Влияние клинико-биохимических, генетических, гемостатических факторов на развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Рогова, Ирина Петровна

• Рогова, Ирина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рогова, Ирина Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.!.

1.1. Диабетическая нефропатия: частота, клинические особенности течения.

1.2. Патогенез диабетической нефропатии.

1.2.1. Роль гипергликемии в развитии диабетической нефропатии.

1.2.2. Роль изменений перекисного окисления липидов, полиморфизма гена эндотелиальной N0 -синтазы в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета.

1.2.3. Нарушения системы гемостаза и их роль в развитии микроангиопатий у больных сахарным диабетом 1 типа.

1.3. Обмен гомоцистеина в норме и патологии.

1.3.1. Гипергомоцистеинемия как независимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний.

1.3.2. Изменение уровня гомоцистеина при различных типах сахарного диабета.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных.

2.2 Специальные методы исследования.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: КЛИНИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ, ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТАЗЫ, ОБМЕН ГОМОЦИСТЕИНА И СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ БЫСТРОТЕ -РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА.:.

3.1 Клинико - лабораторные особенности течения диабетической нефропатии.

3.2 Роль полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы, в развитии диабетической нефропатии и других сосудистых осложнений сахарного диабета.

3.2.1 Результаты исследования гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

3.2.2 Результаты исследования гена эндотелиальной NO-синтазы.

3.3.1 Уровень гомоцистеина у больных сахарным диабетом 1 типа.

3.3.2 Содержание фолиевой кислоты и витамина В12 у больных сахарным диабетом 1 типа, у здоровых лиц, их взаимосвязь с уровнем гомоцистеина.

3.4.1 Изменение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с диабетической нефропатией.

3.4.2 Изменение коагуляциоппого гемостаза у больных с диабетической нефропатией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние клинико-биохимических, генетических, гемостатических факторов на развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1-го типа»

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее важных проблем клинической медицины, что обусловлено его широким распространением, клиническим полиморфизмом, тяжестью осложнений [Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2005]. Сосудистые осложнения СД вызывают снижение качества и продолжительности жизни больных СД [Ефимов А.С., 1989; Stephenson J.M., Kenny S., Stevens L.K. et al., 1995; Chaine G., Massin P., 1997]. Летальность при СД выше в 2 - 3 раза, чем у больных без СД. СД увеличивает риск развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда более чем в 2 раза, патологии почек - в 17 раз, гангрены нижних конечностей - в 20 раз, гипертонической болезни более чем в 3 раза [Чазова JI.B. и соавт., 1996].

Диабетическая нефропатия (ДН) является одним из наиболее грозных сосудистых осложнений, основной причиной развития терминальной почечной недостаточности. Смертность от уремии при СД 1 типа достигает 30-50% [Jenning Р.Е., 1998]. В настоящее время больные СД стоят на первом месте среди пациентов, нуждающихся в лечении хроническим гемодиализом [Шестакова М.В., 2000].

Основной причиной развития диабетической нефропатии является гипергликемия, которая активирует действие факторов прогрессировавия патологии почек: внутриклубочковой гипертепзии, системной гипертензии, гиперлипидемии и др. [Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева T.JI. и соавт., 2004]. Эти факторы вызывают повреждение почек на уровне клетки, действуя через "медиаторы" прогрессирования, такие как факторы роста, вазоактивные факторы, цитокины и др. [Наточин Ю.В., 2002]. В литературе обсуждается воздействие окислительного стресса, нарушений гемостаза, иммунных нарушений, тканевой гипоксии на развитие диабетической нефропатии. Важная роль в возникновении и развитии поражения почек при СД придается изменениям структуры и функции тромбоцитов [Бышевский

А.Ш., Вакулин А.Д., Дементьева И.А. и соавт., 1997]. Тромбоциты в большей степени, чем другие компоненты свертывания крови связаны как с ПОЛ, так и с функцией эндотелия [Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Игнатов В.В., 2001].

В последнее время в литературе появились данные о новом метаболическом факторе риска сосудистых осложнений -гипергомоцистеинемии [Morrison H.I., 1996; Nygard О., 1997]. Обсуждается влияние гипергомоцистеинемии на развитие макро - и микрососудистых осложнений СД. Chico А. и соавт. [1998] обнаружили данную взаимосвязь у больных СД 2 типа, которую объясняли влиянием гомоцистеина на структуру сосудистой стенки. Предполагают, что при СД гипергомоцистеинемия может усугублять эпдотелиальную дисфункцию, ускорять развитие атеросклеротических процессов, вызывать оксидативный стресс, снижать тромборезистентность, повышать агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства [Каган-Пономарев М.Я., 2004; Берестов С.А., Костюченко Г.И., 2005].

Возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии не всегда можно объяснить традиционными факторами риска, такими как, гипергликемия, артериальная гипертензия или дислипидемия. Известно, что даже при идеальной компенсации диабета у больных формируется комплекс характерных поражений в почках [Trevisan R., et al, 1995]. С другой стороны известны случаи, когда у больных с длительной декомпенсацией СД могут наблюдаться лишь незначительные изменения в почках и, следовательно, можно предположить существование других, не менее значимых факторов развития сосудистых осложнений, в частности генетических факторов.

Генетический" контроль определяет большую или меньшую чувствительность почек к воздействию патологических агентов (гипергликемии, активации ПОЛ, нарушение функции тромбоцитов и др.) [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Горашко Н.М., Шестакова М.В., Чистяков Д.А., 2002].

В литературе достаточно публикаций о генетических нарушениях, роли гомоцистеина, изменениях его обмена при ишемической болезни сердца, инсультах, атеросклеротической болезни у больных СД 2 тйпа. Однако данные вопросы не рассматривались при развитии сосудистых осложнений на фоне СД 1 типа, не определялись клинические, биохимические, генетические факторы, приводящие к быстрому развитию уремии. Кроме того недостаточно рассматривались факторы, обладающие протективным действием, снижающие риск развития ДН.

Цель исследования. На основании изучения клинико-лабораторных особенностей течения диабетической нефропатии, изменений гемостаза, полиморфизма генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO-синтазы и обмена гомоцистеина (в группах больных с быстрым развитием нефропатии и при отсутствии нефропатии через 10 лет от начала заболевания) выявить факторы, способствующие быстрому развитию диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа.

Задачи исследования.

1. Выявить клинико-лабораторные особенности течения диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа.

2. Изучить частоту встречаемости аллельных вариантов гена фермента, осуществляющего метаболизм гомоцистеина: метилентетрагидрофолат-редуктазы и гена эндотелиальной N0 - синтазы у больных сахарным диабетом 1 типа и их влияние на скорость развития и прогрессирования диабетической нефропатии.

3. Определить уровень гомоцистеина и его взаимосвязь с уровнем витаминов В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа.

4. Изучить особенности состояния гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа и определить их роль в развитии диабетической нефропатии.

