Состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом в зависимости от проводимой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Креминская, Вера Михайловна

• Креминская, Вера Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Креминская, Вера Михайловна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Результаты собственных исследований

111.1 Состояние липидного обмена, перекисного окисления липидов, 47 активности ферментов антиоксидантной защиты и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии.

111.2 Влияние пищевой микрокристаллической целлюлозы «Анкир-5» на 50 состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.

111.3. Влияние пищевой микрокристаллической целлюлозы «МКЦ - 229» на 56 состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.

111.4. Влияние лекарственных препаратов «Милайф» и «Витанам» на 61 показатели липидного и углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.

111.5 Влияние препаратов «Эспа-липон» и «Мильгамма 100» на течение 72 диабетической нейропатии и показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом.

111.6 Влияние сульфонилмочевинных препаратов на состояние липидного 79 обмена, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность.

Ш.ба. Влияние препарата «Амарил» на липцдный обмен, перекисное 79 окисление липидов и инсулинорезистентность

III.66. Влияние препарата «Реклид» на состояние липидного обмена, 86 перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность

111.7. Влияние препарата «Метформин» на состояние углеводного и 92 липидного обмена, перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа

111.8. Влияние препарата «Мексикор» на содержание липидов, их перекисное 96 окисление и антиоксидантную систему при комплексной терапии сахарного диабета типа 2.

Глава IV. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом в зависимости от проводимой терапии»

Сахарный диабет является проблемой здравоохранения всех стран мира, о чем свидетельствуют принимаемые ВОЗ'ом рекомендации по ранней диагностике, лечению и профилактики этого заболевания и его сосудистых осложнений. За последние несколько десятков лет отмечается значительное увеличение как распространенности, так и заболеваемости сахарным диабетом, которая в промышленно-развитых странах в настоящее время составляет уже 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему увеличению, особенно в возрастных группах старше 40 лет. Каждые 10-15 лет число больных сахарным диабетом удваивается, в основном за счёт прироста больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

По данным ВОЗ на конец 20 века в мире насчитывалось более 150 млн больных диабетом. Экспертная оценка распространенности сахарного диабета позволяет считать, что к 2010 г. количество больных сахарным диабетом будет увеличиваться и достигнет более чем 230 млн, из которых 85-90% больных будут составлять больные диабетом типа 2 [43].

Помимо высокой распространенности сахарный диабет является одной из частых причин инвалидизации и летальности, что обусловлено его сосудистыми осложнениями, к которым относятся микроангиопатия (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей) и нейропатия. У больных сахарным диабетом наиболее велик риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствуют многочисленные исследования.

Так, [163], смертность среди больных диабетом увеличилась с 23,1% в 1922-1929гг. до 51,2% в 1956-1962гг., а смертность от поражения коронарных сосудов - с 8,3 до 28,1% за тот же период. В настоящее время смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции большинства стран мира составляет 32-50%, тогда как в группах больных сахарным диабетом типа 2 - до 70%. Организация регистра сахарного диабета и его мониторирование показало, что в течение 4-х лет в центральном округе г. Москвы средние показатели смертности среди больных сахарным диабетом в 1,5-3 раза выше, чем среди лиц без диабета, которая за 4-х летний период наблюдения у мужчин составила 3,3%, у женщин-3,2% [28]. При этом риск смерти при сахарном диабете типа 1 и 2 был выше у женщин, по сравнению с лицами мужского пола.

Проспективное исследование, проведенное в 14 районных диабетических центрах в Эрфуртской области (Германия) с 1970 по 1985г., показало, что смертность среди больных диабетом была в 2,1 раза выше по сравнению с таковой в контрольной группе людей того же пола, возраста и массы тела, но не имеющих диабета [124]. Причиной смерти у 69,9% больных диабетом был атеросклероз, преимущественно коронарных артерий, а также в 6,7% - почечная недостаточность. При этом больные, у которых в начале обследования (в 1970г.) имелись выраженные осложнения в виде микроангиопатии (пролиферативная ретинопатия, постоянная протеинурия) и/или макроангиопатии, умерли в течение указанного периода.

Сахарный диабет, как указывалось выше, сопровождается ранней инвалидизацией и высокой летальностью, обусловленной наличием поздних сосудистых осложнений. Так, [106] у больных сахарным диабетом типа 1 летальность вследствие инфаркта миокарда в возрасте 55 лет составляет 35% по сравнению с 6% у лиц того же возраста, но без диабета. Повышение частоты инфаркта миокарда у больных диабетом является следствием нескольких факторов: наличие автономной нейропатии, микроангиопатии и диабетической кардиомиопатии. Сахарный диабет очень частая причина слепоты, смерти от уремии.

Несмотря на значительные общие механизмы патогенеза макро - и микроангиопатий, клинические, да и патоморфологические характеристики этих поражений, различны. Атеросклероз, который значительно чаще встречается при сахарном диабете, развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия и дислипидемия, инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибринолиза, дисфункция эндотелия.

