFR2 and Breast Cancer Risk // Cancer. Epidemiol. Biomark. Prevention.2003. Vol. 12. - P. 945-946.

132. Krowka M.J. Hepatology syndrome: recent literature (1997 to 1999) and implications for liver transplantation // Liver. Transpl. 2000. - Vol. 6. - Suppl. 1. -P. 31-35.

133. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome // Gut. 2000. - Vol. 46.- P. 1-4.

134. Krowka M.J. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: distinctions and dilemmas // Hepatology. 1997.- Vol. 25. - P. 12821284.

135. Krowka M.J., Cortese D.A. Hepatopulmonary syndrome: an evolving perspective in the era of liver transplantation // Hepatology. 1990. - Vol. 11. — P. 138-141.

136. Krowka M.J., Cortese D.A. Hepatopulmonary syndrome: current concepts in diagnosis and therapeutic considerations // Chest. 1994. - Vol. 105. - P. 15281537.

137. Krowka M.J., Cortese D.A. Severe hypoxemia associated with liver disease: Mayo Clinic experience and the experimental use of almitrine bismesylate // Mayo. Clin. Proc. 1987. - Vol. 62. - P. 164-173.

138. Krowka M.J., Dickson E.R., Cortese D.A. Hepatopulmonary syndrome. Clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analoque // Chest. 1993. - Vol. 104. - P. 515-521.

139. Krowka M.J., Mandell M.S., Kawut S. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: results from a multicenter database of liver transplant outcomes // Liver. Transpl. 2000. - Vol.8. - P. 16.

140. Krowka M.J., Porayko M.K., Plevak D.J. Hepatopulmonary syndrome with progressive hypoxemia as an indication for liver transplantation: case reports and literature review // Mayo.Clin.Proc. 1997. - Vol. 72. - P. 44-53.

141. Lange P.A., Stoller J.K. The hepatopulmonary syndrome // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122. - P. 521-529.

142. Late recurrence and repid evolution of severe hepatopulmonary syndrome after liver transplantation / M.J. Krowka, G.A. Wiseman, J.L. Steers, R.H. Wiesner

143. Liver. Transpl. 1999. - Vol. 5. - P. 451-453.

144. Lenfant F. Measurement of ventilation/perfusion distribution with alveolar-arterial differences // J. Appl. Physiol. 1963. - Vol. 18. - 1090-1094.

145. Liu H., Lee S.S. Cardiopulmonary complications of cirrhosis. Cardiopulmonary dysfunction in cirrhosis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. -Vol. 14.-P. 600-608.

146. Liver transplantation for hepatopulmonary syndrome: a ten-year experience in Paris, France / C. Taillé, J. Cadranel, A. Bellocq et al. // Transplantation. 2003. - Vol. 75.- P. 1482-1489.

147. Long-term outcome of living related liver transplantation for patients with intrapulmonary shunting and strategy for complications / H. Egawa, M. Kasahara, Y. Inomata et al. // Transplantation. 1999. - Vol. 67. - P.712-717.

148. Lung capillary changes in hepatic cirrhosis in rats / D. Schraufnagel, R. Malik, V. Goel, N. O'hara, S. Chang // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - P. 139147.

149. Luo B., Abrams G.A., Fallon M.B. Endothelin-1 in the rat bile duct ligation model of hepatopulmonary syndrome: correlation with pulmonary dysfunction // J. Hepatol. 1998. - Vol. 29. - P. 571-578.

150. Maniscalco M., Sofia M., Higenbottam T. Effects of an NO-synthase inhibitor L-NMMA in the hepatopulmonary syndrome // Respiration. 2001. -Vol. 68.-P. 226.

151. Mann D.L. Stess activates cytokines and the heart // Cytokines and Growth factors. 1996. - Vol. 7. - P.341-354.

152. McDonnell P.J., Toye P.A., Hutchins G.M. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they related? // Am. Rev. Respir. Dis. — 1983. — Vol. 127.-P. 437-441.

153. Mechanisms of bradykinin-mediated dilation in newborn piglet pulmonary conducting and resistance vessels / J.L. Aschner, T.K. Smith, N. Kovacs, J.M.B. Pinheiro M. Fuloria // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol.- 2002. Vol. 283. -P. 373-382.