5. Выявить взаимосвязь генетических факторов (ген эндотелиальной NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы), изменений обмена гомоцистеина и состояния гемостаза при различных вариантах развития и прогрессирования диабетической нефропатии.

Научная новизна. Впервые на основании изучения полиморфизма гена эндотелиальной N0 - синтазы (eNOS) выявлена ассоциация данного гена с СД 1 типа и со скоростью формирования ДН. Показано, что преобладание генотипа 4b/4b, отсутствие аллеля 4а связано с быстрым развитием (в первые 5 лет от манифестации СД) и прогрсссированием ДН. У больных СД 1 типа с длительным течением заболевания и отсутствием ДН выявлена ассоциация с аллелем 4а, генотипом 4а/4а гена eNOS. Обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа Т677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) у больных СД 1 типа с медленным прогрессированием ДН, что молено расценить как защитный фактор развития данного осложнения, последнее требует дальнейшего изучения.

Впервые на основании изучения уровня гомоцистеина сыворотки крови выявлено снижение его уровня у больных СД 1 типа, что обусловлено длительной декомпенсацией углеводного обмена. Не обнаружено влияния данного фактора на развитие ДН.

Показано, что выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и нарушения коагуляционного гемостаза, которые возникают на ранних стадиях течения СД 1 типа, обусловлены тялсестью декомпенсации углеводного обмена. Выявлено, что на скорость развития ДН у больных СД 1 типа оказывает влияние преимущественно нарушение сосудистого гемостаза.

Впервые выявлена взаимосвязь полиморфизма гена eNOS с эндотелиальной дисфункцией и состоянием тромбоцитарпого гемостаза. Теистические факторы диабета через активацию ПОЛ и измеиение функции тромбоцитов ускоряют процессы развития ДН. У больных СД 1 типа с генотипом 4b/4b гена eNOS отмечались более выраженные изменения ФВ, 4-го ПФ, р - ТГ.

Практическая значимость. Впервые на основании изучения особенностей течения ДН у больных СД 1 с ранним развитием данного осложнения в первые 5 лет заболевания и в группе больных с СД 1 типа при отсутствии поражения почек при длительности заболевания более 10 лет выявлены клинические факторы, определяющие развитие ДН при СД 1 типа.

Клинико-лабораторпое исследование особенностей течения ДН у больных СД 1 типа выявило высокую частоту и быстрое развитие нефропатии у лиц с манифестацией СД в пубертатном возрасте. Указанное определяет необходимость многократного проведения (не менее 2-3 раз в год с момента постановки диагноза) мониторирования микроальбуминурии в данной группе больных для своевременного выявления и лечения ДН.

Выявленные выраженные изменения гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного) у больных на ранних стадиях течения СД и их роль в развитии ДН делают необходимым контроль показателей гемостаза уже на ранних стадиях течения заболевания. Обнаруженные изменения гемостаза могут в дальнейшем послужить основой для изучения эффективности терапии дезагрегантами и антикоагулянтами ДН. Результаты исследования системы гемостаза подтвердили важную роль компенсации углеводного обмена в профилактике развития нарушений гемостаза.

Выявленная ассоциация генотипа 4b/4b гена eNOS со скоростью развития ДН определяет возможность использования генетического анализа (полиморфизм гена eNOS) для определения прогноза развития ДН и, следовательно, поможет выделить группу больных, нуждающихся в раннем назначении лечения (ингибиторы АПФ, дезагреганты).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Быстрота развития и прогрессирования диабетической нефропатии (в первые 5 лет от начала сахарного диабета) связана с манифестацией сахарного диабета 1 типа в пубертатном возрасте, ассоциирована с полиморфизмом генотипа 4b/4b гена эндотелиальной NO-синтазы и отсутствием аллеля 4а.

2. Сахарный диабет 1 типа характеризуется низким уровнем гомоцистеина, что обусловлено нарушением его синтеза, вследствие длительной декомпенсации углеводного обмена. На относительное повышение гомоцистеина в сыворотке крови оказывали влияние пол, возраст, недостаток витамина В12, фолиевой кислоты, полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (Т677Т). Быстрота прогрессировать диабетической нефропатии не зависела от уровня гомоцистеина.

3. При быстром развитии диабетической нефропатии и у больных без нефропатии при длительном течении сахарного диабета 1 типа (более 10 лет) обнаружены выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, обусловленные гипергликемией. Быстрота развития и прогрессирования диабетической нефропатии взаимосвязана с тяжестью эндотелиальной дисфункции и полиморфизмом гена эндотелиальной N0 - синтазы.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Рогова, Ирина Петровна

ВЫВОДЫ

1. Развитие диабетической нефропатии в первые годы заболевания и быстрое ее прогрессирование обусловлено манифестацией сахарного диабета в пубертатном периоде. Не выявлено взаимосвязи скорости развития диабетической нефропатии с полом, отягощенным I семейным анамнезом по сахарному диабету, наличием инфекционного процесса в почках, диабетическими комами, курением.

2. Преобладание генотипа 4b/4b эндотелиальной NO-синтазы (у 74,5%) и отсутствие аллеля 4а у больных сахарным диабетом 1 типа способствовало раннему возникновению диабетической нефропатии и влияло на скорость ее развития. Выявлена ассоциация аллеля 4b (OR=l,6) и генотипа 4b/4b с сахарным диабетом 1 типа (OR=2,l) и взаимосвязь аллеля 4Ь (OR=4,5) и генотипа 4b/4b (OR= 5,0) с быстротой развития и прогрессирования диабетической нефропатии.

3. При сахарном диабете 1 типа выявлен низкий уровень гомоцистеина, обусловленный длительной декомпенсацией сахарного диабета, что подтверждается отрицательной корреляцией уровня гомоцистеина и гликированного гемоглобина (г = - 0,29, р<0,05). На относительное повышение уровня гомоцистеина оказывали влияние возраст манифестации сахарного диабета 1 типа (г =0,29, р<0,05), мужской пол (г = -0,28, р<0,05), гомозиготная мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (Т677Т) (г = 0,28, р<0,05), низкий уровень фолиевой кислоты (г = - 0,32, р<0,05). Быстрота развития диабетической нефропатии не зависела от уровня гомоцистеина.

4. При диабетической нефропатии наблюдалось выраженное изменение тромбоцитарного гемостаза: отмечалось повышение 4-го пластинчатого фактора - 8,1±2,3 ЕД/мл (Рк<0,001), p-тромбоглобулина - 57,7+20 нг/мл (Рк<0,001). Выявлена взаимосвязь сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с генотипом 4b/4b эндотелиальной NO-синтазы.

5. При диабетической нефропатии отмечалось увеличение фактора Виллебранда - 124,4+22,1% (Рк<0,001), при этом наиболее выраженные нарушения фактора Виллебранда (>lsd) были у больных с ранним развитием диабетической нефропатии, что подтверждало развитие тяжелой эндотелиальной дисфункции уже при длительности заболевания до 5 лет. Выявлена взаимосвязь повышения уровня фактора Виллебранда с генотипом 4b/4b эндотелиальной NO-синтазы.