Поражения сосудов крупного и среднего калибра при сахарном диабете (макроангиопатия) практически не отличаются от атеросклеротического, которое имеет место и у больных без диабета, за исключением того, что указанное поражение сосудов у больных диабетом, наступает на 8-10 лет раньше, чем у их сверстников, не страдающих диабетом.

Действительно, при сахарном диабете имеется достаточное количество дополнительных факторов, участвующих в развитии атеросклероза. Одним из таких факторов наряду с нарушением углеводного обмена является нарушение метаболизма липидов, которое в большей степени и более часто имеет место при сахарном диабете типа 2. Декомпенсация сахарного диабета приводит к изменениям и в жировом обмене, ибо эти два вида обмена веществ настолько взаимозависимы, что даже кратковременное нарушение углеводного обмена сопровождается в той или иной степени изменениями в обмене липидов. Однако эти изменения, как правило, не сопровождаются достоверными изменениями концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в плазме крови [151, 150].

Изучению патогенеза нарушений липидного обмена при сахарном диабете и методам его коррекции посвящено большое количество работ [80, 81,108, 70]. Тем не менее, вопросы эффективной терапии нарушенного обмена липидов при сахарном диабете остаются актуальными.

В патогенезе атеросклероза участвуют многочисленные факторы, однако, одним из основных условий инициации атеросклеротического процесса является наличие различной степени нарушения липидного обмена. Дислипидемия почти постоянно сочетается с нарушением углеводного обмена. Выраженная декомпенсация углеводного обмена при сахарном диабете сопровождается транзиторными нарушениями липидного обмена, которые уменьшаются или даже нормализуются при полной компенсации диабета. Указанные взаимоотношения между состоянием углеводного и липидного обмена чаще наблюдаются у больных сахарным диабетом типа 1. Так, компенсация углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 1 приводит почти к полной нормализации липидного обмена [91]. У больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, нарушения липидного обмена встречаются значительно чаще и степень дислипидемии более выражена по сравнению с аналогичными нарушениями, выявляемыми у больных диабетом типа 1. Для большинства больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с нарушениями липидного обмена одной компенсации углеводного обмена недостаточно для нормализации повышенного содержания холестерина, триглицеридов и других показателей жирового обмена, что подтверждается тщательно спланированными и проведенными исследованиями [101]. В этой связи, большинству больных сахарным диабетом типа 2 наряду с применением сахароснижающей терапии приходится назначать различные лекарственные препараты, влияющие на нормализацию липидного обмена.

До настоящего времени вопросы, касающиеся коррекции нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом остаются актуальными как для диабетологов, так и для кардиологов и представляют не только научный, но и большой практический интерес.

Цель исследования: изучение состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом и оценка эффективности липидонормализующего действия различных препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета и его осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние липидного обмена у больных с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2 на фоне применения только диеты;

2. Оценить эффективность липидснижающего действия микроцеллюлозы в комплексном лечении больных сахарным диабетом типа 2;

3. Изучить влияние препарата «Эспа-липон» и «Мильгаммы 100» на состояние углеводного и липидного обмена в комплексной терапии диабетической нейропатии;

4. Изучить влияние отечественных лекарственных препаратов «Милайф» и «Витанам» на состояние углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2;

5. Изучить влияние мексикора на состояние углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2;

6. Изучить влияние метформина на состояние углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2;

7. Изучить влияние амарила (глимепирида) на состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2;

8. Оценить влияние реклида (гликлазида) на состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2;

9. Определить влияние пероральных сахароснижающих препаратов на состояние инсулинорезиистентности у больных сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна.

Впервые изучена эффективность отечественных лекарственных препаратов «Милайф», «Витанам», «Мексикор» на состояние углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 и установлено, что перечисленные препараты обладают выраженным липидснижающим действием и способствуют более стойкой компенсации углеводного обмена.

Проведенные исследования по изучению влияния традиционных сахароснижающих препаратов «Реклида», «Амарила» и метформина на инсулинорезистенстность и состояние липидного обмена, перекисное окисление липидов показали, что указанные препараты не в равной степени оказывают влияние на состояние обмена липидов и их перекисного окисления по сравнению с диетотерапией у больных сахарным диабетом типа 2.

Установлено, что применение перечисленных препаратов в комплексном лечении сахарного диабета влияет в различной степени на снижение липидов крови, их перекисного окисления, функциональной активности ферментов антиоксидантной защиты и состояние инсулинорезистентности, что позволяет в зависимости от особенностей заболевания рекомендовать дифференцированную терапию сахарного диабета типа 2.