154. Mechanisms of impaired arterial oxygenation in patients with liver cirrhosis and severe respiratory insufficiency. Effects indomethacine / P. Andrivet, J. Cadranel, B. Housset, R. Herigault, A. Harf, S. Adnot // Chest. 1993. - Vol. 103. - P. 500-507.

155. Moller S., Emmeluth C., Henriksen J.H. Elevated circulating plasma endothelin-1 concentrations in cirrhosis // J. Hepatol. 1993. - Vol. 19. — P. 285290.

156. Mulvany, M.J. Structure and function of small arteries / M.J. Mulvany, C. Aalkjaer // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 921-961.

157. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension // Swiss. Med. Wkly. -2003. Vol.133. - P. 163-169.

158. Nitric oxide and exhaled breath nitrite/nitrates in chronic obstructive pulmonary disease patients / J. Liu, A. Sandrini, M.C. Thurston et al. // Respiration. 2007. - Vol. 74, № 6. - P. 617-623.

159. Nitric oxide production by the alveolar compartment of the lungs in cirrhotic patients / B. Deqano, M. Mittaine, P. Hervé et al. // Eur. Respir. J. 2009. -Vol. 34, № l.-P. 138-144.

160. O'Donnell D.C., Tod M.L., Gordon J.B. Developmental changes in endothelium-dependent relaxation of pulmonary arteries: role of EDNO and prostanoids // J. Appl. Physiol. 1996. - Vol. 81. - P. 2013-2019.

161. Occurrence of hepatopulmonary syndrome in Budd-Chiari syndrome and the role of venous decompression / B.K. De, S. Sen, P.K. Biswas et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 897-903.

162. Orthodeoxia and platypnoea in liver cirrhosis : effects of propranolol / G.L. Lambrecht, M.L. Malbrain, P. Coremans, L. Verbist, H. Verhaegen // Acta. Clin. Belg. 1994. - Vol.49. - P. 26-30.

163. Orthoptie liver transplantation in children with chronic liver disease and severe hypoxemia / J. Hobeika, D. Houssin, O. Bernard, D. Devictor, G. Grimon, Y. Chapuis // Transplantation. 1994. - Vol. 57. - P. 224-228.

164. Perreault T., Marte de J. Maturational changes in endothelium-derived relaxations in newborn piglet pulmonary circulation // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. 302-309.

165. Pharmacology of the mouse-isolated cerebral artery / N. Bai, F. Moien-Afshari, H. Washio, A. Min, I. Laher // Vase. Pharmacol. 2004.- Vol. 41. - P. 97-106.

166. Plasma endothelin levels in cirrhotic subjects / F. Veglio, G. Pinna, R. Melchio et al. // J. Hepatol. 1992. - Vol. 15. - P. 85-87.

167. Plasma endothelin-1 and -3 in cirrhosis: relationship with systemic hemodynamics, renal function, and neurohumoral systems / M. Bernardi, V. Gulberg, A. Colantoni et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P. 161-168.

168. Plasma Endothelin-1 Level in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Relationship with Natriuretic Peptide / T. Fujii, T. Otsuka, S. Tanaka et al. // Respiration. 1999. - Vol. 66. - P. 212-219.

169. Plasma interleukin-6 levels in patients with cirrhosis. Relationship to endotoxemia, tumor necrosis factor-a, and hyperdynamic circulation / F.Y. Lee, R.H. Lu, Y.T. Tsai et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31. - P. 500505.

170. Préfaut C., Racineux J.L., Sergysels R. L'exploration fonctionnelle respiratoire en pratique pneumologique / C. Préfaut, // Rev. Mal. Respir. — 1986. -Vol. 3.-P. 321-466.

171. Prevalence of intrapulmonary vascular dilatations in normoxaemic patients with early liver cirrhosis / K.P. Mimidis, C. Karatza, K.V. Spiropoulos et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 988 - 992.

172. Prevention of Gram-negative translocation reduces the severity of hepatopulmonary syndrome / A. Rabiller, H. Nunes, D. Lebrec et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2002. Vol. 166. - P. 514-517.

173. Prevention of hepatopulmonary syndrome and hyperdynamic state by pentoxifylline in cirrhotic rats / B. Sztrymf, A. Rabiller, H. Nunes et al. // Eur. Respir. J. 2004. -Vol. 23. - P. 752-758.

174. Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis / P. Schenk, M. Schoniger-Hekele, V. Furrmann et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P. 1042-1052.

175. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation / M.R. Arguedas, G.A. Abrams, M.J. Krowka, M.B. Fallon // Hepatology. 2003. - Vol. 37.-P. 192-197.

176. Pulmonary and extrapulmonary contributors to hypoxemia in liver cirrhosis / C. Melot, R. Naeije, P. Dechamps, R. Hallemans, P. Lejeune // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 139. - P.632-640.

177. Pulmonary Angiogenesis in a Rat Model of Hepatopulmonary Syndrome / J. Zhang, B. Luo, L. Tang, Y. Wang, C. R. Stockard, I. Kadish, T.V. Groen, W.E. Grizzle, S. Ponnazhagan, M.B. Fallon // Gastroenterology. 2009.- Vol. 136, № 3. -P. 1070-1080.

178. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease : frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity / J.M.Hourani, P.E. Bellamy, D.P. Tashkin, P. Batra, M.S. Simmons // Am. J. Med. 1991. - Vol. 90. - P. 693-700.

179. Pulmonary dysfunction in non-cirrhotic patients with chronic viral hepatitis / G. Teuber, C. Teupe, C.F. Dietrich, W.F. Caspary, R. Buhl, S. Zeuzem //Eur. J. Intern. Med. 2002. - Vol. 13.-P. 311-318.

180. Pulmonary hemodynamics and gas exchange during exercise in liver cirrhosis / A.G.N. Agusti, J. Roca, R. Rodriguez-Roisin, R. Mastai, P.D. Wagner, J. Bosch // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 139. - P. 485-491.

181. Pulmonary hemodynamics in liver cirrhosis / R. Naeije, C. Melot, R. Hallemans, P. Mols, P. Lejeune // Semin. Respir. Med. 1985. - Vol. 7. - P. 164170.

182. Pulmonary hypertension following hepatopulmonary syndrome in apatient with cirrhosis / H. Mal, O. Burgiere, F. Durand, M. Fartoukh, A. Cohen-Solal, M. Fournier // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 360-364.

183. Pulmonary vascular dilatation and diffusion-dependent impairment of gas exchange in liver cirrhosis / A.B.H. Crawford, J. Regnis, L. Laks, P. Donnelly, L.A. Engel, I.H. Young // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8. - P.2015-2021.

184. Pulmonary vascular disorders in portal hypertention / P. Hervé, D. Lebrec, F. Brenot et al. // Eur. Respir. J. 1998.-Vol. 11.-P. 1153-1166.

185. Pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD) / R. Rodriguez-Roisin, M.J. Krowka, P. Hervé, M.B. Fallon // Eur. Respir. J. 2004. - Vol.24. - P.861-880.

186. Radiological cases of the month. Pulmonary arteriovenous shunting in a child with cirrhosis of the liver / G.S. Crary, B.A. Burke, B.A. Alford, R.P. du Cret, B.P. Wood//Am. J. Dis. Child. 1989. - Vol. 143. - P. 749-751.

187. Recurrent intracranial hemorrhagic episodes in hepatopulmonary syndrome / H. Shijo, H. Sasaki, K. Nishimaru, M. Okumura // Intern. Med. 1992. -Vol. 31.-P. 786-790.

188. Reduced hypoxic pulmonary remodeling by nitric oxide from the endothelium / M. Ozaki, S. Kawashima, T, Yamashita et al. // Hypertention. — 2001.-N37.-P. 322-327.

189. Resolution of gas exchange abnormalities and intrapulmonary shunting following liver transplantation / S.E. Battaglia, J.J. Pretto, L.B. Irving, R.M. Jones, P.W. Angus // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1228-1232.

190. Response to hypoxia of pulmonary arteries in chronic obstructive pulmonary disease: an in vitro study / V.I. Peinado, S. Santos, J. Ramirez, J. Roca, R. Rodriguez-Roisin, J.A. Barberà // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 332338.

191. Response to symptom-limited exercise in patients with the hepatopulmonary syndrome / S.K. Epstein, M.A. Zilberberg, C. Jacoby, R. L. Ciubotaru, L.M. Kaplan // Chest. 1998. - Vol. 114. - P. 736-741.

192. Retrospective analysis of the results of liver transplantation for adults with severe hepatopulmonary syndrome / E.A. Collisson, H. Nourmand, M.H. Fraimanet al. I I Liver. Transpl. 2002. - Vol. 8. - P. 925-931.