6. При диабетической нефропатии отмечается нарушение коагуляционного гемостаза: уровень Д-димера и показатель ортофенантролинового теста в 1,7 и 2,9 раза, соответственно, превышал данные значения в контроле (Рк<0,001), отмечалось снижение скорости фибринолиза (Рк<0,001). Не выявлено взаимосвязи данных показателей с генами эндотелиальной NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая быстрое прогрессирование и раннее развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа при манифестации заболевания в пубертатном периоде, необходимо постоянное (не менее 2-3 раза в год) мониторирование микроальбуминурии у данной категории больных для своевременного выявления и лечения диабетической нефропатии.

2. Учитывая ассоциацию полиморфизма гена эндотелиальной N0-синтазы с быстротой прогрессирования диабетической нефропатии, рекомендовано у больных сахарным диабетом 1 типа с ранним развитием диабетической нефропатии определять полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы для оценки прогноза течения заболевания и при наличии генотипа 4b/4b, назначать препараты, способствующие снижению эндотелиальной дисфункции.

3. Учитывая выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза уже на ранних стадиях течения сахарного диабета 1 типа необходимо проводить постоянный контроль показателей системы гемостаза.

152

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рогова, Ирина Петровна, 2006 год

1. Александрова Е.А. Состояние мембран тромбоцитов у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от стадии нефропатии. // Автореф. дис. . к.м.н. - Тюмень, 2002. - 18с.

2. Арефьева Е.Г., Борисов В.И., Шабалдин А.В., Глушков А.Н., субботин А.В., Короткевич Н.А., Воронина Е.Н., Филипенко M.J1. К вопросу о клинической генетике рассеянного склероза в Кемеровской области. // Поггуляционная генетика. 2003.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет: возможно ли обуздать его распространение и частоту поздних сосудистых осложнений? // Тер. архив. 1993. №10. С. 4-9.

4. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом. //Проблемы эндокринологии. 1997. Т.43, №6. С. 3-9.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция). // Проблемы эндокринологии. 2000. Т. 46, №6. С. 29 34.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете. // Кардиология. 2000. №10. С. 74-87.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Учеб. пособие. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005,- 512с.

8. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизме развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа. //Кардиология 2004. №7. С. 90-98.

9. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. Гены «предрасположенности и генетический паспорт. // Природа. 1999. №3.

10. Ю.Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы). // Артериальная гипертензия. 2004. Т.10. №1.

11. П.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. -526с.

12. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. - 56с.

13. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. №1. С. 65-71.

14. Бондарева В.П. Влияние нарушений углеводного обмена на качественные и количественные эритроцитарпые показатели и гемограмму при сахарном диабете 2 типа, осложненном ангиопатиями. // Автореф. дис. . к.м.н. Саратов, 2004. -26с.

15. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. 2004. № 2. С. 24-29.

16. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Диабетическая нефропатия: стандарты диагностики и лечения. // Информационное письмо. Новосибирск. 2004. 11с.

17. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Пауль Г.А., Пупышев А.Б., Амбросова С.М. Обмен гликозаминогликанов и активность лизосомальных ферментов у больных с диабетической нефропатией. // Сахарный диабет. 2002. №1. С.46-49.

18. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршепников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии. // Сахарный диабет. 1999. №4. С. 11-14.1.!

19. Васькина Е.А., Демин А. А. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при артериальной гипертензии. Новосибирск: Сибмедиздат, 2003. - 92с.

20. Вербовая Н.И. Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета. //Проблемы эндокринологии. 1997. №1. С. 43-46.

21. Виншу Н.В. Особенности функции почек и их гормональной регуляции при сахарном диабете 1 типа на фоне водной и водно-солевых нагрузочных проб. // Автореф. дис. . к.м.н. Новосибирск, 2005. -22с.

22. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. М.: Ньюдиамед, 2004. - 140с.

23. Воронцов А.В., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение. // Проблемы эндокринологии. 1996. №4. С. 37-42.

24. Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Моисеев С.В., Носиков В.В. Полиморфный минисателлит ecNOS4a/4b в гене эндотелиальной NO синтазы и сердечно-сосудистые заболевания. //Молекулярная биология. 2000. Т.34, №5. С. 875-877.

25. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореологические нарушения при сахарном диабете. // Терапевтический архив. 1982. №10. С. 128-132.

26. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореология при нарушениях углеводного обмена.- Новосибирск: Наука, 1987. 264с.

27. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс.-М., 2003. -86с.

28. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г .Г., Клебанова Е.М., Креминекая В.М. Перекисное окисление липидов и его значение в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Пособие для врачей. -М.: Медицина для Вас, 2004. 88с.

29. Дедов И.И., Смирнова О.М., Никонова Т.В. Оксидантпый стресс при сахарном диабете. Роль в патогенезе осложнений и пути коррекции. Пособие для врачей. М.: Медицина для Вас, 2004. - 31с.

30. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 239с.

31. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Алгоритмы диагностики и лечения сахарного диабета и его осложнений. Пособие для врачей. -М.: Медицина для Вас, 2004. 96с.

32. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мозговая М.Е. Генетические аспекты развития пефропатии (обзор литературы). // Терапевтический архив. 1996. Т. 68. №6. С 9-13.

33. Демина Н.А. Окислительный метаболизм лейкоцитов и гемостаз в динамике лечения токсической острой почечной недостаточности. // Автореф. дис. . к.м.н. Новосибирск, 2005. - 22с.

34. Диккер В.Е. Транспорт кислорода, гемореологические изменения и гипоксия тканей при нарушениях углеводного обмена в клинике внутренних болезней. // Автореф. дис. . Д-ра м.п. Новосибирск, 1989. - 34с.

35. Добронравов В.А., Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия фактор риска сердечно-сосудистых поражений у диализных больных и в общей популяции. // Нефрология. 2004. Т. 8, № 2. С. 44-49.

36. Долгов В.В., Бойко-Ясенецкая Т.А., Репик B.C. Моделирование и количественная оценка действия риск-факторов атеросклероза на перфузирующих артериях кролика. // Атеросклероз человека. Под ред. Е.й. Чазова, В.И. Смирнова. С.62-70.

37. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М., 1989. - 288с.

38. Ефимов B.C., Цакалов А.К. Гомоцистсинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. // Лабораторная медицина. 2005. №2.

39. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1). // Тер. архив. 1997. №6. С. 75-78.

40. Каган-Пономарев М.Я. Клиническое значение некоторых факторов транскрипции генов при болезнях сердца. // Кардиология. 2004. №1. С. 66-70.

41. Камаева О.И., Сура В.В. Об участии иммунных механизмов в патогенезе диабетической нефропатии. // Проблемы эндокринологии. 1996. №5. С. 42-47.

42. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. // Клиническая медицина. 1999. №12. С. 9-13.

43. Ким Саттон-Тиррелл, Эндрю Бостом, Джейкоб Селхаб, Чарнита Цайглер-Джонсон. Независимая связь высокого уровня гомоцистеина с изолированной систолической гипертензией у лиц пожилого возраста. //Международный медицинский журнал. 1999. №3. С. 210-216.

44. Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Игнатов В.В. Перекисное окисление липидов, антиоксидаптная защита и содержание 2,3 дифосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет. 2001. №1. С. 6-9.

45. Ключерева Н.Н., Колесниченко Л.Р., Хамаева Ц.Б. Коагуляционный гемостаз при сахарном диабете первого типа. // Забайкальский медицинский вестник. 2004. № 4. С. 44-47.

46. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е., Соколов А.А. Дисфункция эндотелия с отягощенной по атеросклерозу наследственностью. // Кардиология. 2004. №1. С. 39-41.

47. Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В. Гены сиптаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48, №2. С. 33-37.

48. Косянкова Т.В., Пузырев К.В., Ковалев И.А., Цимбалюк И.В. Синтазы оксида азота: полиморфизм генов и сердечно-сосудистая патология. // Медицинская генетика. 2003. Т. 2, №2. С. 73-77.

49. Котельников М.В. Гипергомоцистеинемия: мост от теории к практике в лечении тромбофилий. // Кардиология. 2004. №10. С. 102-106.

50. Кошель JI.B. Предикторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа. // Автореф. дис. . к.м.н. Москва, 2005. 21с.

51. Кошель JI.B., Шестакова М.В., Тарасов Е.В., Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., Валеева Ф.В., Выгодин В.А. Распространенность диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом в республике Татарстан. // Сахарный диабет. 2004. № 2. С 24-28.

52. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений. //Кардиология. 2000. №8. С. 65-74.

53. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Чита: Степанов М.А., 2002. - 320с.

54. Макаров В.А. Патология гемостаза. // Патологическая физиология. 1998. №4. С. 40-48.

55. Малежик Л.П. Клеточные механизмы регуляции системы гемостаза. // Автореф. дис. . к.м.н. Ленинград. 1985. - 35с.

56. Мамаева Г.Г. Диабетическая нефропатия. // Состояние внутренних органов при сахарном диабете. Ташкент, 1985. С. 158-185.

57. Мамаева Г.Г., Френкель В.Х., Семенова М.М. и др. Поражение почек у больных сахарным диабетом. // Всесоюзный съезд эндокринологов, 2-й: Тезисы докладов. Л., 1980. - С. 155.

58. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир; 1993 1: 303-305.

59. Минушкина Л.О. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертензия. Электронный ресурс. Русский медицинский сервер. Новости кардиологии. 2005.

60. Минушкина JI.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Зотова И.В., Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 2000. №3.

61. Михайлова Е.В., Перелыгина А.А., Анциферова М.Б., Гордеева Н.П. Состояние гемокоагуляции у больных сахарным диабетом. // Советская медицина. 1982. №8. С. 9-12.

62. Мовчан Е.А. Прогрессирование гломерулонефритов (клинико -гемостазиологическое исследование и подходы к лечению). // Автореф. дис. . д-рам.н. Новосибирск, 2003.

63. Мотина О.В., Рагино Ю.И., Симонова Г.И., Никитин Ю.П. Распространенность гипергомоцистеинемии у мужчин г. Новосибирска в зимне-весенний и осенний сезоны. //Тез. в сборнике 1 Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск.-2005.-С.469-470.

64. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. М.: Высшая школа, 2001.-234с.

65. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Клиническая медицина. 2001. №6. С. 7-13.

66. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия -кардиоваскулярные проблемы нефрологических больных. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. №1. Т.З. С. 85-94.

67. Нагибович О. А. Почки при сахарном диабете 2 типа. СПб.: МедМассМедиа. 2001.-92с.

68. Наточин Ю.В. Диабет: функциональное состояние почки. // Сахарный диабет. 2002. №1. С. 22-27.

69. Нелаева Ю.В. Гемостатические изменения у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией. Возможности коррекции альфа-липоевой кислотой. // Автореф. дис. . д-ра м.н. -Тюмень, 2003. 24с.

70. Нелаева А.А., Трошина И.А., Медведева И.В., Журавлева Т.Д. О состоянии мемран тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом при диабетическом кетоацидозе. // Проблемы эндокринологии. 1998. №4. С. 18-20.

71. Никитин Ю.П., Мотина О.В., Симонова Г.И., Рагино Ю.И. Гипергомоцистсинемия и атеросклероз. // Монография «Вопросы атерогенеза»- Новосибирск.-2005. -С.250-289.

72. Папаян Л.П. Патологические изменения молекулы фактора VIII и их клиническое значение. // Современные проблемы клинической коагулогии: Сб. науч. тр.-Л.: НИЖТЖ, 1985. С.21-277.

73. Папаян Л.П. Новые данные о метаболизме, физиологической функции фактора Виллебранда и его роли в патологии гемостаза. // Биохимия животных и человека. 1991. вып. 15. С. 39-47.

74. Парамонов А.Д., Моисеев С.В., Фомин В.В., Копелева М.В., Станкевич Л.И., Мартынов А.И., Мухин Н.А. Гипергомоцистсинемия и белки острой фазы при различных формах ишемической болезни сердца. // Терапевтический архив. 2004. №6. С. 67.

75. Пикалов И.В. Механизмы, диагностика и пути коррекции важнейших нарушений гемостаза у недоношенных новорожденных. // Автореф. дис. . д-ра м.н. Барнаул. 1998. -34с.

76. Покровская Е.В. Новые антитромботические препараты (по материалам XIX конгресса Международного общества по тромбозам и гемостазу). //Кардиология. 2004. №3. С. 70-75, 110.

77. Полищук Е.Б. Нарушение тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей. // Автореф. дис. . к.м.н. Самара. 2004. - 23с.

78. Полонский В.М. Ишемический инсульт: факторы риска и новые подходы к профилактике. // Фармакологические свойства лекарств. 2005. №6 (58).

79. Разумов В.Б., Гуткин А.Б., Омельяновский В.В. Механизмы активации тромбоцитов и возможности их фармакологической регуляции. // Кардиология. 1988. №5. С. 118-122.

80. Редгер. МТГФР дефицит. // Земский врач. Киев, 2002.

81. Рудницкая Т.А., Баркаган З.С., Колпаков М.А., Зуева Т.В., Егорова С.Г. Частота и коррекция гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2-го типа в условиях Сибири. // Сибирский консилиум. 2003. № 2-3. С. 28-31.

82. Северина А.С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом. // Сахарный диабет. 2004. №1. С. 62-67.

83. Сидоренко Г.И., Моисеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Гомоцистеин важный фактор риска сердечно - сосудистых заболеваний. //Кардиология. 2001. №1. С. 6-11.