Показано, что применение микроцеллюлозы, эспа-липона, мильгаммы 100 в комплексной терапии сахарного диабета типа 2 способствует не только улучшению липидного обмена, но к в определенной степени, дополнительно к действию пероральных сахароснижающих препаратов, оказывает положительное влияние на состояние углеводного обмена.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования показали, что применение перечисленных препаратов в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 позволяет значительно снизить гиперлипидемию и даже нормализовать липидный обмен у больных. Улучшение состояния липидного обмена и снижение перекисного окисления липидов, несомненно, оказывает положительное влияние на течение ангиопатий, замедляет их прогрессирование и позволяет, таким образом, сохранять больным сахарным диабетом типа 2, работоспособность, повышая качество их жизни, что отдаляет сроки наступления инвалидности. Все перечисленное дает большой экономический эффект, приводя к значительному сокращению материальных затрат общества на лечение и реабилитацию больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение в комплексной терапии сахарного диабета препаратов микрокристаллической целлюлозы, милайфа, мексикора, витанама способствует значительному улучшению метаболизма липидов в отличие от эспа-липона и мильгаммы 100, оказывающих меньшее влияние как на обмен углеводов, так и липидов.

2. Терапия пероральными сахароснижающими препаратами из группы сульфонилмочевины и бигуанидов улучшает показатели липидного обмена, перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы организма, более выраженное при использовании бигуанидов.

3. У больных сахарным диабетом типа 2, особенно у лиц с нарушением липидного обмена, целесообразно в комплексной терапии применять отечественные препараты мексикор и витанам, которые способствуют нормализации нарушенного метаболизма липидов, процессов ПОЛ и повышению активности ферментов антиоксидантной системы.

Апробация работы. Основные результаты исследования по материалам диссертации доложены на V Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998), Международной конференции «Биооксидант» (Москва, 2002), на межкафедральной конференции ФППО ММА им. И.М.Сеченова в 2003 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 14 - в центральной печати.

Внедрение. Результаты исследования используются в практической и педагогической деятельности кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, Института диабета ГУ ЭНЦ РАМН.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего отечественные и зарубежные источники. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 9 рисунками. Список использованной литературы содержит 162 отечественных и зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Креминская, Вера Михайловна

112 ВЫВОДЫ

1. Диетотерапия сахарного диабета типа 2, способствуя компенсации углеводного обмена, сопровождется достоверным снижением уровня инсулинемии и умеренным повышением уровня С-пептида в сыворотке крови при умеренном уменьшении показателей липидного обмена и инсулинорезистентности.

2. Дополнительное применение микрокристаллической целлюлозы на фоне сахароснижающей терапии сопровождается улучшением показателей углеводного и липидного обменов, более выраженого у мужчин, и достоверным снижением массы тела.

3. Применение отечественных препаратов «Милайф» и «Витанам» в комплексном лечении больных диабетом способствует дальнейшему улучшению показателей углеводного и липидного обменов, более выраженное у больных, получающих витанам. Статистически значимые различия в показателях липидного обмена наблюдаются на фоне снижения уровня инсулина в сыворотке крови и снижения инсулинорезистентности у больных с исходно повышенным уровнем липидов.

4. Препараты а-липоевой кислоты и жирорастворимые формы производных тиамина (бенфотиамин), эффективно воздействуя на клинические проявления диабетической нейропатии, не оказывают положительного влияния на показатели гликемии и липидемии, способствуя, тем не менее, снижению уровня пикированного гемоглобина в крови.

5. Применение амарила и реклида сопровождается достоверным снижением уровня гликемии, гликогемоглобина (амарил), ИРИ и повышением С-пептида в крови при одновременном уменьшении индекса инсулинорезистентности. Липиднормализующее влияние обоих препаратов выражено практически одинаково, также как и их влияние на показатели перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты.

6. На фоне терапии метформином отмечается статистически значимое снижение уровня липидов крови, показателей ПОЛ, повышение уровня а-токоферола и активности ферментов антиоксидантной защиты наряду с его выраженным гипогликемическим эффектом.

7. Применение отечественного препарата мексикор в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается статистически достоверным снижением общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности, при повышении холестерина липопротеинов высокой плотности и а-токоферола, снижении показателей ПОЛ и повышении уровня ферментов антиоксидантной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным сахарным диабетом типа 2 в сочетании с избыточным весом и нарушением липидного обмена, наряду с применением пероральных сахароснижающих препаратов, необходимо назначать препараты микрокристаллической целлюлозы.

2. В комплексной терапии сахарного диабета типа 2 целесообразно использовать отечественные препараты «Милайф» и «Витанам», способствующих нормализации многих показателей метаболизма (липидный обмен, ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной защиты).

3. Выраженное липиднормализующее, ингибирующее ПОЛ и повышающее уровень эндогенного а-токоферола и активность ферментов антиоксидантной защиты действие метформина позволяет рекомендовать более широкое его использование в терапии сахарного диабета типа 2, при отсутствии противопоказаний к его назначению.

4. Терапия отечественным препаратом мексикор показана во всех случаях сочетания сахарного диабета типа 2 с выраженными нарушениями липидного обмена и состояниями, сопровождающимися клиническими и лабораторными проявлениями оксидативного стресса.