193. Riley R.L., Cournand A. Analysis of factors affecting partial pressures of oxygen and carbon dioxide in gas and blood of lungs: methods // J. Appl. Physiol. -1951.-Vol. 4.-P. 77-101.

194. Rodriguez-Roisin R., Agusti A.G.N., Roca J. The hepatopulmonary syndrome: new name, old complexities // Thorax. 1992. - Vol. 47. - P. 897-902.

195. Rodriguez-Roisin R., Krowka M.J. Is severe hypoxemia due to hepatic disease an indication for liver transplantation // Eur. Respir. J. 1994. — Vol. 7. -P. 839-842.

196. Rodriguez-Roisin R., Roca J. Hepatopulmonary syndrome: the paradigm of liver-induced hypoxaemia // Baillieres Clin. Gastroenterol. — 1997. Vol. 11. — P. 387-406.

197. Role of nitric oxide in hepatopulmonary syndrome in cirrhotic rats / H. Nunes, D. Lebrec, M. Mazmanian et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. -Vol. 164.-P. 879-885.

198. Role of NO in the pulmonary artery hyporeactivity to phenylephrine in experimental biliary cirrhosis / F. Chabot, H. Mestiri, S. Sabry et al. // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 560-564.

199. Rolla G., Bucca C., Brussino L. Methylene blue in the hepatopulmonary syndrome //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 1098.

200. Schraufnagel D., Kay J. Structural and pathologic changes in the lung vasculature in chronic liver disease // Clin. Chest. Med. 1996. - Vol.7. - P. 1-15.

201. Serum and urinary nitrate levels in the liver cirrhosis: endotoxinemia, renal function and hyperdynamic circulation / B. Campillo, P.N. Bories, C. Benvenutti, C. Dupeyron // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P.707-714.

202. Severe hypoxemia and liver disease / E.S. Edell, D.A. Cortese, M.J.

203. Krowka, K.A.I. Rehder//Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 140. - P. 1631-1635.

204. Severe polycythemia as the first clinical presentation of hepatopulmonary syndrome / G. Garcia-Casasola, J. Nacher, C. Fernandez et al. / J. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 37. - P. 89-91.

205. Severe portopulmonary hypertension after liver transplantation in a patient with preexisting hepatopulmonary syndrome / G. Martinez-Palli, J.A. Barberà, P. Taurà, I. Cirera, J. Visa // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 1075-1079.

206. Sieber C.C., Groswmann R.J. Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric vessels of portal hypertensive rats // Gastroenterol. — 1992.-Vol. 103, № 1. P. 235-239.

207. Simmonneau G. Hypertension artérielle pulmonaire. La prise de charge multidisciplinaire (France) : Communication Globale Santé, Paris. — 2003. — 192p.

208. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity predictor equations from a mediterranean population / J. Roca, R. Rodriguez-Roisin, E. Cobo, F. Burgos, J. Perez, J.L. Clausen // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 141. - P. 1026-1032.

209. Smoking and hypoxemia caused by hepatopulmonary syndrome before and after liver transplantation / G. Rolla, L. Brussino, L. Dutto, A. Ottobrelli, C. Bucca // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 430-431.

210. Snell A.M. The effects of chronic disease of liver on the composition and physiochemical properties of blood: changes in the serum proteins; reduction in the oxygen saturation of the arterial blood // Ann. Intern. Med. 1935. — Vol. 9. — P. 690-711.

211. State of endothelial function in patients with COPD in stable and during exacerbation / Nevzorova V.A., Kalenic E.V., Konovalova E.N. et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 279 (Suppl).- P. 1811.

212. Steinhorn R.H., Russell J.A., Morin F.C. Disruption of cGMP production in pulmonary arteries isolated from fetal lambs with pulmonary hypertension // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. 1483-1489.

213. Survival in liver transplant patients with pulmonary hypertention :

214. Correlation with pulmonary function / M. Castro, M.J. Krowka, K.C. Beck et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. - Vol. 149. - P. 734.

215. Swanson K.L., Wiesner R.H., Krowka M.J. Long-term survival in hepatopulmonary syndrome // Chest. 2002. - Vol. 122. - P. 210-211.

216. Syndrome of cyanosis, digital clubbing, and hepatic disease in siblings / A. Silverman, M.D. Cooper, J.H. Moller, R.A.Good // J. Pediatr. 1968. - Vol. 72. -P. 70-80.