84. Сидоренко Г.И., Моисеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности иперспективы витаминной коррекции. // Кардиология. 2001. №3. С. 5661.

85. Скурихина Е.А. особенности гемостаза и фибринолиза у детей и подростков при сахарном диабете 1 типа. // Актуальные проблемы современной. эндокринологии: Материалы науч.-практ. межрегион, конф,- Новосибирск: Изд-во НГТУ. 2005. С. 122.

86. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека. // Медицинская иммунология. 2001. Т.З. № 3. С. 379-389.

87. Спесивцева В.Г., Мамаева Г .Г., Базарова А.В. Патогенез диабетической нефропатии. // Клиническая медицина. 1990. Т. 68. №6. С. 19-24.

88. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. // Клиническая медицина. 2001. №2. С. 11-16.

89. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ взаимосвязи полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза. //Генетика. 2000. Т.36. №9. С. 1269-1273.

90. Стокле Ж.-К., Мюлле Б. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Обзор. //Биохимия. 1998. Т. 63, №7. С. 976-983.

91. Титов В.Н. Клиническая химия атеросклероза. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. №4 (98). С. 3-13.

92. Федоткина Ю.А., Добровольский А.Б., Кропачева Е.С., Титаева Е.В., Панченко Е.П. Диагностическое и прогностическое значение Д-димсра в клинике внутренних болезней. // Терапевтический архив. 2003. №12. С. 66-69.

93. Фомин В. Гомоцистеин новый риска заболеваний сердечнососудистой системы // Врач. 2001. №7. С. 35-36.

94. Цимбалова Т.Е., Баринов В .Г., Кудряшова О.В., Затейщиков Д.А. Система гемостаза и артериальная гипертония. Электронный ресурс. Русский медицинский сервер. Новости кардиологии. 2004.

95. Чазова J1.B., Калинина A.M., Маркова Е.В., Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение (эпидемиологическое исследование). // Тер. архив. 1996. №1. С. 15-18.

96. Чистяков Д.А., Воронько О.Е., Савостьянов Г.В. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца. //Генетика. 2000. Т. 36, №12. С. 1707-1711.

97. Шахмалова М.Ш., Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Особенности клинической картины и лечения диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. 1999. №4. С. 41-44.

98. Шахмалова М.Ш., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Дедов И.И. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с поражением почек. // Терапевтический архив. 1996. №6. С. 43-46.

99. Шевченко О.П., Олиференко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. // Лаборатория. 2002. №1. С. 3-7.

100. Шевченко О.П., Олиференко Г.А., Червякова И.В. Гомоцистеин. М. 2002г.- 45с.

101. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: алгоритмы диагностики, скрининга и лечения. М., 2000. - 18с.

102. Шестакова М.В., Дедов И.И., Мухин Н.А„ Шереметьева О.В. // Метаболические и гемодинамические аспекты диабетической нефропатии. // Проблемы эндокринологии. 1993. Т.39. №3. С. 55-57.

103. Шестакова М.В., Северина И.С., Дедов И.И. и др. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии. // Вести. Российской Академии мед. наук. 1995. №5. С. 3034.

104. Шмелева В.М., Дмитриева А.Р., Папаян Л.П. Повышение уровня гомоцистеина фактор привычного невынашивания беременности. // Забайкальский медицинский вестник. 2004. № 4. С. 111-114.

105. Шмелева В.М., Капустин С.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. гипергомоцистеинемия значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов. // Медицинский академический журнал. 2003. Т.З. С. 28 - 34.

106. Явелов И.С. Гомоцистсип и атеротромбоз. // Русский медицинский журнал. 1999. Т.7, №3.

107. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция. // Сахарный диабет. 2004. № 2. С. 48-51.

108. Ager A., Gordon J.L. Differential effects of hydrogen peroxide on indices of endothelial cell function. // J. Exp. Med. 1984. V. 159: 592-603.

109. Ahmed S.B., Hovind P., Parving H.H. et al. Oral contraceptives, angiolensin-dependent renal vasoconstriction, and risk of diabetic nephropathy. //Diabetes Care. 2005. 28:1988-1994.

110. Akcrblom H.K. The epidemiology of vascular complications in Juvenile Diabetes prognosis of diabetes in children and update oil early andlate complications. // Pediatric and adolescent endocrinology. 1989. V.18. P. 1-7.

111. Alam K., Ali A., Ali R. The effect of hydroxyl radical on the antigenecity of native DNA. // FEBS Lett. 1993. v.319: 66-70.

112. Andersen A.R., Christiansen J.S., Andersen J.K., Kreiner S., Deckert T. Diabetic nephropathy in Type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. //Diabetologia. 1983. 25: 496-501.

113. Andersen N.H., Poulsen P.L., Knudsen S.T. et al. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hipertensive patients with diabetes: the CALM II study. // Diabetes Care. 2005. 28:273-277.

114. Anwar A., Dehn D., Siegel D. et al. Interaction of human NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQOI) with the tumor suppressor protein p53 in cells and cell-free systems. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278: 10368-10373.

115. Arjomand H., Roukoz В., Surabhi S.K., Cohen M. Platelets and Antiplatelet Therapy in Patients with Diabetes Mellitus. // J Invasive Cardiol. 2003. 15(5): 264-269.

116. Astrup A.S., Tarnow L., Rossing P., Pietraszek L., Riis H.P., Parving Н.Ы. Improved prognosis in type 1 diabetic patients with nephropathy: a prospective follow-up study. // Kidney Int. 2005. 68:1250-1257.

117. Ayad A. Jaffa, Ramon Durazo-Arvizu, Deyi Zheng, Deniel T. Lackland, Sujata Srikanth, W. Timothy Garvey, Alvin H. Schmaier. A Risk Marker for Hypertension and Nephropathy in Type 1 Diabetes. // Diabetes. 2003;52:1215-1221.

118. Ballard D.J., Humphrey L.L., Melton L.J. et al. Epidemiology of persistent proteinuria in Type II diabetes mellitus. Population-based study in Rochester, Minnesota. // Diabetes. 1988. 37: 405-412.

119. Barak A.J., Tuma D.J. Betaine, metabolic by-product or vital methylating agent?//Life Sci 1983; 32: 771-774.

120. Beckman J.A., Creager M.A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. // JAMA. 2002; 287: 2570-2581.

121. Bergrstrom J., Furst P. Uracmic toxins. In: Drukker W., Parsons F.M., Mahe J.F.(eds.). Replacement of renal function by dialysis. 2nd ed. Boston: Martinus Niihoff publishers 1984; 354-391.

122. Biswas S.K., Lopes de Faria J.P. Hypertension exaggerates renal oxidative stress but not inflammation in the early stage of experimental diabetes mellitus. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 377.

123. Blancher C., Wallace K.J., Wilder S.P., Argoud K., Woon P.Y., Gauguier D. Functional annotation of diabetic nephropathy genetic loci using kidney transcriptomic in diabetic rat models. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 368.