114

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Креминская, Вера Михайловна, 2003 год

1. Аникин В.В., Савин В.В., Лупанов В.П., Разыграев Р. А., Влияние пробукола на электрофизиологические параметры сердца у больных стенокардией, сочетающейся с гиперлипидемией и сахарным диабетом типа 2, Терап. Архив, 2000, №8,28-30

2. Аронов Д.М., Реабилитация больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в России, Врач, 1996, №1,99-101

3. Аронов Д.М., Современные методы лечения атеросклероза, Тер архив, 1997, №11,75.81

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Влияние метформина ("Polfa") на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 2 типа, Клин, фармакол. и терапия, 2001, №4,89-90

5. Балаболкин М.И., Чурмантаева Г.Х., Частота возникновения макроангиопатий при сахарном диабете 1 и 2 типов, Хирургические заболевания и сахарный диабет, М., 1989, 1822

6. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н., Биоантиоксиданты-облигатные факторы питания // Вопросы мед. химии. 1992. - №4. - С.21-27

7. Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н., Безуглый Ю.В., Антиоксидантная система, онтогенез и старение // Вопр. мед. химии. 1982. - №1. - С. 14-27

8. Гацко Г.Г., Машуль JI.M., Шаблинская О.В., Возрастные особенности перекисного окисления липидов в крови при аллоксановом диабете // Пробл. эндокринол. 1985. - №2. -С. 68-70

9. Голиков А.П., Голиков П.П., Давыдов Б.В. и др., Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту, Кардиология, 2002,№3,25-29

10. Дедов И.И., Введение в диабетологию, Москва, 1998, стр.199

11. Дедов И.И., Горелышева В.А., Романовская Г.А., Смирнова О.М., Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом, Пробл. Эндокринол.,1992, №6,32-33

12. Дедов И.И., Лечение сахарного диабета, Клин фармакол терап, 1993,№3,16-22

13. Демидова И.Ю., Применение пероральных сахароснижающих средств в лечении инсулиннезависимого сахарного диабета, Русский мед. журнал, 1998, №12,774-77817а. Демидова И.Ю., Таклас Н., Применение сиофора в лечении больных сахарным диабетом

14. Доборджгинидзе JI.M., Грацианский H.A., Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии, Сахарный диабет, 2001. №2,41-47

15. Доборджгинидзе Л.М., Нечаев A.C., Кононов A.C., Уровень инсулина в плазме крови и коронарные факторы риска у мужчин с «преждевременной ИБС», не страдающих сахарным диабетом, Кардиология, 1997, №7,15-19

16. Дубровская Г.В, Мальжев В.А., Роль липопротеидов очень низкой плотности в генезе диабетических микроангиопатий, Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии, Киев, 1987,128-138

17. Ежов М.В., Лякишев А.А, Покровский С.Н., Липопротеид(а)-независимый фактор риска атеросклероза, Терап. Архив, 2001, №9,76-82

18. Ефимов A.C., Науменко В.Г., Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями, Пробл. Эндокринологии, 1985, №1,6-9

19. Закирова А.Н., Лебедев А.В.,Кухарчук В.В. и др., Антиоксидант гистохром: влияние на перекисное окисление липидов и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией, Тер архив, 1996, №8,12-14

20. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В.,Пойко Т.А., Клиническая и гемодинамическая характеристика гипертонической болезни, ассоциированной с инсулинорезистентностью. Связь массы миокарда левого желудочка с гиперсекрецией инсулина, Кардиология, 1998, №4, 28-34

21. Ковалева Т.В., Опыт применения лазерной терапии у больных сахарным диабетом с дислипидемией, Пробл. Эндокрин., 2000, №1,13-17

22. Козлов Г.С., Балаболкин М.И., Буйдина Т.А., Возможности инсулиновой коррекции некоторых метаболических сдвигов при инсулинозависимом сахарном диабете, В кн: Хирургические заболевания и сахарный диабет, М.,1989,53-56

23. Кудрякова C.B., Сунцов Ю.И., Смертность среди больных сахарным диабетом по данным территориального регистра, Сахарный диабет, 2001, №2, 57-59

24. Лазебник Л.Б., Лечение дислипидемий у пожилых, Клиническая геронтология, 1999, №1,45-50

25. Нелаева A.A., Постышевский А.Ш., Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, Пробл Эндокринол, 1997, № 5,10-14

26. Перова Н.В.,Озерова И.Н., Калинина А.М. И др., Влияние микронизированного фенофибрата на липипротеиды плазмы крови при различном исходном уровне липидов, Тер архив, 1996, №1,71-76

27. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В., Сополева Ю.В., Клиническая фармакология и эффективность статинов, Тер архив, 1996, №9,80-84