217. Systemic manifestations in chronic obstructive lung disease / V.Z. Dourado, S.E. Tanni, S.A. Vale et al. // J. Bras. Pneumol. 2006. - Vol. 32, № 32. -P. 161-171.

218. Systemic Response to Ambient Particulate Matter Relevance to Chronic Obstructive Pulmonary Disease / S.F. van Eeden, A. Yeung, K. Quinlam, J.C. Hogg // Proceed. Am. Thoras. Society. 2005. - Vol. 2. - P. 61-67.

219. The frequency of deep venous trombosis and pulmonary embolus in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M. Erelel, C. Cuhadaroglu, T. Ece, O. Arseven // Respir. Med. 2002. - Vol. 96, № 7. - P. 515518.

220. The pathobiology of pulmonary hypertention : endothelium / R.M. Tuder,

221. C.D. Cool, M. Yeager et al. // Clin. Chest. Med. 2001. - Vol. 22. - P. 405-418.

222. The role of endothelial nitric oxide synthase in pathogenesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome / M.B. Fallon, G.A. Arams, B. Luo, Z. Hou, J. Dai,

223. D.D. Ku // Gasrtoenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 606-614.

224. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure / A.M. Feldman, A. Combes, D. Wagner et al. // Am. Col. Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P.537-544.

225. Tilg H., Wilmer A., Vogel W. Serum levels of cytokines in chronic liver disease // Gastroenterology. 1992. - Vol. 103. - P. 264-274.

226. TNF-a potentiates oxidant and reperfusion-induced endothelial cell injury / R.R. Gilmont, A. Dardano, J.S. Engle et al. // J. Surg. Res. - 1996. - Vol. Gl, № l.-P. 175-182.

227. Tod M.L., Sylvester J.T. Distribution of pulmonary vascular pressure as a function of perinatal age in lambs // Appl. Physiol. 1989. - Vol. 66. - P. 79-87.

228. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt improves oxygenation in hepatopulmonary syndrome / J.L. Riegler, K.A. Lang, S.P. Johnson, J.H. Westerman // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. - P. 978-983.

229. Tsoukias N.M., George S.C. A two-compartment model of pulmonary nitric oxide exchange dynamics // J. Appl. Physiol. 1998. - Vol. 85. - P. 653666.

230. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F.M. Habib, D.R. Springall, G.J. Davies et al. // Lancet. — 1996. -Vol. 93.-P.704-711.

231. Vallance P., Moncada S. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: a role for nitric oxide? // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 776-778.

232. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the foream // Eur. Heart J. 1998. -P.747-752.

233. Ventilation-perfusion inequality in patients with non-alcoholic liver cirrhosis / G. Hedenstierna, C. Sôderman, L.S. Eriksson, J. Wahrn // Eur. Respir. J. 1991.-Vol. 4.-P. 711-717.

234. Voelkel N.F., Cool C.D. Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2003. — Vol. 46. - P. 28-32. Wagner P.D. Impairment of gas exchange in liver cirrhosis // Eur. Respir. J. -1995.-Vol. 8.-P. 1993-1995.

235. Wagner P.D., Saltzman H.A., West J.B. Measurement of continuous distributions of ventilation-perfusion ratios: theory // J. Appl. Physiol. 1974. -Vol. 36.-P. 588-599.f)

236. Wallerstedt S.M., Bodelsson M. Endothelium-dependent relaxation by substance P in human isolated omental arteries and veins: relative contribution of prostanoids, nitric oxide and hyperpolarization // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 120.-P. 25-30.

237. Weitzenblum E. L'exploration fonctionnelle respiratoire en pneumologie // Editions Margaux Orange, Paris. 2004.- P. 315.

238. West J.B. Ventilation-perfusion relationships // Am. Rev. Respir. Dis. -1977. Vol. 116. - P. 919-943.

239. Whittle B.J., Moncada S. Nitric oxide: the elusive mediator of the hyperdynamic circulation of cirrhosis? // Hepatology. 1992. — Vol. 16. - P. 10891092.

240. Wiest R., Groszmann R.J. Nitric oxide and portal hypertension: its role in the regulation of intrahepatic and splanchnic vascular resistance // Semin. Liver. Dis. 1999. Vol. 19. - P. 411-426.