124. Blech I., Wainstein J., Cohen J., Harman-Boehm I., Minuchin O., Yerushalmi Y., Buchs A., Tsur A., Norymberg C., Glaser В., Kark J., Raz I., Friedman G. Genetic predisposition to complications of diabetes. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 370.

125. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. // Circulation. 1995. №91. P. 96-102.

126. Borch-Johnsen 1С, N0rgaard K., Hommel E. et al. Is diabetic nephropathy an inherited complication? // Kidney Int. 1992. 41:719-722.

127. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A guantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. //JAMA 1995; 274 (13): 1049-1057.

128. Brattstrom L., Wilckcn D., Whrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads tohyperhomocysteinemia but not to vascular disease the result of a metaanalysis. //Circulation 1998; 98: 2520-2526.

129. Brenner B.M., Chertow G.M. Congenital oligonephropathy and the etiology of adult hypertension and progressive renal injury. // Am. J. Kidney Diseases. 1994. 23:171-175.

130. Brent A. Betaine. // The American Journal of Gastorenterology. 2001. V.96, N9. P. 2534-2536.

131. Brophy J. the epidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991. // Can J Cardiol 1997; 13: 74-478.

132. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. //Nature. 2001. 414: 813-820.

133. Brulhart M.-C., Dussoix Ph., Puiz J. et al. The (Ala Val) mutation of methylenetetrahydrofolate reductase as a genetic risk factor for vascular disease in non-insulin-dependent diabetic patients. // Am. J. Hum. Genet. 1997; 60: 228-229.

134. Castelli W.P. Epidemiology of coronary heart disease: the Framihgham study. //Am.J.Med. 1984. V 76: 102-110.

135. Chaine G., Massin P. Diabetic retinopathy. // Medicographia. 1997. 19 (2): 113-119.

136. Channon K., Qian H., George S. Nitric Oxide Synthase in Atherosclerosis and Vascular Injury. Insights from Experimental Gene Therapy. // Arteroscler Thromb Vase Biol. 2000. V.20. P.l873-1881.

137. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat. //

138. Pediatr. Nephrol. 1997. №11. P.617-622.

139. Chase H.P., Garg S.K., Marshall G. et al. Cigarette smoking increases the risk of albuminuria among subjects with type 1 diabetes. // JAMA. 1991. 265:614-617.

140. Chaturvedi N., Bandinelli S., Maiigili R. et al. Microalbuminuria in type 1 diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold. // Kidney Int. 2001. 60:219-227.

141. Chauveau P., Chadefaux В., Coude m. et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. // Kidney Int. 1993; 43 Suppl 41.: 72-77.

142. Chico A., Perez A., Cordoba A., et al. Plasma Homocysteine is related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus: a new link between diabctic nephropathy and cardiovascular disease? // Diabetologia. 1998. 41: 684-693.

143. Cooke J.P., Dzau V.J. Nitric oxide synthase: role in the genesis of vascular disease. //Annu Rev Med. 1997. V.48. P.489-509.

144. Coonrod B.A., Ellis D., Becker D.J. et al. Predictors of microalbuminuria in individuals with IDDM. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. //Diabetes Care. 1993. 16:1376-1383.

145. Cowie C.C., Port F.K., Wolfe R.A., Savage P.J., Moll P.P., Hawthorne V.M. Disparities in incidence of diabetic end-stage renal disease according to race and type of diabetes. // N. Engl. J. Med. 1989. 321:10741079.

146. Czech A., Glowania A., Taton J., Glowania I. The application ofintravenous methacholine test in diagnosis of early functional endotheliopathy in diabetes type 1 of short and long duration. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 424.

147. D'Angelo A., Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease. // Blood. 1997; 90: 1-11.

148. Dancman D., Crompton C.H., Balfe J.A. et al. plasma proreninas an early marker of nephropathy in diabetic (IDDM) adolescents. // Kidney Int. 1994. 46:1154-1159.

149. Deinum J., R0nn В., Mathiesen E.R., Derkx F.H.M., Hop W.C.J., Schalekamp M.A.D.H. Increase in serum prorenin precedes onset of microalbuminuria in patiens with insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetologia. 1999. 42:1006-1010.

150. Diamond J. Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis. //Kidney Int. 1988. V.33: 917-924.

151. Ducloux D., Ruedin C., Gibey R. et al. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocysteinemia in renal-transplant recipients. //Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (11): 2890-2893.

152. Duvnjak L., Bulum J., Gracin S., Car N., Metelko Z. C-reactive protein is associated with high-normal urinary albumin excretion in normotensive and normoalbuminuric type 1 diabetic patients. // Diabetologia. 2005. V 48. S4. A 375.

153. Engbersen A., Franken D., Boers G. et al. Thermolabile 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. // Am. J. Hum. Genet. 1995;56: 142-150.

154. Farkas К., Jermendy G., Sasvari M., Csregh E., Herald M., Somogyi A. Evaluation of endothelial function and oxidative stress in impaired glucose regulation. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 424.

155. Fayad Z.A., Fuster. Clinical Imaging of the High-Risk or Vulnerable Atherosclerotic Plague. (Circulation Reserch. 2001;89:305). Электронный ресурс. http://circres.ahajournals.Org/cgi/content/full/88/4/305

156. Fermo I. et al. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with onsetvenous and arterial occlusive disease. // Ann.Intern.Med. 1995. V.123. №10. P. 747-753.

157. Franchis R., Mangini F., D'Angelo A. et al. Elevated total plasma homocysteine and 677C—>T mutation of the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease. // Am. J. Hum. Genet. 1996; 59: 262-264.

158. Fricke W. A., Brinkhous K.M., Garris I.B., Roberts H.R. Comparison of inhibitory and binding characteristics of an antibody causing acguired von Willebrand syndrome//Blood. 1985; 66(3): 562-569.

159. Frosst P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. //Nature Genet. 1995; 10: 111-13.

160. Gelic D.A., Biliar T. Molecular biology of nitric oxide syntases. // Cancer and Metastasis Rewiews. 1998. №17. P.7-23.

161. Gellekink H., Kluijtmans L.A.J., Blom H.J. et al. Contribution of genetic factors to mild hyperhomocysteinemia. NLA Exhibition Area 09:30 14 July, 2003.

162. Gill J.C., Brooks I.E., Bauer P.I. et al. The effect of ABO group on the diagnosis of von Willebrand disease. //Blood. 1987; 69 (6): 1691-1695.

163. Gilbert R.E., Tsalamandris C., Bach L.A. et al. Long-term glicemic control and the rate of early diabetic kidney disease. // Kidney Int. 1993. V. 44, №4. P. 855-859.

164. Gould M.M., Mohamed-Ali V., Goubet S.A., Yudkin J.S., Haines A.P. Microalbuminuria: associations with height and sex in non-diabetic subjects. //Br. Med. J. 1993. 306:240-242.