28. Соколов Е.И., Диабетическое сердце, М.,Медицина, 2002, стр. 415

29. Соколов Е.И., Сахарный диабет и атеросклероз, М.,1996, стр. 278

30. Сусеков А.В., Кухарчук В.В., Дериваты фиброевой кислоты, Кардиология,2001, №7, 60-66

31. Шухов B.C., Лазебник Л.Б., Шухова А.В. и др., Лекарственная профилактика и терапия гиперлипидемий, Клиническая фармакология и терапия, 2000, №3,40-46

32. Эрдманис Д.Ф., Диабетические макроангиопатии нижних конечностей, Арх. Пат., 1986, №11,26-34

33. Яфасов К.М., Дубянская Н.В., Дислипидемия при сахарном диабете II типа: патогенез и лечение, Кардиология,2001, №9, 74-77

34. Alaupovic P., Bard J. М., Tavella М et al., Identification of apo B-containing lipoprotein families in NIDDM, Diabetes, 1992,41, suppl. 2,18-25

35. Alberti K. G.M.M., Zimmet P.Z., Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication. Part I: diagnosis find classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation, Diabetic Medicine, 1998,15,539-553

36. Amos A.F., McCarthy D.J., Zimmet P., The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010, Diabet Med, 1997,14, Suppl 5, S1-S85

37. Ansten M.A., Breslow J.L., Hennkeus C.H. et al., Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction, JAMA, 260,1917-1021

38. Austin M.A., Breslow J.L., Hennekens C.H. et al., Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction, JAMA, 1998,260,1917-1920

39. Bailey C.J., Mynett K.J., Page N., Impotence of the intestine as a site of metformin-stimulated glucose utilization, Br J Pharmacol, 1994,112,671-675

40. Baker P.W. et al., Ability of reconstituted high density lipoproteins to inhibit cytokine-induced expression of vascular cell adhesion molecule-1 in human umbilical vein endothelial cells, J Lipid Res, 1999,40, 345-353

41. Barter P.J., Rye K., Molecular mechanisms of reverse cholesterol transport, Curr Opin Lipidol, 1996, 7, 82-87

42. Baynes C., Henderson A.D., Anyaoku V. et al. The influence of regional adiposity on atherogenic risk factors in men and women with type 2 diabetes, Diabet. Med., 1991., 8,458-463

43. Baynes J.W., Reactive oxyden in the aetiology and complications of diabetes // In Drugs, Diet and Disease: Mechanistic approaches to diabetes , Vol. 2, Ed. By Ioannides C. London: Pergamon Press; 1995. Vol. 2. - P. 203-240

44. Baynes J.W., Role of oxidative stress in development of complication in diabetes, Diabetes, 1991,40,405-412

45. Bellomo G., Maggi E., Poli M. Et al., Autoantibody against oxidatively modified low-density lipoproteins inNIDDM., Diabetes, 1995,44, 60-66

46. Bellosta S., Ferri N., Arnaboldi L. et al., Pleiotropic effects of statins in atherosclerosis and diabetes, Diabetes Care, 2000,23, suppl. 2, B72-B78

47. Berliner J.A. et al., Atherosclerosis: basic mechanism. Oxidation, inflammation, and genetics, Circulation, 1995,91,2488-2496

48. Betteridge D.J., Diabetic dyslipidemias, Acta Diabetol, 1999,36, S25-S29

49. Bitsch R., Wolf M., Moller J. et al., Bioavailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water-soluble thiamin derivate, Ann. Nutr. Metab, 1991, 35, 292296

50. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G., Thiamine pyrophosphate and pyrodoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison with aminoguanidine, Biochem Biophys Res Commun, 1996,220,113-119

51. Britton M.E., Denver A.E., Mohamed-Ali V., Yudkin J.S., Effects of glimeperide vs glibenclamide jn ischemic heart disease risk factors and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus // Clin Drug Invest. 1998. - Vol. 16. - P. 303-317

52. Charpentier G., Fleury F., Kabir M. et al., Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients, Diabet Med, 2001,18,828-834

53. Chisolm G.M., Irwin K.C., Penn M.S., Lipoprotein oxidation and lipoprotein-induced cell injury in diabetes, Diabetes, 1992,41, suppl.2,61-66

54. Christensen T., Neubauer B., Internal diameter of the common femoral artery in patients with insulin-dependent diabetes mellitus, Acta radiol, 1988,29,423-425

55. Cohen R.A., Dysfunction of the vascular endothelium in diabetes mellitus, Circulation, 1993, 87, V67-V76

56. Coppack S.W., Postprandial lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes, Diabetic Med., 1997,14, S67-S74

57. Coppack S.W., Yost T.J., Fisher R.M. et al., Periprandial systemic and regional lipase activity in normal man, Am. J. Physiol.,1996,270, E718-E722

58. Cosic V., Antic S., Pesic M. et al., Monotherapy with metformin : does it improve hypoxia in type 2 diabetic patients?, Clin Chem Lab Med, 2001,39, 818-821

59. Davis T.M.E., Parsons R.W., Broadhurst R.J. et al., Arrhythmias and mortality after myocardial infarction in diabetes patients, Diabetes Care, 1998,21,637-640

60. Dimitriadis E., Griffin M., Owens D. et al., Oxidation of low-density lipoprotein in NIDDM: its relationship to fatty acid composition, Diabetologia, 1995,38,1300-1306

61. Dominguez L.J., DavidofF A.L., Srinivas P.R. et al., Effects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport and intracellular calcium in rat vascular smooth muscle, Endocrinology, 1996,137,113-121

62. Duncan M.N., Singh D.M., Wise P.H. et al., A simple measure of insulin resistance, Lancet, 1995,346,120-121

63. Elkeles R.S.,Diamond J.R., Poulter C et al., The SENDCAP study group. Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, Diabetes care, 1998,21,641-648

64. Faure P., Rossini E., Wiemsperger N. et al., An insulin sensitizers improves the free radical defense system potential and sensitivity in high fructose-fed rats, Diabetes, 1999, 48, 353357

65. Feher M.D., Zambanini A., Cox A. et al., High concentration of lipoprotein(a) are associated with urinary protein excretion in patients with diabetes and vascular disease, Diabetic Med, 1998,15, suppl.2, s47 (pl25)

66. Galuska D., Zierath J., Thome A. et al., Metformin increases insulin-stimulated glucose transport in insulin-resistent human skeletal muscle, Diab Met, 1991,17, Suppl. 1,159-163

67. Gargiulo P., Caccese D., Pignatelli P. et al., Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients, Diabetes Metab Res Rev, 2002,18,156-159

68. Geiss L.S., Herman W.H., Smith P.J., Mortality in non-insulin-dependent diabetes, In Diabetes in America, Eds. Harris M I et al., Washington, DC: US Government Printing Office, 1995,233-257

69. Gerrity R.G., Arterial endothelial structure and permeability as relates to susceptibility to atherogenesis, In: Glagov S. et al. (eds), Pathobiology of the human atherosclerotic plaque, Springer, Berlin, 1990,13-45

70. Ginsberg H.N., Lipoprotein physiology in nondiabetic and diabetic states: relationship to atherogenesis, Diabetes Care, 1991,14,839-855

71. Gopaul N.K., Anggard E.E., Mallet A.I. et al., Plasma 8-epi PGF2« levels are elevated in individuals with non-insulin dependent diabetes mellitus //FEBS Lett. -1995. P. 225-229

72. Haffner S.M., Evaluating the status of diabetes as a risk factor for artery disease, Acta diabetol., 1999, 36, S30-S34

73. Hamann A., Benecke H., Greten H. et al., Metformin increases glucose transporter protein and gene expression in human fibroblasts, Biochem Biophys Res Commun, 1993,196, 382387

74. Hammes H.P. et al., Aminoguanidine treatment inhibits the development of experimental diabetic retinopathy, Proc Natl Acad Sei USA, 1991, 88,11555-11558

75. Haupt A., Kausch C.,Dahl D. et al., Effectof glimepiride on insulin-stimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells, Diabetes Care, 2002,25,2129-2132

76. Havel R.J., Chylomicron remnants: hepatic receptors and metabolism, Curr Opin Lipidol, 1995,6,312-316

77. HogikyanR.V., Galecki A.T., Pitt B.,et al., Specific impairment of endothelium-dependent vasodilation in subjects with type 2 diabetes independent of obesity, J.Clin.Endocrinol.Metabol., 1998,83,1946-1952

78. Howard B. V., Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus, J Lipid Res.,1987,28,613-628

79. Hundal H.S., Ramlal T., Reyes S. et al., Cellular mechanism of metformin action involves glucose transporter translocation from an intracellular pool to the plasma membrane in L6 muscle cells, Endocrinology, 1992,131,1165-1173

80. IDF, European Diabetes Policy Group 1998-1999, A Desktop guide to type 2 diabetes mellitus, Diabetic Medicine, 1999,16 (sept), 3-35

81. James R.W., Pometta D., The distribution profiles of very low density and low density lipoproteins in poorly-controlled male, type II (non-insulin-dependent) diabetic patients, Diabetologia, 1991,34,246-252

82. Jennings P.E., Chirico S., Jones A.F. et al. Vitamin C metabolites and microangiopathy in diabetes mellitus, Diabetes Rev., 1987,6,151-154

83. Jialal I., Chait A. Pathogenesis of macroangiopathy in diabetes, In: Complications of diabetes mellitus, Ed. B. Draznin, New York, 1989, 69-75

84. Jorgensen R.C., Russo L., Mattioli L., Moore W.V., Early detection of vascular dysfunction in type I diabetes, Diabetes, 1988, 37,292-296

85. Jovanovic L., Lin M., Lim P. et al., Diabetic (DM) dyslipidemia and the high prevalence of the atherogenic lipid profile (ALP) and Lp(a), Diabetes, 1999,48, suppl. 1, A1970