165. Grubben M, Boers G, Blom H et al. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentration in healthy volunteers: a randomized trial. // Am J Clin Nutr 1997; 71 (2): 480-4.

166. Hagen W., Fodinger M., Heins G. et al. Effect of MTHFR genotypes and hyperhomocysteinemia on patient and graft survival in kidney transplant recipients. //Kidney Int.2001; 59 Suppl 78.: 253-257.

167. Hibi K., Ishigami Т., Tamura K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. // Hypertension. 1998. V.32. P.521-526.

168. Hovind P., Hansen Т.К., Tarnow L. et al. Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes: an inception cohort study. //Diabetes. 2005. 54:1523-1527.

169. Hovind P., Tarnow L., Rossing P. et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes inception cohort study. //Br. Med. J. 2004. 328:1105.

170. Idzior-Walus В., Walus-Miarka M., Sanak M., Cieslik G., Fedak D., Sieradzki J. Pulse pressure correlates in patients with type 2 diabetes are related to C677T MTHFR gene polymorphism. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 388.

171. Jacobsen P.K. Preventing end stage renal disease in diabetic patients -genetic aspect (part I). // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005. 6:114.

172. Janson J, Galarsa C, Murza A et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population. // Am J Hypertens. 2002; 15 (1): 394-7.

173. Jenning P.E. Preventing diabetic vascular disease. // Dialogue. 1998. Quarter 1:5-8.

174. Joydeep Ghosh, Melvin B. Weiss, Richard H. Kay, William H. Frishman. Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease. // Heart Dis. 2003; 5(2): 119-128.

175. Kark J, Selhub J, Adler В et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. // Aim Lit Med 1999; 131 (5): 321-30.

176. Knobl P., Sclmack P., Prager R., Schernthaner G.C., Pietschmann. Erhohung der Gerinnungsfactoren korrelierl significant mit dem Ausma? Der Albuminuric bei Diabetes mellitus. // Acta med. austr. 1992. №19. P.16.

177. Kokkoris S., Protopsaltis J., Brestas P., Spyropouloy P., Albanoudi M., Matsagos S., Nicolopoulos G. Apoptosis and microalbuminuria in type 1 diabetic patients. //Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 382.

178. Krolewski A.S., Warram J.H., Christlieb A.R., Busick E.J., Kahn C.R. The changing natural history of nephropathy in Type 1 diabetes. // Am J Med. 1985. 78: 785-794.

179. Libetta C., Villa G., Pirelli S. et al. Homocysteine plasma levels correlate with intimal carotid artery thickness in hemodialysis patients. // Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (12): 2444-2445.

180. Lurbe E., Redon J., Kesani A. et al. increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. // N. Engl. J. Med. 2002. 347:797-805.

181. Luyckx V.A., Brenner B.M. Low birth weight, nephron number, and kidney disease. // Kidney Int. Suppl. 2005. S68-S77.

182. Mager A., Battler A., Birnhaum Y. et al. Plasma homocysteine, methylentetrahydrofolate, reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia. Atheroscklerosis 2002; 89 (8): 919-23.

183. Makino H., Kashihara N., Sugiyama H. et al. Phenotypic changes of the mesangium in diabetic nephropathy. // J. Diabetes Complications. 1995. V. 9, №4. P. 282-284.

184. Makino H., Shikata K., Wieslander J. et al. Localisation of fibril/microfibril and basement membrane collagens in diabeticglomerulosclerosis in type 2 diabetes. // Diabetic Medicine. 1994. V.l 1, №3. P.304-311.

185. Makrilakis K., Chousos I., Perrea D., Kyriaki D., Fotia M., Papadomichelakis G., Argyrakopoulou G., Katsilambros N. Acute hyperhomocysteinemia and skin microcirculation in diabetic patients. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 423.

186. Mathiesen E.R., R01111 В., Jensen Т., Storm В., Deckert T. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. // Diabetes. 1990. 39:245-249.

187. May M.J., Marienfeld R.B., Ghosh S. Characterization of the IB-kinase NEMO Binding Domain. (J. Biol. Chem., Vol. 277, Issue 48, 4599246000, November 29, 2002.) Электронный ресурс. http://www.jbc.org/cgi/content/full/277/48/45992.

188. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517-27.

189. Mogensen C.E., Christensen C., Vittinghus E. the stages in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. // Diabetes. 1983. V.32: 64-78.

190. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. // Lancet. 1995. 346: 1080-1084.

191. Mollsten A., Marklund S.L., Svensson M., Brismar K., Dahlquist G. Increased risk for diabetic nephropathy in smokers carrying a polymorphism in the manganese superoxide dismutase gene. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 369.

192. Monster T.B., Jansses W.M., de Jong P.E., de Jong-van der Berg L.T. Oral contraceptive use and hormone replacement therapy are associated with microalbuminuria. //Arch. Intern. Med. 2001. 161:2000-2005.

193. Moorhead J.F. Lipids and the pathogenesis of kidney desiase. // Am.J.Kid.Dis. 1991. V.27: 65-70.

194. Morita H., Kurihara H., Tsubaki S. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemie stroke in Japanese. // Arterioscleros. Thrombos. Vase. Boil. 1998; 18; 1465-1469.

195. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic polimorphism of 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. // Circulation. 1997; 95: 2032-2036.

196. Morrison H.I., Schaube J.D., Desmeules M., Wigle D.T. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. // JAMA. 1996; 275: 1893.

197. Morugova Т., Morugova I. The role of dyslipidemia and glucosaminoglycans in diabetic nephropathy pathogenesis. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 382.

198. Natali A., Baldi S., Favilla S., Ferannini E. Effect of glucose ingestion on oxidative stress, adesion molecules and resistance arteries endothelial function. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 418.

199. Nishikawa Т., Edelstein D., Du X.L. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. // Nature. 2000. 404:787-790.

200. Nygard O., Nordehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. // N Engl J Med. 1997. 337; 230-236.

201. Perna A.F., Ingrosso D., Castaldo P. et al. Homocysteine and transmethylations in uremia. // Kidney Int 2001; 59 Suppl 78.: 230-233.

202. Pettitt D.J., Saad M.F., Bennett P.H., Nelson R.Q., Knowler W.C. Familial predisposition to renal disease in two generations of Pima Indians with Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia. 1990.33:438-443.

203. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. // Diabetes Care. 1978. 1:168-188.

204. Rabkin R. Diabetic Nephropathy. // Clin. Cornerstone. 2003; 5(2): 111.

205. Refsum H., Ueland P.M., Nyhard O., Vollset S.F. Homocysteine and cardiovascular disease. // Ann. Rev. Med. 1988; 49: 31-62.

206. Robinson K., Mayer E.L., Miller D.P., et al. Hyperhomocysteinemia and lowpyridoxal phosphate. // Circulation 1995; 92: 2825-30.

207. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. //Diabetologia. 2005. 48: 1439-1444.