86. Julien P., Vohl M-G., Gaudet D et al., Hyperinsulinemia and abdominal obesity affect the expression of hypertriglyceridemia in heterozygous familial lipoprotein lipase deficiency, Diabetes, 1997,46,2063-2068

87. Kilhovd B., Berg T.J., Torjesen P.A. et al., Formation of advanced glycation end products (AGEs) may participate in the development of coronary heart disease in patients with type 2 diabetes, Diabetologia, 1998,41, suppl. 1, A302

88. Klein R., Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care, 1995,18,258-268

89. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E., Relation of glycemic control to diabetic microvascular complications in diabetes mellitus, Ann. Intern. Med., 1996,124,90-96

90. Kleinman J.C., Donahue R.P., Harris M.I. et al., Mortality among diabetics in a national sample, Am J Epidemiol 1988,128,389-401

91. Knudson P., Eriksson J., Lahdenpera S. Et al., Changes in lipolytic enzymes cluster with insulin resistance syndrome, Diabetologia, 1995,38,344-350

92. Kozka I.J., Holman G.D., Metformin blocks down regulation of cell surface GLUT-4 caused by chronic insulin treatment of rat adipocytes, Diabetes, 1993,42,1159-1165

93. Krolewski A.S., Czyzyk A., Janeczko D., Kopczynski J. Mortality from cardiovascular diseases among diabetics, Diabetologia, 1977,13,345-350

94. Laakso M., Lehto S., Penttila I et al., Lipid and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes, Circulation, 1993, 88,1421-1430

95. Lyons T.J., Lipoprotein glycation and its metabolic consequences, Diabetes, 1992, 41, suppl.2,67-73

96. Marquie G., Effect of metformin on lipid metabolism in the rabbit aortic wall, Atherosclerosis, 1978,30,165-175

97. Marquie G., Metformin action on lipid metabolism in lesions of experimental aortic atherosclerosis of rabbits, Atherosclerosis, 1983,47,7-17

98. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al., Homeostasis model assessment: insulin resistance and p-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetoogia. -1985. Vo\ 28. - P. 412-419

99. Milburn J.L., Ohneda M., Johnson J.H., Unger R.H., Beta-cell GLUT-2 loss and non-insulin-dependent diabetes mellitus: current status of the hypothesis, Diab Met Res., 1993, 9, 231236

100. Morton R.E., Cholesterol ester transfer protein and its plasma regulator: lipid transfer inhibitor protein H Curr. Opin. Lipidol. -1999. Vol. 10. - P. 321-327

101. Muggeo M., Verlato G.} Bonora E. et al., The Verona diabetes study: a population-based survey on known diabetes mellitus prevalence and 5-year all-cause mortality // Diabetologia. -1995.-Vol. 38, P. 318-325

102. Nourooz-Zadeh J., Tajaddini-Sarmadi J., McCarthy S. et al., Elevated levels of authentic plasma hydroperoxides in NIDDM // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 1054-1058

103. Packard C. J., J. Shepherd, Lipoprotein heterogeneity and apolipotein B metabolism, Arterioscler Thromb Vase Biol, 1997,17,3542-3556

104. Packer L., Vitamin E is nature's master antioxidant, Sei Am Sei Med, 1994,1, 54-63

105. Panzram G., Zabel-Langhenning R. Prognosis of diabetes mellitus in a geographically defined population // Diabetologia, 1981,20, 587-591

106. Pavlovic D., Kocic R., Kocic G. et al., Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyre antioxidative defense enzymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes, Diabetes Obes Metab, 2000,2,251-256

107. Pentakainen P.J., Neuvonen P.J., Penttila A., Pharmacokinetics of metformin after intravenous and oral administration to man, Eur J Clin Pharmacol, 1979,16,195-202

108. Podda M., Tritschler HJ., Ulrich H., Packer L., Alpha-lipoic acid supplementation prevents symptoms of vitamin E deficiency // Biochem. Biophys. - Res. - Commun. - 1994. -Vol. 204.-P. 98-104

109. Ponzram G., Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent diabetes mellitus), Diabetologia, 1987,30,123-131

110. Portuese E., Ochard T., Mortality in insulin-dependent diabetes, In Diabetes in America, Eds. Harris MI et al., Washington, DC: US Government Printing Office,1995,221-232

111. Poston L., Endothelial control of vascular tone in diabetes mellitus, Diabetologia, 1997, 40, suppl.2, SI 13-S114

112. Poston L., Taylor P.D., Endothelium-mediated vascular function in insulin dependent diabetes, Clin. Sci.,1995,88,245-255

113. Prescott S.M., Zimmerman G.A., Mclntyre T.M., Staffoni D.M., Inflammation in the vascular wall as an early event in atherosclerosis, Diabetologia, 1997,40, suppl. 2, SI 11-S112

114. Pyorala K., Laakso M., Uusitupa M., Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view, Diabetes Metab Rev, 1987,3,463-524

115. Quintao E.C.R., Medina W.L., Parassarelli M., Reverse cholesterol transport in diabetes mellitus, Diabetes Metab Res Rev, 2000,16,237-250

116. Rahbar S., Natarajan R., Yemeni K. et al., Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline are inhibitors of glycation, Clin Chim Acta, 2000, 301,65-77

117. Reaven G.M., Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. - Vol. 37. -P 1595-1607

118. Ruggiero-Lopes D., Lecomte M., Moinet G. et al., Reaction of metformin with dicarbonyl compounds. Possible implication in the inhibition of advanced glycation end product formation // Biochem Pharmacol. 1999. - Vol. 58. - P. 1765-1773

119. Sato Y., Hotta N., Matsuoka S. et al., Lipid peroxide level in plasma diabetic patients // Biochem Med. 1979. - Vol. 21. - P. 104-107

120. Schleicher E.D., Wagner E., Nerlich A.G., Increased accumulation of the glycoxidation product Ne-(carboxymethyl)lysine in human tissues in diabetes tissues in diabetes and ageing, J. Clin Invest, 1997,99,457-468

121. Selby J.B., Austin M.A., Newman B. et al., LDL subclass phenotypes and the insulin resistance syndrome in women, Circulation, 1993,88,381-387

122. Signore A., Fiore V., Chianelli M., Procaccion E., The effect of metformin on liver blood flow in vivo in normal and non-insulin-dependent diabetes, Diab Res Clin Pract, 1996, 16, 327-351

123. Sprecher D.L., Harris B.V., Stein E.A. et al., Higher triglycerides, lower high-density lipoprotein cholesterol, and higher systolic blood pressure in lipoprotein lipase-deficient heterozygotes. A preliminary repot, Circulation, 1996,94 3239-3245

124. Stamler J., Vacaro 0., Neaton J. D. et al., Diabetes, other risk factors,, and 12 year cardiovascular mortaliry for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial, Diabetes Care, 1993,16,434-443

125. Stampfer M.J., Krauss R.M., Ma J. et al., A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction, JAMA, 1996,276, 882888

126. Steiner G., Lewis G.F., Hyperinsulinemia and triglyceride-rich lipoproteins, Diabetes, 1996,45, suppl 3, S24-26

127. Steiner G., The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis, 1994, 110, Suppl., S27-S33

128. Steiner G., Lipid intervention trials in diabetes, Diabetes Care, 2000,23, suppl. 2, B491. B-53

129. Sterne J., Junien J.L., Metformin: pharmacological mechanisms of the antidiabetic and antilipidec effects and clinical consequences, R. Soc. Med. Int. Congr. Symp. Ser. 1981,48,3-16

130. Stolar M. Atherosclerosis in diabetes: the role of hyperinsulinemia, Metabolism, 1988, 37, Suppl., 1-8.

131. Stout R.W., Insulin and atheroma, 20-year perspective, Diabetes Care, 1990, 13, 631654

132. Stout R.W., Overview of the association between insulin and atherosclerosis, Metabolism, 1985,37,7-12

133. Syvanne M., Taskinen M.R., Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulindependent diabetes mellitus, Lancet, 1997, 350,20-23

134. Taskinen M.R., Lahdenperi S., Syvanne M., New insights into lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus, Ann. Med., 1996,28,335-340

135. Taskinen M.R., Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus, Diabetes, 1992,41, suppl. 2,12-17

136. Taskinen M.R., Strategies to treat CYD risk factors in type 2 diabetic patients, Acta diabetol, 1999, 36, S35-S38

137. Tsunekawa T., Hayashi T., Suzuki Y. et al., Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -P.285-289

138. Turner R.C., Millns H., Heil H.A.W. et al., Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23), B M J, 1998,316,823-828

139. Wang X.L., McCredie R.M., Wilcken D.E., Common DNA polymorphisms at the lipoprotein lipase gene. Association with severity of coronary artery disease and diabetes, Circulation, 1996,93,1339-1345

140. Williamson J.R., Chang K., Frangos M. et al., Hyperglycemic p^udohypoxia and diabetes complications, Diabetes, 1993,42,801-813

141. Wolff S.P., Dean R.T., Glucose auioxidation and protein modification: the potential role of "autoxidative glycosylation" in diabetes mellitus, Biochem J, 1987,245,243-250

142. World Health Organization. Difmition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication- Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Geneva: WHO, 1999

143. Yang C.W. et al., Administration of AGEs in vivo induces genes implicated in diabetic glomerulosclerosis, Kidney Int, 1995,49, S55-S58

144. Yang X.D., Michie S.A., Mebius R.E. et al, The role of cell adhesion molecules in the development of IDDM: implications for pathogenesis and therapy, Diabetes, 1996,45,705-710

145. Yuhanna I.S. et al., High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase, Nat Med, 2001,7,853-857