208. Rossing P. Prediction, progression and prevention of diabetic nephropathy. The Minkowski Lecture 2005. // Diabetologia. 2006; 49: 1119.

209. Rossing P., Hougaard P., Parving H.H. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational study. //Diabetes Care. 2002. 25: 859-864.

210. Rossing K., Mischalc H., Parving H.H. et al. Impact of diabetic nephropathy and angiotensin II receptor blockade on urinary polypeptide patterns. //Kidney Int. 2005. 68:193-205.

211. Rossing K., Schjoedt K.J., Jensen B.R., Boomsma F., Parving H.H. Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. // Kidney Int. 2005. 68:11901198.

212. Rossing P., Tarnow L., Nielsen F.S., Boelskifte S., Breimer B.M., Parving H.H. Short stature and diabetic nephropathy. // Br. Med. J. 1995. 310:296-297.

213. Rossing P., Tarnow L., Nielsen F.S., Hansen B.V., Brenner B.M., Parving H.H. Low birth weight. A risk factor for development of diabetic nephropathy?//Diabetes. 1995. 44: 1405-1407.

214. Schjoedt K.J., Rossing K., Juul t., Boomsma F., Tarnow L., Parving H.H. Beneficial impact of spironolactone in diabetic nephropathy. // Diabetologia. 2005. 48: A6.

215. Scott L.J., Warram J.H., Hanna L.S., Laffel L.M., Ryan L., Krolewski A.S. A nonlinear effect of gyperglycemia and current cigarette smoking are major determinants of the onset of microalbuminuria in type 1 diabetes. // Diabetes. 2001. 50:2842-2849.

216. Seaguist E.R., Goets F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence of genetic susceptibility of diabetic nephropathy. //N. Engl. J. Med. 1989. 320:1161-1165.

217. Simeon G., Bakris G.L. Socioeconomic impact of diabetic nephropathy can we improve the outcome? // J. Hypertens. Suppl. 1997. V. 15, №2. P. S77-S82.

218. Sirrs S., Duncan L., Djurdjev O. et al. Homocysteine and vascular access complications in hemodialysis patients: insights into a complex metabolic relationships. //Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (3): 738-743.

219. Spiridonova M., Stepanov V., Puzyrev V. Thcrmolabile C677T mutation in 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase in coronary atherosclerosis: case-control study in Russian population. // Human Genome Meeting. Brisbane, 1999:76.

220. Stambler J.S., Jaraki O., Osborne J., et al. Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. V. 89:7674-7677.

221. Stambler J.S., Jia L., Eu J.P. et al. Blood flow regulation by S-nitrosohemoglobin in the physiological oxygen gradient. // Science. 1997. V. 276: 2034-2037.

222. Stangl V., Baumann G., Stangl K. Coronary atherogenic risk factors in women.//Eur Heart J. 2002; 23(22): 1738-1752.

223. Stegnar M. Disturbances of Haemostasis in Diabetes Mellitus Contributing to the Development of Atherosclerosis. (First FESCC Course in Clinical Chemistry. 2002.) Электронный ресурс., http ://www. ifcc. org/ ej ifcc/vol 13no3/1305200212 .htm

224. Stephenson J.M., Kenny S., Stevens L.K. et al. Proteinuria and mortality in diabetes: the WHO Multinational Studi of Vascular Disease in Diabetes. //Diabetic. Med. 1995. Vol. 12: 149-155.

225. Stuvcling E.M., Bakker S.J., Hillege H.L., de Jong p.E., Gans R.O., de ZD. Biochemical risk markers: a novel area for better prediction of renal risk? //Nephrol. Dial. Transplant. 2005. 20: 497-508.

226. Svensson M., Nystrom L., Schon S., Dahlquist G. Age at onset of diabetes and the development of end-stage renal disease in childhood-onset type 1 diabetes. A nation-wide population-based study. // Diabetologia. 2005. V 48. S LA 58.

227. Sverdlova A., Bubnova N., Baranovskaya S. et al. Prevalence of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation in patients with varicose veins of lower limbos. // Mol. Genet. Metabol. 1998; 63: 3536.

228. Tarnow L. Diabetic nephropathy. Pathogenetic aspects and cardiovascular risk factors. // Dan. Med. Bull. 2002. 49:19-42.

229. Tarnow L., Gluud C., Parving H.H. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene. //Nephrol. Dial. Transplant. 1998. 13: 1125-1130.

230. Tedgui A., Mallat Z. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall. (Circulation Reserch. 2001; 88: 877). Электронный ресурс., http ://circres. ahaj ournal s. org/cgi/content/fiill/88/9/877

231. Tessari P., Cocarina A., Kiwanuka E., Vedovato M., Vettore M., Valerio A., Garibotto G. Mechanisms of hyperhomocysteinemia in T2DM with nephropathy. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 376.

232. Trevisan R., Li L.K., Messent J. et al. Na/h antiport activity and cell growth in cultured skin fibroblast of IDDM patients with nephropathy. // Diabetes. 1995. V 41. 1239-1246.

233. Umatis J.S., Levi R. Nitric oxide in the regulations of blood flow and arterial pressure. // Ann. Rev. Physiol. 1995; 57. P.771-790.

234. Umeda F., Kuroki Т., Nawata LI. Prostaglandins and diabetic nephropathy. //J. Diabetes Complications. 1995. V.9, №4. P. 334-336.

235. United States Renal Data System 1994 annual Data Report, Chapter 4 Incidence and causes of treated ESRD, P. 43-54.

236. Van Bockxmeer F., Mamotte C., Vasikaran S., Taylor R. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease. // Circulation. 1997; 95: 21-23.

237. Van Guldener C., Kulic W., Berger R. et al. Homocysteine and methionine metabolism in ESRD: a stable isotope study. // Kidney Int. 1999; 56 (3): 1064-1071.

238. Wang P.H., Lau J., Chalmers T.C. Meta-analysis of effects of intensive blood-glucose control on late complications of type 1 diabetes. // Lancet. 1993. 341:1306-1309.

239. Welch G.N., Loscalso J. Homocysteine and atherotrombosis. New Engl J Med 1998; 338: 1042-1050.

240. Wilcken D., Wang X., Sim A., McCredie R. Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation. // Artcroscleros. Thrombos. Vase. Biol. 1996; 16: 878-882.

241. Wotherspoon F, Laight D, Shaw K, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. // Br J Diabetes Vase Dis 2003; 3 (5): 334-340.

242. Yao Z., Vance D.E. The active synthesis of phosphatidylcholine is required for very low density lipoprotein secretion from rat hepatocytes. // J Biol Chem 1988; 263: 2998-3004.

243. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxigen species. //Physiol. Rev. 1994. V. 74: 139-162.

244. Zanchi A., Moczulski D.K., Hanna L.S., Wantman M., Warram J.H., Krolewski A.S. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism. // Kidney Int. 2000. 57(2): 405-413.